JP2001518513A - ペプチド含有α−ケトアミドのシステインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

ペプチド含有α−ケトアミドのシステインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ペプチドを含有するα−ケトアミドのシステインおよびセリンプロテアーゼの阻害剤、これらの化合物の作成方法、ならびにそれらの使用方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【関連出願との関係】
本出願は、１９９７年１０月７日に出願された米国仮出願第６０／０６１，３
０９号、および１９９８年１０月６日に出願された、発明の名称「ペプチド含有
α−ケトアミドのシステインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤（Ｐｅｐｔｉｄｅ
−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ α−Ｋｅｔｏａｍｉｄｅ Ｃｙｓｔｅｉｎｅ ａｎｄ
Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」の米国出願の利
益を請求し、それらの開示事項はこれによりそっくりそのまま引用により本明細
書に組み込まれる。
【０００２】 （発明の分野） 本発明は、ペプチドを含有するα−ケトアミドのシステインおよびセリンプロ
テアーゼの阻害剤、これらの化合物の製造方法、ならびにそれらの使用方法に関
する。
【０００３】 （発明の背景） 多数のシステインおよびセリンプロテアーゼがヒト組織中で同定されている。
「プロテアーゼ」は、タンパク質をより小さな成分（ペプチド）に分解する酵素
である。「システインプロテアーゼ」および「セリンプロテアーゼ」という用語
は、触媒過程で重要な役割を演じるシステインもしくはセリン残基のその中での
存在により区別されるプロテアーゼを指す。ヒトを包含する哺乳動物系は、通常
、システインおよびセリンプロテアーゼを包含する多様な酵素を介してタンパク
質を分解およびプロセシングする。しかしながら、高濃度で存在する場合、もし
くは異常に活性化される場合、システインおよびセリンプロテアーゼは病的な生
理学的過程に関与しうる。
【０００４】 例えば、カルシウムで活性化される中性のプロテアーゼ（「カルパイン」）は
、哺乳動物組織中で遍く発現される細胞内システインプロテアーゼの一族を含ん
で成る。２種の主要なカルパイン；カルパインＩおよびカルパインIIが同定され
た。カルパインIIは多くの組織で主要な形態である一方、カルパインＩは神経組
織の病理学的状態で主要な形態であると考えられる。システインプロテアーゼの
カルパインファミリーは、神経変性、卒中、アルツハイマー、筋委縮症、運動神
経の損傷、急性の中枢神経系傷害、筋ジストロフィー、骨再吸収、血小板凝集、
白内障および炎症を包含する多くの疾患および障害に関係している。カルパイン
Ｉは、虚血、低血糖症、ハンチントン病および癲癇を包含する興奮性のアミノ酸
誘発性神経毒性障害に関係している。リソゾームのシステインプロテアーゼ、カ
テプシンＢは、以下の障害、すなわち関節炎、炎症、心筋梗塞、腫瘍転移および
筋ジストロフィーに関係している。他のリソゾームのシステインプロテアーゼは
カテプシンＣ、Ｈ、ＬおよびＳを包含する。インターロイキン−１β変換酵素（
「ＩＣＥ」）は、インターロイキン−１βの形成を触媒するシステインプロテア
ーゼである。インターロイキン−１βは、以下の障害、すなわち炎症、糖尿病、
敗血症ショック、リウマチ性関節炎およびアルツハイマー病に関係する免疫調節
タンパク質である。ＩＣＥはまたニューロンのアポトーシス性細胞死にも結びつ
けられており、これは、パーキンソン病、虚血および筋委縮性側索硬化症（ＡＬ
Ｓ）を包含する多様な神経変性性障害に関係する． システインプロテアーゼはまた多様な病原体によっても産生される。システイ
ンプロテアーゼ、クロストリパインは、ヒストリチクス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉ
ｕｍ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ）により産生される。他のプロテアーゼは、ク
ルーズトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ）、マラリア寄生
虫熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）および
Ｐ．ビンケイ（Ｐ．ｖｉｎｃｋｅｉ）、ならびに連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃ
ｏｃｃｕｓ）により産生される。Ａ型肝炎ウイルスのプロテアーゼ、ＨＡＶ Ｃ
３は、ピコルナウイルスの構造タンパク質および酵素のプロセシングに不可欠な
システインプロテアーゼである。
【０００５】 変性性障害に関係する例示的なセリンプロテアーゼは、トロンビン、ヒト白血
球エラスターゼ、膵エラスターゼ、キマーゼおよびカテプシンＧを包含する。と
りわけ、トロンビンは、血液凝固カスケード中で産生され、フィブリノーゲンを
切断してフィブリンを形成し、かつ、第VIII因子を活性化し；トロンビンは血栓
静脈炎、血栓症および喘息に関係する。ヒト白血球エラスターゼは、リウマチ性
関節炎、骨関節炎、アテローム硬化症、気管支炎、嚢胞性線維症および肺気腫の
ような組織変性性障害に関係する。膵エラスターゼは膵炎に関係する。アンジオ
テンシン合成で重要な酵素、キマーゼは、高血圧、心筋梗塞および冠動脈心疾患
に関係する。カテプシンＧはとりわけ肺における異常な結合組織変性に関係する
。
【０００６】 システインおよびセリンプロテアーゼと多様な衰弱させる障害との間の関連を
考えれば、これらのプロテアーゼを阻害する化合物は有用であるとみられ、かつ
、研究および臨床双方の医学の進歩を提供するとみられる。本発明は、これら、
ならびに他の重要な目的に向けられる。
【０００７】 （発明の要約） 本発明は、一般式Ｉ：
【０００８】
【化９】
【０００９】 により表わされる、選択されたペプチド含有α−ケトアミドのシステインおよび
セリンプロテアーゼの阻害剤、もしくはそれらの製薬学的に許容できる塩に向け
られる。 上式中、 Ｑは式Ｇ−Ｂ−（ＣＨＲ4）vを有し、ここでＲ4は独立にＨもしくは１から４ 個までの炭素を有するアルキルであり； ｖは０、１もしくは２であり； Ｂは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）m、ＣＨ2、結合、ＮＲ5Ｃ（＝ Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）m−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）およびＣ（＝Ｏ）−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）から成 る群から選択され、ここでＲ5はＨもしくは低級アルキルであり； ｍは０、１もしくは２であり； Ａは、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子、アリールもしくはヘテロアリー
ル基で場合によっては置換される低級アルキレンもしくはシクロアルキレンであ
り； Ｍは炭素原子であり； Ｇは、Ｈ、封鎖基(blocking group)、低級アルキル、低級アルケニル、約６か
ら約１４個までの炭素を有するアリール、約５から約１４個までの環原子を有す
るヘテロシクリル、約５から約１４個までの環原子を有するヘテロシクロアルキ
ル、約７から約１５個までの炭素を有するアリールアルキル、ヘテロアリールア
ルキルおよびアリールヘテロアルキルから成る群から選択され、ここで、アリー
ル部分が、ヘテロアルキル環で縮合されていないかもしくは縮合され得、前記ア
ルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル
、ヘテロアリールアルキルおよびアリールヘテロアルキル基が１個もしくはそれ
以上のＪ基で場合によっては置換されてよく； Ｊは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン化アルキル、アリールオキシアルキル、
アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアル
キル、アリールアルキルオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニ
ル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アシル、アルコキシ、ヒドロ
キシ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびアミノ
アルキルから成る群から選択され、前記アミノ基または前記アミノアルキルもし
くはアルキルアミノ基の前記アミノ基は、アシル基、アルコキシ基、または１な
いし３個のアリール、低級アルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシアルキ
ル基で場合によっては置換されてよく；そして、前記アリール、ヘテロアリール
、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキル基はＪ基によりさらに場合によっ
ては置換されてよく； 各Ａａａは、独立に、１個もしくはそれ以上の封鎖基を場合によっては含有し
てもよいアミノ酸であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、１から約６個までの炭素を有するアルキル、約７から約
１５個までの炭素を有するアリールアルキル、環が約５から約１４個までの環原
子を含有するヘテロアルキル、ヘテロアリール環が約５から約１４個までの環原
子を含有するヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ＲもしくはＳ配置
の天然に存在するアミノ酸の側鎖、および（ＣＨ2）pＮＨ−Ｌから成る群から独
立に選択され、前記アルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリ
ールアルキル、およびアルコキシアルキル基は１個もしくはそれ以上のＪ基で場
合によっては置換されてよく； ｐは０、１、２もしくは３であり； Ｌは、２から約７個までの炭素を有するアルコキシカルボニル、アリールアル
コキシ基が約７ないし約１５個の炭素を含有するアリールアルコキシカルボニル
