DE69929808T2

DE69929808T2 - Verfahren zur herstellung von 2-piperidinethanol-derivaten

Info

Publication number: DE69929808T2
Application number: DE69929808T
Authority: DE
Inventors: Timothy P. Indianapolis MEAGHER
Original assignee: Reilly Industries Inc
Current assignee: Vertellus Specialties Inc
Priority date: 1998-08-28
Filing date: 1999-08-27
Publication date: 2006-10-19
Anticipated expiration: 2019-08-28
Also published as: AU5904699A; US6258955B1; WO2000012476A1; WO2000012476A9; EP1131289A4; TW486468B; EP1131289B1; EP1131289A1; DE69929808D1

Description

BEZUG AUF EINE VERWANDTE ANMELDUNG
Diese Anmeldung beansprucht Priorität von der Patentanmeldung der Vereinigten Staaten mit der Seriennummer 60/098316, eingereicht am 28. August 1998, welche hiermit in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme einbezogen ist.
HINTERGRUND
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die Herstellung von 2-Piperidinethanolverbindungen und genauer gesagt verbesserte Verfahren zur Herstellung von 2-Piperidinethanolverbindungen, die die Hydrierung entsprechender 2-Pyridinethanolverbindungen in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren beinhalten.
Was den weiteren Hintergrund betrifft, sind 2-(2-Hydroxyethyl)piperidin (auch als 2-Piperidinethanol oder 2-Ethanolpiperidin bekannt) und verwandte Piperidinverbindungen unter anderem als Zwischenverbindungen für pharmakologische Mittel und Insektenabwehrstoffe verwendbar. Verschiedenartige Verfahren zur Herstellung von 2-Piperidinethanol und verwandten Verbindungen sind beschrieben worden. Zum Beispiel beschreiben mehrere Dokumente in der Literatur die Herstellung von 2-Piperidinethanol durch die katalytische Hydrierung von 2-Pyridinethanol. Anschaulich beschreiben T.S. Hamilton et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 50, S. 2260-2263 (1928), die Herstellung von 2-Piperidinethanolhydrochlorid durch katalytische Reduktion von 2-Pyridinethanolhydrochlorid in Ethanol bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Platinoxid-Platinschwarz-Katalysators. Eine Anzahl anderer Dokumente beschreibt ähnliche oder verwandte Reduktionen in Gegenwart von Platinoxidkatalysatoren in gemischten Lösungsmitteln, die Essigsäure und entweder Wasser oder Ethanol enthalten. Siehe R.R. Burtner et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 69, S. 630-633 (1947); E.A. Steck et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 81, S. 6511-6514 (1959); und M. Rink et al., 60 Arch. Pharm., S. 74-82 (1960).
Andere Katalysator- und Lösungsmittelkombinationen sind ebenfalls versucht worden. Als Beispiele beschreiben M. Freifelder et al., J. Org. Chem., Bd. 26, S. 3805-3808 (1961) eine Hydrierung von 2-Pyridinethanol in Methanol in Gegenwart eines Rutheniumdioxidkatalysators, um 2-Piperidinethanol herzustellen. In einer später berichteten Arbeit beschreiben M. Freifelder et al., J. Org. Chem, Bd. 62, 284-286 (1962) die Herstellung von 2-Piperidinethanol durch Hydrieren des entsprechenden Pyridins in einem Ethanollösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators aus Rhodium auf Kohlenstoff. E.R. Lavagnino et al., J. Am. chem. Soc., Bd. 82, S. 2609-2613 (1960), beschreiben eine Hydrierung von 2-Pyridinethanol mit einem Katalysator aus Palladium auf Kohlenstoff in Wasser, um das entsprechende Piperidin zu erzeugen.
2-Piperidinethanol wurde auch durch reduktive Spaltung geeigneter cyclischer Salze von Pyridin-N-oxid erzeugt, wie von V. Boekelheide et al., J. Am. chem. Soc., Bd. 80, S. 2217-2220 (1958) offenbart wurde.
