DE2610228C2 - - Google Patents

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DE2610228C2
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Janssen Pharmaceutica NV
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
N-(4-Piperidinyl)-N-phenylamide, von denen manche analgetische Wirkung besitzen, sind bereits bekannt; vgl. US-PS 31 64 600; Riley et al., J. Pharm. Sci., Bd. 62, S. 983 (1973) und BE-PS 8 18 989.
Gegenstand der Erfindung sind N-(4-Piperidinyl)-N-phenylamide, die sich von den bekannten Verbindungen unter anderem durch die Art des Substituenten R¹ in der 4-Stellung des Pyridinrings unterscheiden.
Bei den vorstehenden Definitionen sind die jeweiligen Alkylgruppen z. B. geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie die Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe, die niederen Alkylgruppen z. B. geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, 1-Methyläthyl-, Butyl-, 1-Methylpropyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe, und unter Halogenatomen versteht man das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Unter die allgemeine Formel (I) fallende Verbindungen der Formel (I-a)
in der R, X und Z die vorstehende Bedeutung haben,
L¹ einen Alkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-1-methyläthyl-, 2-Phenyl-2-hydroxyäthyl-, 2-Phenyl-2-hydroxy-1-methyläthyl-, 2-(Phenylamino)- äthyl- oder 2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylrest darstellt, und
R⁵
  • a) einen Rest der allgemeinen Formel in der R⁶ eine Methyl- oder Äthylgruppe ist,
  • b) einen Rest der allgemeinen Formel in der R³ ein niederer Alkylrest ist, oder
  • c) einen Rest der allgemeinen Formel -CH₂-O-R⁷in der R⁷ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, darstellt,
lassen sich im allgemeinen dadurch herstellen, daß man den Substituenten L¹ am Ringstickstoffatom eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (II)
in der R, X, Z und R⁵ die vorstehende Bedeutung haben, nach bekannten Methoden einführt. Je nach der Art des Substituenten L¹ eignen sich hierzu die folgenden Verfahren:
Falls L¹ ein Alkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-1-methyläthyl-, 2-(Phenylamino)-äthyl- oder 2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl-rest ist (für diesen Fall wird L¹ als "L¹a" bezeichnet), gelingt die Einführung des RestsL¹a z. B. dadurch, daß man das Zwischenprodukt (II) mit einem geeigneten reaktiven Ester L¹aY (III) umsetzt, wobei Y ein reaktiver Esterrest ist, z. B. ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Methansulfonylgruppe (Mesylgruppe) oder 4-Methylbenzolsulfonylgruppe (Tosylgruppe). Falls L¹a ein 2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl-rest ist, ist die Verwendung eines Methansulfonats oder 4-Methylbenzolsulfonats bevorzugt.
Die Kondensation von (II) mit (III) wird gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder 1-Butanol, einem Keton, wie 4-Methyl-2-pentanon, einem Äther, wie 1,4-Dioxan oder 1,1′-Oxybisäthan, N,N- Dimethylformamid (DMF) oder Nitrobenzol.
Um die während der Reaktion freigesetzte Säure abzufangen, kann eine geeignete Base zugesetzt werden, z. B. ein Alkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat oder eine organische Base, wie N,N-Diäthyläthanamin oder N-(1-Methyläthyl)-2-propanamin. In manchen Fällen empfiehlt sich der Zusatz eines Jodids, vorzugsweise eines Alkalimetalljodids. Um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen, können erhöhte Temperaturen angewandt werden.
Falls L¹ ein 2-Phenyl-2-hydroxyäthyl- oder 2-Phenyl-2-hydroxy- 1-methyläthylrest ist, kann dieser z. B. dadurch eingeführt werden, daß man das Zwischenprodukt (II) mit einem geeigneten Oxiran der Formel (IV) umsetzt, in der R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel (I-a-2) entstehen:
Die Umsetzung von (II) mit (IV) kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Trichlormethan oder Dichlormethan, niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol oder 2-Propanol, bzw. Gemische dieser Lösungsmittel
Falls L¹ ein 2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylrest ist, gelingt dessen Einführung z. B. dadurch, daß man das Zwischenprodukt (II) mit einem entsprechenden 2,3-Dihydro-1H-inden-2-on unter gleichzeitiger katalytischer Hydrierung mit einem geeigneten Katalysator, z. B. Palladium-auf-Aktivkohle, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, umsetzt. Hierbei entstehen Verbindungen der allgemeinen Formel (I-a-4).
Unter die allgemeine Formel (I) fallende Verbindungen der allgemeinen Formel (I-b)
in der R, Z und X die vorstehende Bedeutung haben,
L² einen Alkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-1-methyläthyl- oder 2,3-Dihydro-1H- inden-2-ylrest darstellt und
R⁹
  • a) einen Rest der allgemeinen Formel in der R² die vorstehende Bedeutung hat,
  • b) einen Rest der allgemeinen Formel in der R³ die vorstehende Bedeutung hat, oder
  • c) einen Rest der allgemeinen Formel -CH₂-O-R¹⁰in der R¹⁰ die Methylgruppe ist, darstellt,
lassen sich durch Acylierung eines geeigneten 4-Piperidinamins der allgemeinen Formel (V) herstellen. Die Herstellung erfolgt nach den üblichen Methoden zur N-Acylierung, z. B. durch Umsetzen der Verbindung V mit dem entsprechenden Acylhalogenid: R-CO-halogen, das z. B. ein Äthyl-, Propyl- oder ein Cyclopropylcarbonylhalogenid sein kann.
Falls R der Äthyl-, Propyl- oder Cyclopropylrest ist, kann die Acylierung auch mit einem Anhydrid, das sich von der Säure RCOOH ableitet, oder mit gemischten Anhydriden der Säure RCOOH mit z. B. Methansulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure, oder mit Triflamid- Acylierungsmitteln durchgeführt werden, wie sie z. B. in Tetrahedron Letters, Bd. 46, S. 4607 (1973) beschrieben sind:
Unter die allgemeine Formel (I) fallende Verbindungen der allgemeinen Formel (I-c)
in der R, X, Z und L² die vorstehende Bedeutung haben, können auch dadurch hergestellt werden, daß man die Phenylmethylgruppe eines Phenylmethyläthers der allgemeinen Formel (I-d) katalytisch abspaltet:
Die Abspaltung der Phenylmethylgruppe kann durch katalytische Hydrierung mit einem geeigneten Katalysator, wie Palladium- auf-Aktivkohle, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol, erfolgen.
Unter die allgemeine Formel (I) fallende Verbindungen der allgemeinen Formel (I-e)
in der R, X, Z und R⁵ die vorstehende Bedeutung haben, können auch dadurch hergestellt werden, daß man ein geeignetes Keton der Formel (I-f), in der X, R, Z und R⁵ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natrium-borhydrid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einen niederen Alkanol, reduziert.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II) können im allgemeinen dadurch hergestellt werden, daß man ein geeignetes Piperidinderivat der allgemeinen Formel (VII), in der R⁵, X und Z die vorstehende Bedeutung haben und P eine geeignete Schutzgruppe darstellt, z. B. eine Phenylmethyl- oder Phenylmethoxycarbonylgruppe, mit dem entsprechenden Acylierungsmittel unter Einführung der Acylgruppe RCO acyliert und hierauf die Schutzgruppe der erhaltenen Verbindung (VIII) auf übliche Weise abspaltet, z. B. durch katalytische Hydrierung mit Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator.
Die Acylierung kann nach dem für die Herstellung der Verbindungen (I-b) aus den Verbindungen (V) genannten Verfahren durchgeführt werden.
Alternativ kann auch die Verbindung (VII-b) direkt mit der Verbindung (X) umgesetzt werden.
Um Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II) herzustellen, bei denen R⁵ eine Hydroxymethylgruppe ist (II-a), geht man vorzugsweise von einem Phenylmethyläther der allgemeinen Formel (XI) aus, in den zunächst auf übliche Weise die entsprechende RCO-Gruppe eingeführt wird (XII), worauf man die Schutzgruppe P und die Phenylmethylgruppe am Oxymethylrest gleichzeitig durch katalytische Hydrierung mit Palladium- auf-Aktivkohle als Katalysator abspaltet.
Die unter die allgemeine Formel (VII-b) fallenden 4-Piperidincarboxylat- Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VII-b-1)
in der X, Z und R⁶ die vorstehende Bedeutung haben, können in der nachstehenden Reaktionsfolge hergestellt werden.
Ein 1-Phenylmethyl-4-(phenylamino)-piperidin-4-carboxamid der allgemeinen Formel (XIII) wird nach üblichen Amid-zu- Säure-Hydrolyseverfahren zu der entsprechenden Carbonsäure (XIV) hydrolysiert, z. B. durch Behandeln mit einer starken Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder alkalische Hydrolyse unter Verwendung einer geeigneten Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid. Die erhaltene Carbonsäure (XIV) wird dann durch Umsetzen mit einer Alkalibase, wie Natriumhydroxid, in ein Metallsalz überführt, vorzugsweis das Natriumsalz (XV).
Die Carbonsäure (XIV) muß nicht unbedingt isoliert oder gereinigt werden, sondern man kann sie als Rohprodukt zur Herstellung der Verbindung (XV) einsetzen. Das Salz kann auch direkt erhalten werden, wenn man eine alkalische Hydrolyse durchführt.
Das Salz (XV) wird hierauf in einen Ester der allgemeinen Formel (VII-b-1) überführt, indem man es mit einem geeigneten niederen Alkylhalogenid der allgemeinen Formel (XVI) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, umsetzt. Alternativ können die Ester (VII-b-1) dadurch hergestellt werden, daß man die Säure (XIV) auf übliche Weise, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie Sulfinylchlorid, in das Acylhalogenid (XVII) überführt und dieses dann mit einem geeigneten niederen Alkanol der allgemeinen Formel (XVIII) umsetzt. Die Säure kann aber auch einfach mit einem geeigneten Alkohol in Gegenwart einer Säure umgesetzt werden.
Die vorstehenden Reaktionen sind im folgenden Schema dargestellt.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (XIII), bei denen X ein Wasserstoffatom ist, sowie Verfahren zu deren Herstellung sind in den US-PS 32 38 216 und 31 61 644 beschrieben.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (XIII), einschließlich derer, bei denen X eine Methylgruppe ist, lassen sich auf folgende Weise herstellen.
Ein 4-Oxo-1-piperidinocarboxylat der allgemeinen Formel (XIX), bei dem R¹² ein niederer Alkyl- oder ein Phenylmethylrest ist, wird mit einem geeigneten Aminobenzol (XX) und einem Alkalimetallcyanid, z. B. Kaliumcyanid, in einer wäßrigen Lösung einer organischen Carbonsäure, z. B. Essigsäure, oder in einem wäßrigen niederen Alkanol in Gegenwart eines Äquivalents einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, umgesetzt. Hierbei werden in der 4-Stellung des Piperidinrings eine Nitril- und eine Aminogruppe eingeführt, so daß ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XXI) entsteht.
Das Nitril (XXI) wird dann durch saure Hydrolyse in das Amid (XXII) überführt. Vorzugsweise werden für diesen Zweck starke wäßrige anorganische Säuren verwendet, z. B. Salzsäure, Phosphorsäure und insbesondere Schwefelsäure.
Die Carboxylate der Verbindung (XXII) wird hierauf durch alkalische Hydrolyse oder - falls R¹² eine Phenylmethylgruppe ist - durch katalytische Hydrierung mit z. B. Palladium-auf- Aktivkohle als Katalysator abgespalten.
Das erhaltene Zwischenprodukt (XXIII) kann dann durch Umsetzen mit einem geeigneten reaktiven Ester (XXIV), der sich von Hydroxymethylbenzol ableitet, vorzugsweise einem Halogenmethylbenzol, in die Verbindung (XIII) überführt werden.
Die Kondensation wird gewöhnlich in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylacetamid (DMA) oder N,N-Dimethylformamid (DMF), in Gegenwart einer geeigneten Base, wie N,N-Diäthyläthanamin, durchgeführt, um die während der Reaktion freigesetzte Säure zu binden.