、およびＳ（＝Ｏ）2Ｒ6から成る群から選択され； Ｒ6は、低級アルキルおよび約６から約１４個までの炭素を有するアリールか ら成る群から選択され； Ｒ3は、Ｈ、１から約６個までの炭素を有するアルキル、約７から約１５個ま での炭素を有するアリールアルキル、環が約５から約１４個までの環原子を含有
するヘテロアルキル、ヘテロアリール環が約５から約１４個までの環原子を含有
するヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ＲもしくはＳ配置の天然に
存在するアミノ酸の側鎖、（ＣＨ2）pＮＨ−Ｌ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ 7 、封鎖基、そして、それにＲ1が結合される炭素原子と結合される場合は２から
５個までの炭素を有するアルキレン基から成る群から選択され、前記アルキレン
基は、アリール、アジド、ＣＮ、保護されたアミノ基およびＯＳＯ2−アリール から成る群から選択される基で場合によっては置換されてよく、前記アルキル、
アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシ
アルキル基は１個もしくはそれ以上のＪ基で場合によっては置換されてよく； Ｒ7は、約６から約１４個までの炭素を有するアリール、約５から約１４個ま での環原子を有するヘテロアリール、約７から約１５個までの炭素を有するアリ
ールアルキル、１から約１０個までの炭素を有するアルキルから成る群から選択
され、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびアルキル基は、
１個もしくはそれ以上のＪ基、２から約７個までの炭素を有するヘテロアルキル
、約１から約１０個までの炭素を有するアルコキシ、および１個もしくはそれ以
上のアルキル基で場合によっては置換されてよいアミノで場合によっては置換さ
れてよく； ｑは０もしくは１であり； Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｘ−Ａ1−Ｋおよび
【００１０】
【化１０】
【００１１】 から成る群から選択され； Ｘは結合もしくは−Ｏ−であり； Ａ1はＡに同一であり； Ｋは、Ｎ（Ｒ10）Ｙ、
【００１２】
【化１１】
【００１３】 から成る群から選択され； Ｄは縮合アリールもしくはヘテロアリール基であり； Ｒ11は、アルコキシ、アリールオキシおよびＮＨＲ12から成る群から選択され
； Ｒ12は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択さ
れ、前記アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基は１個もしくはそれ以上
のＪ基で場合によっては置換されてよく； Ｙは、ＳＯ2Ｒ8、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ9、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ9、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ 11 、Ｃ（＝ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ10）Ｒ11およびＣＯ2Ｒ8から成る群から選択され
； Ｒ8は、アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロシクリルから成る群か ら選択され、前記アルキル、アルコキシ、アリールもしくはヘテロシクリル基は
１個もしくはそれ以上のＪ基で場合によっては置換されてよく； Ｒ9は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択さ れ、前記アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基は１個もしくはそれ以上
のＪ基で場合によっては置換されていてもよく； または、Ｒ9アルキル基は、Ａ1アルキレン基と結合されてＮを含有するヘテロ
環の５もしくは６員環を形成してよく； Ｒ10は、Ｈおよび低級アルキルから成る群から選択されるか； あるいは、部分ＳＯ2Ｎ（Ｒ8）Ｒ10において、Ｒ8およびＲ10は、それらが結 合されるＮ原子と一緒に結合されてＮを含有するヘテロ環の５もしくは６員環を
形成してよく； あるいは、Ａ1がアルキレン基であり、そしてＫがＮ（Ｒ10）Ｙであり、ここ でＲ10がアルキルである場合、前記Ｒ10アルキル基は前記Ａ1アルキレン基と結 合されてＮを含有するヘテロ環の５もしくは６員環を形成してよい。
【００１４】 式Ｉの化合物のいくつかの好ましい態様においては、ｎおよびｖがそれぞれ０
であり、ｑが１であり、Ｂが結合であり、そしてＧがＨである。式Ｉの化合物の
さらに好ましい態様においては、Ｒ1が天然に存在するアミノ酸の側鎖である。 式Ｉの化合物のなおさらに好ましい態様においては、Ｒ3が−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ7で ある。
【００１５】 式Ｉの化合物のいくつかの好ましい態様においては、Ｒ2がベンジルもしくは アルコキシアルキルである。より好ましい態様においては、Ｘが結合であり、そ
してＹがＳＯ2Ｒ8である。好ましくは、Ａ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）−もしくは−（ＣＨ3）ＣＨ−ＣＨ2−である。
【００１６】 式Ｉの化合物のさらに好ましい態様においては、Ｒ1がセリン側鎖であり、こ れはベンジル基で場合によってはキャッピングされる。好ましくは、式Ｉで「Ｍ
」と示される、セリン側鎖が結合される炭素は、Ｄ配置の炭素原子である。
【００１７】 式Ｉの化合物の好ましい態様においては、Ｒ2がベンジルであり、Ｒ7がメチル
であり、そしてＲ8が置換フェニル、未置換フェニル、置換ヘテロアリールもし くは未置換ヘテロアリールである。とりわけ好ましい態様においては、Ｒ8は、 アリール、アミノで置換されるアリール、ヘテロシクロメチルで置換されるアリ
ール、ヘテロアリール、ヘテロアリールで置換されるアルキル、またはアルキル
チオ、ハロアルキル、アルキル、フェニルスルホニル、ハロゲン、アミノフェニ
ル、アミノもしくはジアルキルアミノアルキルで置換されたヘテロアリールであ
る。
【００１８】 式Ｉの化合物のさらに好ましい態様においては、ｎ、ｖおよびｑがそれぞれ０
であり、Ｂが（Ｃ＝Ｏ）であり、そしてＧがフェニルもしくは低級アルキルであ
り、前記フェニルもしくは低級アルキル基は１個もしくはそれ以上のＪ基で場合
によっては置換されていてもよい。
【００１９】 本発明のより好ましい態様においては、ｎおよびｖがそれぞれ０であり、ｑが
１であり、Ｒ1がＤもしくはＬ配置のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ3がＳ（＝Ｏ）2 Ｒ7であり、ＧがＨであり、Ｂが結合であり、Ｒ2がベンジルもしくはアルコキシ
アルキルであり、Ｘが結合であり、そしてＹがＳＯ2Ｒ8である。
【００２０】 他の好ましい態様においては、Ａ1が、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）もし くは（ＣＨ3）ＣＨＣＨ2である。より好ましい態様においては、Ｒ1がＤ配置の セリン側鎖であり、その中でヒドロキシル基がベンジルでキャッピングされ、Ｒ 2 がベンジルであり、Ｒ7がメチルであり、そしてＲ8が置換もしくは未置換のフ ェニルまたは置換もしくは未置換のヘテロアリールである。
【００２１】 表２、３、４および５中の化合物について示されるＲ1−Ｒ4、Ｂ、Ｇ、Ａａａ
、Ｘ、Ａ1、Ｙ、ｎ、ｑおよびｖについて示される置換基がより好ましい。化合 物９、１３、１７、２２および２９−１５１について示される置換基がとりわけ
好ましい。
【００２２】 式Ｉの化合物のいくつかのとりわけ好ましい態様が、以下の表２、３、４およ
び５に示され、化合物９、１３、１７、２２および２９−１５１がとりわけ好ま
しい。
【００２３】 本発明のペプチド含有α−ケトアミドはシステインプロテアーゼおよびセリン
プロテアーゼを阻害するため、それらは研究および治療双方の設定で使用され得
る。
【００２４】 研究の環境においては、定義される属性を有する好ましい化合物が、プロテア
ーゼ活性を阻害することにおいて類似の特徴を明白に示す天然および合成の化合
物についてスクリーニングするのに使用され得る。これら化合物ははまた、特定
の細胞型もしくは生物学的条件での特定のプロテアーゼの阻害の効果を決定する
ためのインビトロおよびインビボのモデルの洗練(refinement)でも使用され得る
。
【００２５】 治療的設定においては、システインプロテアーゼとある定義された障害、およ
びセリンプロテアーゼとある定義された障害との間の関連を考えれば、本発明の
化合物は、システインプロテアーゼおよび／もしくはセリンプロテアーゼの異常
な(abnormal)および／もしくは異常な(aberrant)活性と関連する障害を軽減、仲
裁、抑制および／もしくは予防するのに利用され得る。
【００２６】 好ましい態様においては、本発明の化合物および製薬学的に許容できる担体を
含んで成る、セリンプロテアーゼもしくはシステインプロテアーゼを阻害するた
めの組成物が提供される。他の好ましい態様においては、セリンプロテアーゼお
よびシステインプロテアーゼから成る群から選択されるプロテアーゼを、阻害量
の本発明の化合物と接触させることを含んで成る、セリンプロテアーゼもしくは
システインプロテアーゼの阻害方法が提供される。
【００２７】 本ペプチド含有α−ケトアミド阻害剤を作成するための方法論もまた開示され
る。他の有用な方法論が、本開示で装備すれば、当業者に明らかであることがで
きる。これら、および主題の発明の化合物の他の特徴は、下により詳細に述べら
れる。
【００２８】 （詳細な記述） 以下の式Ｉ：
【００２９】
【化１２】
【００３０】 により表わされる選択されたペプチド含有α−ケトアミド、もしくはその製薬学
的に許容できる塩が本明細書で開示される。 上式中、 Ｑは式Ｇ−Ｂ−（ＣＨＲ4）vを有し、ここでＲ4は独立にＨもしくは１から４ 個までの炭素を有するアルキルであり； ｖは０、１もしくは２であり； Ｂは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）m、ＣＨ2、結合、ＮＲ5Ｃ（＝ Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）m−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）およびＣ（＝Ｏ）−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）から成 る群から選択され、ここでＲ5はＨもしくは低級アルキルであり； ｍは０、１もしくは２であり； Ａは、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子、アリールもしくはヘテロアリー