Angesichts des Hintergrunds auf diesem Gebiet ist eine Notwendigkeit und eine Forderung nach effektiven kommerziellen Wegen zu 2-Piperidinethanolverbindungen verblieben. Derartige Wege stellen erwünschtermaßen hohe Ausbeuten und Selektivitäten bereit, während leicht zugängliche Ausgangsmaterialien angewendet werden und die Erzeugung unerwünschter Nebenprodukte, die die nachfolgende Reinigung oder Verwendung der 2-Piperidinethanolprodukte beeinträchtigen können, minimiert wird. Die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wenden sich an diese Bedürfnisse.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es wurde entdeckt, daß 2-Piperidinethanolverbindungen in guten Ausbeuten und Selektivitäten hergestellt werden können, während die problematische Erzeugung von entsprechenden N-methylierten 2-Piperidinethanolnebenprodukten minimiert wird, indem die entsprechenden 2-Pyridinethanolverbindungen in einem Reaktionsmedium hydriert werden, das eine wirksame Menge eines anderen Amins enthält. Demgemäß stellt eine bevorzuge Ausführungsform der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer 2-Piperidinethanolverbindung bereit, welches die Hydrierung einer entsprechenden 2-Pyridinethanolverbindung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, von mindestens 10 Molprozent eines anderen Amins in bezug auf das 2-Pyridinethanol und von Wasserstoff bei einem Druck von mindestens 34,5 bar (500 psig) beinhaltet. Es wurde gefunden, daß die Anwesenheit des anderen Amins in diesem System die Erzeugung problematischer Nebenprodukte in der Reaktion, insbesondere der entsprechenden N-Methyl-2-(2-hydroxyethyl)piperidinverbindungen, deutlich verringern kann. In stärker bevorzugten Verfahren dient das andere Amin auch als Lösungsmittel in dem System, entweder allein oder in Kombination mit einem anderen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem organischen Lösungsmittel oder Wasser. Zu bevorzugten anderen Aminen gehören substituiertes oder unsubstituiertes Piperidin, insbesondere Piperidin selbst. Zu bevorzugten Hydrierungskatalysatoren für dieses Verfahren gehören mindestens ein Edelmetall oder Edelmetalloxid, insbesondere Ruthenium oder ein Oxid davon, wie beispielsweise Rutheniumdioxid.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wurde gefunden, daß dramatisch verbesserte Verfahren zur Herstellung von 2-Piperidinethanolverbindungen über die Hydrierung eines entsprechenden 2-Pyridinethanols bei Temperaturen von etwa 90°C bis etwa 120°C in Gegenwart von mindestens etwa 10 Molprozent eines anderen Amins relativ zu dem 2-Pyridinethanol und einem Hydrierungskatalysator aus Edelmetall oder Edelmetalloxid, bereitgestellt mit einem hohen Niveau in dem System, typischerweise mindestens etwa 0,15 Gramm Katalysator (betrachtet als das Metall allein) pro Mol 2-Pyridinethanolverbindung, und Benutzung von Wasserstoffdrücken von mindestens etwa 69 bar (1000 psig), bereitgestellt werden. Ruthenium und Rutheniumdioxid stellen in hohem Maße bevorzugte Katalysatoren für derartige Verfahren bereit und das andere Amin ist vorteilhafterweise Piperidin oder ein substituiertes Piperidin, das als alleiniges oder Hilfslösungsmittel angewendet wird.
Was andere Präferenzen in den vorstehend beschriebenen Verfahren betrifft, stellt Ruthenium auf Kohlenstoff einen Katalysator mit besonderem Vorteil bereit, und die Verfahren werden wünschenswerterweise in Gegenwart von Wasserstoff bei einem Druck von mindestens 103,5 bar (1500 psig), typischerweise in dem Bereich von 103,5 bis 345 bar (1500 bis 5000 psig), durchgeführt. Die Temperatur fällt während der Hydrierungen stärker bevorzugt in den Bereich von etwa 100°C bis etwa 120°C, und wenn heterogene Träger in dem Katalysator verwendet werden, werden sie typischerweise mit dem Metall oder Metalloxid bis zu einem Niveau von etwa 3 bis etwa 10 Gewichtsprozent beladen. Wenn als das andere Amin verwendet, können substituierte Piperidine im allgemeinen einen beliebigen Substituenten enthalten, der die Hydrierungsreaktion und nachfolgende Erzeugung des 2-Piperidinethanolprodukts nicht beeinträchtigt. Mit einem niedrigen Alkyl substituierte Piperidine sind für diese Zwecke geeignet. Außerdem ist es typisch, das andere Amin in einer Menge von etwa 10 Molprozent bis 1000 Molprozent relativ zu dem 2-Pyridinethanolausgangsmaterial einzuschließen. Beliebige zwei oder mehr von diesen Präferenzen können auch kombiniert werden, um vorteilhafte Verfahren bereitzustellen, und alle derartigen Verfahren werden als Teil der vorliegenden Erfindung in Erwägung gezogen.
