CN1191245C

CN1191245C - 取代的环丁胺衍生物

Info

Publication number: CN1191245C
Application number: CNB988078066A
Authority: CN
Inventors: 竹村真; 高桥寿; 杉田和幸; 宫内理江
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-05-30
Filing date: 1998-05-28
Publication date: 2005-03-02
Anticipated expiration: 2018-05-28
Also published as: WO1998054169A1; ID23696A; CA2292580A1; DK0990654T3; AR012883A1; US6448266B1; EP0990654A1; KR100551462B1; CN1265659A; IL133123A0; DE69838716D1; IL133123A; EP0990654B1; BR9809702A; NO995839L; ZA984527B; ATE378327T1; MY119816A; KR20010013204A; JP4357598B2

Abstract

本发明化合物，是下面通式(I)表示的新结构的取代的环丁胺衍生物(R¹～R⁴以及Q具有特定的取代基，特别是Q，表示具有特定的结构的喹诺酮衍生物)，其对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都有广谱的优良的抗菌能力，特别是对甲氧西林有抗药性的金黄色葡萄球菌属(MRSA)，对青霉素有抗药性的肺炎球菌属，以及对喹诺酮有抗药性的菌株都显示强的抗菌活性，同时具有良好的体内动力学性质和安全性，因此可提供有用的抗菌化合物。

Description

取代的环丁胺衍生物

所属技术领域

本发明涉及作为药物，动物用药，水产用药或抗菌防腐剂有用的抗菌化合物，并进一步涉及含有该化合物的抗菌药，抗菌制剂。

背景技术

自从诺氟沙星发现以来，喹诺酮类合成抗菌药的抗菌活性和体内动力学性质已被改善，作为对全身性感染有效的化学治疗剂，许多该类化合物被用于临床。

近年来，在临床上对喹诺酮类合成抗菌药具有低敏感性的菌株正在逐渐增加。例如，如同对β-内酰胺类抗菌素非敏感性的金黄色葡萄球菌(MRSA)一样，那些对喹诺酮类合成抗菌剂以外的其它药物都有耐受性的菌株中，对合成的喹诺酮类抗菌剂具有低敏感性的菌株也正在逐步增加。因此，在临床希望开发具有更高效力的药物。

另外，由于发现该类药物与非甾体抗炎药一起服用时会诱发痉挛，或具有光毒性等副作用，因此需要开发具有更高安全性的喹诺酮类合成抗菌药。

发明详述

鉴于上述原因，本发明的发明者为提供满足上述需要的优良的化合物进行了认真的研究。结果发现，下述通式(I)表示的取代的环丁胺衍生物，其盐和它们的水合物，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌具有广谱且优异的抗菌能力，特别是对包括MRSA在内的对喹诺酮具有耐药性的菌株也显示出具有强的抗菌活性，同时具有良好的体内动力学性质和安全性，并因此完成了本发明。

因此，本发明涉及下述通式(I)表示的化合物，其盐，和它们的水合物。

{式中，R¹和R²各自独立地代表氢原子，羟基，卤原子，氨基甲酰基，具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基或具有1-6个碳原子的烷硫基，(只是，R¹和R²都是氢原子的情况除外)，

其中烷基可具有一个或多个选自羟基，卤原子和具有1-6个碳原子的烷氧基的取代基，

R³和R⁴各自独立地代表氢原子，或具有1-6个碳原子的烷基，

其中烷基可具有一个或多个选自羟基，卤原子，具有1-6个碳原子的烷硫基和具有1-6个碳原子的烷氧基的取代基，

n表示1或2的整数，

Q表示下式所表示的部分结构：

[式中，R⁵表示具有1-6个碳原子的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基，具有1-6个碳原子的卤代烷基，可含有取代基的具有3-6个碳原子的环烷基，可含有取代基的芳基，可含有取代基的杂芳基，具有1-6个碳原子的烷氧基或具有1-6个碳原子的烷基氨基，

R⁶表示氢原子或具有1-6个碳原子的烷硫基，

该R⁶和上述R⁵，可一起形成包括一部分母核的环状结构，这样形成的环可含有硫原子作为环的构成原子，另外，该环可具有1-6碳原子的烷基的取代基。

R⁷代表氢原子，氨基，羟基，巯基，卤代甲基，具有1-6个碳原子的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基，具有2-6个碳原子的炔基或具有1-6个碳原子的烷氧基，

其中氨基可具有一个或多个选自甲酰基，具有1-6个碳原子的烷基和具有2-5个碳原子的酰基的取代基。

X¹表示卤原子或氢原子，

A¹表示氮原子或式(II)基团：

(式中，X²表示氢原子，氨基，卤原子，氰基，卤代甲基，卤代甲氧基，具有1-6个碳原子的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基，具有2-6个碳原子的炔基或具有1-6个碳原子的烷氧基，

其中氨基可具有一个或多个选自甲酰基，具有1-6个碳原子的烷基或具有2-5个碳原子的酰基的取代基，

另外，该X²和上述R⁵，可一起形成包括一部分母核的环状结构，这样形成的环可含有氧原子，氮原子，或硫原子作为环的构成原子，另外，该环可具有含1-6碳原子的烷基的取代基。)

A²和A³分别表示氮原子或碳原子，A²和A³与它们相连的碳原子可构成下面结构：

或下面的结构：

Y表示氢原子，苯基，乙酰氧甲基，特戊酰氧甲基，乙氧羰基，胆碱基，二甲基氨基乙基，5-茚满基，苯并[c]四氢呋喃酮基(phthalidinyl)，5-烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基，3-乙酰氧基-2-氧代丁基，具有1-6个碳原子的烷基，具有2-7个碳原子的烷氧甲基或具有1-6个碳原子的亚烷基与苯基构成的苯基烷基。]}

本发明还涉及通式(I)中除了Q部分以外的结构为立体化学单一化合物的上述化合物，其盐，和它们的水合物；

本发明进一步涉及通式(I)中Q是下式结构所表示的化合物，其盐和它们的水合物：

或

{式中，R⁵表示具有1-6个碳原子的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基，具有1-6个碳原子的卤代烷基，可含有取代基的具有3-6个碳原子的环烷基，可含有取代基的芳基，可含有取代基的杂芳基，具有1-6个碳原子的烷氧基或具有1-6个碳原子的烷基氨基，

R⁶代表氢原子或具有1-6个碳原子的烷硫基，

X¹表示卤原子或氢原子，

A¹表示氮原子或式(II)基团：

其中氨基可具有一个或多个选自甲酰基，具有1-6个碳原子的烷基和具有2-5个碳原子的酰基的取代基，

Y表示氢原子，苯基，乙酰氧甲基，特戊酰氧甲基，乙氧羰基，胆碱基，二甲基氨基乙基，5-茚满基，苯并[c]四氢呋喃酮基，5-烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基，3-乙酰氧-2-氧代丁基，具有1-6个碳原子的烷基，具有2-7个碳原子的烷氧甲基或具有1-6个碳原子的亚烷基与苯基构成的苯基烷基。}

R⁶表示氢原子或具有1-6个碳原子的烷硫基，

X¹表示卤原子或氢原子，

A¹表示氮原子或式(II)基团：

另外，该X²和上述R⁵，可一起形成包括一部分母核的环状结构，这样形成的环可含有氧原子，氮原子，或硫原子作为环的构成原子，另外，该环可具有1-6碳原子的烷基的取代基。)

Y表示氢原子，苯基，乙酰氧甲基，特戊酰氧甲基，乙氧羰基，胆碱基，二甲基氨基乙基，5-茚满基，苯并[c]四氢呋喃酮基5-烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基，3-乙酰氧-2-氧代丁基，具有1-6个碳原子的烷基，具有2-7个碳原子的烷氧甲基或具有1-6个碳原子的亚烷基与苯基构成的苯基烷基。}

本发明进一步涉及通式(I)中Q是6-羧基-9-氟-2，3-二氢-3(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-10-基

的上述化合物，其盐，和它们的水合物；

通式(I)中Q是5-氨基-3-羧基-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-7-基

的上述化合物，其盐，和它们的水合物；

通式(I)中Q是3-羧基-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基

的上述化合物，其盐，和它们的水合物；

通式(I)中Q是5-氨基-3-羧基-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基

的上述化合物，其盐，和它们的水合物；

R⁵是卤代环丙基的上述化合物，其盐，和它们的水合物；

通式(I)中卤代环丙基是1，2-顺-卤代环丙基的上述化合物，其盐，和它们的水合物；

通式(I)中，卤代环丙基是立体化学单一的取代基所表示的上述化合物，其盐，和它们的水合物；

通式(I)中，卤代环丙基是(1R，2S)-2-卤代环丙基的上述化合物，其盐，和它们的水合物；

通式(I)中，卤代环丙基的卤原子是氟原子的上述化合物，其盐，和它们的水合物；

通式(I)的化合物是立体化学单一的化合物的上述化合物，其盐，和它们的水合物；

5-氨基-7-[3-(3-氨基-1-氟环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，其盐，和它们的水合物；

7-[3-(3-氨基-1-氟环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，其盐，和它们的水合物；

5-氨基-7-[3-(3-氨基-1-氟环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，其盐，和它们的水合物；

7-[3-(3-氨基-1，1-二氟环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，其盐，和它们的水合物；

5-氨基-7-[3-(3-氨基-1，1-二氟环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，其盐，和它们的水合物；

含有上述化合物，它们的水合物，盐化合物，或它们的水合物作为有效成分的药物；

含有上述化合物，它们的水合物，盐化合物，或它们的水合物作为有效成分的抗菌药。

(发明的实施方案)

关于本发明通式(I)表示的化合物的取代基描述如下。

取代基R¹和R²分别独立地表示氢原子，羟基，卤原子，氨基甲酰基，具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基或具有1-6个碳原子的烷硫基(只是，R¹和R²都是氢原子的情况除外)，其中烷基可具有一个或多个选自羟基，卤原子和具有1-6个碳原子的烷氧基的取代基。

作为卤原子，优选氟原子或氯原子，特别优选氟原子。

作为烷基，可以是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选甲基，乙基，正丙基和异丙基。

作为烷氧基，可以是具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，优选甲氧基，乙氧基。

作为烷硫基，可以是具有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基，优选甲硫基，乙硫基。

当具有1-6个碳原子的烷基含有羟基作为取代基时，烷基可以是直链或支链的，另外，羟基的取代位置优选在烷基的末端碳原子上。作为羟基取代的的具有1-6个碳原子的烷基优选的有，羟甲基，2-羟基乙基，3-羟基丙基。