ル基で場合によっては置換される低級アルキレンもしくはシクロアルキレンであ
り； Ｍは炭素原子であり； Ｇは、Ｈ、封鎖基、低級アルキル、低級アルケニル、約６から約１４個までの
炭素を有するアリール、約５から約１４個までの環原子を有するヘテロシクリル
、約５から約１４個までの環原子を有するヘテロシクロアルキル、約７から約１
５個までの炭素を有するアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリ
ールヘテロアルキルから成る群から選択され、ここで、アリール部分が、ヘテロ
アルキル環で縮合されていないかもしくは縮合され得、前記アルキル、アリール
、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール
アルキルおよびアリールヘテロアルキル基が１個もしくはそれ以上のＪ基で場合
によっては置換されてよく、 Ｊは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン化アルキル、アリールオキシアルキル、
アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアル
キル、アリールアルキルオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニ
ル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アシル、アルコキシ、ヒドロ
キシ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびアミノ
アルキルから成る群から選択され、前記アミノ基または前記アミノアルキルもし
くはアルキルアミノ基の前記アミノ基は、アシル基、アルコキシ基、または１な
いし３個のアリール、低級アルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシアルキ
ル基で場合によっては置換されてよく；そして、前記アリール、ヘテロアリール
、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキル基はＪ基によりさらに場合によっ
ては置換されてよく； 各Ａａａは、独立に、１個もしくはそれ以上の封鎖基を場合によっては含有し
てもよいアミノ酸であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、１から約６個までの炭素を有するアルキル、約７から約
１５個までの炭素を有するアリールアルキル、環が約５から約１４個までの環原
子を含有するヘテロアルキル、ヘテロアリール環が約５から約１４個までの環原
子を含有するヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ＲもしくはＳ配置
の天然に存在するアミノ酸の側鎖、および（ＣＨ2）pＮＨ−Ｌから成る群から独
立に選択され、前記アルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリ
ールアルキル、およびアルコキシアルキル基は１個もしくはそれ以上のＪ基で場
合によっては置換されてよく； ｐは０、１、２もしくは３であり； Ｌは、２から約７個までの炭素を有するアルコキシカルボニル、アリールアル
コキシ基が約７ないし約１５個の炭素を含有するアリールアルコキシカルボニル
、およびＳ（＝Ｏ）2Ｒ6から成る群から選択され； Ｒ6は、低級アルキルおよび約６から約１４個までの炭素を有するアリールか ら成る群から選択され； Ｒ3は、Ｈ、１から約６個までの炭素を有するアルキル、約７から約１５個ま での炭素を有するアリールアルキル、環が約５から約１４個までの環原子を含有
するヘテロアルキル、ヘテロアリール環が約５から約１４個までの環原子を含有
するヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ＲもしくはＳ配置の天然に
存在するアミノ酸の側鎖、（ＣＨ2）pＮＨ−Ｌ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ 7 、封鎖基、そして、それにＲ1が結合される炭素原子と結合される場合は２から
５個までの炭素を有するアルキレン基から成る群から選択され、前記アルキレン
基は、アリール、アジド、ＣＮ、保護されたアミノ基およびＯＳＯ2−アリール から成る群から選択される基で場合によっては置換されてよく、前記アルキル、
アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシ
アルキル基は１個もしくはそれ以上のＪ基で場合によっては置換されてよく； Ｒ7は、約６から約１４個までの炭素を有するアリール、約５から約１４個ま での環原子を有するヘテロアリール、約７から約１５個までの炭素を有するアリ
ールアルキル、１から約１０個までの炭素を有するアルキルから成る群から選択
され、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびアルキル基は、
１個もしくはそれ以上のＪ基、２から約７個までの炭素を有するヘテロアルキル
、約１から約１０個までの炭素を有するアルコキシ、および１個もしくはそれ以
上のアルキル基で場合によっては置換されてよいアミノで場合によっては置換さ
れてよく； ｑは０もしくは１であり； Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｘ−Ａ1−Ｋおよび
【００３１】
【化１３】
【００３２】 から成る群から選択され； Ｘは結合もしくは−Ｏ−であり； Ａ1はＡに同一であり； Ｋは、Ｎ（Ｒ10）Ｙ、
【００３３】
【化１４】
【００３４】 から成る群から選択され； Ｄは縮合アリールもしくはヘテロアリール基であり； Ｒ11は、アルコキシ、アリールオキシおよびＮＨＲ12から成る群から選択され
； Ｒ12は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択さ
れ、前記アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基は１個もしくはそれ以上
のＪ基で場合によっては置換されてよく； Ｙは、ＳＯ2Ｒ8、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ9、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ9、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ 11 、Ｃ（＝ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ10）Ｒ11およびＣＯ2Ｒ8から成る群から選択され
； Ｒ8は、アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロシクリルから成る群か ら選択され、前記アルキル、アルコキシ、アリールもしくはヘテロシクリル基は
１個もしくはそれ以上のＪ基で場合によっては置換されてよく； Ｒ9は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択さ れ、前記アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基は１個もしくはそれ以上
のＪ基で場合によっては置換されていてもよく； または、Ｒ9アルキル基は、Ａ1アルキレン基と結合されてＮを含有するヘテロ
環の５もしくは６員環を形成してよく； Ｒ10は、Ｈおよび低級アルキルから成る群から選択されるか； あるいは、部分ＳＯ2Ｎ（Ｒ8）Ｒ10において、Ｒ8およびＲ10は、それらが結 合されるＮ原子と一緒に結合されてＮを含有するヘテロ環の５もしくは６員環を
形成してよく； あるいは、Ａ1がアルキレン基であり、そしてＫがＮ（Ｒ10）Ｙであり、ここ でＲ10がアルキルである場合、前記Ｒ10アルキル基は前記Ａ1アルキレン基と結 合されてＮを含有するヘテロ環の５もしくは６員環を形成してよい。
【００３５】 式Ｉの化合物の多様な立体異性体が存在しうることが認識される。本発明の好
ましい化合物は、Ｌ配置のα−アミノ酸であるいずれかのＡａａ基を有する。し
かしながら、ラセミ体および別個の鏡像異性体ならびにそれらの混合物が本発明
の一部を形成する。
【００３６】 式Ｉの化合物で「Ｍ」として示される炭素原子は、ＤもしくはＬのいずれかの
配置で存在し得る。いくつかの好ましい態様においては、Ｍは「Ｄ」配置を有す
る炭素原子である。
【００３７】 本明細書で使用されるところの「アルキル」という用語は、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ペンチル、１−エチルペンチル、ヘキシルおよびオクチル基のよ
うな直鎖および分枝状の炭化水素基を包含する。「シクロアルキル」基は、例え
ばシクロプロピル、メチルシクロペンチルおよびシクロへキシル基のような環状
アルキル基である。好ましいアルキル基は、１ないし約１０個の炭素原子、最も
好ましくは１ないし約６個の炭素原子の「低級アルキル」を有する。「アルキレ
ン」基は、２個の結合点を有するアルキル基；すなわち非末端(non-terminal)ア
ルキル基である。「低級アルキレン」基は、例えば、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−
）、プロピレン、ブチレン、ヘキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチ
レンおよび２−メチルプロピレンのような、１ないし約６個の炭素原子の分枝状
もしくは非分枝状アルキレン基である。「シクロアルキレン」基は環状アルキレ
ン基である。「アシル」基はアルキルカルボニル基である。「アリール」基は、
好ましくはフェニル、トルイル、ナフチル、アントラシル、フェナントリルおよ
びピレニルを包含するがしかしこれらに制限されない芳香族環状化合物である。
ビフェニルのような、１個の結合により連結される２個の芳香環を有する環系も
また「アリール」の定義内に包含される。好ましいアリール基はフェニルおよび
ナフチルを包含する。
【００３８】 本明細書で使用されるところの「カルボ環状(carbocyclic)」という用語は、 その中で環部分が単に炭素原子だけで構成される環状基を指す。「ハロゲン」と
いう用語はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ原子を指す。「アリールアルキル」という用
語は、アリール基、例えばベンジル基を担持するアルキル基を示す。本明細書で