Eine noch weiter bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren für die Herstellung einer 2-Piperidinethanolverbindung bereit, welches Durchführen einer Reihe von Reaktionen unter Verwendung eines Hydrierungskatalysators einschließt, wobei jede Reaktion Hydrieren einer entsprechenden 2-Pyridinethanolverbindung in Gegenwart des Hydrierungskatalysators und von Wasserstoff bei einem Druck von mindestens etwa 34,5 bar (500 psig) umfaßt. Zwischen den Reaktionen in der Reihe wird der Katalysator mit einem Amin, welches Lösungsmittel enthält, für einen Zeitraum in Kontakt gebracht, der wirksam ist, um den Katalysator zu konditionieren, um seine Leistung in einer nachfolgenden Reaktion zu verbessern. Es wurde gezeigt, daß derartige Katalysator-„Beiz"-Verfahren unerwarteterweise eine hohe Katalysatoraktivität über eine Reihe von Reaktionen aufrecht erhalten.
Die vorliegende Erfindung stellt Verfahren zur Herstellung von 2-Piperidinethanolverbindungen durch katalytische Hydrierung entsprechender 2-Pyridinethanolverbindungen mit hoher Ausbeute und Selektivität und minimaler Erzeugung problematischer N-Methyl-2-(2-hydroxyethyl)piperidinnebenprodukte bereit. Die bevorzugten Verfahren können unter Verwendung leicht zugänglicher Ausrüstung und Ausgangsmaterialien und unter Bedingungen durchgeführt werden, die attraktiv für kommerzielle Durchführung sind. Diese und andere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus den Beschreibungen hier offensichtlich.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Für den Zweck der Förderung eines Verständnisses der Prinzipien der Erfindung wird jetzt Bezug auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen davon genommen und es wird eine spezielle Sprache verwendet, um dieselben zu beschreiben.
Wie vorstehend angezeigt stellt die vorliegende Erfindung verbesserte Verfahren zur Herstellung von 2-Piperidinethanolverbindungen bereit. Bevorzugte Verfahren der Erfindung beinhalten die Hydrierung einer entsprechenden 2-Pyridinethanolverbindung in Gegenwart eines anderen Amins und eines Hydrierungskatalysators. Das andere Amin unterscheidet sich in der chemischen Struktur von sowohl der 2-Pyridinethanolausgangs- als auch der 2-Piperidinethanolproduktverbindung und ist in einer Menge vorhanden, die wirksam ist, um die Erzeugung von N-Methylderivaten der 2-Piperidinethanolverbindung in starkem Maße zu unterdrücken, was für die meisten Zwecke eine Menge von mindestens etwa 10 Molprozent relativ zu der 2-Pyridinethanolausgangsverbindung sein wird. Am meisten bevorzugte Verfahren werden unter relativ milden Temperaturbedingungen mit hohen Niveaus von Katalysator durchgeführt, um so die Erzeugung von schädlichen Nebenprodukten weiter zu minimieren.
Was die Reaktanten selbst betrifft, enthalten die Ausgangsmaterialien eine substituierte oder unsubstituierte 2-Pyridinethanolverbindung. In dieser Hinsicht können die an der Verbindung vorhandenen Substituenten diejenigen sein, die typisch auf dem Fachgebiet sind, welche die Bedingungen der Hydrierung überstehen oder die Hydrierung anderweitig nicht beeinträchtigen. Zu bevorzugten Ausgangsmaterialien gemäß der Erfindung gehören diejenigen mit der Formel (I):
wobei n 0, 1, 2, 3 oder 4 sein kann und R eine organische Gruppe mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen ist. Wenn vorhanden, sind die Gruppe oder die Gruppen R vorzugsweise Alkyl, stärker bevorzugt niedriges Alkyl (d.h. mit von 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen).