Die vorstehenden Reaktionen sind im folgenden Reaktionsschema dargestellt:
Die 4-(nieder-Alkylcarbonyl)-piperidin-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VII-2)
in der X, Z und R³ die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich auf folgende Weise herstellen:
Eine 4-(Phenylamino)-4-piperidincarbonsäure der allgemeinen Formel (XXV) oder ein entsprechendes Alkalimetallsalz wird durch Umsetzen mit einem geeigneten Halogenameisensäureester der allgemeinen Formel (XXVI), vorzugsweise unter Schotten- Baumann-Bedingungen, unter Verwendung einer wäßrigen Base und einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, in ein 1-Piperidincarboxylat der allgemeinen Formel (XXVII) überführt, bei dem R¹² ein niederer Alkyl- oder ein Phenylmethylrest ist.
Das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XXVII) wird dann mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel, wie Phosgen, zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XXVIII) cyclisiert. Dieses wird hierauf mit einem Grignard- Reagens (XXIX), das vorher aus Magnesiummetall und einem entsprechenden niederen Alkylhalogenid R³-Halogen hergestellt worden ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie es gewöhnlich für Grignard-Reaktionen verwendet wird, umgesetzt. Hierbei entsteht eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII-a-2), falls R¹² eine Phenylmethylgruppe ist, oder ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XXX) falls R¹² ein niederer Alkylrest ist. Aus letzterem können die phenylmethylsubstituierten Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VII-b-2) dadurch hergestellt werden, daß man zunächst die niedere Alkylcarbonylgruppe der Verbindung (XXX) hydrolytisch abspaltet und dann in die erhaltene Verbindung (XXXI) auf übliche Weise durch Umsetzung mit einem geeigneten reaktiven Ester, der sich von Hydroxymethylbenzol ableitet, die Phenylmethylgruppe einführt.
Die vorstehenden Reaktionen sind im folgenden Schema dargestellt:
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (XXV) lassen sich dadurch herstellen, daß man die Phenylmethylgruppe eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (XXIV) auf übliche Weise katalytisch abspaltet.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VII-3)
in der P, X, Z und R⁷ die vorstehende Bedeutung haben, können auf folgende Weise hergestellt werden:
Ein Piperidincarbonsäureester der allgemeinen Formel (VII-b-1), in der R⁶ vorzugsweise ein niederer Alkylrest ist, wird mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natrium-dihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat (Red-Al) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, oder mit Lithium-borhydrid bzw. Natrium-borhydrid in Gegenwart eines Lithiumsalzes zu einem 4-Hydroxymethylpiperidin der allgemeinen Formel (XXXII) reduziert.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VII-3), bei denen R⁷ eine Methylgruppe ist (VII-b-3), werden durch O-Methylierung der Verbindung (XXXII) mit einem geeigneten Methylierungsmittel erhalten.
Die O-Methylierung erfolgt z. B. durch Umsetzen der Verbindung (XXXII) mit einem geeigneten Methylhalogenid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT), in Gegenwart einer starken Metallbase, wie Natriumhydrid. Alternativ kann die O-Methylierung auch dadurch durchgeführt werden, daß man die Verbindung (XXXII) mit einem Methylierungsmittel, z. B. einem Methylhalogenid oder mit Dimethylsulfat, in einem Gemisch aus einer starken wäßrigen Alkalibase und einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines quaternären Ammoniumsalzes, wie N,N,N-Triäthylbenzolmethanaminiumchlorid (BTEAC) umsetzt.
Die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindungen (II-a) verwendeten Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (XI) lassen sich auf folgende Weise herstellen:
Ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XXXII) wird z. B. durch Umsetzen mit einem geeigneten Halogenmethylbenzol nach einem der vorstehend beschriebenen bekannten Verfahren in einen Phenylmethyläther der allgemeinen Formel (IX-b) überführt. Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (XI), bei denen P eine Phenylmethoxycarbonylgruppe ist (XI-a), können aus den Verbindungen (IX-b) durch Behandeln mit einem Halogenameisensäure- phenylmethylester der allgemeinen Formel (X) nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte (VII-a) aus den Verbindungen (VII-b) erhalten werden.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V) lassen sich nach einem der nachstehend beschriebenen Verfahren herstellen.
Unter die allgemeine Formel (V) fallende Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V-a)
in der X, Z, L² und R² die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich auf folgende Weise herstellen.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V-a-1), bei denen R² ein niederer Alkyl- oder niederer Alkenylrest ist, werden dadurch hergestellt, daß man die Phenylmethyl-Schutzgruppe eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (VII-b-1) abspaltet und hierauf in das erhaltene Zwischenprodukt (XXXIII) nach einem der vorstehenden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I-a) aus den Verbindungen (II) den gewünschten Rest L² einführt.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V-a), bei denen X, Z und R² die vorstehende Bedeutung haben und L² = L²a ein entsprechender Alkylrest, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-1-methyläthyl- oder 2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylrest ist, werden auf folgende Weise hergestellt:
In ein 4-(Phenylamino)-4-piperidincarboxamid der allgemeinen Formel (XXIII) wird der Rest L²a nach einem der vorstehenden Verfahren eingeführt. Das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XXXIV) wird dann durch alkalische Hydrolyse unter Verwendung von z. B. Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, vorzugsweise in 1,2-Äthandiol in ein Alkalimetallsalz (XXXV) der entsprechenden Carbonsäure überführt. Aus dem Zwischenprodukt (XXXV) oder der entsprechenden freien Carbonsäure können dann die gewünschten Ester der allgemeinen Formel (V-a-2) nach üblichen Veresterungsverfahren hergestellt werden, z. B. auf die für die Herstellung der Zwischenprodukte (VII-a-1) beschriebene Weise.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V), in denen R⁹ ein niederer Alkylcarbonylrest ist und die die allgemeine Formel (V-b) haben,
in der L², X, Z und R³ die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich durch Einführen des Restes L² in ein auf die vorstehende Weise erhaltenes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XXVI) herstellen.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V-b-1)
in der X und Z die vorstehende Bedeutung haben, können durch Umsetzen einer 4-Piperidincarbonsäure der allgemeinen Formel (XXXVI) mit Methyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel, wie 1,1′-Oxybisäthan, hergestellt werden.
Die Carbonsäuren (XXXVI) lassen sich dadurch herstellen, daß man ein geeignetes Metall-4-piperidincarboxylat der allgemeinen Formel (XXXV), in der L²a ein 2-Phenyläthylrest ist, auf übliche Weise in die freie Carbonsäure überführt. Die freien Säuren können auch dadurch erhalten werden, daß man einen geeigneten Ester hydrolysiert oder die Phenylmethylgruppe eines geeigneten Phenylmethylesters katalytisch abspaltet.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V-c)
in der L², X, Z und R¹⁰ die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich auf folgende Weise herstellen:
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V-c), bei denen R¹⁰ ein Methylrest ist (V-c-1), werden dadurch erhalten, daß man die Phenylmethylgruppe eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (VII-b-3) auf übliche Weise abspaltet und hierauf den gewünschten Rest L² nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren einführt.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (XXXIV) können auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
In ein Piperidinketal der allgemeinen Formel (XXXIX) wird auf die vorstehend beschriebene Weise der Rest L²a eingeführt, worauf man das erhaltene Ketal der allgemeinen Formel (XL) durch Behandeln mit einer geeigneten starken Säure, wie Salzsäure, in ein 4-Piperidinon der allgemeinen Formel (XLI) überführt. Das Zwischenprodukt (XLI) wird dann mit einem Alkalimetallcyanid und einem Aminobenzol (XX) umgesetzt, wobei ein Nitril der allgemeinen Formel (XLII) entsteht, das dann zu dem gewünschten Amid (XXXIV) hydrolysiert wird. Diese letztgenannten Reaktionen können nach den vorstehend für die Herstellung der Zwischenprodukte (XXII) aus den Verbindungen (XIX) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Die vorstehenden Reaktionen sind im folgenden Schema dargestellt:
Die neuen Zwischenprodukte der Formeln (V) und (VI), die durch folgende allgemeine Formel dargestellt werden können:
in der
X, Z und L² die vorstehende Bedeutung haben und
R¹³
  • a) einen Rest der allgemeinen Formel in der R² die vorstehende Bedeutung hat,
  • b) einen Rest der allgemeinen Formel in der R³ die vorstehende Bedeutung hat, oder
  • c) einen Rest der allgemeinen Formel CH₂-O-R¹⁴in der R¹⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, darstellt.
Die reaktiven Ester der allgemeinen Formel (III) sowie die Epoxide der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt und lassen sich nach üblichen Literaturverfahren herstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in therapeutisch wirksame, ungiftige Säureadditionssalze überführen, indem man sie mit einer geeigneten Säure behandelt, z. B. einer anorganischen Säure, etwa einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie die Essig-, Propion-, Hydroxyessig-, α-Hydroxypropion-, 2-Oxopropion-, Propandi-, Butandi-, (Z)- 2-Butendi-, (E)-2-Butendi-, 2-Hydroxybutandi-, 2,3-Dihydroxybutandi-, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbon-, Benzoe-, 3- Phenyl-2-propen-, α-Hydroxybenzolessig-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon-, 4-Methylbenzolsulfon-, Cyclohexansulfamin-, α-Hydroxybenzoe- oder 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure. Umgekehrt können die Salze durch Behandeln mit einer Alkalibase in die freie Basenform überführt werden.
Einige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome auf, so daß sie in Form verschiedener optischer Stereoisomeren bzw. entsprechender Gemische (z. B. Racemate) existieren.
Falls X in der allgemeinen Formel (I) eine Methylgruppe ist, weist der Piperidinring zwei asymmetrische Kohlenstoffatome auf. Zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome können im Rest L vorhanden sein, z. B. wenn L ein 2-Phenyl-1-methyläthyl-, 2-Phenyl-2-hydroxyäthyl- oder 2-Phenyl-2-hydroxy-1- methyläthylrest ist.
Die stereochemisch und optisch isomeren Formen bzw. die entsprechenden Gemische können in üblichen Trennungsverfahren rein dargestellt werden, z. B. durch selektive Kristallisation, Salzbildung mit optisch aktiven Säuren oder Gegenstromverteilung.
Falls X z. B. eine Methylgruppe ist, kann die relative Stellung dieser Methylgruppe und der anderen Substituenten in der 4-Stellung des Piperidinrings in bezug auf die Piperidinringebene cis oder trans sein; vgl. die in "Naming and Indexing of Chemical Substances for C. A. during the Ninth Collective Period (1972-1976), S. 861" beschriebenen Nomenklaturregeln.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit praktisch reiner cis- oder trans-Konfiguration können z. B. dadurch hergestellt werden, daß man von reinen cis- bzw. trans-Isomeren geeigneter Vorstufen ausgeht. Unterwirft man z. B. ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XXII), bei dem X eine Methylgruppe ist, der selektiven Kristallisation, so werden die cis- und trans-Isomeren in getrennter Form erhalten. Die Reinisomeren können dann für die weitere Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der entsprechenden Konfiguration eingesetzt werden.
Weitgehend reine cis- und trans-Isomere der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich jedoch auch dadurch herstellen, daß man ein Gemisch dieser Isomeren durch Gegenstromverteilung auftrennt.
Die cis- und trans-Isomeren können ihrerseits auf übliche Weise in die jeweiligen reinen optischen Enantiomeren aufgetrennt werden, z. B. durch Salzbildung mit optisch aktiven Säuren, wie den optischen Isomeren von 2-{[(4-Methylphenyl)- sulfonyl]-amino}-pentandisäure. Die genannten Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze zeigen im Tierversuch starke analgetische Wirkung. Gegenstand der Erfindung sind daher ferner Arzneimittel, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel (I) bzw. einem entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz sowie üblichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
In der folgenden Tabelle sind die ED₅₀-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit den bekannten Verbindungen Bezitramid und Fentanylcitrat angegeben, die bei dem in Arzneimittel-Forschung, Bd. 13, S. 502 (1963) und Bd. 21, S. 862 (1971) beschriebenen Rattenschwanztest bei intravenöser Verabfolgung ermittelt werden. Dieser Test ist zum Nachweis der analgetischen Aktivität bei niederen ED₅₀-Werten üblich und zeigt somit die starke Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Nach Verabreichung von therapeutischen Dosierungen lassen die beanspruchten Verbindungen keine toxischen Symptome erkennen.