当具有1-6个碳原子的烷基含有卤原子作为取代基时，烷基可以是具有1-6个碳原子的直链或支链的，作为卤原子优选氟原子。另外，氟原子的数，可以是单取代至全氟取代。可列举的例子有单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基等。

当具有1-6个碳原子的烷基含有烷氧基作为取代基时，每个烷基部分都可以是直链或支链的，优选烷氧基甲基或烷氧基乙基。进一步优选甲氧甲基，乙氧甲基，2-甲氧乙基。

本发明的特征是，在通式(I)的结构式中，在环丁基环上有1个或2个氟原子。

作为R¹和R²的组合，特别优选的是，R¹或R²之一是氢原子且另一个是氟原子，或R¹和R²都是氟原子的情况。当取代基R¹和取代基R²不同时，R¹和R²所连接的碳原子成为不对称碳原子，并因此产生异构体，本发明包括所有这些情况。

取代基R³和R⁴分别独立地代表氢原子或具有1-6个碳原子的烷基，该烷基可具有一个或多个选自羟基，卤原子，具有1-6个碳原子的烷硫基和具有1-6个碳原子的烷氧基的取代基。

在这里，作为烷基可以是具有1-6个碳原子的直链或支链的，优选甲基，乙基，正丙基和异丙基。

当烷基含有羟基作为取代基时，烷基可以是具有1-6个碳原子的直链或支链的，另外，羟基的取代位置优选在烷基的末端碳原子上。作为羟基取代的烷基优选最多含有3个碳原子，优选羟甲基，2-羟基乙基，3-羟基丙基等。

当烷基含有卤原子作为取代基时，烷基可以是具有1-6个碳原子的直链或支链的，作为卤原子优选氟原子。另外，氟原子的数，可以是单取代至全氟取代。可列举的例子有单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基等。

当烷基含有烷硫基作为取代基时，烷基可以是具有1-6个碳原子的直链或支链的，烷硫基也可以是具有1-6个碳原子的直链或支链的。作为含有烷硫基的烷基优选烷硫基甲基，烷硫基乙基，烷硫基丙基，且烷硫基优选含有1-3个碳原子。作为进一步优选的取代基可列举的有甲硫基甲基，乙硫基甲基，甲硫基乙基。

当烷基含有烷氧基作为取代基时，烷基可以是具有1-6个碳原子的直链或支链的，烷氧基也可以是具有1-6个碳原子的直链或支链的。作为含有烷氧基的烷基优选是烷氧甲基，烷氧基乙基，烷氧丙基，且优选烷氧基的碳原子数为最多为3。进一步优选的可列举的有甲氧甲基，乙氧甲基，甲氧乙基。

n表示1或2的整数。

Q是下式表示的结构。

上式中，A²和A³分别表示氮原子或碳原子，A²和A³与它们相连的碳原子一起形成如下结构：

或如下结构：

作为Q优选的结构是下式结构：

或下式结构

所表示的稠合杂环系结构。

取代基R⁵表示具有1-6个碳原子的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基，具有1-6个碳原子的卤代烷基，可含有取代基的具有3-6个碳原子的环烷基，可含有取代基的芳基，可含有取代基的杂芳基，具有1-6个碳原子的烷氧基或具有1-6个碳原子的烷基氨基。

在这里，作为具有1-6个碳原子的烷基特别优选乙基。作为具有2-6个碳原子的链烯基优选乙烯基或1-异丙烯基。作为具有1-6个碳原子的卤代烷基，优选2-氟乙基。

作为环烷基特别优选环丙基，作为该环烷基的取代基优选卤原子，作为卤原子特别优选氟原子。

作为可含有取代基的芳基，例如，可列举可含有1-3个选自氟原子，氯原子，溴原子等卤原子，羟基，氨基，硝基，具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基等的取代基的苯基，优选苯基，2-氟苯基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基，2-氟-4-羟基苯基，3-氨基-4，6-二氟苯基和4，6-二氟-3-甲基氨基苯基。

杂芳基是衍生自含有选自氮原子，氧原子，硫原子的一个或多个杂原子的，5员或6员芳香杂环化合物的取代基。例如，可列举吡啶基，嘧啶基等。作为这些环上的取代基，优选烷基或卤原子。

作为具有1-6个碳原子的烷氧基，优选甲氧基。作为具有1-6个碳原子的烷基氨基，优选甲基氨基。

作为取代基R⁵，优选可含有取代基的环烷基。这其中优选环丙基或2-卤代环丙基。

作为取代基R⁵，关于优选的卤代环丙基详述如下。

作为取代的卤原子，优选氟原子和氯原子，特别优选氟原子。

该部分的立体化学环境，特别优选对于环丙烷，卤原子与吡啶酮羧酸部分为顺式构型。

仅对于该R⁵的顺-2-卤代环丙基部分存在所谓的对映异构体，所有这些异构体都具有强的抗菌活性和高安全性。

取代基R⁶表示氢原子或具有1-6个碳原子的烷硫基，或R⁵和R⁶一起形成包括一部分母核(即，包括与R⁵连接的A²和与R⁶连接的碳原子)的烃环结构。这样形成的环，可含有硫原子作为环构成原子，另外，该环可含有具有1-6个碳原子的烷基作为取代基。这样形成的环，优选为4-6员环，另外，该环可以是饱和环，部分饱和环或不饱和环。如下例所示。

(式中，R⁵⁶是氢原子或烷基，A¹、Y、X¹和R⁷与通式(I)中定义相同。)

取代基R⁷表示氢原子，氨基，羟基，巯基，卤代甲基，具有1-6个碳原子的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基，具有2-6个碳原子的炔基或具有1-6个碳原子的烷氧基，其中氨基可具有1个或2个选自甲酰基，具有1-6个碳原子的烷基和具有2-6个碳原子的酰基的取代基。

作为烷基，可以是具有1-6个碳原子的直链或支链的，优选甲基，乙基，正丙基和异丙基。作为链烯基，可以是具有2-6个碳原子的直链或支链的，优选乙烯基。作为炔基，可以是具有2-6个碳原子的直链或支链的，优选乙炔基。作为卤代甲基的卤原子，特别优选氟原子，其数目为1-3。作为烷氧基，可以是具有1-6个碳原子的，优选甲氧基。

优选取代基R⁷是氢原子，烷基或氨基，其中特别优选甲基或无取代基的氨基。

当取代基R⁷是氨基，羟基或巯基时，可使用通常用于保护这些取代基的保护基进行保护。

作为这类保护基的例子有，例如，可列举的有叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基等烷氧基羰基类，苄氧羰基，对甲氧苄氧羰基，对硝基苄氧羰基等芳烷氧羰基类，乙酰基，甲氧乙酰基，三氟乙酰基，氯乙酰基，特戊酰基，甲酰基，苯甲酰基等酰基类，叔丁基，苄基，对硝基苄基，对甲氧苄基，三苯甲基等烷基类或芳烷基类，甲氧甲基，叔丁氧甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯乙氧甲基等醚类，三甲基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等甲硅烷基类。含有这些取代基保护的取代基的化合物，特别优选作为制备中间体。

取代基X¹表示卤原子或氢原子，表示卤原子时，优选氟原子。其中氟原子或氢原子是优选的取代基。

A¹表示式(II)基团时：

X²表示氢原子，氨基，卤原子，氰基，卤代甲基，卤代甲氧基，具有1-6个碳原子的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基，具有2-6个碳原子的炔基或具有1-6个碳原子的烷氧基，其中氨基可具有1个或2个选自甲酰基，具有1-6个碳原子的烷基或具有2-5个碳原子的酰基的取代基。

作为烷基，可以是具有1-6个碳原子的直链或支链的，优选甲基，乙基，正丙基和异丙基。作为链烯基，可以是具有2-6个碳原子的直链或支链的，优选乙烯基。作为炔基，可以是具有2-6个碳原子的直链或支链的，优选乙炔基。作为卤代甲基的卤原子，特别优选氟原子，其数目为1-3。作为烷氧基，可以是具有1-6个碳原子的，优选甲氧基。作为卤代甲氧基的卤原子，特别优选氟原子，其数目为1-3。

这些取代基中，优选卤原子，烷基和烷氧基。更优选的是氟原子，甲基和甲氧基。

另外，该X²和上述R⁵，可一起形成包括一部分母核(即，包括与X²连接的碳原子，和与R⁵连接的A²)的烃环结构(环的大小为4-7员环，可以是饱和的，部分饱和的，或不饱和的)，这样形成的环可含有氧原子，氮原子，或硫原子作为环的构成原子，另外，该环可具有含1-6碳原子的烷基的取代基。如下例所示。

(式中，G代表氧原子，硫原子或C＝O，Y、X¹、R⁶和R⁷的定义与通式(I)中定义相同。)

作为Q，优选下式结构。

当Q是上述结构，A¹是通式(II)的结构时，R⁷和X²的组合优选是R⁷是氨基，氢原子，羟基或具有1-6个碳原子的烷基，且X²是卤原子，具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，卤代甲氧基或氢原子。

作为更优选的组合是R⁷是氨基，氢原子，羟基或甲基时，X²是氟原子，甲基，甲氧基，二氟甲氧基或氢原子。

作为特别优选的组合是，当R⁷是氨基，氢原子，羟基或甲基时，X²是氟原子，甲基或甲氧基。

对于这些R⁷和X²，X¹优选为氟原子。

取代基X¹和X²分别表示卤原子时，特别优选X¹是氟原子，优选X²是氟原子或氯原子。

Q是下式结构，

A¹是通式(II)结构时，作为R⁷和X²的组合优选是，R⁷是氨基，氢原子，羟基或具有1-6个碳原子的烷基，X²是卤原子，具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，卤代甲氧基或氢原子。

作为更优选的组合是，R⁷是氨基，氢原子，羟基或甲基时，X²是氟原子，甲基，甲氧基，二氟甲氧基或氢原子。

本发明的通式(I)化合物存在非对映异构体时，优选使用本发明化合物的单一的非对映异构体对人或动物给药。这里，“单一的非对映异构体”中的“单一”不仅仅指完全不含其它的非对映异构体的情况，应解释为化学纯程度。即，可解释为以如果对物理常数，生理活性没有影响的程度那么可以含有其它的非对映异构体。