Das Amin, das in den vorliegenden Verfahren verwendet wird, ist eines, welches ein anderes ist als die Pyridinethanolverbindung oder ihr entsprechendes Piperidinethanolprodukt. Zum Beispiel kann das Amin ein primäres, sekundäres oder tertiäres Amin sein. Weiterhin kann es cyclisch oder nicht cyclisch sein. Zu veranschaulichenden Aminen gehören so Mono-, Di- oder Trialkylamine, wobei die Alkylgruppen vorzugsweise niedriges Alkyl sind; substituierte und unsubstituierte Piperidinverbindungen, wobei irgendeine Substitution vorzugsweise niedriges Alkyl ist. Zu geeigneten Aminen gehören auch aromatische Amine, wozu zum Beispiel Anilin gehört, aromatische Heterocyclen wie beispielsweise Pyridin oder mit einem niedrigen Alkyl substituierte Pyridine und dergleichen. Gemäß der vorliegenden Erfindung sind substituierte und unsubstituierte Piperidinverbindungen in hohem Maße bevorzugt, insbesondere Piperidin selbst.
Was die Menge des anderen Amins betrifft, wird es vorzugsweise in einer Menge von mindestens 10 Molprozent relativ zu der Ethanolpyridinausgangsverbindung verwendet. Typischerweise wird das Amin in einem Molverhältnis von zwischen 10 Molprozent und 1000 Molprozent relativ zu dem Pyridinethanolausgangsmaterial verwendet. Das Amin kann als Lösungsmittel oder als Hilfslösungsmittel in dem System dienen, wenn gewünscht, und wenn es als Hilfslösungsmittel verwendet wird, wird es mit einem anderen Lösungsmittel kombiniert, in welchem es mischbar ist, zum Beispiel einem organisches Lösungsmittel, wie beispielsweise ein Alkohol (z.B. Methanol oder Ethanol), oder Wasser.
Wie vorstehend angegeben wenden Verfahren der vorliegenden Erfindung einen Hydrierungskatalysator an, welcher wirksam ist, den Pyridinring zu hydrieren, wobei ein entsprechender Piperidinring erzeugt wird. Für diese Zwecke werden Katalysatoren aus Edelmetall- oder Edelmetalloxid bevorzugt, insbesondere Palladium und Ruthenium oder Oxide davon. Ruthenium und Rutheniumdioxid sind besonders bevorzugte Katalysatoren zur Verwendung in der Erfindung.
Katalysatoren, die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, werden vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise auf einem heterogenen Träger bereitgestellt und in diesem Fall sind sie wünschenswerterweise bis mindestens 3 Gewichtsprozent, typischerweise in dem Bereich von 3 bis 10 Gewichtsprozent, auf den Träger geladen. Stärker bevorzugt betragen Beladungen des geträgerten Katalysators mindestens 5 Gewichtsprozent. Wie angegeben können Formen, die andere sind als geträgerte Formen, verwendet werden, zum Beispiel können Rutheniumoxid oder ähnliche ungeträgerte Katalysatorformen verwendet werden. In Anbetracht der Lehren hier ist der Fachmann leicht imstande, einen geeigneten Katalysator auszuwählen und zu benutzen.
In stärker bevorzugten Reaktionen wird der Katalysator in das Reaktionsgemisch mit einem hohen Niveau eingebracht, zum Beispiel in einer Menge von mindestens 0,15 Gramm/Mol (betrachtet als das Metall allein) der 2-Pyridinethanolausgangsverbindung, stärker bevorzugt mindestens etwa 0,2 Gramm/Mol der 2-Pyridinethanolausgangsverbindung, typischerweise in den Bereich von etwa 0,2 Gramm/Mol bis etwa 1 Gramm/Mol fallend.
Was die Bedingungen der Umsetzung betrifft, werden die Verfahren der Erfindung im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 90°C bis etwa 200°C durchgeführt. Es wird besonders bevorzugt, daß die Verfahren bei etwa 90°C bis etwa 120°C durchgeführt werden. Wie in den nachstehenden Beispielen demonstriert wird, ist bei diesen Temperaturen die Erzeugung schädlicher Nebenprodukte minimiert oder im wesentlichen beseitigt.
Was den Reaktionsdruck betrifft, werden vorzugsweise Wasserstoffdrücke von mindestens etwa 34,5 bar (500 psig), stärker bevorzugt mindestens etwa 69 bar (1000 psig), benutzt. In den am meisten bevorzugten Reaktionen beträgt der Wasserstoffdruck mindestens 103,5 bar (1500 psig), typischerweise in dem Bereich von 103,5 bis 690 bar (1500 psig bis 10000 psig) und stärker typisch in dem Bereich von 103,5 bis 345 bar (1500 psig bis 5000 psig).