Verbindung
ED₅₀-Werte in mg/kg i.v.
Bezitramid
0,88
Fentanylcitrat 0,011
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, der Ausgangsprodukte und weiterer Zwischenverbindungen. Alle Teile beziehen sich auf das Gewicht, falls nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 50 Teilen 4-N-Anilino-1-benzyl-4-carbamoyl- piperidin und 600 Teilen konzentrierter Salzsäure wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 400 Teilen eingeengt, wobei sich ein Niederschlag bildet, der abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und schließlich getrocknet wird. Man erhält 4-N-Anilino-1-benzyl-4-carboxy- piperidin-dihydrochlorid, F. 261 bis 263°C (Zers.).
Eine gerührte Suspension aus 1500 Teilen des erhaltenen Produkts in 3000 Teilen Wasser wird mit überschüssiger konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der erhaltenen Niederschlag abfiltriert und in 1500 Teilen Eiswasser suspendiert. Hierauf filtriert man das Rohprodukt ab und kristallisiert es dreimal aus Wasser, wobei Natrium-4-(phenylamino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidin- carboxylat, F. <300°C (Zers.), erhalten wird.
Ein Gemisch aus 66,4 Teilen des erhaltenen Produkts in 375 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid wird auf 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 10°C versetzt man mit 31,2 Teilen Methyljodid (leicht exotherme Reaktion). Das Reaktionsgemisch wird 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 360 Teilen Methylbenzol verdünnt. Man wäscht das Ganze mit Wasser und trennt dann die Schichten. Nach dem Auswaschen der wäßrigen Phase mit Methylbenzol werden die kombinierten organischen Phasen nacheinander einmal mit 300 Teilen einer 10prozentigen Natronlauge und zweimal mit 300 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 4-(Phenylamino)-1-(phenylmethyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester als Rückstand erhalten wird.
Ein Gemisch aus 47,2 Teilen des erhaltenen Produkts und 130,1 Teilen Propionsäureanhydrid wird unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, gießt es in 1000 Teile Wasser und macht das Ganze mit Ammoniumhydroxid alkalisch. Anschließend extrahiert man mit 450 Teilen Trichlormethan, wäscht den Extrakt zweimal mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft ihn ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen, und das Laufmittel abgedampft, wobei 4-[N-(1-Oxopropyl)-N- phenylamino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester als Rückstand erhalten wird.
Ein Gemisch aus 46,2 Teilen des erhaltenen Produkts und 300 Teilen Essigsäure wird unter Normaldruck bei Raumtemperatur mit 10 Teilen Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator hydriert. Nachdem die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen ist, wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit 300 Teilen Wasser versetzt. Hierauf macht man das Ganze mit Ammoniumhydroxid alkalisch und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5% Methanol, das mit Ammoniak gesättigt ist, als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Anschließend löst man den Rückstand in 140 Teilen 2,2′-Oxybispropan und rührt die Lösung mit Aktivkohle. Nach dem Abfiltrieren der Aktivkohle wird das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 2-Propanol und 4-Methyl-2-pentanon in das Hydrochlorid überführt, das abfiltriert und zweimal aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert wird, wobei 4-[N-(1-Oxopropyl)- N-phenylamino]-4-piperidin-carbonsäuremethylesterhydrochlorid, F. 168,7°C, anfällt.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 150 Teilen 4-[N-(4-Fluorphenyl)-amino]-1- piperidincarboxamid, 77,5 Teilen Kaliumhydroxid und 660 Teilen 1,2-Äthandiol wird unter Rühren 28 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Essigsäure auf einen pH von ±6 angesäuert. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und aus N,N-Dimethylformamid kristallisiert. Hierauf filtriert man nochmals, kristallisiert aus N,N-Dimethylformamid und trocknet schließlich, wobei 4-[4-Fluorphenyl)-amino]-1-(phenylmethyl)-4- piperidincarbonsäure, F. 258,7°C, erhalten wird.
Beispiel 3
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 werden unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines geeigneten 4-Piperidincarboxamids anstelle von 4-[N-(4-Fluorphenyl)-amino]-1-(phenylmethyl)-4- piperidincarboxamid die folgenden 4-Piperidincarbonsäuren hergestellt:
4-[N-(3-Methoxyphenyl)-amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäur-e, F. 211,1°C;
4-[(4-Methoxyphenyl)-amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäure,- F. 250°C.
Beispiel 4
Ein gerührtes Gemisch aus 11,5 Teilen 4-N-Anilino-1-benzyl-4- carboxy-piperidin-dihydrochlorid, 0,24 Teilen N,N-Dimethylformamid und 14 Teilen Chlorbenzol wird mit 2,24 Teilen Thionylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch zunächst 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 45 Minuten auf 90 bis 95°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 40 Teile 4-N-Anilino-1-benyzl-4-chlor-carbonyl-piperidin zu und rührt das Ganze 24 Stunden bei Raumtemperatur. Hierauf wird das überschüssige Äthanol abgedampft und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird zunächst mit Toluol extrahiert, dann mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und schließlich mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den öligen Rückstand löst man in 120 Teilen Diisopropyläther und leitet gasförmigen Chlorwasserstoff in die Lösung. Das ausfallende Hydrochlorid wird abfiltriert, in 40 Teilen 2-Propanol gekocht und schließlich aus der heißen Lösung abfiltriert. Durch Trocknen wird ein Rohprodukt erhalten, das man aus einem Gemisch aus 24 Teilen Äthanol und 24 Teilen 2-Propanol umkristallisiert. Durch Abfiltrieren und Trocknen wird 4-N-Anilino-1-benzyl-4-(äthoxycarbonyl)-piperidin- dihydrochlorid, F. 207,5 bis 211°C erhalten.
Ein Gemisch aus 101,5 Teilen 4-Anilino-1-benzylisonipecotinsäureäthylester und 292,8 Teilen Propionsäureanhydrid wird 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in zerstoßenes Eis und macht das Ganze mit Ammoniumhydroxid alkalisch. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert, worauf man den Extrakt nacheinander mit verdünnter Ammoniumhydroxidlösung und mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird in 400 Teilen 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und dreimal aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei 4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidin- carbonsäureäthylester-oxalat, F. 196°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 76 Teilen 4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1- (phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester und 250 Teilen Essigsäure wird bei Raumtemperatur und einem Druck von 1,4 kg/cm² mit 15 Teilen eines 10prozentigen Palladium-auf-Aktivkohle- Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Hierauf macht man die Lösung mit Ammoniumhydroxid alkalisch und extrahiert das Produkt mit Dichlormethan. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Den erhaltenen öligen Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 10% Methanol als Laufmittel. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon in das Oxalat überführt, das man abfiltriert, mit 2-Propanon wäscht und trocknet, wobei 4-[N-(1-Oxopropyl)-N- phenylamino]-4-piperidincarbonsäureäthylester-oxalat, F. 206,8°C, erhalten wird.
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 21 Teilen 4-N-(N-Acetylanilino)-1-benzyl-4- (äthoxycarbonyl)-piperidin, 100 Teilen Äthanol, 6 Teilen konzentrierter Salzsäure und 10 Teilen destilliertem Wasser wird bei 40°C unter Normaldruck in Gegenwart von 4 Teilen Palladium- auf-Aktivkohle als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge unterbricht man die Hydrierung, filtriert die Aktivkohle ab und dampft das Filtrat ein. Der halbfeste Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 40 Teilen Diisopropyläther gelöst und auf 0°C abgekühlt, wobei 10,5 Teile 4-N-(N- Acetylanilino)-4-(äthoxycarbonyl)-piperidin, F. 72,4 bis 73,8°C, erhalten werden.
Beispiel 6
Eine gerührte Lösung von 98 Teilen 4-[N-(3-Methoxyphenyl)- amino]-1-phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäure in 660 Teilen wasserfreiem Hexamethylphosphorsäuretriamid wird portionsweise mit 9,7 Teilen einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt, wobei durch die exotherme Reaktion eine Temperaturerhöhung auf 40°C eintritt. Die Lösung wird 2 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und schließlich tropfenweise mit 45 Teilen Methyljodid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gibt man 360 Teile Methylbenzol zu und wäscht das Gemisch mit Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit 10prozentiger Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 4-[N-(3-Methoxyphenyl)-amino]- 1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 182,5°C, erhalten wird.
Beispiel 7
Nach dem Verfahren von Beispiel 6 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen einer geeigneten 4-Piperidincarbonsäure sowie von Methyljodid bzw. Äthyljodid die folgenden 4-Piperidincarbonsäure- Additionssalze hergestellt:
4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäuremet-hylester- oxalat, F. 168,6°C, und
4-[(4-Methoxyphenyl)-amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäurem-ethylester- oxalat, F. 177 bis 185°C.
Beispiel 8
75,7 Teile 4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäure werden unter Erhitzen auf 100°C in 489 Teilen wasserfreiem Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 7,07 Teile einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion portionsweise zugesetzt, wobei die Temperatur durch die exotherme Reaktion auf 40°C ansteigt. Nach 2stündigem Rühren werden 25,2 Teile Äthylbromid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf setzt man Methylbenzol zu und gießt das Ganze in Wasser. Die Schichten werden voneinander getrennt und die wäßrige Phase mit Methylbenzol extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit 10prozentiger Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 1,1′-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert, aus Äthanol umkristallisiert und trocknet, wobei 61,4 Teile 4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäureäth-ylester- dihydrochlorid, F. 219,8°C, erhalten werden.
Beispiel 9
Ein Gemisch aus 32,5 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(phenylmethyl)-4- piperidincarbonsäuremethylester und 200 Teilen Methanol wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 5 Teilen eines 10prozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Kratzen in 2,2′-Oxybispropan. Das Produkt wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei 20 Teile (85%) 4-(Phenylamino)-4-piperidincarbonsäuremethylester, F. 139,1°C, erhalten werden.
Beispiel 10
Nach dem Verfahren von Beispiel 9 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien und durch Hydrierung in dem angegebenen Lösungsmittel die folgenden 4-Piperidincarbonsäureester und Säureadditionssalze hergestellt:
Mit Methanol als Lösungsmittel:
4-[(4-Methoxyphenyl)-amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester- dihydrochlorid, F. 183,7°C und
4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester, F. 83,7°C.
Mit Äthanol als Lösungsmittel:
4-[N-(3-Methoxyphenyl)-amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester als öliger Rückstand,
4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-4-piperidincarbonsäureäthylester-dihydroch-lorid, F. 187,8°C.
Mit Essigsäure als Lösungsmittel:
4-Anilinoisonipecotinsäureäthylester, F. 121,8°C.
Beispiel 11
Ein Gemisch aus 28,7 Teilen (2-Bromäthyl)-benzol, 34,7 Teilen 4-Anilinoisonipecotinsäureäthylester, 25 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 162 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird 2½ Stunden bei 75 bis 80°C gerührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in 1000 Teile Wasser und extrahiert das Produkt dreimal mit 210 Teilen 1,1′-Oxybisäthan. Die kombinierten Extrakte werden zweimal mit 200 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 2% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus 2,2′-Oxybispropan umkristalliert, wobei 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester, F. 65°C, erhalten wird.
Beispiel 12
Nach dem Verfahren von Beispiel 11 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen in Form der freien Basen oder nach Behandlung mit einer geeigneten Säure in Form der Säureadditionssalze hergestellt:
4-[N-(3-Methoxyphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäu-remethylester- oxalat, F. 184,7°C,
4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureme-thylester- oxalat, F. 204,3°C,
4-[(4-Methoxyphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure-methylester- dihydrochlorid, F. 186,9°C,
4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureät-hylester- dihydrochlorid, F. 185,6°C.
Beispiel 13
Ein Gemisch aus 19 Teilen 4-N-Anilino-1-benzyl-4-carboxy- piperidin-dihydrochlorid, 14,4 Teilen Schwefelsäure und 64 Teilen Äthanol wird unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf dekantiert man das Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit einem Gemisch aus Toluol und Diisopropyläther extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 200 Teilen Diisopropyläther gelöst, worauf man gasförmigen Chlorwasserstoff in die Lösung einleitet. Das abgeschiedene Hydrochlorid wird abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen, wieder abfiltriert und getrocknet, wobei 11,5 Teile 4-N-Anilino-1-benzyl-4-(äthoxycarbonyl)- piperidin-dihydrochlorid, F. 212 bis 214,4°C, erhalten werden.