使用されるところの「アルコキシ」基は、酸素原子により連結されるアルキル基
である。アルコキシ基の例は、メトキシ（−ＯＣＨ3）およびエトキシ（−ＯＣ Ｈ2ＣＨ3）基を包含する。一般に、接尾語として使用される場合の「オキシ」と
いう用語は酸素原子による結合を示す。従って、アルコキシカルボニル基は、ア
ルコキシ置換基を含有するカルボニル基、すなわち、Ｒがアルキルである一般式
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒの基である。「アルコキシアルキル」という用語は、アル
キル基に結合されるアルコキシ基を示す。「アリールオキシ」という用語は酸素
原子により連結されるアリール基を示し、そして「アリールアルキルオキシ」と
いう用語は酸素原子により連結されるアリールアルキル基を示す。
【００３９】 「ヘテロ環(heterocycle)」、「ヘテロシクリル」、および「ヘテロ環状(hete
rocyclic)」という用語は、その中で環部分が最低１個のＯ、ＮもしくはＳのよ うなヘテロ原子を包含する環状基を指す。ヘテロ環基は「ヘテロアリール」なら
びに「ヘテロアルキル」基を包含する。「ヘテロアリール」という用語は、芳香
環内に含有される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎもしくは
Ｓ）を有するアリール基を示す。１個の結合により連結される２個の芳香環を有
する環系もまた「ヘテロアリール」の定義内に包含され、ここで環の最低１個が
ヘテロ原子を含有する。好ましい「ヘテロアリール」基は、ピリジル、ピリミジ
ル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル
、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ビピリジル、ピ
リジルチオフェニル、ピリミジルチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イソキサ
ゾリルチオフェニル、ピラゾリルチオフェニル、フタルイミドおよびベンゾチア
ゾリルを包含する。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、低級アルキル基に
より結合されるヘテロ環を示す。「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ア
ルキル基により結合されるヘテロアリール基を示す。本明細書で使用されるとこ
ろの「ヘテロアルキル」という用語は、ヘテロ環中に最低１個の飽和炭素原子を
含有するヘテロ環基を示す。ヘテロアルキル基の例は、ピペリジン、ジヒドロピ
リジンおよびテトラヒドロイソキニル基を包含する。本明細書で使用されるとこ
ろの「アリールヘテロアルキル」という用語は、アリール基により連結される「
ヘテロアルキル」基を示す。アリールヘテロアルキル基の１個の好ましい例はジ
ベンゾ−γ−ピラニルである。
【００４０】 本明細書で使用されるところの「アミノ酸」という用語は、アミノ基およびカ
ルボキシル基の双方を含有する分子を示す。本明細書で使用されるところの「Ｌ
−アミノ酸」という用語は、α炭素の周囲でＬ配置を有するα−アミノ酸、すな
わち、Ｌ配置を有する一般式ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ2）−（側鎖）のカルボン 酸を示す。「Ｄ−アミノ酸」という用語は、同様に、α炭素の周囲でＤ配置を有
する一般式ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ2）−（側鎖）のカルボン酸を示す。Ｌ−ア ミノ酸の側鎖は天然に存在するおよび天然に存在しない部分を包含する。天然に
存在しない（すなわち非天然の）アミノ酸側鎖は、例えばアミノ酸類似物中で天
然に存在するアミノ酸側鎖の代わりに使用される部分である。例えば、レーニン
ジャー（Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、ワース
パブリッシャーズ インク（Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ）、１
９７５、７３−７５ページを参照。１種の代表的なアミノ酸側鎖はリシンの側鎖
、すなわち−（ＣＨ2）4−ＮＨ2である。他の代表的α−アミノ酸の側鎖が下の 表１に示される。
【００４１】
【表１】
【００４２】 式Ｉの化合物に存在する官能基は封鎖基を含有しうる。封鎖基は、ヒドロキシ
ル基、アミノ基、チオ基およびカルボキシル基のような官能性(functionalities
)に選択的に付属として付けられ得る化学官能基としてそれ自体既知である。保 護基は、官能性から容易に除去され得る封鎖基である。これらの基は、その化合
物が曝露される化学反応条件に対しこうした官能性を不活性にするために化合物
中に存在する。多様な保護基のいずれかが本発明で使用されうる。こうした保護
基の例は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ；Ｚ）、トルエンスルホニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、メチルエステルおよびベンジルエーテル基である。本発
明の他の好ましい保護基は、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）とウッツ（Ｗ
ｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”第２版、ワイリー アンド サンズ（Ｗｉｌ
ｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、１９９１、に見出されることができ、これは、これによ
りそっくりそのまま引用により組み込まれる。
【００４３】 本発明の化合物で有用なさらなる封鎖基は、それらのアミノ基にアシル、アロ
ーイル、アルキル、アルカンスルホニル、アリールアルカンスルホニルもしくは
アリールスルホニル置換基を担持するものを包含する。他の有用な封鎖基はアル
キルエーテル、例えばセリンのメチルエーテルを包含する。
【００４４】 本発明の開示される化合物は、システインプロテアーゼおよびセリンプロテア
ーゼの阻害に有用である。本明細書で使用されるところの「阻害する」および「
阻害」という用語は、酵素活性に対する悪影響を有することを意味する。阻害量
は、システインおよび／もしくはセリンプロテアーゼを阻害するのに有効な本発
明の化合物の量である。
【００４５】 システインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤の製薬学的に許容できる塩もまた
、本明細書で開示されるような化合物の範囲内にある。本明細書で使用されると
ころの「製薬学的に許容できる塩」という用語は、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸
塩のような無機酸の付加塩、もしくは、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒
石酸塩およびクエン酸塩のような有機酸の付加塩を意味する。製薬学的に許容で
きる金属塩の例は、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マ
グネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩
ならびに亜鉛塩である。製薬学的に許容できる有機アミンの付加塩の例は、モル
ホリンおよびピペリジンとの塩である。製薬学的に許容できるアミノ酸の付加塩
の例は、リシン、グリシンおよびフェニルアラニンとの塩である。
【００４６】 本明細書で提供される化合物は、製薬学的に許容できる非毒性の賦形剤および
担体との混合状態により製薬学的組成物に処方され得る。上に示されたとおり、
こうした組成物は、とりわけ液体の溶液もしくは懸濁液の形態での非経口投与で
；または、とりわけ錠剤もしくはカプセル剤の形態での経口投与；または、とり
わけ粉末、点鼻薬もしくはエアゾルの形態で鼻内に；または例えば経皮貼付物を
介して皮膚に、の使用のために製造されうるか；あるいは、当業者に明らかであ
ることができるようなこれらおよび他の形態の投与のための他の適する様式で製
造されうる。
【００４７】 当該組成物は、便宜的には単位投与剤形で投与されることができ、そして、例
えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ（マック パブリッシング カンパニー（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．）、フ
ィラデルフィア州イーストン、１９８０）に記述されるような、製薬学的技術で
公知の方法のいずれかにより製造されうる。非経口投与のための製剤は、普遍的
な賦形剤として、滅菌の水もしくは生理的食塩水、ポリエチレングリコールのよ
うなポリアルキレングリコール、油および植物起源の水素化ナフタレンなどを含
有しうる。とりわけ、生物適合性の、生物分解性のラクチドポリマー、ラクチド
／グリコリドコポリマー、もしくはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン
コポリマーが、有効成分の放出を制御するための有用な賦形剤でありうる。これ
らの有効成分のための他の潜在的に有用な非経口送達系は、エチレン−ビニルア
セテートコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋込可能な注入系、シクロデキストリ
ンおよびリポソームを包含する。吸入投与のための製剤は、賦形剤として、例え
ばラクトースを含有するか、もしくは例えばポリオキシエチレン−９−ラウリル
エーテル、グリココーレートおよびデオキシコーレートを含有する水性溶液、ま
たは点鼻薬の形態での投与のための油状溶液、または鼻内で適用されるべきゲル
としてでありうる。非経口投与のための製剤は、口腔内投与のためのグリココー
レート、直腸投与のためのサリチレート、もしくは膣投与のためのクエン酸もま
た包含しうる。経皮貼付物のための製剤は、好ましくは、親油性乳液である。
【００４８】 本発明のための物質は、医薬品中の単独の有効成分として使用され得るか、ま
たは、疾患もしくは障害におけるシステインおよびセリンプロテアーゼの阻害を
助長し得る他の有効成分と共同して使用され得る。
【００４９】 治療的組成物中の、本明細書に記述される化合物の濃度は、投与されるべき薬
物の投薬量、使用される化合物の化学的特徴（例えば疎水性）、および投与経路
を包含する多数の因子に依存して変動することができる。一般的な用語では、本