另外，“立体化学单一的”是指由于化合物中含有不对称碳原子，存在几种异构体关系的化合物时，由其中1种物质构成的意思。这种情况下“单一”与上述意义相同。

本发明的吡啶酮羧酸衍生物可以是游离体形式，也可以是酸加成盐或羧基的盐。作为酸加成盐的例子可列举的有盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，磷酸盐等无机酸盐类，或乙酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，延胡索酸盐，乳酸盐等有机酸盐类。

另外，作为羧基的盐可以是，例如，锂盐，钠盐，钾盐等碱金属盐，镁盐，钙盐等碱土金属盐，铵盐，或三乙胺盐，或N-甲基葡糖胺盐，三-(羟甲基)氨基甲烷盐等无机盐类或有机盐类。

另外，吡啶酮羧酸衍生物的游离体，酸加成盐，羧基的盐可以水合物的形式存在。

另一方面，羧酸部分是酯的喹诺酮衍生物，可以用作合成中间体或前药。例如，烷基酯类，苄基酯类，烷氧基烷基酯类，苯基烷基酯类和苯基酯类都可用作合成中间体。

另外，作为可用作前药的酯是那些在生物体内容易被切断形成羧酸游离体的酯，例如，可列举的有乙酰氧甲基酯，特戊酰氧甲基酯，乙氧羰基酯，胆碱酯，二甲基氨基乙基酯，5-茚满基酯，苯并[c]四氢呋喃酮基酯，5-烷基-2-氧基-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基酯，3-乙酰氧-2-氧代丁基酯等氧代烷基酯。

通式(I)表示的本发明化合物可用各种方法制造，其中优选的一个例子是，例如，通式(III)所表示的化合物

[式中，X³表示氟原子，氯原子，溴原子，取代或无取代的苯磺酰基或具有1-3个碳原子的取代或无取代的烷基磺酰基等作为离去基团的取代基，

Y¹是通式(I)中定义的Y，或通式(IV)所表示的含硼的取代基：

-B(Y¹¹)Y¹² (IV)

(式中Y¹¹和Y¹²是氟原子或具有2-4个碳原子的烷基羰基氧基。)R⁵、R⁶、R⁷、A’及X’与式(I)中的定义相同。]或通式(V)表示的化合物

[式中，R⁵、R⁶、R⁷、A¹、X¹、X³和Y¹与通式(III)中定义相同。]与通式(VI)表示的化合物或其加成盐反应制备。

[式中，R³¹与通式(I)中R³定义相同，或表示氨基保护基，R¹、R²、R⁴和n与通式(I)中定义相同。]

上述化合物(VI)，可由下面的环上氮原子被保护基保护的化合物脱保护获得。

[式中Q’表示氨基保护基，R³¹、R¹、R²、R⁴和n与通式(I)中定义相同。]

反应可使用溶剂或不使用溶剂进行。反应中使用的溶剂，优选在反应条件下是惰性的，例如，可列举的有二甲基亚砜，吡啶，乙腈，乙醇，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃，水，3-甲氧丁醇，或它们的混合物。

反应优选在无机碱或有机碱这样的酸受体，例如，碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，或三乙胺，吡啶，1，8-二氮杂环双环十一碳烯等有机碱性化合物存在下进行。

反应温度通常可从室温至200℃的温度范围内实施，优选的是25℃-150℃。反应时间大约是30分钟至48小时的范围，而反应通常是在大约30分钟至2小时的时间内完成。

作为氨基保护基，可使用本领域中常用的保护基，例如，可列举的有叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基等烷氧羰基类，苄氧羰基，对甲氧苄氧羰基，对硝基苄氧羰基等芳烷氧羰基类，乙酰基，甲氧乙酰基，三氟乙酰基，氯乙酰基，特戊酰基，甲酰基，苯甲酰基等酰基类，叔丁基，苄基，对硝基苄基，对甲氧苄基，三苯甲基等烷基类或芳烷基类，甲氧甲基，叔丁氧甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯乙氧甲基等醚类，三甲基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等甲硅烷基类。

当Y和Y¹是具有1-6个碳原子的烷基，具有2-7个碳原子的烷氧甲基，或具有1-6个碳原子的亚烷基与苯基构成的苯基烷基时，可使用一般使羧酸酯水解的酸性或碱性条件处理，转化为相应的羧酸。

当Y¹是式(IV)结构时，可在化合物(III)或化合物(V)与化合物(VI)反应后，在酸性或碱性条件下处理，将其转化为相应的羧酸。

另外，需要脱保护时，可在对保护基适当的条件下除去保护基得到通式(I)所示的目的化合物。

通式(VI)的化合物可使用各种方法制造，其中一个优选的方法是如参考例所示的方法，但本发明并不限于这些参考例。

在单一异构体构成的通式(I)化合物的合成中优选使用的单一异构体构成的顺-2-氟环丙胺，例如，可按照特开平2-231475号中记载的方法合成。这样得到的光学活性的顺-2-氟环丙胺衍生物作为原料，从单一异构体得到的通式(I)的化合物的合成，例如，可按照特开平2-231475号中记载的方法实施。

本发明化合物由于有强的抗菌作用，可用作人，动物和鱼类的药物，或用作农药，食品的保存剂。

本发明化合物用作人体用药时，给药量在成人一天50mg-1g的范围，优选100mg-300mg。

当用于动物时，其剂量将随给药的目的(治疗或预防)，被治疗的每个动物的种类和大小，被感染病原菌的种类和感染程度而改变，但通常日剂量在1mg-200mg/kg，优选的5mg-100mg/kg动物体重/天的范围内。

该日剂量可以在一天内一次使用，或者每天2-4次分开给药，如果必要，每日的剂量可以超过上述的范围。

因为本发明的化合物对引起各种类型传染的广泛的微生物都有活性，所以它可以治疗，预防或减轻由这些微生物引起的疾病。

作为本发明化合物有效的细菌或类细菌微生物类可列举的有：葡萄球菌属，化脓链球菌，溶血链球菌，肠球菌，肺炎球菌，消化链球菌属，***，大肠埃希氏菌，柠檬酸盐菌属，志贺氏菌属，肺炎杆菌，肠道杆菌属，沙雷氏菌属，变形杆菌属，绿脓假单孢菌，流感嗜血杆菌，不动杆菌属，弯曲菌属，砂眼衣原体等。

作为这些病原体引起的疾病可列举的有：毛囊炎，疖，痈，丹毒，蜂窝组织炎，***炎，瘭疽，皮下脓肿，汗腺炎，成团痤疮，传染性粉瘤，肛周脓肿，乳腺炎，外伤，烧伤手术伤口等浅表继发性感染，咽喉炎，急性支气管炎，扁桃体炎，慢性支气管炎，支气管扩张，弥漫性全细支气管炎，慢性呼吸***疾病的继发性感染，肺炎，肾盂肾炎，膀胱炎，***炎，***，***尿道炎，非***尿道炎，胆囊炎，胆管炎，细菌性痢疾，肠炎，子宫***，子宫内感染，***炎，眼睑炎，睑腺炎，麦粒肿泪囊炎，睑板腺炎，角膜溃疡，中耳炎，鼻窦炎，牙周炎，冠周炎，颌炎，腹膜炎，心内膜炎，败血症、髓膜炎、皮肤感染等。

另外，本发明的化合物还对引起动物传染病的多种微生物有抗菌作用，例如包括埃希氏菌属，沙门氏杆菌属、巴斯德氏菌属、嗜血杆菌属、博德特氏杆菌属、葡萄球菌属、支原体等的各种微生物有效。

具体病名的示例可列举的有：鸟类的大肠杆菌病，鸡白痢疾，鸡副伤寒，家禽霍乱，传染性鼻炎，葡萄球菌感染，支原体感染等，还包括猪的大肠杆菌病，沙门氏菌病，巴斯德氏菌病，嗜血杆菌感染，萎缩性鼻炎，渗出性表皮炎，支原体感染等，牛的大肠杆菌病，沙门氏菌病，出血性败血病，支原体感染，牛胸膜肺炎，牛乳腺炎等，犬的大肠杆菌败血病，沙门氏菌病，出血性败血病，子宫积脓，膀胱炎等，以及猫有渗出性胸膜炎，膀胱炎，慢性鼻炎，嗜血杆菌感染，小猫腹泻，支原体感染等。

本发明化合物制成的抗菌剂，可以选择与每种给药方法相应的适当剂型，用种种常用的药剂制备方法来制备。作为含有本发明化合物作为活性成分的抗菌剂的剂型实例包括，片剂，散剂，颗粒剂，胶囊剂，溶液剂，糖浆剂，酏剂，油性或水性混悬剂等口服制剂。

当用作注射剂时，该制剂可含有稳定剂，防腐剂和增溶剂，必要时可将含有这些辅助剂物质的药剂溶液容纳在容器内，并通过冷冻干燥等手段使之变成固体制剂，在作用前再将它溶解。另外，一个容器内可以容纳单个或多个剂量。

作为外用制剂，可列举溶液剂，悬液剂，乳剂，软膏剂，凝胶剂，乳剂，洗剂，喷雾剂等。

作为固体制剂可含有药剂学可接受的添加剂，与该活性化合物一道配制，例如，可以根据需要选择填充剂，增量剂，粘合剂，崩解剂，增溶剂，湿润剂，润滑剂等混合进行制剂。

作为液体制剂，可列举的有溶剂，悬浊液，乳液等，它们可含有悬浮化剂，乳化剂等作为添加剂。

作为本发明化合物对动物给药的方法可列举的有，可直接给药或混合在饲料中经口服给药，或制成溶液后，直接或添加到如饮用水，饲料中经口服给药，或用注射的方法给药等。

作为本发明化合物对动物给药的制剂，可使用本领域的常规技术，将其任选制成散剂，细粒剂，可溶性散剂，糖浆剂，溶液剂或注射剂。

药剂配方的实例如下。

制剂实施例1(胶囊)

实施例2的化合物 100.0mg

玉米淀粉 23.0mg

CMC钙 22.5mg

羟甲基纤维素 3.0mg

硬脂酸镁 1.5mg

总量 150.0mg

制剂实施例2(溶液剂)

实施例2的化合物 1-10g

乙酸或氢氧化钠 0.5-2g

对羟基苯甲酸乙酯 0.1g

纯化水 87.9-98.4g

总量 100g

制剂实施例3(饲料混合用粉剂)

实施例2的化合物 1-10g

玉米淀粉 98.5-89.5g

轻质硅酸酐 0.5g

总量 100g

发明实施的最佳方案

下面用实施例和参考例说明本发明，但本发明并不限于这些实施例和参考例。

参考例1

1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-异戊氧羰基环丁烷

将1-苄氧基-3-异戊氧羰基环丁烷-3-羧酸46.70g(145.8mmol)溶于750ml叔丁醇，在冰冷却下搅拌，向其中加入二苯基磷酸叠氮化物34.55ml(160.3mmol)，接着加入三乙胺44.70ml(320.7mmol)。在同温下搅拌10分钟后，除去冰浴，在室温下搅拌2小时。加热回流8小时后，减压下除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物45.28g(79.4％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，0.92(3H，d，J＝6.8Hz)，1.43(9H，s)，1.48-1.57(2H，m)，1.63-1.71(1H，m)，2.23-2.38(1H，m)，2.39-2.52(1H，m)，2.55-2.69(1H，m)，2.82-2.93(1H，m)，4.09-4.28(3H，m)，4.44(2H，s)，4.92(0.5H，brs)，5.12(0.5H，brs)，7.28-7.36(5H，m).