Zu einer gerührten und unter Rückfluß kochenden Lösung von 101,4 Teilen 4-Anilino-1-benzyl-4-piperidincarbonsäureäthylester in 640 Teilen wasserfreiem Benzol wird eine Lösung von 172 Teilen Natrium-dihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat in 160 Teilen wasserfreiem Benzol (70prozentige Lösung) getropft. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 2½ Stunden bei 80°C, kühlt dann das Reaktionsgemisch ab, gießt es in Eiswasser, macht mit Natronlauge alkalisch und extrahiert das Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol und Äther in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert, in 2-Propanol aufkocht und nach dem Abkühlen abfiltriert. Das Salz wird dann nochmals in Acetonitril aufgekocht und nach dem Abkühlen abfiltriert. Hierauf wird die Base auf übliche Weise freigesetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, und eingedampft, wobei 4-Anilino-1-benzyl-4-piperidinmethanol als öliger Rückstand erhalten wird.
Beispiel 14
Ein gerührtes Gemisch von 11 Teilen 4-Anilino-1-benzyl-4-piperidinmethanol und 60 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid wird bei Raumtemperatur portionsweise mit einem Teil einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 4,8 Teile Methyljodid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch weitere 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 3% Methanol, das mit gasförmigem Ammoniak gesättigt ist, als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Lösungsmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 1,1′-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und trocknet, wobei 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin- dihydrochlorid, F. 240,5°C, erhalten wird.
Beispiel 15
Ein Gemisch aus 7 Teilen 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-1-(phenylmethyl)- 4-piperidinamin und 15 Teilen Propionsäureanhydrid wird unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser und macht mit Ammoniumhydroxid alkalisch. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 1,1′-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Oxalat überführt. Das klebrige Salz wird in 2-Propanon digeriert, dann abfiltriert und aus 96 Teilen Acetonitril umkristallisiert, wobei N-[4-(Methoxymethyl)-1-(phenylmethyl)-4- piperidinyl]-N-phenylpropanamid-oxalat, F. 191,2°C erhalten wird.
Beispiel 16
Ein Gemisch aus 52 Teilen N-[4-Methoxymethyl)-1-(phenylmethyl)- 4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid und 200 Teilen Essigsäure wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 3 Teilen eines 10prozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, abgekühlt und mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Hierauf extrahiert man das Produkt mit Trichlormethan, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft ihn ein, wobei N-[4-(Methoxymethyl)- 4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid als öliger Rückstand erhalten wird.
Beispiel 17
Eine Lösung von 32 Teilen 4-Anilino-1-benzyl-4-piperidin- methanol in 90 Teilen Benzol wird mit 0,2 Teilen N,N,N-Triäthylbenzolmethananimiumchlorid und 150 Teilen einer 60prozentigen Natronlauge versetzt. Nach kräftigem Rühren tropft man bei einer Temperatur unterhalb 30°C 10,9 Teile Dimethylsulfat zu. Nach beendeter Zugabe wird bei Raumtemperatur zunächst 2½ Stunden und nach Zugabe einer zweiten Portion von 2,6 Teilen Dimethylsulfat 1½ Stunden weiter gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gekühlt und mit 200 Teilen Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Benzol extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 3% Methanol, das mit Ammoniak gesättigt ist, als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin als Rückstand erhalten wird.
Ein Gemisch aus 10 Teilen des erhaltenen Produkts und 200 Teilen Essigsäure wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 2 Teilen eines 10prozentigen Palladium-auf-Aktivkole-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der errechneten Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird in Wasser gelöst, gekühlt und mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Hierauf extrahiert man das Produkt mit Trichlormethan, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft ihn ein. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 10% Methanol, das mit gasförmigem Ammonial gesättigt ist, als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-4-piperidinamin als öliger Rückstand erhalten wird.
Ein Gemisch aus 2,2 Teilen des erhaltenen Produkts, 2 Teilen 2-Bromäthylbenzol, 0,1 Teil Kaliumjodid, 1,6 Teilen Natriumcarbonat und 48 Teilen 4-Methy-2-pentanon wird unter Rühren 2 Tage unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluß gekocht. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft sie ein. Der ölige Rückstand wird in 1,1′-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert, aus 1,1′-Oxybisäthan (Aktivkohle) umkristallisiert, nochmals abfiltriert und im Vakuum trocknet, wobei 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinamin- dihydrochlorid, F. 221,4°C, erhalten wird.
Beispiel 18
Ein Gemisch aus 102 Teilen 4-Oxo-1-(2-phenyläthyl)-piperidin, 47 Teilen Anilin und 350 Teilen Essigsäure wird bei 35 bis 45°C (exotherme Reaktion) tropfenweise mit einer Lösung von 36 Teilen Kaliumcyanid in 100 Teilen Wasser versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in 650 Teile Ammoniumhydroxid und versetzt mit 500 Teilen zerstoßenem Eis. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, worauf man den organischen Extrakt über Kaliumcarbonat trocknet, filtriert und eindampft. Der feste Rückstand wird mit Diisopropyläther digeriert. Beim Stehen bei Raumtemperatur wird 4-Anilino-4-cyan-1-(2-phenyläthyl)- piperidin, F. 120 bis 121°C, erhalten.
4500 Teile Schwefelsäure werden portionsweise mit 710 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonitril versetzt, wobei die Temperatur unterhalb 25°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird weitere 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 10 000 Teilen zerstoßenem Eis und 3600 Teilen Ammoniumhydroxid. Das Produkt wird mit 7500 Teilen Trichlormethan extrahiert, worauf man den Extrakt trocknet, filtriert und eindampft. Das durch Rühren des Rückstands in 140 Teilen 2,2′-Oxybispropan erhaltene Produkt wird abfiltriert und getrocknet, wobei 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidin- carboxamid, F. 182,5°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 105 Teilen des erhaltenen Produkts, 53,7 Teilen Kaliumhydroxid und 275 Teilen 1,2-Äthandiol wird unter Rühren 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch in 1000 Teile Wasser und filtriert das Ganze durch Diatomeenerde. Das Filtrat wird so lange mit Salzsäure angesäuert, bis sich der Niederschlag wieder auflöst. Anschließend wird die Lösung mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch gemacht (exotherme Reaktion) und warm filtriert. Das aus dem Filtrat auskristallisierende Natriumsalz wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wobei Natrium-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidin- carboxylat, F. <300°C (Zers.) erhalten wird.
Beispiel 19
Eine Lösung von 62,3 Teilen Natrium-4-(phenylamino)-1-(2- phenyläthyl)-4-piperidincarboxylat in 28,4 Teilen Methyljodid wird unter Rühren auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 10°C werden 340 Teile Hexamethylphosphorsäuretriamid zugetropft (leicht exotherme Reaktion). Nach beendeter Zugabe wird noch weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in 800 Teile Wasser und extrahiert das Produkt mit Methylbenzol. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Digerieren in 2,2′-Oxybispropan. Das Produkt wird abfiltriert und aus 2,2′-Oxybispropan umkristallisiert, wobei 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4- piperidincarbonsäuremethylester, F. 94,9°C, erhalten wird.
Beispiel 20
Nach dem Verfahren von Beispiel 19 wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge Äthyljodid anstelle von Methyljodid die folgende Verbindung hergestellt:
4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester, F. 65,4°C.
Beispiel 21
Zu 300 Teilen Eisessig werden 86 Teile 3-Methyl-4-oxo-1- piperidincarbonsäuremethylester und 51,12 Teile Anilin getropft, wobei die Temperatur unterhalb 30°C gehalten wird. Hierauf tropft man eine Lösung von 39 Teilen Kaliumcyanid in möglichst wenig Wasser zu, wobei die Temperatur unterhalb 25°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, in Wasser suspendiert und etwas alkalisch gemacht. Durch Abfiltrieren des Produkts und Trocknen wird 4-Anilino- 4-cycan-3-pipecolin-1-carbonsäuremethylester, F. 96,4 bis 129,2°C (Zers.), erhalten.
250 Teile des erhaltenen Produkts werden unter Kühlung mit Eiswasser portionsweise schnell zu 920 Teilen konzentrierter Schwefelsäure gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 25°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch zunächst 5 Stunden bei 50°C und dann 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in zerstoßenes Eis und macht mit Ammoniumhydroxid alkalisch, wobei die Temperatur unterhalb 30°C liegt. Der durch Extrahieren des Produkts mit Trichlormethan erhaltene Extrakt wird nacheinander mit verdünnter Ammoniumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 200 Teilen 2-Propanol kristallisiert, wobei 35 Teile eines Gemischs der cis- und trans-Isomeren anfallen, das abfiltriert und beiseite genommen werden. Der durch Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei nacheinander Trichlormethan, ein Gemisch aus Trichlormethan und 2% Methanol sowie ein Gemisch aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel verwendet werden. Die erhaltenen Fraktionen werden gesammelt und verworfen. Die durch Eluieren mit einem Gemisch aus Trichlormethan und 10% Methanol erhaltene Fraktion wird eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert, wobei eine erste Fraktion von cis-4-(Aminocarbonyl)- 3-methyl-4-(phenylamino)-1-piperidincarbonsäuremethylester, F. 180°C, erhalten wird.
Das beiseite gestellte Gemisch aus dem cis- und trans-Isomeren wird aus 640 Teilen 2-Propanol umkristallisiert, wobei sich trans-4-Anilino-4-carbamoyl-3-pipecolin-1-carbonsäuremethylester als Niederschlag bildet, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril kristallisiert, wobei eine zweite Fraktion von cis-4-(Aminocarbonyl)- 3-methyl-4-(phenylamino)-1-piperidincarbonsäuremethylester, F. 178,3°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 30,6 Teilen des erhaltenen cis-Isomeren, 58,8 Teilen Kaliumhydroxid und 270 Teilen 2-Propanol wird unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und versetzt den Rückstand mit 400 Teilen Wasser. Das Gemisch wird dann nochmals eingedampft, um alle Spuren von 2-Propanol zu entfernen. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 3000 Teilen Trichlormethan geschüttelt. Das nicht gelöste Produkt wird abfiltriert und getrocknet, wobei eine erste Fraktion von cis-3-Methyl-4-(phenylamino)- 4-piperidincarboxamid, F. 220°C, erhalten wird. Die Mutterlauge wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei eine zweite Fraktion der Verbindung erhalten wird.
Ein Gemisch aus 23,3 Teilen des erhaltenen cis-Isomeren, 20,5 Teilen (2-Bromäthyl)-benzol, 17,5 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 105 Teilen Dimethylacetamid wird 4½ Stunden bei 75°C gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und gießt es in 750 Teile Wasser. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und in Trichlormethan gelöst. Die Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Anschließend suspendiert man den Rückstand in 2,2′-Oxybispropan, filtriert das Rohprodukt ab und reinigt es durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei cis-3-Methyl-4-(phenylamino)-1- (2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxamid, F. 187,8°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 17,5 Teilen des erhaltenen cis-Isomeren, 14,3 Teilen Kaliumhydroxid und 74 Teilen 1,2-Äthandiol wird unter Rühren 40 Stunden in einem Ölbad bei 220 bis 230°C unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und gießt es in 430 Teile Wasser. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Hierauf macht man das Gemisch mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch, trennt das entstandene Öl ab und löst es in Wasser. Die Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch gemacht, wobei sich ein Öl abscheidet. Die wäßrige Phase und das Öl werden mit 1,1′-Oxybisäthan gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und weiter mit konzentrierter Natronlauge gesättigt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, auf dem Filter mit 2-Propanon und 1,1′-Oxybisäthan gewaschen und im Vakuum bei 80°C getrocknet, wobei cis-Natrium-3-methyl-4- (phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxylat-hydrat erhalten wird.