発明の化合物は、非経口投与のために、約０．１ないし１０ｗ／ｖ％の化合物を
含有する水性の生理学的緩衝溶液で、有効な阻害量で提供されうる。典型的な用
量範囲は、１日あたり約１μｇ／ｋｇから約１ｇ／ｋｇ体重までであり；好まし
い用量範囲は１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ体重までで
ある。こうした製剤は、典型的には、阻害量の本発明の化合物を提供する。投与
されるべき薬物の好ましい投薬量は、しかしながら、疾患もしくは障害の型もし
くは進行の程度、特定の患者の全般的健康状態、選択される化合物の相対的生物
学的有効性、および化合物の賦形剤の処方、およびその投与経路のような変数に
依存するようである。
【００５０】 本明細書で使用されるところの「接触させること」という用語は、最低２個の
部分を相互との物理的関連に直接にもしくは間接的に至らせることを意味する。
接触させることは、従って、その部分を１個の容器中に一緒に置くこと、もしく
は部分を患者に投与することのような物理的動作を包含する。従って、例えば、
こうしたプロテアーゼの異常な(abnormal)および／もしくは異常な(aberrant)活
性と関連する疾患もしくは障害を明示するヒト患者に本発明の化合物を投与する
ことは、「接触させること」という用語の定義の範囲内にある。
【００５１】 本発明は以下の実施例によってさらに具体的に説明され、これらは本発明を解
明することを意図される。これらの実施例は、開示の範囲を制限するように意図
されず、また、それらはそのように解釈されるべきでない。 実施例 一般的方法。薄層クロマトグラフィーはシリカゲルプレート（ＭＫ６Ｆ ６０Ａ
、大きさ１×３インチ、層厚さ２５０μｍ、ワットマン インク（Ｗｈａｔｍａ
ｎ Ｉｎｃ．））で実施した。調製的薄層クロマトグラフィーはシリカゲルプレ
ート（大きさ２０×２０インチ、層厚さ１０００ミクロン、アナルテック（Ａｎ
ａｌｔｅｃｈ））で実施した。調製的カラムクロマトグラフィーは、メルク（Ｍ
ｅｒｃｋ）シリカゲル、４０〜６３μｍ、２３０−４００メッシュを使用して実
施した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてテトラメチルチルシランを 使用してＧＥ ＱＥ プラス（Ｐｌｕｓ）機器（３００ＭＨｚ）で記録した。電
子スプレー質量分析スペクトルは、ＶＧ プラットフォーム（ｐｌａｔｆｏｒｍ
）II機器（ファイソンズ インストゥルメンツ（Ｆｉｓｏｎｓ Ｉｎｓｔｒｕｍ
ｅｎｔｓ））で記録した。
【００５２】 本発明の化合物は、一般的方法Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤの一に従って製造した。 実施例１ 一般的方法Ａによる化合物９の製造
【００５３】
【化１５】
【００５４】 化合物１の製造 この化合物、および本研究で使用される関連するヒドロキシ酸は、ハルベソン
（Ｈａｒｂｅｓｏｎ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、２９１８−
２９２９（これはそっくりそのまま引用により本明細書に組み込まれる）の一般
的手順に従って合成した。 化合物２の製造 無水メタノール（５０ｍＬ）中の化合物１（４．３０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）
の冷却された（−１０℃）溶液に塩化チオニル（３．２０ｍＬ）をゆっくりと添
加した。０．５時間後に冷却浴を除去し、混合物を追加の１６時間攪拌し、そし
て濃縮して残渣を与え、これは酢酸エチル（３０ｍＬ）との摩砕に際して白色固
形物を与えた。この固形物を濾過により分離し、そして乾燥して３．５０ｇの化
合物２を与え、これを直接次の段階で使用した；ＭＳ ｍ／ｅ ２１０（Ｍ＋Ｈ
）。 化合物３の製造 この化合物の製造は一般的方法Ｅに示される。 化合物４の製造 無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１（１．００ｇ、０．００３４ｍｏｌ）の
冷却された（０℃）溶液に、ＮＭＭ（１．４０ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）次いで
１−ＨＯＢｔ（０．５４ｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１．８０ｇ
、０．００４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間攪拌し、そしてそれに
化合物３（０．７５ｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、
そして混合物を４時間攪拌し、氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル
（３×１００ｍＬ）中に抽出した。有機層を、２％クエン酸溶液（２×５０ｍＬ
）、２％炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）、塩水（１×５０ｍＬ）で洗
浄し、そしてそれを無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒の蒸発が粗
固形物を与え、それをｎ−ペンタンで数回洗浄して１．３０ｇの化合物４を生じ
させた。
【００５５】 化合物４：白色固形物（ジアステレオマー混合物）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ6）δ７．９０および７．６５（２組のｔ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ） 、７．５５（ｑ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、６Ｈ）、６．５５および５．８０（２
組のｄ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｄ、１Ｈ）、３．１０（ｍ
、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ
）。ＭＳ ｍ／ｅ ４７８（Ｍ＋Ｈ）、５００（Ｍ＋Ｎａ）。 化合物５の製造 １，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物４（０．４０ｇ、０．８４ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を
室温で２時間攪拌し、その後減圧で濃縮して残渣を与え、それを酢酸エチルで数
回洗浄し、そして真空下で乾燥して０．３０ｇの化合物５を与え；1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6）は、δ１．２０ｐｐｍのｔＢｏｃのピークの完全な非存在を 示し；ＭＳ ｍ／ｅ ３７８（Ｍ＋Ｈ）。この物質を直接次の段階で使用した。
化合物７の製造 ０℃のＤ−Ｓｅｒ（Ｂｎ）（化合物６、１．００ｇ、５ｍｍｏｌ）および１Ｎ
ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（０．
８０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０．５時間後に冷却浴を除
去し、混合物を一夜攪拌し、そして２ＮＨＣｌで酸性化（ｐＨ〜２−３）した。
水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせられた有機相を水（１
×２０ｍＬ）および塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥し た。溶媒蒸発は残渣を与え、それをジクロロメタン（１０ｍＬ）に再溶解し；ヘ
キサンの添加が白色固形物を生じさせ、それを濾過しかつ乾燥して１．０２ｇの
化合物７を与えた。 化合物８の製造 この化合物は、化合物４の製造について上述された手順に従い、カップリング
剤としてＮＭＭ／ＨＯＢｔ／ＢＯＰを使用して化合物７および化合物５をカップ
リングさせることにより製造した。関連実施例のいくつかにおいては、ＥＤＣＩ
／ＨＯＢｔをカップリング剤として使用した。 化合物９の製造 無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物８（０．３１ｇ、０．４９ｍｍｏ
ｌ）の冷却された（０℃）溶液に、デス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）
パーイオディネーン(periodinane)試薬（０．４２５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を 添加した。冷却浴を除去し、そして混合物を追加の１時間攪拌した。溶液をその
後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、そして１０％チオ硫酸ナトリウム溶
液（５×５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５ｍＬ）および塩水（１
×５ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒の
除去が残渣を与え、これをｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下に
乾燥して０．１７８ｇの化合物９を生じ；1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは少量の異性 化が起こったことを示した。
【００５６】 化合物９：白色固形物；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７５（ｔ、１Ｈ
）、８．６０および８．５０（２個の二重項、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、
７．６５−７．００（一連のｍ、１５Ｈ）、５．２５（ｂｒｏａｄ ｍ、１Ｈ）
、４．４５および４．２３５（２個の一重項、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、
３．３５−２．６０（一連のｍ、８Ｈ）、３．３５および３．２５（２個の一重
項、３Ｈ） ＭＳ ｍ／ｅ ６３１（Ｍ＋Ｈ）、６５３（Ｍ＋Ｎａ）。 実施例２ 一般的方法Ｂによる化合物１３の製造
【００５７】
【化１６】
【００５８】 一般的方法Ｂにおいて、上述されたように製造された化合物４を、デス−マー
チン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）のパーイオディネーン試薬により酸化して化合
物１０を生じさせ、これは、ｔ−Ｂｏｃ脱保護（ジオキサン中２ＮＨＣｌ）に際