参考例2

1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)环丁烷-3-羧酸

将1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-异戊氧羰基环丁烷45.28g(115.7mmol)溶于300ml甲醇，在冰冷却下搅拌，用10分钟向其中加入1当量氢氧化钠127ml(127.2mmol)。搅拌10分钟后，除去冰浴，在室温下搅拌5小时。向其中加入水200ml，减压下除去甲醇。向残余物中加入醚分液后，水层用***提取，醚层用水提取。合并水层，在冰冷却下用10％柠檬酸酸化，加入乙酸乙酯分液。有机层用饱和食盐水洗净，水层进一步用乙酸乙酯提取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压下蒸除溶剂，得到标题化合物37.24g(定量的)。该产物不需纯化可直接用于下一步反应。

参考例3

3-[1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)环丁烷-3-基]-3-氧代丙酸乙酯

将1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)环丁烷-3-羧酸37.24g(115.7mmol)溶于四氢呋喃300ml，在冰冷却下搅拌，加入N，N-羰基二咪唑20.63g(127.2mmol)。搅拌10分钟后，除去冰浴，在室温下搅拌3小时。在冰冷却搅拌的条件下向反应液中加入乙基丙二酸镁36.45g(127.2mmol)的四氢呋喃200ml溶液。在冰浴下搅拌1小时后，除去冰浴，在室温下搅拌10小时。在冰浴冷却搅拌条件下，向反应液中加入10％柠檬酸水溶液，然后加入乙酸乙酯分液，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗净。有机层进一步用食盐水洗净。水层用乙酸乙酯提取后，合并有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物38.84g(85.8％)。

参考例4

3-[1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)环丁烷-3-基]-3-羟基丙酸乙酯

将3-[1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)环丁烷-3-基]-3-氧代丙酸乙酯38.84g(99.22mmol)溶于甲醇300ml中，在冰冷却下搅拌，分5次加入硼氢化钠1.617g(42.75mmol)。在同温度下搅拌10分钟后，向其中慢慢加入饱和氯化铵水溶液。减压下除去甲醇，向剩余物中加入乙酸乙酯分液。有机层用饱和食盐水洗净后，水层用乙酸乙酯提取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸去溶剂用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物35.61g(91.2％)。

参考例5

(E)-3-[1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)环丁烷-3-基]丙烯酸乙酯

将3-[1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)环丁烷-3-基]-3-羟基丙酸乙酯35.61g(90.50mmol)溶于二氯甲烷200ml中，在冰冷却下搅拌，加入甲磺酰氯9.050ml(116.9mmol)，接着加入三乙胺37.24ml(267.2mmol)。搅拌2小时后，向其中加入二氮杂双环十一碳烯30.60ml(204.6mmol)。搅拌1小时后除去冰浴，在室温下搅拌2小时。在冰浴冷却搅拌的条件下，向其中加入饱和氯化铵水溶液后，加入乙酸乙酯分液。有机层用10％柠檬酸水溶液洗净后，用饱和食盐水洗净。水层用乙酸乙酯提取后，有机层用无水硫酸钠干燥。将其过滤后，减压下蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物31.07(91.4％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.25-1.30(3H，m)，1.42(4.5H，s)，1.43(4.5H，s)2.22-2.35(2H，m)，2.57-2.72(2H，m)，4.01-4.05(0.5H，m)，4.07-4.27(m，2.5H)，4.48(2H，s)，4.81(0.5H，s)，4.94(0.5H，brs)，5.79(0.5H，d，J＝15.5Hz)，5.86(0.5H，d，J＝15.5Hz)，6.98(0.5H，d，J＝15.5Hz)，7.02(0.5H，d，J＝15.5Hz)，7.27-7.36(5H，m).

参考例6

3-[1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)环丁烷-3-基]-4-硝基丁酸乙酯

将(E)-3-[1-苄氧-3-(叔丁氧羰基氨基)环丁烷-3-基]丙烯酸乙酯31.07g(82.75mmol)溶于硝基甲烷300ml中，在冰冷却下搅拌，滴加入二氮杂双环十一碳烯13.37ml(82.75mmol)。搅拌10分钟后除去冰浴，在室温下搅拌1小时。在冰浴冷却搅拌条件下，向反应液中慢慢加入10％柠檬酸使之成为酸性后，加入乙酸乙酯分液。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗净。水层用乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，得到标题化合物35.12g(97.2mmol)。该产物不需纯化，可直接用于下一步反应。

参考例7

4-[1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮

将3-[1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)环丁烷-3-基]-4-硝基丁酸乙酯35.12g(80.46mmol)溶于乙醇700ml中，在氮气氛围下加入Raney镍50ml。换成氢气环境后，在50℃搅拌5小时。将反应液冷却后，通过硅藻土过滤，减压下蒸除溶剂。所得残余物用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物20.53g(70.8％)。

参考例8

1-苄基-4-[1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮

将4-[1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮20.53g(56.96mmol)溶于二甲基甲酰胺200ml和四氢呋喃60ml的混合溶液中，在冰冷却搅拌条件下，慢慢向其中加入60％氢化钠2.51g(62.7mmol)。搅拌10分钟后除去冰浴，在室温下搅拌1小时。在冰浴冷却搅拌的条件下，向其中滴加入苄基氯7.21ml(62.7mmol)并搅拌1小时，然后在室温搅拌12小时。在冰浴冷却搅拌的条件下，向反应液中加入水，接着加入乙酸乙酯分液。有机层用饱和食盐水洗净，水层用乙酸乙酯提取。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物18.00g(70.1％)，为1∶1的非对映体混合物。将所得标题化合物进一步用硅胶柱层析纯化，分离出具有非对映异构体关系的异构体A和异构体B，异构体B用于下面的反应。

异构体A

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.41(9H，s)，1.93-2.04(2H，m)，2.30-2.52(4H，m)，2.92-3.08(1H，m)，3.10-3.18(1H，m)，3.18-3.27(1H，m)，4.10-4.08(1H，m)，4.34(1H，d，J＝14.6Hz)，4.36(2H，s)，4.52(1H，d，J＝14.6Hz)，4.63(1H，s)，7.21-7.36(10H，m).

异构体B

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.40(9H，s)，2.10-2.17(1H，m)，2.21-2.37(2H，m)，2.41-2.54(3H，m)，2.70-2.80(1H，m)，3.08-3.20(1H，m)，3.20-3.28(1H，m)，3.74-3.83(1H，m)，4.33(1H，d，J＝14.6Hz)，4.37(2H，s)，4.52(1H，d，J＝14.6Hz)，4.78(1H，s)，7.21-7.35(10H，m).

参考例9

1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-羟基环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮 (异构体B)

将1-苄基-4-[1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(异构体B)4.86g(10.8mmol)溶于乙醇140ml，向其中加入氢氧化钯-炭催化剂1g，在氢压3大气压下光照，进行催化还原1小时。过滤除去催化剂后，蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物4.01g(定量)。另外，所得的化合物由于在吡咯烷4位存在不对称碳原子，因此存在的对映体关系的异构体B1和异构体B2的光学拆分按照下述的HPLC条件进行。

HPLC条件

柱子：DAICEL CHIRALPACK AD 20×250mm

流动相：己烷∶乙醇＝1∶1

流量：15ml/min

温度：室温

检测：UV(254nm)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.42(9H，s)，2.23-2.42(3H，m)，4.45-4.68(4H，m)，3.03-3.06(1H，m)，3.23-3.33(1H，m)，3.97-4.07(1H，m)，4.38(1H，d，J＝14.7Hz)，4.49(1H，d，J＝14.7Hz)，4.72(1H，s，)，7.21-7.36(5H，m).

参考例10

1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(异构体B1)

将1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-羟基环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(异构体B1)1.79g(4.96mmol)溶于甲苯50ml和二氯甲烷20ml的混合溶液中，在冰浴冷却搅拌的条件下，向其中加入二乙基氨基硫三氟化物1.31ml(9.92mmol)，在室温搅拌12小时。在冰浴冷却搅拌条件下，向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液使之成碱性后，加入氯仿分液，有机层用饱和食盐水洗净。水层用氯仿再次提取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物541mg(30.0％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.41(9H，m)，2.12-2.24(2H，m)，2.30-2.37(1H，m)，2.48-2.72(3H，m)，2.93-3.05(1H，m)，3.16-3.18(1H，m)，3.25-3.33(1H，m)，4.34(1H，d，J＝14.7Hz)，4.53(1H，d，J＝14.7Hz)，4.73(1H，s)，5.04-5.11(0.5H，m)，5.18-5.25(0.5H，m)，7.22-7.36(5H，m).