12,8 Teile des erhaltenen Natriumsalzes werden bei 60 bis 70°C in 87 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst. Die Lösung wird mit Eiswasser auf 16°C abgekühlt und dann tropfenweise mit 2,43 Teilen Methyljodid versetzt, wobei die Temperatur durch die exotherme Reaktion auf 24°C steigt. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur, gießt es dann in 200 Teile Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit Methylbenzol. Die kombinierten Extrakte werden mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei cis-3-Methyl-4-(phenylamino)- 1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester, F. 100,4°C, erhalten wird.
Beispiel 22
13,7 Teile 4-Anilino-4-cyan-3-pipecolin-1-carbonsäuremethylester werden zu 54 Teilen konzentrierter Schwefelsäure getropft, wobei die Temperatur durch die exotherme Reaktion auf etwa 45°C steigt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch zunächst 5 Stunden bei etwa 50°C und dann 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man 300 Teile zerstoßenes Eis zu, macht das Gemisch mit Natronlauge alkalisch und extrahiert das Produkt mit Chloroform. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Kristallisieren des Rückstands aus 2-Propanol wird trans-4-Anilino-4- carbamoyl-3-pipecolin-1-carbonsäuremethylester, F. 134°C, erhalten.
Ein Gemisch aus 47,2 Teilen des erhaltenen trans-Isomeren, 89,6 Teilen Kaliumhydroxid und 410 Teilen 2-Propanol wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf läßt man das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert dann den entstandenen Niederschlag ab und verwirft ihn. Das Filtrat wird eingedammpft und der Rückstand in 400 Teilen Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird so lange eingeengt, bis sich ein Niederschlag bildet. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und in Trichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei trans-3-Methyl-4-(phenylamino)- 4-piperidincarboxamid, F. 188°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 22,5 Teilen des erhaltenen trans-Isomeren, 19,4 Teilen (2-Bromäthyl)-benzol, 14,4 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 135 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird 4 Stunden bei 70°C gerührt. Hierauf läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, gießt es dann in 750 Teile Wasser und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei trans-3-Methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarboxamid, F. 156,6°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 5,4 Teilen des erhaltenen trans-Isomeren, 2,7 Teilen Kaliumhydroxid und 13,75 Teilen 1,2-Äthandiol wird 25 Stunden unter Rühren in einem Ölbad auf 220 bis 230°C erhitzt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und gießt es in 125 Teile Wasser. Dann wird filtriert, das Filtrat mit Salzsäure angesäuert und mit Trichlormethan extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit 2-Propanol und 1,1′-Oxybispropan gewaschen und aus einem Gemisch aus 20 Teilen Äthanol und 3 Teilen Wasser kristallisiert, wobei trans-Natrium-3-methyl-4-(phenylamino)- 1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxylat-hydrat, F. 253 bis 254°C, erhalten wird.
Eine gerührte und auf 10°C gekühlte Lösung von 5,6 Teilen des erhaltenen Natriumsalzes in 38 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid wird mit einem Teil Methyljodid versetzt. Hierauf rührt man zunächst 15 Minuten unter Kühlung in einem Wasserbad und dann weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann in 100 Teile Wasser gegossen und das Produkt zweimal mit Benzol extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und 1% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei trans-3-Methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4- piperidincarbonsäuremethylester als Rückstand erhalten wird.
Beispiel 23
Ein Gemisch aus 60 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäurephenylmethylester und 320 Teilen Methanol wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 10 Teilen einer 10prozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Bei Zugabe von konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung löst sich der während der Hydrierung entstandene Niederschlag. Man filtriert den Katalysator ab, engt das Filtrat ein, versetzt mit Methanol und engt nochmals ein. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt abfiltriert und im Vakuum bei 120°C getrocknet, wobei 43,7 Teile 4-(Phenylamino-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäure, F. 268°C, erhalten werden.
Zu einer gerührten Lösung von 6,9 Teilen Lithium in 70 Teilen wasserfreiem 1,1′-Oxybisäthan wird eine geringe Menge einer Lösung von 78,1 Teilen Methyljodid in 70 Teilen wasserfreiem 1,1′-Oxybisäthan getropft, um die Reaktion in Gang zu bringen. Nach Zugabe von 70 Teilen wasserfreiem 1,1′-Oxybisäthan wird der Rest der Lösung tropfenweise bei Rückflußtemperatur zugegeben. Hierauf wird 30 Minuten unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Anschließend gibt man portionsweise 16,2 Teile 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure zu, wobei eine heftige Reaktion einsetzt und die Rückflußtemperatur beibehalten wird. Nach beendeter Zugabe rührt man noch weitere 1½ Stunden unter Rückfluß und zersetzt dann das Reaktionsgemisch durch tropfenweise Zugabe von 300 Teilen Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die erste Fraktion wird aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus 14 Teilen 2,2′-Oxybispropan kristallisiert, wobei 1-[4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-äthanon, F. 100,6°C, erhalten wird.
Beispiel 24
Zu einer gerührten und auf -5°C gekühlten Suspension von 16,2 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure in 525 Teilen wasserfreiem 1,1′-Oxybisäthan werden bei 0°C 228,5 Teile einer 20prozentigen 1-Lithiumbutanlösung in Hexan getropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 3 Stunden bei 0°C gerührt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 300 Teilen Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 2,5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2′-Oxybispropan gelöst und die Lösung mit Aktivkohle gerührt. Nach dem Abfiltrieren der Aktivkohle wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Petroläther kristallisiert, wobei 1-[4-(Phenylamino)-1- (2-phenyläther)-4-piperidinyl]-1-pentanon, F. 71,3°C, erhalten wird.
Beispiel 25
Eine Suspension von 76,6 Teilen 1-Benzyl-4-anilinoisonipecotinsäure- dihydrochlorid in Wasser wird mit Natronlauge alkalisch gemacht. Hierauf filtriert man das Ganze und läßt das Filtrat kristallisieren. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, in Eiswasser digeriert, wieder abfiltriert, nacheinander mit Methanol und Diisopropyläther gewaschen und schließlich getrocknet. Hierauf wird die Fraktion in 400 Teilen Wasser mit 10 Teilen eines 5prozentigen Palladium-auf- Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der errechneten Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird noch weitere zweimal mit Benzol eingedampft und dann getrocknet, wobei das Natriumsalz von 4-Anilinoisopecotinsäure erhalten wird.
Zu einem gerührten und gekühlten (Eis-Salzbad) Gemisch aus 12,1 Teilen des erhaltenen Natriumsalzes, 200 Teilen 1 n Natronlauge und 20 Teilen Tetrahydrofuran werden innerhalb 15 Minuten bei 2 bis 5°C 6,45 Teile Chlorameisensäureäthylester in 25 Teilen Tetrahydrofuran getropft. Nach beendeter Zugabe rührt man noch weitere 3 Stunden im Kühlbad und extrahiert dann mit Äther. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und in einem Rotationsverdampfer ohne Erhitzen entgast. Hierauf säuert man das Gemisch mit Eisessig an, wobei sich ein Öl abscheidet. Dieses wird in frischem Wasser gerührt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther kristallisiert, wobei 4-Anilino-1-(äthoxycarbonyl)-isonipecotinsäure, F. 149 bis 156°C, erhalten wird.
In ein gerührtes Gemisch aus 29,2 Teilen der erhaltenen Verbindung in 240 Teilen Dioxan wird Phosgen eingeleitet, wobei die Temperatur durch die exotherme Reaktion auf 45°C steigt. Man rührt noch weitere 30 Minuten bei 45°C, erhitzt das Gemisch unter Rückfluß und leitet 2 ½ Stunden langsam Phosgen ein.
Anschließend wird 30 Minuten Stickstoff eingeleitet. Schließlich wird das Reaktionsgemisch auf einem siedenden Wasserbad 30 Minuten eingedampft. Der feste Rückstand wird in Äther digeriert, wobei 2,4-Dioxo-1-phenyl-3-oxa-1,8-diazaspiro[4,5]- decan-8-carbonsäureäthylester, F. 210,7°C, erhalten wird.
Der Grignard-Komplex: Äthylmagnesiumbromid wird auf übliche Weise aus 10,57 Teilen 1-Bromäthan und 2,14 Teilen Magnesium in 27 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt. Der Komplex wird zu einer warmen Suspension von 25,7 Teilen 2,4-Dioxo-1-phenyl-3-oxa-1,8-diazaspiro[4,5]decan-8-carbonsäureäthyl-ester in 213 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran getropft, wobei eine exotherme Reaktion einsetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen zersetzt man das Reaktionsgemisch durch Zutropfen einer Ammoniumchloridlösung. Die entstandenen Schichten werden abgetrennt und die wäßrige Phase mit 1,1′-Oxybisäthan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Trichlormethan und 3% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei 4-(1-Oxopropyl)-4-(phenylamino)-1- piperidincarbonsäureäthylester als Rückstand erhalten wird.
Ein Gemisch aus 10,2 Teilen der erhaltenen Verbindung, 19,8 Teilen Kaliumhydroxid und 90 Teilen 2-Propanol wird unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und versetzt den Rückstand mit 200 Teilen Wasser. Dann wird das Gemisch auf ein Volumen von etwa 100 Teilen eingeengt und mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 10% Methanol, das vorher mit Ammoniak gesättigt worden ist, als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden abgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei 1-[4-(Phenylamino)-4-piperidinyl]-1-propanon als Rückstand erhalten wird.
Beispiel 26
Zu einem gerührten und gekühlten Gemisch von 13 Teilen Thiophenäthanol und 15,3 Teilen Triäthylamin in 120 Teilen Methylenchlorid werden bei etwa 0°C 12,7 Teile Mesylchlorid getropft. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 30 Minuten und wäscht dann das Reaktionsgemisch mit Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im gleichen Volumen Diisopropyläther aufgenommen und wieder eingeengt, wobei 2-Thiophenäthanol- methansulfonatester als Rückstand erhalten wird.
Ein Gemisch aus 4,1 Teilen des erhaltenen Esters, 3,5 Teilen 1-[4-Phenylamino)-4-piperidinyl]-1-propanon, 5,3 Teilen Natriumcarbonat und 120 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser und trennt dann die Schichten. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der feste Rückstand wird aus 2,2′-Oxybispropan kristallisiert, abfiltriert und getrocknet, wobei 1-{4-(Phenylamino)-1-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4-piperidinyl}- 1-propanon, F. 127,1°C, erhalten wird.
Beispiel 27
Zu einer gerührten und leicht unter Rückfluß kochenden Lösung von 43 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläther)-4-piperidincarbonsäureäthylester in 288 Teilen wasserfreiem Benzol wird ohne Erhitzen eine 70prozentige Lösung von 33,9 Teilen Natrium-dihydro- bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat in 72 Teilen wasserfreiem Benzol getropft. Nach beendeter Zugabe rührt man noch weitere 3 Stunden unter Rückfluß, läßt dann das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen und gießt schließlich in 1000 Teile Eiswasser. Die erhaltene Emulsion wird durch Zusatz einer konzentrierten Natronlauge zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und durch Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wird gründlich mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Kristallisieren des Rückstands aus 385 Teilen 2,2′-Oxybispropan wird ein Rohprodukt erhalten, das abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert wird, wobei 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidinmethanol, F. 96,7°C, erhalten wird.
Eine gerührte Lösung von 15,5 Teilen des erhaltenen Produkts in 67,5 Teilen Benzol wird nacheinander mit 112,5 Teilen einer 60prozentigen Natronlauge und 0,1 Teilen N,N,N-Triäthylbenzolmethanaminiumchlorid versetzt. Hierauf gibt man unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur unterhalb 32°C tropfenweise 6,3 Teile Dimethylsulfat zu. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf weitere 6,4 Teile Dimethylsulfat in zwei getrennten Portionen zugegeben werden, wobei das Gemisch nach jeder Zugabe 3 bzw. 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen, und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 1,1′-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert, wobei 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinamin- dihydrochlorid, F. 229,8°C, erhalten wird.
Beispiel 28
Eine gerührte Lösung von 24,83 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2- phenyläther)-4-piperidinmethanol in 128 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid wird bei einer Temperatur unterhalb 30°C portionsweise mit 2,2 Teilen einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man bei einer Temperatur unterhalb 30°C 9,11 Teile (Chlormethyl)-benzol zutropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 400 Teile Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert, aus 20 Teilen 2-Propanol kristallisiert, nochmals abfiltriert und trocknet, wobei N-Phenyl-1-(2-phenyläthyl)-4-(phenylmethoxymethyl)-4- piperidinamin-oxalat, F. 159,6°C erhalten wird.