Reaktionen gemäß der Erfindung werden vorzugsweise durch Bewegung oder ein anderes Mittel gut gemischt. Außerdem können Wärmeaustauschmittel in den Reaktor eingebracht werden, um die Wärme, erzeugt durch die Reaktion, zu entfernen. Diese Mittel können innerhalb der Reaktionszone und/oder außenliegend von ihr bereitgestellt werden. Zum Beispiel sind geeignete Schlaufenreaktoren, die Wärmeaustauschmittel zur Wärmeentfernung einbringen, im Handel von Buss AG, Pratteln, Schweiz, erhältlich. Geeignete Reaktoren, die interne Wärmeaustauschelemente innerhalb der Reaktionszone einbringen, werden von Biazzi-Hydrierungssystemen, erhältlich von Biazzi SA, Montreux, Schweiz, bereitgestellt und sind in ihrer Produktliteratur mit dem Titel „Biazzi Hydrogenation Technology" („Biazzi-Hydrierungstechnologie") und/oder in der US-Patentschrift 5478535 beschrieben.
Was die Frage der Reihenfolge betrifft, werden in einer bevorzugten Art der Ausführung der Verfahren alle Materialien außer der 2-Pyridinethanolverbindung in den Reaktor eingefüllt und die 2-Pyridinethanolverbindung wird dann mit der Zeit in den Reaktor dosiert. In dieser Weise ist zusätzliche Kontrolle der Wärmeerzeugung möglich, welche besonders wichtig ist, wenn der benutzten Ausrüstung adäquate Mittel zum Abführen von Wärme, wie beispielsweise die vorstehend beschriebenen, fehlen. Die Reaktanten können jedoch in irgendeiner geeigneten Reihenfolge oder Weise, einschließlich alle zusammen, eingefüllt werden, wobei letzteres vorzugsweise durchgeführt wird, wo der benutzte Reaktor Wärmeaustauschelemente zur Wärmeentfernung aufweist, wie sie vorstehend diskutiert wurden.
Produkte bevorzugter Verfahren der Erfindung, die unter Verwendung von Pyridinethanolen der vorstehenden Formel (I) durchgeführt werden, werden eine entsprechende Piperidinstruktur (II) haben:
wobei n und R wie vorstehend in Verbindung mit Formel (I) definiert sind. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Bedingungen durchgeführt, die wirksam sind, um Reaktionsprodukte, bestehend zu weniger als 1 Gewichtsprozent aus dem entsprechenden N-methylierten 2-Piperidinethanolnebenprodukt (N-Methyl-2-(2-hydroxyethyl)piperidin), stärker bevorzugt zu weniger als etwa 0,5 Gewichtsprozent, bereitzustellen.
Die Schritte der Produktgewinnung können herkömmlich sein. Zum Beispiel kann der Katalysator aus dem umgesetzten Gemisch abfiltriert werden, welches dann destilliert werden kann, um das 2-Piperidinethanolprodukt zu gewinnen. Das 2-Piperidinethanolprodukt kann in herkömmlicher Weise verwendet werden, zum Beispiel bei der Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbindungen, Insektenabwehrstoffen oder dergleichen.
Außerdem kann der Katalysator regeneriert und in einer nachfolgenden Reaktion wiederverwendet werden. Zu bevorzugten Regenerationszyklen gehören Erwärmen in einem Amin enthaltenden Lösungsmittelsystem, wie vorstehend beschrieben, in Gegenwart von Wasserstoff, vorzugsweise bei einem Druck von mindestens 34,5 bar (500 psig) und bei einer Temperatur von mindestens etwa 90°C, typischerweise in dem Bereich von 90°C bis 200°C. Der Katalysator wird unter diesen Bedingungen für einen ausreichenden Zeitraum erwärmt, um die Katalysatoraktivität zu regenerieren. Typische Regenerationszeiten betragen mindestens eine halbe Stunde, stärker typisch eine bis vierundzwanzig Stunden, am meisten typisch etwa eine bis zwölf Stunden.