参考例11

1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(异构体B2)

将1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-羟基环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(异构体B2)1.79g(4.96mmol)溶于甲苯50ml和二氯甲烷20ml的混合溶液中，在冰浴冷却搅拌的条件下，向其中加入二乙基氨基硫三氟化物1.31ml(9.92mmol)，在50℃搅拌12小时。在冰浴冷却搅拌条件下，向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液使之成碱性后，加入氯仿分液，有机层用饱和食盐水洗净。水层用氯仿再次提取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物964mg(53.6％)。该化合物的¹H-NMR数据，与其成对映体的上述异构体B1的数据一致。

参考例12

1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟环丁烷-3-基]-2-吡咯烷硫酮 (异构体B1)

将1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(异构体B1)517mg(1.43mmol)溶于甲苯20ml液中，向其中加入Lawesson’s试剂635mg(1.57mmol)，在50℃搅拌3小时。减压下蒸除溶剂后，剩余物用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物485mg(89.5％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.41(9H，s)，2.04-2.22(2H，m)，2.44-2.60(1H，m)，2.60-2.73(1H，m)，2.80-3.07(2H，m)，3.13-3.20(1H，m).3.56-3.63(2H，m)，4.59(1H，s)，4.76(1H，d，J＝14.2Hz)，5.02-5.11(0.5H，m)，5.11-5.23(1.5H，m)，7.27-7.38(5H，m).

参考例13

1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟环丁烷-3-基]-2-吡咯烷硫酮 (异构体B2)

将1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(异构体B2)896mg(2.47mmol)溶于甲苯20ml中，向其中加入Lawesson’s试剂1.10g(2.72mmol)，在50℃搅拌3小时。减压下蒸除溶剂后，剩余物用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物833mg(89.1％)。该化合物的¹H-NMR数据，与其成对映体的上述异构体B1的数据一致。

参考例14

1-苄基-3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟环丁烷-3-基]吡咯烷(异构体 B1)

将1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基-1-氟)环丁烷-3-基]-2-吡咯烷硫酮(异构体B1)485mg(1.28mmol)溶于乙醇20ml中，在氮气氛围下，冰浴冷却搅拌的条件下，向其中加入阮氏镍2.0ml。在同温下搅拌10分钟后除去冰浴，在室温下搅拌2小时。将反应液通过硅藻土过滤，减压下蒸除溶剂后，剩余物用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物310mg(69.5％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.49(9H，s)，1.57-1.70(2H，m)，1.94-2.28(6H，m)，2.58-2.63(1H，m)，2.70-2.82(1H，m)，2.93-3.21(3H，m)，3.59(2H，s)，5.19-5.22(0.5H，m)，5.32-5.41(0.5H，m)，7.25-7.33(5H，m)。

参考例15

1-苄基-3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟环丁烷-3-基]吡咯烷(异构体 B2)

将1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟环丁烷-3-基]-2-吡咯烷硫酮(异构体B2)833mg(2.20mmol)溶于乙醇30ml中，在氮气氛围下，冰浴冷却搅拌的条件下，向其中加入阮氏镍1.5ml。在同温下搅拌10分钟后除去冰浴，在室温下搅拌2小时。将反应液通过硅藻土过滤，减压下蒸除溶剂后，剩余物用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物677mg(88.2％)。该化合物的¹H-NMR数据，与其成对映体的上述异构体B1的数据一致。

参考例16

3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟环丁烷-3-基]吡咯烷(异构体B1)

将1-苄基-3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟环丁烷-3-基]吡咯烷(异构体B1)310mg(0.89mmol)溶于乙醇20ml中，向其中加入10％钯-碳催化剂310mg。在4大气压的氢气氛围下，光照的同时搅拌2小时。滤除催化剂后，减压下蒸除溶剂，得到标题化合物233mg(定量)。该产物不需纯化可直接用于下一步反应。

参考例17

3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟环丁烷-3-基]吡咯烷(异构体B2)

将1-苄基-3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟环丁烷-3-基]吡咯烷(异构体B2)677mg(1.92mmol)溶于乙醇20ml中，向其中加入10％钯-炭催化剂670mg。在4大气压的氢气氛围下，光照的同时搅拌2小时。滤除催化剂后，减压下蒸除溶剂，得到标题化合物517mg(定量)。该产物不需纯化可直接用于下一步反应。

实施例1

5-氨基-7-[3-(3-氨基-1-氟环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1- [2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 (异构体B1)

将5-氨基-6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸281mg(0.90mmol)和3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟环丁烷-3-基]吡咯烷(异构体B1)233mg(0.89mmol)悬浮于二甲基亚砜3ml中，向其中加入三乙胺5ml，在氮气氛围下，于110℃搅拌72小时。减压下蒸除溶剂，在冰浴冷却搅拌的条件下，向剩余物中加入浓盐酸。搅拌10分钟后，加入水，水层用氯仿洗净。氯仿层用1当量的盐酸提取后，合并水层，在冰浴冷却搅拌的条件下，用饱和氢氧化钠水溶液调至pH＝12。接着用盐酸调至pH＝7.4，用氯仿提取后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂。残余物用制备薄层层析纯化，然后再用2-丙醇重结晶，得到标题化合物142mg(36.0％)。

¹H-NMR(0.1N-NaOD)δ：

1.01-1.08(0.5H，m)，1.08-1.17(0.5H，m)，1.42-1.54(1H，m)，1.58-1.74(1H，m)，1.93-2.05(1H，m)，2.19-2.38(4H，m)，2.25(3H，s)，2.38-2.52(1H，m)，3.19-3.34(2H，m)，3.42-3.49(1H，m)，3.64-3.77(1H，m)，3.83-3.92(1H，m)，4.70-4.90(0.5H，m)，4.98-5.03(0.5H，m)，5.20-5.27(0.5H，m)，5.36-5.41(0.5H，m)，8.26(1H，d，J＝1.9Hz).

元素分析：C₂₂H₂₅F₃N₄O₃ 2H₂O

理论值：C，50.53；H，5.78；N，10.71.

测定值：C，50.15；H，5.30；N，10.69.

实施例2

5-氨基-7-[3-(3-氨基-1-氟环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1- [2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 (异构体B2)

将5-氨基-6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸281mg(0.90mmol)和3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟环丁烷-3-基]吡咯烷(异构体B1)517mg(1.94mmol)悬浮于二甲基亚砜3.5ml中，向其中加入三乙胺5ml，在氮气氛围下，于110℃搅拌72小时。减压下蒸除溶剂，在冰浴冷却搅拌的条件下，向剩余物中加入浓盐酸。搅拌10分钟后，加入水，水层用氯仿洗净。氯仿层用1当量的盐酸提取后，合并水层，在冰浴冷却搅拌的条件下，用饱和氢氧化钠水溶液调至pH＝12。接着用盐酸调至pH＝7.4，用氯仿提取后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂。残余物用制备薄层层析纯化，然后再用2-丙醇重结晶，得到标题化合物194mg(22.2％)。

¹H-NMR(0.1N-NaOD)δ：

1.10-1.22(1H，m)，1.44-1.55(1H，m)，1.67-1.78(1H，m)，1.96-2.04(1H，m)，2.20-2.37(4H，m)，2.31(3H，s)，2.44-2.56(1H，m)，3.15-3.22(1H，m)，3.33-3.41(1H，m)，3.44-3.57(2H，m)，3.89-3.94(1H，m)，4.75-4.85(0.5H，m)，4.95-5.00(0.5H，m)，5.18-5.22(0.5H，m)，5.31-5.38(0.5H，m)，8.29(1H，d，J＝1.6Hz).

元素分析：C₂₂H₂₅F₃N₄O₃ 0.5H₂O

理论值：C，57.51；H，5.70；N，12.19.

测定值：C，57.30；H，5.67；N，12.14.

参考例18

1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氧代环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮

将1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-羟基环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮4.89g(13.6mmol)溶于二甲基亚砜100ml中，在冰浴冷却搅拌的条件下，向其中加入三乙胺6.24ml(44.8mmol)，接着加入三氧化硫-吡啶络合物6.47g(10.7mmol)，然后在室温搅拌14小时。在冰浴冷却搅拌的条件下，向反应液中加入水，接着加入乙酸乙酯进行分液。有机层用饱和食盐水洗净后，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，蒸除溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物4.69g(96.3％)。另外，所得的化合物由于在吡咯烷4位存在不对称碳原子，因此存在的对映体关系的异构体F1和异构体F2的光学拆分按照下述的HPLC条件进行。

HPLC条件

柱子：DAICEL CHIRALPACK AD 20×250mm

流动相：己烷∶乙醇∶甲醇＝2∶1∶1

流量：15ml/min

温度：室温

检测：UV(254nm)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.43(9H，s)，2.35(1H，dd，J＝17.1，7.3Hz)，2.62(1H，dd，J＝17.1，9.3Hz)，2.95-3.05(3H，m)，3.13-3.18(1H，m)，3.22-3.39(4H，m)，4.36(1H，d，J＝14.2Hz)，4.53(1H，d，J＝14.2Hz)，4.98(1H，s)，7.22-7.37(5H，m).

参考例19

1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(异构体F1)

将1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氧代环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(异构体F1)2.30g(6.42mmol)溶于四氢呋喃30ml，在冰浴冷却搅拌的条件下，向其中加入二乙基氨基硫三氟化物3.40ml(25.7mmol)，在60℃加热搅拌48小时。在冰浴冷却搅拌条件下，向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液使之成碱性。加入氯仿分液，有机层用饱和食盐水洗净。水层用氯仿再次提取，合并有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物927mg(38.0％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.42(9H，s)，2.32(1H，d，J＝17.6，7.3Hz)，2.53-2.64(3H，m)，2.64-2.90(2H，m)，2.92-3.03(1H，m)，3.08-3.18(1H，m)，3.27-3.35(1H，m)，4.35(1H，d，J＝15.7Hz)，4.53(1H，d，J＝15.7Hz)，4.73(1H，s)，7.22-7.36(5H，m)。

参考例20

1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(异构体F2)

将1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氧代环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(异构体F2)2.16g(6.01mmol)溶于四氢呋喃30ml中，在冰浴冷却搅拌的条件下，向其中加入二乙基氨基硫三氟化物3.18ml(24.1mmol)，在60℃加热搅拌48小时。在冰浴冷却搅拌条件下，向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液使之成碱性。加入氯仿分液，有机层用饱和食盐水洗净。水层用氯仿再次提取，合并有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物825mg(36.1％)。该化合物的¹H-NMR数据，与其成对映体的上述异构体F1的数据一致。

参考例21

1-苄基-3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟环丁烷-3-基]吡咯烷(异构体F1)

在氮气氛围下，将1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟环丁烷-3-基]-2-吡咯烷(异构体F1)927mg(2.44mmol)溶于四氢呋喃20ml中，冰浴冷却搅拌的同时加入硼烷-四氢呋喃络合物1.0当量的四氢呋喃溶液7.31ml。10分钟后，除去冰浴，在室温搅拌18小时。减压下蒸除溶剂，向残余物中加入80％乙醇30ml和三乙胺3ml，加热回流2小时。减压下蒸除溶剂，加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液分液。进一步用饱和食盐水洗净后，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物501mg(56.1％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.50(9H，s)，1.60-1.73(1H，m)，1.97-2.07(1H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.17-2.24(1H，m)，2.24-2.36(2H，m)，2.44-2.50(1H，m)，2.75-2.79(1H，m)，2.99-3.09(1H，m)，3.35-3.60(4H，m)，7.25-7.33(5H，m).