Beispiel 29
Eine Lösung von 2,7 Teilen (2-Bromäthyl)-benzol, 3,1 Teilen 1-[4-(Phenylamino)-4-piperidinyl]-1-propanon und 2,6 Teilen N,N-Diäthyläthanamin in 18 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird 4 ½ Stunden bei 80°C gerührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in 100 Teile Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird aus 2,2′-Oxybispropan kristallisiert, wobei 1-[4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidinyl]-1-propanon, F. 105,6°C erhalten wird.
Beispiel 30
Ein Gemisch aus 100 Teilen 1-(Äthoxy-carbonyl)-4-carbamoyl- 4-(4-methylanilino)-piperidin, 184,8 Teilen Kaliumhydroxid und 800 Teilen 2-Propanol wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen filtriert man das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat fast zur Trockene ein. Nach Zusatz von 400 Teilen Wasser wird weiter eingeengt, bis sich ein Niederschlag bildet, der nach dem Abkühlen abfiltriert und in Trichlormethan suspendiert wird. Das Filtrat wird beiseitig genommen, das nicht gelöste Produkt abfiltriert und zweimal aus Wasser kristallisiert. Nach nochmaligem Filtrieren wird mit 2,2′-Oxybispropan gewaschen und getrocknet, wobei 20 Teile einer ersten Rohfraktion erhalten werden. Das Trichlormethanfiltrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert, wobei 26 Teile einer zweiten Rohfraktion erhalten werden. Die beiden Rohfraktionen werden vereinigt und aus Wasser umkristallisiert, wobei 4-[N-(4-Methylphenyl)- amino]-4-piperidincarboxamid, F. 180,4°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 35 Teilen der erhaltenen Verbindung, 33,35 Teilen (2-Bromäthyl)-benzol, 20 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 225 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird 4 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Wasser gegossen, wobei sich das Produkt als Niederschlag abscheidet, der abfiltriert, zweimal in Wasser suspendiert, nochmals abfiltriert, mit 2,2′-Oxybispropan gewaschen und schließlich getrocknet wird, wobei 4-[N-(4-Methylphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxamid-, F. 163,1°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 40 Teilen der erhaltenen Verbindung, 27,5 Teilen Kaliumhydroxid und 330 Teilen 1,2-Äthandiol wird unter Rühren 28 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf läßt man das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen und gießt es dann in 600 Teile Wasser. Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert, worauf man das ölige, nicht gelöste Produkt abfiltriert und beiseite nimmt. Das Filtrat wird mit 60prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und in Wasser suspendiert. Beim Kochen der Suspension scheidet sich das Produkt als Öl ab, das mit 150 Teilen Trichlormethan versetzt wird. Die organische Phase wird abgetrennt und eingedampft. Der feste Rückstand wird zweimal in 160 Teilen 2-Propanol suspendiert, dann abfiltriert und getrocknet, wobei eine erste Fraktion von Natrium-4-[N-(4-methylphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4- piperidincarboxylat-hemihydrat, F. <300°C, erhalten wird. Das vorstehend ölige Produkt wird in Trichlormethan gekocht. Die organische Phase wird abgetrennt und eingedampft, worauf man den festen Rückstand viermal in 80 Teilen 2-Propanol suspendiert. Durch Abfiltrieren und Trocknen erhält man eine zweite Fraktion der Verbindung.
Ein Gemisch aus 19 Teilen der erhaltenen Verbindung und 200 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid wird einige Zeit auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen tropft man einer Temperatur unterhalb 15°C 12,3 Teile Methyljodid zu. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur, gießt dann das Reaktionsgemisch in 600 Teile Wasser und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter Rühren in 200 Teile Wasser gegossen. Die überstehende wäßrige Phase wird abdekantiert und das zurückbleibende Öl in Trichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 7% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2′-Oxybispropan suspendiert, dann abfiltriert und getrocknet, wobei 4-(4-Methylphenylamino)-1- (2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester, F. 94,5°C, erhalten wird.
Beispiel 31
Ein Gemisch aus 60,1 Teilen 4-[(4-Methylphenyl)-amino]-1-(2- phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester, 27,6 Teilen Kaliumhydroxid und 150 Teilen 1,2-Äthandiol wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab, gießt es in Wasser und neutralisiert mit Essigsäure. Der Niederschlag wird abfiltriert, aus N,N-Dimethylformamid kristallisiert, nochmals filtriert und im Vakuum getrocknet, wobei 43,9 Teile (79,2%) 4-[(4-Methylphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4- piperidincarbonsäure, F. 264,6°C, erhalten werden.
Beispiel 32
Nach dem Verfahren von Beispiel 31 werden unter Verwendung einer äquivalenten Menge 4-[N-(3-Methoxyphenyl)-amino]-1-(2- phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat bzw. 4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureät-hylester als Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-[(3-Methoxyphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure-, F. 265,1°C und
4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl-4-piperidin-carbonsäure, F. <260°C.
Beispiel 33
Zu einer gerührten Lösung von 17,4 Teilen Lithium in 140 Teilen wasserfreiem 1,1′-Oxybisäthan wird eine geringe Menge einer Lösung von 193,7 Teilen Methyljodid in 210 Teilen wasserfreiem 1,1′-Oxybisäthan getropft. Nachdem die Reaktion durch Erwärmen angesprungen ist, gibt man 420 Teile wasserfreies 1,1′-Oxybisäthan zu. Der Rest der Lösung wird bei Rückflußtemperatur zugetropft, worauf man weitere 45 Minuten unter Rückfluß rührt. Hierauf werden portionsweise schnell 41,8 Teile 4-[(4-Methylphenyl)- amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure zugegeben, wobei eine exotherme Reaktion abläuft und die Rückflußtemperatur beibehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird eine weitere Stunde unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in einem Eisbad abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 1000 Teilen Wasser zersetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Phase wird mit 1,1′-Oxybisäthan extrahiert, worauf man den Extrakt trocknet, filtriert und eindampft. Der feste Rückstand wird aus 2,2′-Oxybispropan kristallisiert, abfiltriert und aus 2,2′-Oxybispropan umkristallisiert, wobei 26 Teile (62,4%) 1-{4-[(4-Methylphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl}- äthanon, F. 133,7°C, erhalten werden.
Beispiel 34
Nach dem Verfahren von Beispiel 33 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen in Form der freien Basen oder nach Behandlung mit einer geeigneten Säure in Form der Säureadditionssalze hergestellt:
1-{4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl}- äthanon; F. 119,4°C und
1-{4-[(3-Methoxyphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl}- äthanon; F. 188°C.
Beispiel 35
Ein Gemisch aus 6 Teilen (2-Bromäthyl)-benzol, 8,7 Teilen 4-[N-(1-Phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethylester, 5,4 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 96 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird 3 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in 400 Teile Wasser und extrahiert das Produkt mit 1,1′-Oxybisäthan. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol in das Citrat überführt, das man abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert, wobei Methyl-4-[N-(1-oxopropyl)- N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxylat-2- hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat, F. 152,2°C, erhalten wird.
Beispiel 36
Nach dem Verfahren von Beispiel 35 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen in Form der Oxalate durch Behandeln der freien Basen mit Oxalsäure hergestellt:
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbo-nsäureäthylester- oxalat-hemihydrat, F. 197,1°C (1),
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenylamino)-äthyl]- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 189,1°C (2),
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbo-nsäuremethylester- oxalat, F. 189,5°C (3),
Beispiel 37
Ein Gemisch aus 3,5 Teilen 1-Chlor-4-(2-chloräthyl)-benzol, 4,4 Teilen 4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethylester,- 2,1 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 63 Teilen N,N-Dimethylformamid werden unter Rühren 8 Stunden auf 70 bis 80°C erhitzt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und versetzt mit Methylbenzol. Das Gemisch wird dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Produkt mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 10% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon in das Oxalat überführt, wobei 1-[2-(4-Chlorphenyl)-äthyl]-4-[N-(1- oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethylester- oxalat, F. 200,5°C, erhalten wird.
Beispiel 38
Nach dem Verfahren von Beispiel 37 werden unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines geeignet substituierten (2-Chloräthyl)- benzols anstelle von 1-Chlor-4-(2-chloräthyl)-benzol und Überführen in ein Säureadditionssalz mit einer geeigneten Säure die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-[2-(3-Methoxyphenyl)-äthyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenyl- amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 169,8°C (1),
1-[2-(2-Methoxyphenyl)-äthyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenyl- amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 179,2°C (2),
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1,2-[3-trifluormethyl)- phenyl]-äthyl-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 177,6°C (3),
1-[2-(2-Methylphenyl)-äthyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenyl- amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 202,9°C (4),
1-[2-(3-Methylphenyl)-äthyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenyl- amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 184,9°C (5),
1-[2-(4-Methoxyphenyl)-äthyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenyl- amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 189,2°C (6), und
1-[2-(4-Methylphenyl)-äthyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenyl- amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-hydrochlorid, F. 202,4°C (7).
Beispiel 39
Ein Gemisch aus 3,6 Teilen 1-Bromhexan, 5,8 Teilen 4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethylester,- 3,5 Teilen N,N-Diäthyläthanamin, 0,1 Teil Kaliumjodid und 45 Teilen wasserfreiem Benzol wird unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, wäscht es zweimal mit 50 Teilen Wasser, trocknet, filtriert und dampft es ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 70 Teilen 2,2′-Oxybispropan gelöst, worauf man die Lösung mit Aktivkohle rührt, dann die Kohle abfiltriert und das Filtrat eindampft. Der ölige Rückstand wird in 4-Methyl-2-pentanon in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und trocknet, wobei 1-Hexyl-4-[4-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremeth-ylester- oxalat, F. 263,9°C, erhalten wird.
Beispiel 40
Nach dem Verfahren von Beispiel 39 werden unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines geeigneten niederen Alkylbromids anstelle von 1-Bromhexan die folgenden Verbindungen in dem angegebenen Lösungsmittel hergestellt:
Mit wasserfreiem Benzol als Lösungsmittel:
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-pentyl-4-piperidincarbonsäuremet-hylester- oxalat, F. 181,8°C (1),
Mit Methylbenzol als Lösungsmittel:
1-Heptyl-4-[N-1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremeth-ylester- oxalat, F. 149,1°C (2).
Beispiel 41
Ein Gemisch aus 2 Teilen 1,3-Dihydro-2H-inden-2-on, 4,4 Teilen 4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethylester und 80 Teilen Methanol wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 2 Teilen eines 10prozentigen Palladium-auf- Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der 29645 00070 552 001000280000000200012000285912953400040 0002002610228 00004 29526 Rückstand wird in 2,2′-Oxybispropan gelöst, worauf man die Lösung mit Aktivkohle rührt, dann die Kohle abfiltriert und das Filtrat eindampft. Der Rückstand wird in 4-Methyl-2-pentanon in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert, wobei 1-(2,3-Dihydro- 1H-inden-2-yl)-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarbonsä-uremethylester- oxalat-2-propylat, F. 206°C, erhalten wird.
Beispiel 42
Ein Gemisch aus 3,54 Teilen α-Methylphenäthylalkohol-methansulfonatester, 4,6 Teilen 4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]- 4-piperidincarbonsäureäthylester, 3,97 Teilen Natriumcarbonat und 160 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 16 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, filtriert, wäscht das Filtrat zweimal mit 200 Teilen Wasser, trocknet, filtriert und dampft es ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die erste Fraktion wird aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, worauf man das Gemisch eindampft und das zurückbleibende Salz auf 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und im Vakuum bei 120°C getrocknet, wobei 1-(1-Methyl-2-phenyläthyl)-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]- 4-piperidincarbonsäureäthylester-oxalat, F. 201,8°C, erhalten wird.
Beispiel 43
Nach dem Verfahren von Beispiel 42 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4- piperidincarbonsäuremethylester-hydrochlorid, F 210,3°C (1),
1-(1-Methyl-2-phenyläthyl)-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 197°C (2) und
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4- piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 201,6°C (3).