してアミン塩すなわち化合物１１を生じさせた。Ｎ−フェニルスルホニル−（Ｌ
）−Ｐｒｏ（化合物１２）との化合物１１のカップリング（ＮＭＭ／ＨＯＢｔ／
ＢＯＰ）は化合物１３を生じた。精製を、ジクロロメタン中の粗物質の溶液を、
セップパック［ＳｅｐＰａｋ］（商標）ヴァック（Ｖａｃ）６ｃｃ（１ｇ）シリ
カカートリッジ（ウォーターズ コーポレーション（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏ
ｒａｔｉｏｎ）、マサチューセッツ州ミルフォード）を通過させること、ジクロ
ロメタンメタン、次いでジクロロメタンおよび酢酸エチルの多様な組み合わせで
溶出することにより達成した。ハルベソン（Ｈａｒｂｅｓｏｎ）ら（Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、２９１８−２９２９）は、ケトアミドのシリカゲ
ルクロマトグラフィーがＰ1でキラル中心を異性化することを報告した。
【００５９】 化合物１３：白色固形物；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９０−７．００（
一連のｍ、１８Ｈ）、５．４０および５．３０（２個の多重項、１Ｈ）、４．１
０（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．００（ｍ、８Ｈ）、１．９０−１．４０（ｍ、
４Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ ６１３（Ｍ＋Ｈ）、６３５（Ｍ＋Ｎａ）。 実施例３ 一般的方法Ｃによる化合物１７の製造 一般的方法Ｃにおいて、化合物２をＬ−Ｃｂｚ−Ｌｅｕとカップリング（ＮＭ
Ｍ／ＨＯＢｔ／ＢＯＰ）させて化合物１４を与え、これを化合物１５に加水分解
（水性ＮａＯＨ）した。化合物３との化合物１５のカップリング（ＮＭＭ／ＨＯ
Ｂｔ／ＢＯＰ）は化合物１６を与え、これはデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒ
ｔｉｎ）酸化を受けて化合物１７を生じた。
【００６０】
【化１７】
【００６１】 化合物１７：白色固形物；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．８５（ｄ、２Ｈ）
、７．６０−７．００（一連のｍ、１５Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、５．４０
（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｑ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｂｒ
ｏａｄ、１Ｈ）、３．５０−３．００（一連のｍ、６Ｈ）、１．６５−１．３０
（ｍ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ ６２３（Ｍ＋Ｈ）、６４
５（Ｍ＋Ｎａ）。 実施例４ 一般的方法Ｄによる化合物２２の製造 一般的方法Ｄにおいて、化合物７を化合物２とカップリング（ＮＭＭ／ＨＯＢ
ｔ／ＢＯＰ）して化合物１８を生じさせ、これはデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍ
ａｒｔｉｎ）酸化を受けて化合物１９を生じた。化合物１９の加水分解（ＬｉＯ
Ｈ、ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ）は化合物２０を与え、これを化合物２１とカップリング （ＮＭＭ／ＨＯＢｔ／ＢＯＰ）して化合物２２を与えた。化合物２２をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製した。
【００６２】 化合物２２：白色固形物；ＭＳ ｍ／ｅ ６４６（Ｍ＋Ｈ）、６６８（Ｍ＋Ｎ
ａ）。
【００６３】
【化１８】
【００６４】 中間体の製造 実施例５ 末端のスルホンアミド部分を含有するアミン（化合物３）の代表例の製造法を
、一般的方法Ｅに示す。
【００６５】
【化１９】
【００６６】 化合物２４の製造 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１，２−エチレンジアミン（化合物２３、１０．８０
ｇ、１２．００ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）の溶液に、４時間の期間にわたり、ＴＨ
Ｆ（７０ｍＬ）中のＢＯＣ−ＯＮ（２２．１０ｇ、０．０９ｍｏｌ）をゆっくり
と添加した。反応混合物を一夜攪拌し、ロタベイパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）上
で濃縮し、そして水（１５０ｍＬ）に溶解した。水層を、固体のクエン酸一水和
物で酸性化（ｐＨ〜５−６）し、エーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、そしてそ
の後６ＮＮａＯＨ溶液で処理して（０℃で）それを塩基性（ｐＨ〜１２−１３）
にした。この塩基性溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）中に抽出し、そして合
わせられた酢酸エチル層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮して、７．２３ｇ の一保護されたジアミン、すなわち化合物２４を生じた。
【００６７】 化合物２４：粘性の液体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．００（ｂｒｏａｄ
、１Ｈ）、３．２０（ｂｒｏａｄ ｑ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）、１．４
５（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｂｒｏａｄ、２Ｈ）。 化合物２５の製造 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物２４（０．３２１ｇ、０．００２ｍｏｌ
）の冷却された（０〜５℃）溶液を、トリエチルアミン（０．２４３ｇ、０．３
３ｍＬ、０．００２４ｍｏｌ）および塩化ベンゼンスルホニル（０．４２３ｇ、
０．３０ｍＬ、０．００２４ｍｏｌ）で連続して処理した。氷浴を除去し、そし
て混合物を追加の０．５時間攪拌し、水（２×５ｍＬ）、冷（０〜５℃）０．５
ＮＨＣｌ（１×５ｍＬ）、２％ＮａＨＣＯ3溶液（１×５ｍＬ）および塩水（１ ×５ｍＬ）で連続して洗浄した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を蒸 発させて残渣を与え、これをｎ−ペンタンで数回洗浄した。全体で０．６０ｇの
スルホンアミド誘導体、すなわち化合物２５を得た。
【００６８】 化合物２５：白色固形物、ｍｐ ９２−９５℃；Ｒf（ＴＬＣ、ジクロロメタ ン中５％メタノール）０．５５；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．８５（ｄ、２
Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、５．３０（ｂｒｏａｄ ｄ、１Ｈ）、４．８５（
ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ ｑ、２Ｈ）、３．１０（ｂｒｏａ
ｄ ｑ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。 化合物３の製造 １，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物２５（０．５６０ｇ、０．００１９
ｍｏｌ）の溶液をジオキサン中４ＮＨＣｌ（４ｍＬ）で処理した。混合物を室温
で１時間攪拌し、そしてロタベイパーで濃縮した。残渣を酢酸エチルで数回洗浄
し、そして真空下に乾燥して０．４０ｇの化合物３を与えた。
【００６９】 化合物３：白色固形物、ｍｐ １７８−１８０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ6）δ８．２０−８．００（ｂｒｏａｄ ｔ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ） 、７．６０（ｍ、３Ｈ）、２．９５（ｂｒｏａｄ ｑ、２Ｈ）、２．８０（ｂｒ
ｏａｄ、２Ｈ）。 実施例６ 化合物２８の製造 末端ビアリールスルホンアミド部分を含有する中間体アミン（化合物２８）の
代表例の製造法を一般的方法Ｆに示す。
【００７０】
【化２０】
【００７１】 化合物２６（化合物２５の製造について上述されたと同一の一般的手順に従い
、化合物２４および塩化５−ブロモチオフェン−２−スルホニルから製造された
、０．５０ｇ、１等量）、ジメトキシエタン（１０ｍＬ）、２ＭＮａ2ＣＯ3（５
等量）、フェニルホウ酸（１．４０等量）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．０４等
量）の混合物を、１３５℃で２．５時間加熱した。反応混合物をロタベイパーで
濃縮し、そして残渣を水（２０ｍＬ）に溶解した。水層をクエン酸で酸性化し、
そしてジクロロメタン（３×２０ｍＬ）中に抽出した。合わせられた有機相を水
（１×１０ｍＬ）および塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。それを乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、そして小体積まで濃縮した。この残渣のヘキサンとの摩砕が固形物を 与え、これを濾過により分離し、そして真空下に乾燥して０．３７ｇの化合物２
７を生じた；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．６０−７．２０（一連のｍ、７Ｈ
）、５．３５（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、４．８５（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、３．３０
（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。この反応手順の
一般的記述については、ミヤウラ（Ｍｉｙａｕｒａ）ら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１
９９５、９５、２４５７−２４８３を参照。
【００７２】 化合物２７を、化合物３の製造について記述された手順に従って化合物２８に
転化した。 実施例７ タウリンスルホンアミド中間体の製造 代表的なタウリンスルホンアミド中間体の製造法を一般的方法Ｇに示す。
【００７３】