参考例22

1-苄基-3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟环丁烷-3-基]吡咯烷(异构体F2)

在氮气氛围下，将1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(异构体F2)825mg(2.17mmol)溶于四氢呋喃20ml中，冰浴冷却搅拌的同时加入硼烷-四氢呋喃络合物1.0当量的四氢呋喃溶液6.51ml。10分钟后，除去冰浴，在室温搅拌18小时。减压下蒸除溶剂，向残余物中加入80％乙醇30ml和三乙胺3ml，加热回流2小时。减压下蒸除溶剂，加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液分液。进一步用饱和食盐水洗净后，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化，得到标题化合物494mg(62.2％)。该化合物的¹H-NMR数据，与其成对映体的上述异构体F1的数据一致。

参考例23

3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟环丁烷-3-基]吡咯烷(异构体F1)

将1-苄基-3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟环丁烷-3-基]吡咯烷(异构体F1)317mg(0.87mmol)溶于乙醇20ml中，向其中加入10％钯-碳催化剂350mg。在4大气压的氢气氛围下，光照的同时搅拌2小时。滤除催化剂后，减压下蒸除溶剂，得到标题化合物239mg(定量)。该产物不需纯化可直接用于下一步反应。

参考例24

3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟环丁烷-3-基]吡咯烷(异构体F2)

将1-苄基-3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟环丁烷-3-基]吡咯烷(异构体F2)183mg(0.50mmol)溶于乙醇20ml中，向其中加入10％钯-炭催化剂183mg。在4大气压的氢气氛围下，光照的同时搅拌2小时。滤除催化剂后，减压下蒸除溶剂，得到标题化合物153mg(定量)。该产物不需纯化可直接用于下一步反应。

实施例3

7-[3-(3-氨基-1，1-二氟环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2- (S)-氟-1-(R)环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(异构体F1)

将6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸BF₂螯合物181mg(0.50mmol)和3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟环丁烷-3-基]吡咯烷(异构体F1)138mg(0.50mmol)悬浮于二甲基亚砜1.5ml中，加入三乙胺0.21ml，在氮气氛围下，于45℃搅拌48小时。减压下蒸除溶剂，在冰浴冷却搅拌条件下，向剩余物中加入水，过滤析出的结晶后，将其溶于80％乙醇30ml中，向其中加入三乙胺3ml，加热回流2小时。蒸除溶剂后，在冰浴冷却搅拌的条件下，向残余物中加入浓盐酸。搅拌10分钟后，加入水，水层用氯仿洗净。氯仿层用1当量的盐酸提取后，合并水层，在冰浴冷却下搅拌，用饱和氢氧化钠水溶液调至pH＝12。接着用盐酸调至pH＝7.4，用氯仿提取，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂。剩余物用制备薄层层析纯化，进一步用2-丙醇重结晶，得到标题化合物165mg(70.4％)。

¹H-NMR(0.1N-NaOD)δ：

1.32-1.46(1H，m)，1.46-1.58(1H，m)，1.70-1.82(1H，m)，2.04-2.13(1H，m)，2.43-2.64(3H，m)，2.73-2.84(2H，m)，3.43-3.53(1H，m)，3.53-3.65(2H，m)，3.57(3H，s)，3.65-3.73(1H，m)，3.95-4.04(1H，m)，4.88-4.93(0.5H，m)，5.07-5.11(0.5H，m)，7.65(1H，d，J＝14.2Hz)，8.40(1H，s)，

元素分析C₂₂H₂₃F₄N₃O₄ 0.25H₂O

理论值：C，55.75；H，5.00；N，8.87.

测定值：C，55.62；H，4.86；N，8.70.

实施例4

7-[3-(3-氨基-1，1-二氟环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2- (S)-氟-1-(R)环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(异构体F2)

将6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸BF₂螯合物181mg(0.50mmol)和3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟环丁烷-3-基]吡咯烷(异构体F2)138mg(0.50mmol)悬浮于二甲基亚砜1.5ml中，加入三乙胺0.21ml，在氮气氛围下，于45℃搅拌48小时。减压下蒸除溶剂，在冰浴冷却搅拌条件下，向剩余物中加入水，过滤析出的结晶后，将其溶于80％乙醇30ml中，向其中加入三乙胺3ml，加热回流2小时。蒸除溶剂后，在冰浴冷却搅拌的条件下，向残余物中加入浓盐酸。搅拌10分钟后，加入水，水层用氯仿洗净。氯仿层用1当量的盐酸提取后，合并水层，在冰浴冷却下搅拌，用饱和氢氧化钠水溶液调至pH＝12。接着用盐酸调至pH＝7.4，用氯仿提取，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂。剩余物用制备薄层层析纯化，进一步用2-丙醇重结晶，得到标题化合物149mg(63.2％)。

¹H-NMR(0.1N-NaOD)δ：

1.50-1.78(3H，m)，2.02-2.12(1H，m)，2.41-2.62(3H，m)，2.73-2.86(2H，m)，3.40-3.63(3H，m)，3.57(3H，s)，3.72-3.83(1H，m)，3.99-4.08(1H，m)，4.82-4.90(0.5H，m)，4.93-5.00(0.5H，m)，7.65(1H，d，J＝14.3Hz)，8.47(1H，s).

元素分析：C₂₂H₂₃F₄N₃O₄ 0.25H₂O

理论值：C，55.75；H，5.00；N，8.87.

测定值：C，55.55；H，4.82；N，8.67.

实施例5

5-氨基-7-[3-(3-氨基-1，1-二氟环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟- 1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(异构体F1)

将5-氨基-6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸312mg(1.00mmol)和3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟环丁烷-3-基]吡咯烷(异构体F1)239mg(0.87mmol)悬浮于二甲基亚砜2ml中，向其中加入三乙胺5ml，在氮气氛围下，于110℃搅拌96小时。减压下蒸除溶剂，在冰浴冷却搅拌的条件下，向剩余物中加入浓盐酸。搅拌10分钟后，加入水，水层用氯仿洗净。氯仿层用1当量的盐酸提取后，合并水层，在冰浴冷却搅拌的条件下，用饱和氢氧化钠水溶液调至pH＝12。接着用盐酸调至pH＝7.4，用氯仿提取后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂。残余物用制备薄层层析纯化，然后再用2-丙醇重结晶，得到标题化合物191mg(46.0％)。

¹H-NMR(0.1N-NaOD)δ：

1.03-1.17(1H，m)，1.43-1.54(1H，m)，1.64-1.75(1H，m)，2.00-2.12(1H，m)，2.27(3H，s)，2.41-2.63(3H，m)，2.70-2.83(2H，m)，3.28-3.36(2H，m)，3.41-3.50(1H，m)，3.69-3.79(1H，m)，3.89-3.95(1H，m)，4.70-4.90(0.5H，m)，4.96-5.05(0.5H，m)，8.25(1H，s).

元素分析：C₂₂H₂₄F₄N₄O₃ 0.5H₂O

理论值：C，55.34；H，5.28；N，11.73.

测定值：C，55.06；H，5.16；N，11.34.

实施例6

7-[3-(3-氨基-1-氟环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟 -1-(R)-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(异构体 B1)

将6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸BF₂螯合物361mg(1.00mmol)和3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟环丁烷-3-基]吡咯烷(异构体B1)274mg(1.00mmol)悬浮于二甲基亚砜3.0ml中，加入三乙胺0.42ml，于40℃搅拌48小时。减压下蒸除溶剂，在冰浴冷却搅拌条件下，向剩余物中加入水。过滤析出的结晶后，将其溶于80％乙醇50ml中，向其中加入三乙胺10ml，加热回流2小时。蒸除溶剂后，在冰浴冷却搅拌的条件下，向残余物中加入浓盐酸。搅拌10分钟后，加入水，和氯仿，分液水层进一步用氯仿提取2次，合并氯仿层用1当量的盐酸提取。合并水层，在冰浴冷却下搅拌，用饱和氢氧化钠水溶液调至pH＝12，接着用盐酸调至pH＝7.4，用氯仿提取2次。有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤后，减压下蒸除溶剂。剩余物用制备薄层层析纯化(氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1的下层展开)，所得粗结晶进一步用2-丙醇重结晶，得到标题化合物290mg(0.635mmol)。

¹H-NMR(0.1N NaOD)δ：

1.30-1.45(1H，m)，1.45-1.61(1H，m)，1.68-1.82(1H，m)，2.00-2.09(1H，m)，2.25-2.43(4H，m)，2.44-2.56(1H，m)，3.45-3.63(3H，m)，3.58(3H，s)，3.63-3.74(1H，m)，3.92-4.03(1H，m)，4.90-4.96(0.5H，m)，5.05-5.11(0.5H，m)，5.22-5.30(0.5H，m)，5.37-5.43(0.5H，m)，7.65(1H，d，J＝14.2Hz)，8.40(1H，m).

元素分析：C₂₂H₂₄F₃N₃O₄ 0.25H₂O

理论值：C，57.95；H，5.42；N，9.22.

测定值：C，58.02；H，5.40；N，9.07.