Beispiel 44
Ein Gemisch aus 1,3 Teilen 2-Phenyloxiran und 3 Teilen 4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarbonsäureäthylester wird 18 Stunden bei 100°C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ölige Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2′-Oxybispropan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, wobei 1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-4-[N-(1-oxopropyl)- N-phenylamino]-4-piperidincarbonsäureäthylester-hydrochlorid, F. 201,9°C, erhalten wird.
Beispiel 45
Nach dem Verfahren von Beispiel 44 wird unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien und durch Umsetzen mit einer geeigneten Säure in ein Säureadditionssalz die folgenden Verbindung hergestellt:
1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 194,2°C.
Beispiel 46
Ein Gemisch aus 5,1 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2--phenyläthyl)-4- piperidincarbonsäureethylester und 11 Teilen Buttersäureanhydrid wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab, gießt es in Wasser und macht es mit Ammoniumhydroxid alkalisch. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Der ölige Rückstand wird zweimal durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2,2′-Oxybispropan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und zweimal, zunächst bei -20°C aus 2-Propanon und dann aus 2-Propanol kristallisiert. Durch Abfiltrieren und Trocknen wird 4-[N-(1-Oxobutyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbon-säuremethylester- hydrochlorid-hemihydrat, F. 186,6°C, erhalten.
Beispiel 47
Nach dem Verfahren von Beispiel 46 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen der Formel (I) in Form der Säureadditionssalze hergestellt:
4-[N-(1-Oxobutyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbon-säureäthylester- hydrochlorid, F. 176,4°C (1),
4-[N-(4-Fluorphenyl)-N-(1-oxopropyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 201,1°C (2),
4-[N-(3-Methoxyphenyl)-N-(1-oxopropyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 171,5°C (3),
4-[N-(4-Methoxyphenyl)-N-(1-oxopropyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 189,3°C (4),
4-[N-(4-Fluorphenyl)-N-(1-oxopropyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester-hydrochlorid, F. 75,2°C (5),
cis-3-Methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 177°C (6) und
trans-3-Methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 161,4°C (7).
Beispiel 48
Ein Gemisch aus 3,52 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäureäthylester, 1,25 Teilen Cyclopropancarbonylchlorid, 1,8 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 45 Teilen Methylbenzol wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und wäscht mit Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2′-Oxybispropan gelöst, worauf man die Lösung mit Aktivkohle rührt, dann die Kohle abfiltriert und das Filtrat eindampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2′-Oxybispropan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, wobei 4-[N-(Cyclopropylcarbonyl)- N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester- hydrochlorid, F. 194,8°C, erhalten wird.
Beispiel 49
Nach dem Verfahren von Beispiel 48 wird durch Umsetzen von 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester mit Cyclopropancarbonylchlorid 4-[N-(Cyclopropylcarbonyl)- N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester- hydrochlorid, F. 197,8°C hergestellt.
Beispiel 50
Ein Gemisch aus 33,8 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester und 100 Teilen Propionsäureanhydrid wird 6 ½ Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf läßt man das Reaktionsgemisch unter Rühren über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen und gießt es dann in Eiswasser. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird zweimal durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisch aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die erste Fraktion wird aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol und 1,1′-Oxybisäthan in das Hydrat überführt. Das ölige Salz wird in einem Gemisch aus 2-Propanol und 1,1′-Oxybisäthan digeriert, worauf man das feste Produkt abfiltriert, zweimal aus 2-Propanol und dann weitere zweimal aus 2-Propanon kristallisiert, schließlich abfiltriert und im Vakuum bei 100°C trocknet, wobei eine erste Fraktion von 4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperi­ dincarbonsäuremethylester-2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat, F. 151,9°C, erhalten wird.
Die zweite Fraktion wird ebenfalls aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das Citrat überführt, das man abfiltriert und zunächst aus 2-Propanol, dann aus 2-Propanon kristallisiert. Hierbei wird eine zweite Fraktion von 4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1- (2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-2-hydroxy- 1,2,3-propantricarboxylat, F. 153,4°C, erhalten.
Beispiel 51
A. Eine warme Lösung von 1,76 Teilen cis-3-Methyl-4-(phenyl­ amino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester und 1,5 Teilen L-(+)-N-[(4-Methylphenyl)-sulfonyl]-glutaminsäure in 16 Teilen 2-Propanon wird zur Kristallisation langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt (das Filtrat wird beiseite genommen), mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol kristallisiert, wobei cis (+)-3-Methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperi­ dincarbonsäuremethylester-L (+)-N-[(4-methylphenyl)-sulfonyl]-glutamat, = 29,52° (0,5prozentige Methanollösung), erhalten wird. Aus diesem Salz wird die freie Base durch Natronlauge freigesetzt und mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 0,5 Teile (57%) cis (+)-3-Methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4- piperidincarbonsäuremethylester, F. 112,5°C; = +14,3° (0,5prozentige Methanollösung), erhalten werden.
Das vorstehend erhaltene Filtrat wird zur Trockene eingeengt. Aus dem zurückbleibenden Salz wird die Base mit Natronlauge freigesetzt und mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft, worauf man den Rückstand in 2-Propanon in das D (-)-N-[(4-Methylphenyl)-sulfonyl]-glutamat überführt. Das Salz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und aus Methanol kristallisiert, wobei cis (-)-3-Methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenyl­ äthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-D (-)-N-[(4-methyl­ phenyl)-sulfonyl]-glutamat; = -28,83° (0,5prozentige Methanollösung), erhalten wird. Die Base wird mit Natronlauge freigesetzt und mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Bei der Kristallisation des Rückstands aus Benzol/Hexan werden 0,5 Teile (57%) cis (-)-3-Methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4- piperidincarbonsäuremethylester, F. 112,5°C; = 13,6° (0,5prozentige Methanollösung), erhalten.
B. Ein Gemisch aus 3 Teilen cis (-)-3-Methyl-4-(phenylamino)-1- (2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester, und 10 Teilen Propionsäureanhydrid wird 30 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, gießt es in Wasser, macht es mit Ammoniumhydroxid alkalisch und extrahiert das Produkt mit Methylbenzol. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 2% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol und 2,2′-Oxybispropan in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und trocknet, wobei 0,7 Teile (16,5%) cis (+)-3-Methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 177,2°C, = +40,4° (0,5prozentige Methanollösung), erhalten werden.
C. Ein Gemisch aus 3 Teilen cis (+)-3-Methyl-4-(phenylamino)-1- (2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester und 10 Teilen Propionsäureanhydrid wird 48 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf läßt man das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen, gießt es dann in Wasser und macht es mit Ammoniumhydroxid alkalisch. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und im Vakuum eindampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 2% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol und 2,2′-Oxybispropan in das Oxalat überführt. Der Überstand wird abdekantiert und das zurückbleibende klebrige Salz aus 2-Propanol kristallisiert, wobei 0,9 Teile (21,3%) cis (-)-3-Methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 176°C, = -40,3° (0,5prozentige Methanollösung), erhalten werden.
Beispiel 52
Ein gerührtes Gemisch aus 5,5 Teilen N-[4-(Methoxymethyl)-4- piperidinyl]-N-phenylpropanamid, 1,33 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil Kaliumjodid und 45 Teilen Benzol wird mit 3 Teilen 1-Brombutan versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf trennt man die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft sie ein. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Trichlormethan und 10% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 1,1′-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und trocknet, wobei N-[1-Butyl-4- (methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid-hydrochlorid- hemihydrat, F. 150,9°C, erhalten wird.
Beispiel 53
Nach dem Verfahren von Beispiel 52 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Basen bzw. nach Behandlung mit einer geeigneten Säure in Form der Säureadditionssalze in dem angegebenen Lösungsmittel hergestellt:
Mit Methylbenzol als Lösungsmittel:
N-[1-Heptyl-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid- oxalat, F. 168,1°C (1),
N-[1-Hexyl-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid- oxalat, F. 177,6°C (2),
N-[4-(Methoxymethyl)-1-pentyl-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid- oxalat, F. 173°C (3) und;
Mit 4-Methyl-2-pentanon als Lösungsmittel:
N-[4-(Methoxymethyl)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N- phenylpropanamid, F. 85°C (4).
Beispiel 54
Ein Gemisch aus 11 Teilen N-(2-Bromäthyl)-benzolamin-hydrobromid, 8,3 Teilen N-[4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl]- N-phenylpropanamid, 9,1 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 54 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird unter Rühren 2 Stunden auf 70 bis 80°C erhitzt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab, gießt es in Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird zweimal durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 6% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 1,1′-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert, das 2-Propanol kristallisiert, wieder abfiltriert und trocknet, wobei 5,3 Teile N-{4-(Methoxymethyl)-1-[2-(phenylamino)-äthyl]-4-piperidinyl}- N-phenylpropanamid-dihydrochlorid, F. 192,4°C, erhalten werden.
Beispiel 55
Nach dem Verfahren von Beispiel 54 wird unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgende Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base hergestellt:
N-{4-(Methoxymethyl)-1-[2-(2-pyridinyl)-äthyl]-4-piperidinyl}- N-phenylpropanamid, F. 93,9°C.
Beispiel 56
Ein Gemisch aus 3,7 Teilen 1-(2-Chloräthyl)-4-methoxybenzol, 5,5 Teilen N-[4-Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, 0,1 Teilen Natriumjodid, 2,52 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 45 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird 24 Stunden bei 70°C gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab, gießt es in Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 3% Methanol als Laufmittel gereinigt.
Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und im Vakuum trocknet, wobei N-{-(Methoxymethyl)-1-[2-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-4- piperidinyl}-N-phenylpropanamid-oxalat, F. 185,3°C, erhalten wird.
Beispiel 57
Nach dem Verfahren von Beispiel 56 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:
N-{1-[2-(4-Fluorphenyl)-äthyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl}- N-phenylpropanamid-oxalat, F. 187,4°C (1) und
N-{4-(Methoxymethyl)-1-[2-(4-methoxymethyl)-äthyl]-4-piperidinyl}- N-phenylpropanamid-oxalat, F. 189,9°C (2).
Beispiel 58
Ein Gemisch aus 13 Teilen N-[4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl]- N-phenylpropanamid, 26,5 Teilen Natriumcarbonat und 280 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird bis zur Trockene azeotrop destilliert. Hierauf versetzt man mit 20,5 Teilen 2-Thiophenäthanolmethansulfonatester und rührt das Ganze 12 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wäscht man das Reaktionsgemisch zweimal mit Wasser und trennt die Phasen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanon in das Citrat überführt, das man abfiltriert und trocknet, wobei N-{4-(Methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)-äthyl]- 4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid-2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat, F. 130,8°C erhalten wird.
Beispiel 59
Nach dem Verfahren von Beispiel 58 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Methansulfonate bzw. 4-Methylbenzolsulfonate die folgenden Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Basen bzw. nach Umsetzen mit einer geeigneten Säure in Form der Säureadditionssalze hergestellt:
N-{4-(Methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4-piperidinyl}- N-phenylpropanamid, F. 98,6°C (1), durch Umsetzen von N-[4-(Methoxymethyl)- 4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid mit 2-[(2-Thienyl)- äthyl]-methansulfonat,
N-[4-(Methoxymethyl)-1-(1-methyl-2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]- N-phenylpropanamid-oxalat, F. 196,8°C (2), durch Umsetzen mit [1-Methyl-2-phenyläthyl]-methansulfonat,
N-{1-[2-(2-Furanyl)-äthyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl}-N- phenylpropanamid-oxalat, F. 178,6°C (3), durch Umsetzen mit [2-(2-Furanyl)-äthyl]-4-methylbenzolsulfonat.