【化２１】
【００７４】 既知の手順（ウィンターボトム（Ｒ．Ｗｉｎｔｅｒｂｏｔｔｏｍ）ら、Ｊ．Ａ
ｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９４７、６９、１３９３−１４０１）により製
造されたタウリンのフタルイミドを、還流ベンゼン中五塩化リンでその塩化スル
ホニルに転化した。これを、ピリジンの存在下でアニリンと反応させて、対応す
るスルホンアミドを形成した。フタルイミド保護基をその後、ヒドラジンととも
に還流することにより除去し、そして生じるタウリンスルホンアミドをその塩酸
塩として単離した。 実施例８ 表２および３中の化合物２９から５０の合成を、記述されたとおり、示された
一般的方法、および適切な出発原料を使用して実施した。 実施例９ システインプロテアーゼ活性の阻害 阻害活性を評価するため、試験されるべき各化合物のストック溶液（４０倍濃
縮された）を、１００％無水ＤＭＳＯ中で調製し、そして５μｌの各阻害剤調製
物を、９６穴プレートの３個のウェルのそれぞれに等分した。マイヤー（Ｍｅｙ
ｅｒ）ら（Ｂｉｃｈｅｍ．Ｊ．１９９６、３１４：５１１−５１９；そっくりそ
のまま引用により本明細書に組み込まれる）の方法により製造された組換えヒト
カルパインＩを、アッセイ緩衝液（すなわち、０．２ｍＭのＳｕｃｃ−Ｌｅｕ−
Ｔｙｒ−ＭＮＡを包含する５０ｍＭトリス、５０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ
、１ｍＭＥＧＴＡおよび５ｍＭβ−メルカプトエタノール、ｐＨ７．５）に希釈
し、そして、１７５μｌを、独立した阻害剤ストックを含有する同一のウェル、
ならびに５μｌのＤＭＳＯを含有するがしかし化合物を含有しない陽性対照ウェ
ルに等分した。反応を開始するため、２０μｌのアッセイ緩衝液中５０ｍＭＣａ
Ｃｌ2を、背景信号基礎対照として使用した３個を除いてプレートの全ウェルに 添加した。基質加水分解を、５分ごとに全体で３０分間監視した。阻害剤の非存
在下での基質加水分解は１５分までの間直線的であった。
【００７５】 カルパインＩ活性の阻害を、阻害剤の非存在下での速度に関してそれの存在下
での基質加水分解の速度の減少パーセントとして算出した。阻害されたと対照と
の間の速度の比較を、基質加水分解についての直線的範囲内でなした。阻害剤の
ＩＣ50（５０％阻害を生じる濃度）を、５ないし７種の異なる濃度の試験化合物
の存在下での基質加水分解の速度の低下パーセントから決定した。この結果を、
対数の阻害剤濃度に対する阻害パーセントとしてプロットし、そして、ＩＣ50を
、グラフパッド プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）（グラフパッド
ソフトウェア インク（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）、カ
リフォルニア州サンディエゴ）プログラムを使用して、下に示される４パラメー
タの記号論理学等式にデータを当てはめること(fitting)により算出した。
【００７６】 ｙ＝ｄ＋［（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）b）］ パラメータａ、ｂ、ｃおよびｄは以下のとおり定義される。すなわち、ａは阻
害剤の非存在下での％阻害であり、ｂは傾きであり、ｃはＩＣ50であり、そして
ｄは阻害剤の無限濃度での％阻害である。
【００７７】 結果を下の表２、３、４および５に提示する。
【００７８】
【表２】
【００７９】
【表３】
【００８０】
【表４】
【００８１】
【表５】
【００８２】 表４に列挙される化合物は上述された一般的方法Ａ−Ｇにより製造した。
【００８３】
【表６】
【００８４】
【表７】
【００８５】
【表８】
【００８６】
【表９】
【００８７】
【表１０】
【００８８】
【表１１】
【００８９】
【表１２】
【００９０】
【表１３】
【００９１】 当業者が真価を認めることができるとおり、多数の変更および改変が、本発明
の技術思想から離れることなく本発明の好ましい態様に対してなされうる。全部
のこうした変動が本発明の範囲内にあることが意図される。
【００９２】 本明細書で挙げられた特許、出願、および印刷された刊行物のそれぞれは、こ
れによりそっくりそのまま引用により組み込まれることが意図される。 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 38/00 Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 7/02 7/02 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 11/00 11/00 11/06 11/06 19/02 19/02 25/08 25/08 25/16 25/16 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/71 Ｃ０７Ｄ 213/71 295/18 Ａ 295/18 333/34 333/34 409/04 409/04 413/04 413/04 Ｃ０７Ｋ 5/062 Ｃ０７Ｋ 5/062 5/078 5/078 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ビホブスキ，ロン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19096ウ インウツド・プリムローズレイン804 (72)発明者 ウエルズ，グレゴリー・ジエイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19382ウ エストチエスター・サーペンタインドライ ブ818

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 式中、 Ｑは式Ｇ−Ｂ−（ＣＨＲ4）vを有し、ここでＲ4は独立にＨもしくは１から４個 までの炭素を有するアルキルであり； ｖは０、１もしくは２であり； Ｂは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）m、ＣＨ2、結合、ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ ）、Ｓ（＝Ｏ）m−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）およびＣ（＝Ｏ）−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）から成る 群から選択され、ここでＲ5はＨもしくは低級アルキルであり； ｍは０、１もしくは２であり； Ａは、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子、アリールもしくはヘテロアリール
    基で場合によっては置換される低級アルキレンもしくはシクロアルキレンであり
    ； Ｍは炭素原子であり； Ｇは、Ｈ、封鎖基、低級アルキル、低級アルケニル、約６から約１４個までの炭
    素を有するアリール、約５から約１４個までの環原子を有するヘテロシクリル、
    約５から約１４個までの環原子を有するヘテロシクロアルキル、約７から約１５
    個までの炭素を有するアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリー
    ルヘテロアルキルから成る群から選択され、ここで、アリール部分が、ヘテロア
    ルキル環で縮合されていないかもしくは縮合され得、前記アルキル、アリール、
    ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールア
    ルキルおよびアリールヘテロアルキル基が１個もしくはそれ以上のＪ基で場合に
    よっては置換されてよく； Ｊは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ
    アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン化アルキル、アリールオキシアルキル、ア
    ルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキ
    ル、アリールアルキルオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル
    、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アシル、アルコキシ、ヒドロキ
    シ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびアミノア
    ルキルから成る群から選択され、前記アミノ基または前記アミノアルキルもしく
    はアルキルアミノ基の前記アミノ基は、アシル基、アルコキシ基、または１ない
    し３個のアリール、低級アルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシアルキル
    基で場合によっては置換されてよく；そして、前記アリール、ヘテロアリール、
    ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキル基はＪ基によりさらに場合によって
    は置換されてよく； 各Ａａａは、独立に、１個もしくはそれ以上の封鎖基を場合によっては含有して
    もよいアミノ酸であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、１から約６個までの炭素を有するアルキル、約７から約１
    ５個までの炭素を有するアリールアルキル、環が約５から約１４個までの環原子
    を含有するヘテロアルキル、ヘテロアリール環が約５から約１４個までの環原子
    を含有するヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ＲもしくはＳ配置の
    天然に存在するアミノ酸の側鎖、および（ＣＨ2）pＮＨ−Ｌから成る群から独立
    に選択され、前記アルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリー
    ルアルキルおよびアルコキシアルキル基は１個もしくはそれ以上のＪ基で場合に
    よっては置換されてよく； ｐは０、１、２もしくは３であり； Ｌは、２から約７個までの炭素を有するアルコキシカルボニル、アリールアルコ
    キシ基が約７ないし約１５個の炭素を含有するアリールアルコキシカルボニル、