实施例7

5-氨基-7-[3-(3-氨基-1-氟环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6，8-二氟- 1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(异构体B1)

将5-氨基-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代-6，7，8-三氟喹啉-3-羧酸183mg(0.574mmol)和3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟环丁烷-3-基]吡咯烷(异构体B1)148mg(0.574mmol)悬浮于乙腈10ml中，加入三乙胺5ml，加热回流48小时。减压下蒸除溶剂，在冰浴冷却搅拌条件下，向剩余物中加入浓盐酸。搅拌10分钟后，加入氯仿和水，分液。水层进一步用氯仿提取2次，合并氯仿层用1N盐酸提取。合并水层，在冰浴冷却下搅拌，用饱和氢氧化钠水溶液调至pH＝12，接着用1N盐酸调至pH＝7.4，用氯仿提取2次。有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压下蒸除溶剂。剩余物用制备薄层层析纯化(用氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1的下层展开)，所得粗结晶进一步用2-丙醇重结晶，得到标题化合物121mg(0.266mmol)。

¹H-NMR(0.1N NaOD)δ：

1.42-1.67(3H，m)，1.93-2.02(1H，m)，2.17-2.43(5H，m)，3.40-3.60(3H，m)，3.65-3.76(2H，m)，4.80-5.02(1H，m)，5.18-5.25(0.5H，m)，5.30-5.40(0.5H，m)，8.15(1H，s).

元素分析：C₂₁H₂₂F₄N₄O₃ 0.5H₂O

理论值：C，54.43；H，5.00；N，12.09.

测定值：C，54.54；H，5.00；N，11.79.

参考例25

3-[1-苄氧基-3-(异戊基氧羰基)环丁烷-3-基]-3-氧代丙酸乙酯

将1-苄氧基-3-(异戊基氧羰基)环丁烷-3-羧酸21.49g(67.08mmol)溶于四氢呋喃200ml中，在冰浴冷却搅拌条件下，加入N，N-羰基二咪唑13.05g(80.49mmol)。搅拌10分钟后，除去冰浴，在室温下搅拌3小时。在冰浴冷却搅拌条件下，向反应液中滴加入乙基丙二酸镁23.06g(80.49mmol)的四氢呋喃溶液100ml。搅拌1小时后，除去冰浴，在室温下搅拌10小时。在冰浴冷却搅拌下，向反应液中加入10％柠檬酸水溶液，接着加入乙酸乙酯分液，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压下蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1作为洗脱液)，得到标题化合物11.37g(29.12mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

0.86-0.95(6H，m)，1.21-1.36(4H，m)，1.48-1.56(2H，m)，1.61-1.70(1H，m)，2.48-2.56(2H，m)，2.70-2.86(2H，m)，3.49-3.53(1H，m)，4.12-4.29(5H，m)，4.41(2H，s)，7.26-7.36(5H，m).

参考例26

3-[1-苄氧基-3-(异戊基氧羰基)环丁烷-3-基]-3-羟基丙酸乙酯

将3-[1-苄氧基-3-(异戊基氧羰基)环丁烷-3-基]-3-氧代丙酸乙酯11.37g(29.12mmol)溶于甲醇100ml中，在冰浴冷却搅拌条件下，加入硼氢化钠441mg(11.65mmol)。在同温下搅拌10分钟后，向其中慢慢加入饱和氯化铵水溶液。减压下蒸除甲醇，向残余物中加入乙酸乙酯分液。有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，得到标题化合物11.41g(29.07mmol)。该产物不需纯化可直接用于下一步反应。

参考例27

(E)-3-[1-苄氧基-3-(异戊基氧羰基)环丁烷-3-基]丙烯酸乙酯

将粗品3-[1-苄氧基-3-(异戊基氧羰基)环丁烷-3-基]-3-羟基丙酸乙酯11.41g(29.07mmol)溶于二氯甲烷100ml中，在冰浴冷却搅拌条件下，加入甲磺酰氯2.70ml(34.9mmol)，接着加入三乙胺10.13ml(72.68mmol)。搅拌2小时后，加入二氮杂双环十一碳烯9.56ml(72.7mmol)。搅拌1小时后，在室温下再搅拌2小时。在冰浴冷却搅拌条件下，加入饱和氯化铵水溶液后，加入乙酸乙酯反应。有机层依次用10％柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗净。有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压下蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱层析(用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱)，得到标题化合物9.46g(25.26mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

0.89-0.92(6H，m)，1.24-1.36(4H，m)，1.48-1.56(2H，m)，1.61-1.70(1H，m)，2.19-2.25(1H，m)，2.23-2.38(1H，m)，2.48-2.54(1H，m)，2.58-2.63(1H，m)，2.78-2.86(1H，m)，4.12-4.29(5H，m)，4.41(2H，s)，5.83-5.93(1H，m)，7.11-7.18(1H，m)，7.26-7.39(5H，m).

参考例28

3-[1-苄氧基-3-(异戊基氧羰基)环丁烷-3-基]-4-硝基丁酸乙酯

将(E)-3-[1-苄氧基-3-(异戊基氧羰基)环丁烷-3-基]丙烯酸乙酯9.46g(25.3mmol)溶于硝基甲烷50ml中，在冰冷却搅拌条件下，滴加入二氮杂双环十一碳烯3.78ml(25.3mmol)。搅拌10分钟后，在室温下搅拌1小时。在冰浴冷却搅拌条件下，向反应液中慢慢加入10％柠檬酸使之成为酸性后，加入乙酸乙酯分液。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗净后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，得到标题化合物11.45g(25.26mmol)。该产物不需纯化，可直接用于下一步反应。

参考例29

4-[1-苄氧基-3-(异戊基氧羰基)环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮

将粗品3-[1-苄氧基-3-(异戊基氧羰基)环丁烷-3-基]-4-硝基丁酸乙酯11.45g(25.26mmol)溶于乙醇200ml中，在氮气氛围下加入阮氏镍10ml。用氢气置换氮气后，在氢气氛围下，在50℃搅拌5小时。将反应液用冰冷却后，通过硅藻土过滤，减压下蒸除溶剂，得到标题化合物6.51g(19.5mmol)。该产物不需纯化，可直接用于下一步反应。

参考例30

1-苄基-4-[1-苄氧基-3-(乙氧羰基)环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮

将粗品4-[1-苄氧基-3-(异戊基氧羰基)环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮6.51g(19.5mmol)溶于二甲基甲酰胺45ml和四氢呋喃45ml的混合溶液中，在冰冷却搅拌条件下，慢慢向其中加入60％氢化钠油溶液935mg(23.4mmol)。搅拌10分钟后，在室温下再搅拌1小时。在冰浴冷却搅拌的条件下，向其中滴加入苄基氯2.80ml(23.4mmol)。搅拌1小时后，升温至室温分液。有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，得到油状物。将该油状物溶于乙醇100ml后，冰冷却下，滴加入10N氢氧化钠20ml，在室温搅拌14小时。减压下蒸除乙醇，将残余物中加入水(20ml)，在冰冷却下，加入浓盐酸使之成酸性。用***(100ml×3)提取后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩，将所得残余物溶于乙醇180ml，向其中慢慢加入对甲苯磺酸1水合物4.55g(23.9mmol)后，加热回流3小时。将反应液浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1作为洗脱液)纯化，得到标题化合物2.20g，为非对映体混合物。将所得标题化合物进一步用硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1作为洗脱剂)纯化，分离出具有对映异构体关系的异构体A 0.76g，和异构体B 1.44g，异构体A用非于下面的反应。

异构体A

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：

1.21(3H，d，J＝7.13Hz)，1.97-2.13(2H，m)，2.16(1H，dd，J＝10.75，16.12Hz)，2.40-2.67(4H，m)，2.85(1H，dd，J＝5.86，9.76Hz)，3.39(1H，dd，J＝7.33，10，25Hz)，4.09(1H，q，J＝3.13Hz)，4.39-4.49(5H，m)，7.19-7.52(10H，m)。

异构体B

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：

1.21(3H，d，J＝7.33Hz)，2.17-2.26(3H，m)，2.39-2.62(4H，m)，2.81(1H，dd，J＝5.13，9.77Hz)，3.35(1H，dd，J＝6.84，9.77Hz)，4.00-4.11(3H，m)，4.38-4.49(4H，m)，7.17-7.35(10H，m)。

参考例31

1-苄基-4-[3-(乙氧羰基)-1-羟基环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(异构体 A)

将1-苄基-4-[1-苄氧基-3-(乙氧羰基)环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(异构体A)524mg(1.29mmol)溶于乙醇20ml，向其中加入氢氧化钯-炭催化剂530mg，在氢压5大气压下光照，进行催化还原1.5小时。过滤除去催化剂后，蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝95∶5作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物454mg(定量)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：

1.23(3H，d，J＝7.32Hz)，1.93-2.05(3H，m)。2.19(1H，dd，J＝9.77，15.62Hz)，2.46-2.60(3H，m)，2.67-2.73(1H，m)，2.84(1H，dd，J＝5.86，10.26Hz)，3.39(1H，dd，J＝7.32，9.77Hz)，4.08-4.14(2H，m)，4.41，4.46(each 1H，ABq，J＝14.65Hz)，4.69-4.77(1H，m)，7.19-7.35(5H，m).

参考例32

1-苄基-4-[3-(乙氧羰基)-1-氟环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(异构体 A)

将1-苄基-4-[3-(乙氧羰基)-1-羟基环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(异构体A)495mg(1.56mmol)溶于甲苯12ml和二氯甲烷6ml的混合溶液中，在冰浴冷却搅拌的条件下，向其中加入二乙基氨基硫三氟化物839μl(6.24mmol)，在40℃搅拌20小时。在冰浴冷却搅拌条件下，向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液使之成碱性后，加入氯仿分液，有机层用饱和食盐水洗净。水层用氯仿再次提取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物400mg(80.0％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：

1.24(3H，t，J＝7.08Hz)，2.16-2.27(3H，m)，2.52-2.61(3H，m)，2.85-2.89(1H，m)，2.87(1H，dd，J＝6.11，10.01Hz)，3.42(1H，dd，J＝7.08，10.01Hz)，4.08-4.16(2H，m)，4.40，4.46(each 1H，ABq，J＝14.65Hz)，5.38(1H，br，d，J＝56.6Hz)，7.28-7.35(5H，m).

参考例33

1-苄基-4-[3-(羧基)-1-氟环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(异构体A)

将1-苄基-4-[3-(乙氧羰基)-1-氟环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(异构体A)400mg(1.25mmol)溶于乙醇10ml中，在冰浴冷却条件下，向其中滴加入10N氢氧化钠水溶液625μl。在室温搅拌16小时后，减压下蒸除乙醇。向残余物中滴加入浓盐酸使之成酸性后，用氯仿(50ml×2)提取，接着用***30ml提取，合并有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩，得到398mg(定量的)标题化合物，为白色结晶。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：

2.10-2.27(3H，m)，2.43-2.59(3H，m)，2.64-2.72(1H，m)，2.82(1H，dd，J＝5.86，10.25Hz)，3.37(1H，dd，J＝7.82，10.01Hz)，4.32-4.40(2H，m)，5.29(1H，br.d，J＝56.64Hz)，7.10-7.27(5H，m).