Beispiel 60
Ein Gemisch aus 22,3 Teilen Natriumcarbonat und 560 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 5 Minuten zur Trockene azeotrop destilliert. Hierauf versetzt man mit 19,3 Teilen N-[4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid und 22 Teilen 2-Thiophenäthanol-4-methylbenzolsulfonat und rührt das Ganze unter Rückfluß 24 Stunden. Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch ab, filtriert und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 1,1′-Oxybisäthan aufgenommen und mit 2-Propanol angesäuert, das vorher mit gasförmigen Chlorwasserstoff gesättigt worden ist. Man filtriert das entstandene Hydrochlorid ab und setzt die Base auf übliche Weise mit Natronlauge frei. Das Produkt wird mit 1,1′-Oxybisäthan extrahiert, worauf man den Extrakt trocknet, filtriert und eindampft. Der beim Stehen verfestigte Rückstand wird in 2-Propanon und 1,1′-Oxybisäthan in das Citrat überführt, das man abfiltriert und aus 2-Propanon kristallisiert, wobei N-{4-(Methoxymethyl)- 1-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid-2- hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat, F. 136,3°C, erhalten wird.
Beispiel 61
Ein Gemisch aus 3,6 Teilen 2-Brom-1-phenyl-1-propanon, 4,1 Teilen N-[4-Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, 3,5 Teilen N-(1-Methyläthyl)-2-propanamin und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 16 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab, filtriert den Niederschlag ab und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 3% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Digerieren in Petroläther. Das Produkt wird abfiltriert, aus 2,2′-Oxybispropan kristallisiert, wieder abfiltriert und getrocknet, wobei N-[1-(1-Benzoyläthyl)- 4-(methoxyphenyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, F. 123°C, erhalten wird.
Beispiel 62
Eine gerührte Lösung von 13,2 Teilen N-[1-(1-Benzoyläthyl)- 4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid in 164 Teilen Methanol wird portionsweise mit 1,34 Teilen Natriumborhydrid versetzt (leicht exotherme Reaktion). Nach beendeter Zugabe wird zunächst 2 Stunden bei 35°C und dann 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein, nimmt den Rückstand in 50 Teilen Wasser auf und wärmt das Ganze einige Zeit. Nach dem Abkühlen wird das Produkt dreimal mit 75 Teilen Trichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird zweimal durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 3% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird mit Petroläther digeriert, abfiltriert, aus 2,2′-Oxybispropan und einem Tropfen 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, wieder filtriert und bei 110°C getrocknet, wobei N-[1-(2-Hydroxy-1- methyl-2-phenyläthyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N- phenylpropanamid, F. 154,2°C, erhalten wird.
Beispiel 63
Ein Gemisch aus 2 Teilen 2-Phenyloxiran und 4,1 Teilen N-[4-Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid wird 18 Stunden unter Rühren auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 1,1′-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt. Hierauf dekantiert man den Überstand und kristallisiert das zurückbleibende Salz aus 2-Propanon. Durch Filtrieren und Trocknen im Vakuum wird N-[1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]- N-phenylpropanamid-hydrochlorid, F. 223,7°C, erhalten.
Beispiel 64
Ein gerührtes Gemisch aus 3,25 Teilen 4-(Methoxymethyl)-N- phenyl-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinamin und 36 Teilen wasserfreiem Methylbenzol wird bei Raumtemperatur mit einem Gemisch aus 1,25 Teilen Cyclopropancarbonylchlorid und 9 Teilen wasserfreiem Methylbenzol versetzt. Hierauf rührt man das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß, filtriert dann heiß und läßt das Produkt beim Abkühlen aus dem Filtrat auskristallisieren. Durch Abfiltrieren, Waschen mit 2,2′-Oxybispropan und Trocknen wird N-[4-(Methoxymethyl)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N- phenylcyclopropancarboxamid-hydrochlorid, F. 178,6°C, erhalten.
Beispiel 65
Ein Gemisch aus 5,9 Teilen N-Phenyl-N-[1-(2-phenyläthyl)-4- (phenylmethoxymethyl)-4-piperidinyl]-propanamid-hydrochlorid und 120 Teilen Methanol wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 2 Teilen eines 10prozentigen Palladium-auf-Aktivkohle- Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab, wäscht ihn auf dem Filter mit Methanol und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Kratzen. Das feste Produkt wird aus 20 Teilen 2-Propanon bei Raumtemperatur kristallisiert, abfiltriert und bei 0°C aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei N-[4-(Hydroxymethyl)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]- N-phenylpropanamid-hydrochlorid, F. 218,4°C, erhalten wird.
Beispiel 66
Eine gerührte Lösung von 8,4 Teilen N-[1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)- 4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid in 52,5 Teilen 1,1′-Oxybisäthan wird mit 2,15 Teilen Propionsäurechlorid und 3,8 Teilen N,N-Diäthyläthanamin versetzt. Hierauf rührt man das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß, läßt es dann auf Raumtemperatur abkühlen, gießt es in Wasser und trennt die Schichten. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 7% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, worauf man das Lösungsmittel abdampft und den öligen Rückstand durch Digerieren in siedendem 4-Methyl-2-pentanon verfestigt. Das Salz wird abfiltriert, aus 2-Propanol kristallisiert, wieder abfiltriert und getrocknet, wobei 4,6 Teile (36,8%) [2-{4-(Methoxymethyl)- 4-[(1-oxopropyl)-phenylamino]-1-piperidinyl}-1-phenyläthyl]- propionat-sesquioxalat, F. 171,2°C, erhalten werden.
Beispiel 67
Ein Gemisch aus 4,8 Teilen 1-[4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidinyl]-äthanon und 15 Teilen Propionsäureanhydrid wird 5 Stunden bei 180°C (Ölbad) gerührt. Hierauf läßt man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und rührt weitere 16 bis 18 Stunden. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Benzol extrahiert, worauf man den Extrakt zweimal mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und im Vakuum eindampft. Der Rückstand wird in 1,1′-Oxybisäthan aufgenommen, worauf man die Lösung mit Aktivkohle rührt, diese dann abfiltriert und das Filtrat eindampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert, wobei N-[4-Acetyl-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid- oxalat, F. 196,8°C, erhalten wird.
Beispiel 68
Nach dem Verfahren von Beispiel 67 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Basen bzw. nach dem Umsetzen mit einer geeigneten Säure in Form der Säureadditionssalze hergestellt:
N-[4-(1-Oxopentyl)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanam-id- oxalat, F. 200,8°C (1),
N-{4-(1-Oxopropyl)-1-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4-piperidinyl}-N- phenylpropanamid-oxalat, F. 206°C (2),
N-[4-Acetyl-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenylbutanamid- oxalat, F. 198,9°C (3),
N-[4-(1-Oxopropyl)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanam-id- oxalat, F. 215,6°C (4) und
N-[4-Acetyl-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-(4-fluorphenyl)- propanamid, F. 136,1°C (5).
Beispiel 69
Ein Gemisch aus 4 Teilen 1-[4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidinyl]-1-propanon, 1,35 Teilen Cyclopropancarbonylchlorid, 1,47 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 45 Teilen Methylbenzol wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab, gießt es in Wasser und trennt die Schichten. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 3% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert, aus 2-Propanol kristallisiert und trocknet, wobei N-[4-(1-Oxopropyl)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenylcyclopro-pancarboxamid- oxalat, F. 219,6°C, erhalten wird.
Beispiel 70
Nach dem Verfahren von Beispiel 69 wird N-[4-Acetyl-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidinyl]-N-phenylcyclopropancarboxyamid-oxalat, F. 206,8°C durch Umsetzen von 1-[4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidinyl]-äthanon mit Cyclopropancarbonylchlorid hergestellt.
Beispiel 71
Ein Gemisch aus 8 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4- piperidinmethanol und 35 Teilen Propionsäureanhydrid wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch in 300 Teile Eiswasser und macht mit Natronlauge alkalisch. Das Produkt wird mit 1,1′-Oxybisäthan extrahiert, worauf man das Extrakt mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird in 140 Teilen 2,2′-Oxybispropan aufgenommen, worauf man die Lösung mit Aktivkohle rührt, dann die Kohle abfiltriert und das Filtrat eindampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und trocknet, wobei N-[4-(Hydroxymethyl)- 1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid- propionat-oxalat, F. 182°C, erhalten wird.

Claims (14)

1. N-(4-Piperidinyl)-N-phenylamide der allgemeinen Formel (I) in der die Reste die folgende Bedeutung haben:
Z ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder die Methoxygruppe,
L  ein Alkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-1-methyläthyl-, 2-Phenyl-2-hydroxyäthyl-, 2-Phenyl-2-hydroxy-1-methyläthyl- oder 2-(Phenylamino)-äthyl-, wobei die Phenylgruppe durch ein Halogenatom, die Methylgruppe, die Methoxygruppe oder die Trifluormethylgruppe substituiert sein kann, oder der 2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylrest, oder die 2-(2-Pyridinyl)äthyl-, 2-(2-Fluranyl)äthyl- oder 2-(2-Thienyl)äthylgruppe,
X ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
R die Cyclopropyl-, Äthyl- oder Propylgruppe,
R¹
  • a) ein Carboxylatrest der allgemeinen Formel in der R² die Methyl- oder Äthylgruppe ist,
  • b) ein Alkanoylrest der allgemeinen Formel in der R³ ein niederer Alkylrest ist, oder
  • c) ein Oxymethylrest der allgemeinen Formel -CH₂-O-R⁴in der R⁴ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. N-4-(Methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4-piperidinyl- N-phenylpropanamid und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
3. 4-[(1-Oxopropyl)-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäu-remethylester und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
4. 4-[(1-Oxopropyl)-phenylamino]-1-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4- piperidincarbonsäuremethylester und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
5. 1-(1-Methyl-2-phenyläthyl)-4-[(1-oxopropyl)-phenylamino]- 4-piperidincarbonsäuremethylester und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
6. cis-3-Methyl-4-[(1-oxopropyl)-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
7. 4-[(Cyclopropylcarbonyl)-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
8. N-[4-Acetyl-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
9. N-[4-Acetyl-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenylcyclopropancarb-oxamid und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
10. N-[4-(Methoxymethyl)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperdinyl]-N- phenylpropanamid und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der die Reste
    Z, X und R die vorstehend genannte Bedeutung haben,
    R⁵
    • a) ein Carboxylatrest der allgemeinen Formel in der R⁶ die Methyl- oder Äthylgruppe ist.
    • b) ein Alkanoylrest der allgemeinen Formel in der R³ ein niederer Alkylrest ist, oder
    • c) ein Oxymethylrest der allgemeinen Formel -CH₂-O-R⁷in der R⁷ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist,
  • mit einer Verbindung der allgemeinen Formel L¹a Y, in der L¹ ein Alkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-1-methyläthyl-, 2-(Phenylamino)-äthyl- oder 2,3-Dihydro-1H- inden-2-ylrest ist und Y einen reaktiven Esterrest darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-a-1) umsetzt, oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in der R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel in der X, R, R⁵ und R⁸ wie oben definiert sind, umsetzt, oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der Formel unter gleichzeitiger katalytischer Hydrierung mit einem geeigneten Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Z, X, R und R⁵ wie oben definiert sind, umsetzt, oder
  • d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) in der X und Z wie oben definiert sind, mit einem geeigneten Acylhalogenid der allgemeinen FormelR-CO-Halogen,das ein Äthyl-, Propyl- oder ein Cyclopropylcarbonylhalogenid sein kann, oder mit einem geeigneten Anhydrid einer Säure R COOH oder mit gemischten Anhydriden der Säure R COOH, falls R der Äthyl-, Propyl- oder Cyclopropylrest ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-b) in der
    L² einen Alkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-1- methyläthyl- oder 2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylrest bedeutet, und
    R⁹
    • a) einen Rest der allgemeinen Formel in der R² die vorstehende Bedeutung hat,
    • b) einen Rest der allgemeinen Formel in der R³ die vorstehende Bedeutung hat, oder
    • c) einen Rest der allgemeinen Formel CH₂-O-R¹⁰in der R¹⁰ eine Methylgruppe ist, darstellt, acyliert,
  • e) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-d) in der Z, X, R und L² wie oben definiert sind, unter Verwendung eines geeigneten Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-c) katalytisch hydriert oder
  • f) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-f) in der Z, X, R und R⁵ wie oben definiert sind, mit einem geeigneten Reduktionsmittel in einem geeigneten organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-e) reduziert
und gegebenenfalls die in den Stufen a) bis f) erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze überführt und/oder in die stereochemisch optisch isomeren Formen auftrennt.
12. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 10 sowie üblichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
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