    およびＳ（＝Ｏ）2Ｒ6から成る群から選択され； Ｒ6は、低級アルキルおよび約６から約１４個までの炭素を有するアリールから 成る群から選択され； Ｒ3は、Ｈ、１から約６個までの炭素を有するアルキル、約７から約１５個まで の炭素を有するアリールアルキル、環が約５から約１４個までの環原子を含有す
    るヘテロアルキル、ヘテロアリール環が約５から約１４個までの環原子を含有す
    るヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ＲもしくはＳ配置の天然に存
    在するアミノ酸の側鎖、（ＣＨ2）pＮＨ−Ｌ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ7 、封鎖基、そして、それにＲ1が結合される炭素原子と結合される場合は２から ５個までの炭素を有するアルキレン基から成る群から選択され、前記アルキレン
    基は、アリール、アジド、ＣＮ、保護されたアミノ基、およびＯＳＯ2−アリー ルから成る群から選択される基で場合によっては置換されてよく、前記アルキル
    、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキ
    シアルキル基は１個もしくはそれ以上のＪ基で場合によっては置換されてよく；
    Ｒ7は、約６から約１４個までの炭素を有するアリール、約５から約１４個まで の環原子を有するヘテロアリール、約７から約１５個までの炭素を有するアリー
    ルアルキル、１から約１０個までの炭素を有するアルキルから成る群から選択さ
    れ、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびアルキル基は、１
    個もしくはそれ以上のＪ基、２から約７個までの炭素を有するヘテロアルキル、
    約１から約１０個までの炭素を有するアルコキシ、および１個もしくはそれ以上
    のアルキル基で場合によっては置換されてよいアミノで場合によっては置換され
    てよく； ｑは０もしくは１であり； Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｘ−Ａ1−Ｋおよび 【化２】 から成る群から選択され； Ｘは結合もしくは−Ｏ−であり； Ａ1はＡに同一であり； Ｋは、Ｎ（Ｒ10）Ｙ、 【化３】 から成る群から選択され； Ｄは縮合アリールもしくはヘテロアリール基であり； Ｒ11は、アルコキシ、アリールオキシおよびＮＨＲ12から成る群から選択され； Ｒ12は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され
    、前記アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基は１個もしくはそれ以上の
    Ｊ基で場合によっては置換されてよく； Ｙは、ＳＯ2Ｒ8、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ9、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ9、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ11 、Ｃ（＝ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ10）Ｒ11およびＣＯ2Ｒ8から成る群から選択され； Ｒ8は、アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から 選択され、前記アルキル、アルコキシ、アリールもしくはヘテロシクリル基は１
    個もしくはそれ以上のＪ基で場合によっては置換されてよく； Ｒ9は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され 、前記アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基は１個もしくはそれ以上の
    Ｊ基で場合によっては置換されていてもよく； または、Ｒ9アルキル基は、Ａ1アルキレン基と結合されてＮを含有するヘテロ環
    の５もしくは６員環を形成してよく； Ｒ10は、Ｈおよび低級アルキルから成る群から選択されるか； あるいは、部分ＳＯ2Ｎ（Ｒ8）Ｒ10において、Ｒ8およびＲ10は、それらが結合 されるＮ原子と一緒に結合されてＮを含有するヘテロ環の５もしくは６員環を形
    成してよく； あるいは、Ａ1がアルキレン基であり、そしてＫがＮ（Ｒ10）Ｙであり、ここで Ｒ10がアルキルである場合、前記Ｒ10アルキル基は前記Ａ1アルキレン基と結合 されてＮを含有するヘテロ環の５もしくは６員環を形成してよい、化合物。 で示される化合物、もしくはその製薬学的に許容できる塩。
  2. 【請求項２】 ｎおよびｖがそれぞれ０であり、ｑが１であり、Ｂが結合で
    あり、そしてＧがＨである、請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が天然に存在するアミノ酸の側鎖である、請求項１の化 合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ7である、請求項１の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2がベンジルもしくはアルコキシアルキルである、請求項 １の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｘが結合であり、そしてＹがＳＯ2Ｒ8である、請求項１の化
    合物。
  7. 【請求項７】 Ａ1が、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、も しくは−（ＣＨ3）ＣＨ−ＣＨ2−である、請求項１の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1がセリン側鎖であり、それがベンジル基で場合によって はキャッピングされてもよい、請求項１の化合物。
  9. 【請求項９】 ＭがＤ配置の炭素原子である、請求項８の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ2がベンジルであり、Ｒ7がメチルであり、そして、Ｒ8 が、置換フェニル、未置換フェニル、置換ヘテロアリールもしくは未置換ヘテロ
    アリールである、請求項１の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ8が、アリール、アミノで置換されるアリール、ヘテロ シクロメチルで置換されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールで置換さ
    れるアルキル、または、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキル、フェニルスル
    ホニル、ハロゲン、アミノフェニル、アミノもしくはジアルキルアミノアルキル
    で置換されるヘテロアリールである、請求項１の化合物。
  12. 【請求項１２】 ｎおよびｖがそれぞれ０であり、ｑが１であり、Ｒ1がＤ もしくはＬ配置のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ3がＳ（＝Ｏ）2Ｒ7であり、ＧがＨ であり、Ｂが結合であり、Ｒ2がベンジルもしくはアルコキシアルキルであり、 Ｘが結合であり、そしてＹがＳＯ2Ｒ8である、請求項１の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ａ1が、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）もしくは（ＣＨ3 ）ＣＨＣＨ2である、請求項１の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1がＤ配置のセリン側鎖であり、ここでヒドロキシル基 がベンジルでキャッピングされ、Ｒ2がベンジルであり、Ｒ7がメチルであり、そ
    してＲ8が置換もしくは未置換のフェニルまたは置換もしくは未置換のヘテロア リールである、請求項１の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ1−Ｒ4、Ｂ、Ｇ、Ａａａ、Ｘ、Ａ1、Ｙ、ｎ、ｑおよび ｖが、表２および３に従って選択される、請求項１の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ1−Ｒ4、Ｂ、Ｇ、Ａａａ、Ｘ、Ａ1、Ｙ、ｎ、ｑおよび ｖが、表２および３に示される置換基の群からそれぞれ独立に選択される、請求
    項１の化合物。
  17. 【請求項１７】 式： 【化４】 ここで： Ｗ、Ｒ2およびＲが、独立に、表２に示される置換基の群から選択される、 を有する、請求項１の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｗ、Ｒ2およびＲが表２に従って選択される、請求項１７ の化合物。
  19. 【請求項１９】 式： 【化５】 ここでＤはＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＳＯ2Ｐｈであるか、もしくは式： 【化６】 の一を有する、 を有する、請求項１の化合物。
  20. 【請求項２０】 式： 【化７】 ここでＷおよびＲは、表４に示される置換基の群から独立に選択される、 を有する、請求項１の化合物。
  21. 【請求項２１】 ＷおよびＲが表４に従って選択される、請求項２０の化合
    物。
  22. 【請求項２２】 式： 【化８】 ここで、ＱおよびＲは、表５に示される置換基の群から独立に選択される、 を有する、請求項１の化合物。
  23. 【請求項２３】 ＱおよびＲが表５に従って選択される、請求項２２の化合
    物。
  24. 【請求項２４】 ｎ、ｖおよびｑがそれぞれ０であり；Ｂが（Ｃ＝Ｏ）であ
    り；そしてＧがフェニルもしくは低級アルキルであり、前記フェニルもしくは低
    級アルキル基が１個もしくはそれ以上のＪ基で場合によっては置換されてもよい
    、請求項１の化合物。
  25. 【請求項２５】 請求項１の化合物および製薬学的に許容できる担体を含ん
    で成る、セリンプロテアーゼもしくはシステインプロテアーゼを阻害するための
    組成物。
  26. 【請求項２６】 セリンプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼから成
    る群から選択されるプロテアーゼを、阻害量の請求項１の化合物と接触させるこ
    とを含んで成る、セリンプロテアーゼもしくはシステインプロテアーゼの阻害方
    法。
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