参考例34

1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(异构体A)

向1-苄基-4-[3-(羧基)-1-氟环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(异构体A)398mg(1.25mmol)的乙腈(20ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑263mg(1.63mmol)后，在室温搅拌30分钟。接着向反应液中通入氨气45分钟。减压下蒸除溶剂后，向残余物中加入氯仿，用水洗涤后，有机层用硫酸钠干燥。过滤后，减压下浓缩滤液，所得残余物溶于叔丁醇(20ml)中，向其中加入四乙酸铅(纯度90％以上)831g(1.88mmol)，在80℃搅拌30分钟。冷却后，向其中加入碳酸氢钠，用***(30ml)稀释后，滤除不溶物。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗净，有机层用硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂。剩余物用硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(定量的)467mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：

1.35(9H，s)，2.13-2.24(3H，m)，2.46-2.53(1H，m)，2.63-2.71(1H，m)，2.85(1H，dd，J＝5.38，10.26Hz)，2.95-2.98(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝7.33，10.26Hz)，3.27-3.33(1H，m)，4.30，4.41(each 1H，ABq，J＝14.89Hz)，1.35(1H，s)，5.32(1H，br.d，J＝56.64Hz)，7.11-7.28(5H，m).

参考例35

1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基-1-氟)环丁烷-3-基]-2-吡咯烷硫酮 (异构体A)

将1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟环丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(异构体A)170mg(0.468mmol)溶于甲苯5ml中，向其中加入Lawesson’s试剂208mg(0.515mmol)，在80℃搅拌12小时。反应液用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝95∶5作为洗脱液)纯化，得到标题化合物111mg(62.6％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：

1.54(9H，s)，2.40-2.61(3H，m)，2.94-2.98(2H，m)，3.09-3.13(1H，m)，3.40-3.48(2H，m)，3.66(1H，dd，J＝7.09，11.40Hz)，4.56-4.58(1H，m)，4.96，5.19(each 1H，ABq，J＝14.16Hz)，5.68(1H，br.d，J＝56.64Hz)，7.39-7.46(5H，m).

参考例36

1-苄基-3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟环丁烷-3-基]吡咯烷(异构体 A)

将1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基-1-氟)环丁烷-3-基]-2-吡咯烷硫酮(异构体B1)108mg(0.285mmol)溶于四氢呋喃1ml中，向其中加入阮氏镍1.5ml。在室温下搅拌15分钟后，反应液通过硅藻土过滤，减压下蒸除溶剂。剩余物用硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1作为洗脱液)纯化，得到标题化合物91.8mg(92.3％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：

1.47(9H，s)，2.16-2.49(6H，m)，2.51，2.62(each 1H，ABq，J＝9.03Hz)，2.76(1H，t，J＝8.30Hz)，3.13-3.20(1H，m)，3.33-3.37(1H，m)，3.61(2H，s)，4.90(1H，br.d，J＝55.67Hz)，5.14(1H，s)，7.30-7.40(5H，m).

参考例37

3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟环丁烷-3-基]吡咯烷(异构体A)

将1-苄基-3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟环丁烷-3-基]吡咯烷(异构体A)145mg(0.416mmol)溶于乙醇10ml中，向其中加入10％钯-炭催化剂150mg。在3.5大气压的氢压氛围下，光照的同时搅拌1.5小时。滤除催化剂后，减压下蒸去溶剂得到标题化合物117mg(定量)。该产物，不需纯化可直接用于下一步。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：

1.37(9H，s)，2.08-2.20(3H，m)，2.29-2.37(2H，m)，2.74-2.77(1H，m)，2.88-2.94(3H，m)，3.05-3.10(1H，m)，3.24-3.30(1H，m)，3.62-3.74(1H，m)，4.70(1H，s)，4.91(1H，br.d，J＝55.17Hz).

实施例8

7-[3-(3-氨基-1-氟环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟 -1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(异构体 A)

将3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟环丁烷-3-基]吡咯烷(异构体A)溶于750μl二甲基亚砜，向其中加入6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸BF₂螯合物137mg(0.378mmol)和三乙胺116μl(0.832mmol)，于室温搅拌11小时后，再在40℃搅拌26小时。将反应液减压浓缩后，向残余物中加入水，过滤析出的固体，用水洗涤。将所得固体悬浮于乙醇∶水＝10∶1的溶液50ml中，加入三乙胺1ml，加热回流2小时。放冷后，将反应液减压浓缩，残余物溶于氯仿100ml中。用10％柠檬酸水溶液(50ml)洗净后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，在冰冷却下，向残余物中滴加入浓盐酸3ml后，在室温搅拌30分钟。向反应液中加入1N盐酸3ml，水溶液用氯仿(50ml×5)洗净后，用氢氧化钠水溶液调至pH＝12.0，接着用1N盐酸调至pH＝7.4，用氯仿(100ml×5)提取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩滤液。残余物用28％氨水重结晶，减压干燥得到非对映异构体混合物的标题化合物93.1mg(53％)，为淡黄色结晶。

¹H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ：

1.31-1.50(3H，m)，1.98-2.03(1H，m)，2.13-2.27(3H，m)，2.36-2.48(1H，m)，2.74-2.82(1H，m)，3.26-3.73(4H，m)，3.39(3H，s)，3.85-3.90(1H，m)，4.80(1H，brd，J＝65.43Hz)，7.50(1H，d，J＝13.66Hz)，8.30，8.29(each 0.5H，s).

元素分析；C₂₂H₂₄F₃N₃O₄·0.5H₂Oとして：

理论值；C，57.39；H，5.47；N，9.13

测定值；C，57.14；H，5.48；N，8.92

本发明化合物的抗菌活性的测定方法按照日本化学疗法学会指定的标准方法进行，其结果用MIC(μg/ml)表示，列于下表。

菌\化合物(实施例号) 1 3 5 6 7

大肠埃希氏杆菌，NIHJ ≤0.003 0.013 0.006 ≤0.003 ≤0.003

S.flexneli 2A 5503 ≤0.003 0.025 0.006 0.013 ≤0.003

普通变形菌08601 0.013 0.025 0.05 0.025 0.025

奇异变形菌IFO-3849 0.025 0.10 0.05 0.05 0.025

粘质沙雷氏菌10100 0.10 0.39 0.20 0.10 0.05

铜绿假单胞菌32104 0.20 0.78 0.39 0.39 0.10

铜绿假单胞菌32121 0.05 0.39 0.20 0.20 0.05

S.maltophilia IID-1275 0.05 0.20 0.10 0.20 0.05

金黄色葡萄球菌209P ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003

表皮葡萄球菌56500 ≤0.003 0.013 ≤0.003 0.006 ≤0.003

化脓链球菌G-36 ≤0.003 0.006 0.006 0.006 ≤0.003

粪链球菌ATCC-19433 0.025 0.025 0.025 0.025 0.025

金黄色葡萄球菌870307 0.013 0.025 0.025 0.025 0.006

S.pneumoniae J24 ≤0.003 0.006 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003

产业上应用的可能性

本发明化合物，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都具有广谱的抗菌能力，特别是对甲氧西林有抗药性的金黄色葡萄球菌属(MRSA)，对青霉素有抗药性的肺炎球菌属，以及对喹诺酮有抗药性的菌株都显示强的抗菌活性，同时具有良好的体内动力学性质和安全性，因此作为抗菌药是有用的。

Claims

1、下述通式(I)表示的化合物，其盐，或它们的水合物：

式中，R¹和R²各自独立地代表氢原子或卤原子；但是，R¹和R²都是氢原子的情况除外；

R³和R⁴各自代表氢原子；

n表示整数2，

Q表示下式所表示的部分结构：

式中，R⁵表示环丙基或卤代环丙基；

R⁶代表氢原子；

R⁷代表氢原子或氨基；

X¹表示卤原子；

A¹表示式(II)基团：

式中，X²表示卤原子，具有1-6个碳原子的烷基或具有1-6个碳原子的烷氧基；

另外，该X²和上述R⁵，可一起形成包括一部分母核的环状结构，这样形成的环可含有氧原子，另外，该环可具有含1-6个碳原子的烷基作为取代基；和

Y表示氢原子。

2、权利要求1记载的化合物，其盐，或它们的水合物，其中通式(I)中Q是5-氨基-3-羧基-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-7-基。

3、权利要求1记载的化合物，其盐，或它们的水合物，其中通式(I)中Q是3-羧基-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基。

4、权利要求1记载的化合物，其盐，或它们的水合物，其中通式(I)中Q是5-氨基-3-羧基-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基。

5、权利要求1记载的化合物，其盐，或它们的水合物，其中R⁵是卤代环丙基。

6、权利要求5中记载的化合物，其盐，或它们的水合物，其中卤代环丙基是1，2-顺-卤代环丙基。

7、权利要求5或6中记载的化合物，其盐，或它们的水合物，其中卤代环丙基是立体化学单一的取代基。

8、权利要求7中记载的化合物，其盐，或它们的水合物，其中卤代环丙基是(1R，2S)-2-卤代环丙基。

9、权利要求5-8中任一项中记载的化合物，其盐，或它们的水合物，其中卤代环丙基的卤原子是氟原子。

10、权利要求1-9中任一项中记载的化合物，其盐，或它们的水合物，其中通式(I)的化合物是立体化学单一的化合物。

11、权利要求1记载的化合物，其盐，或它们的水合物，其中所述化合物为5-氨基-7-[3-(3-氨基-1-氟环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。

12、权利要求1记载的化合物，其盐，或它们的水合物，其中所述化合物为7-[3-(3-氨基-1-氟环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。

13、权利要求1记载的化合物，其盐，或它们的水合物，其中所述化合物为5-氨基-7-[3-(3-氨基-1-氟环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6，8二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。

14、权利要求1记载的化合物，其盐，或它们的水合物，其中所述化合物为7-[3-(3-氨基-1，1-二氟环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。

15、权利要求1记载的化合物，其盐，或它们的水合物，其中所述化合物为5-氨基-7-[3-(3-氨基-1，1-二氟环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。

16、含有权利要求1-15中任一项中记载的化合物，它们的水合物，化合物的盐，或它们的盐的水合物作为有效成分的抗菌药。