Weiterhin wurde noch entdeckt, daß hohe Katalysatoraktivität durch ein Verfahren aufrechterhalten werden kann, in welchem zwischen den Reaktionen der Katalysator mit einem Amin, enthaltend ein Lösungsmittelsystem, für eine verlängerte Zeitdauer in Kontakt gebracht wird. Dieses Verfahren wird hier als „Beizen" bezeichnet und wird vorzugsweise zusätzlich zu irgendeinem Regenerationszyklus durchgeführt, wie er unmittelbar vorstehend beschrieben wurde. Das Beizverfahren braucht nicht unter beheizten Bedingungen oder in Gegenwart von Wasserstoff durchgeführt zu werden, obwohl beide von diesen ebenfalls möglich sind. Veranschaulichende Beizverfahren können von Umgebungstemperatur bis zu weniger als etwa 90°C, vorzugsweise von Umgebungstemperatur bis zu weniger als etwa 50°C, durchgeführt werden. Das Aminlösungsmittel kann eines von den vorstehend identifizierten sein und ist vorzugsweise Piperidin oder Pyridin. Das Beizen wird wünschenswerterweise in Gegenwart von Wasserstoff oder einem anderen inerten Gas wie beispielsweise Stickstoff durchgeführt, welches bei Drücken nahe dem atmosphärischen oder bei überatmosphärischen Drücken verwendet werden kann. Im allgemeinen ist die Zeitdauer des Beizverfahrens ausreichend, um eine konsistente hohe Aktivität für den Katalysator während der in Gang befindlichen Reihe von Reaktionen aufrecht zu erhalten. Gewöhnlich beträgt die Zeitdauer mindestens etwa zwei Stunden, wobei die maximale Zeitdauer durch ökonomische Faktoren in bezug auf die effektive Nutzung des Katalysators diktiert wird. Eine Zeitdauer von zwei bis fünfhundert Stunden ist typisch. Beim Ausführen der Herstellung von 2-Piperidinethanolverbindungen unter Verwendung von Verfahren, die Beizen einschließen, kann es vorteilhaft sein, zwei oder mehr Katalysatorladungen beizubehalten, welche abwechselnd in einem Reaktor verwendet werden, und/oder, um zwei oder mehr Reaktoren, jeder mit seiner eigenen Katalysatorladung, beizubehalten, welche abwechselnd verwendet werden, um die gewünschte Verbindung herzustellen. In dieser Weise kann eine Reaktion in Gang befindlich sein, während die abwechselnde(n) Katalysatorladung(en) einem Beizverfahren unterzogen wird (werden). Diese und andere Variationen in dem Herstellungsverfahren sind dem Fachmann offensichtlich.
Für die Zwecke der Bereitstellung zusätzlicher Veranschaulichungen der vorliegenden Erfindung und ihrer Vorteile werden die folgenden speziellen Beispiele bereitgestellt. Diese Beispiele sind veranschaulichend und nicht begrenzend für die Erfindung. In diesen Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet: EP = 2-Pyridinethanol; PE = 2-Piperidinethanol; PEP = 1-[2-(2-Piperidinyl)ethyl]-piperidin; und MPA = N-Methyl-2-(2-hydroxyethyl)piperidin; C₅H₁₀N = Piperidin.
BEISPIEL 1
Hydrierungen bei niedrigem Druck mit verschiedenartigen Katalysatoren
Hydrierungen bei niedrigem Druck wurden ausgeführt, indem 250 ml Lösungsmittel, 246 g 2-Pyridinethanol und Katalysator in ein Druckgefäß eingefüllt wurden, das zur Bewegung imstande war, wobei das entstandene Gemisch bewegt wurde und das Gefäß und sein Inhalt bis 34,5 bar (500 psig) mit Wasserstoff unter Druck gesetzt wurde. Unter konstantem Wasserstoffdruck und fortgesetzter Bewegung wurde das Reaktionsgemisch auf 150°C erwärmt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Das Druckgefäß und sein Inhalt wurden abgekühlt, belüftet und der Katalysator wurde mit Vakuumfiltration entfernt. Bei Destillation des Filtrats wurde 2-Piperidinethanol erhalten und auf zwei getrennten GC-Säulen analysiert (6' CW 20M 160°C und 15M DB-1 80°C→220°C@ 16°C/m Kapillarsäule), um Produktausbeute und Zusammensetzung des Destillats bereitzustellen. Die Ergebnisse sind in Tabelle I bereitgestellt.
TABELLE I
BEISPIEL 2
Hydrierungen bei niedrigem Druck mit Rutheniumkatalysatoren Hydrierungen bei niedrigem Druck wurden ausgeführt, indem Lösungsmittel, 2-Pyridinethanol und verschiedene Mengen von verschiedenartigen Ruthenium-geträgerten Katalysatoren in ein Druckgefäß eingefüllt wurden, das zur Bewegung imstande war, wobei das entstandene Gemisch bewegt wurde und das Gefäß und sein Inhalt bis 34,5 bar (500 psig) mit Wasserstoff unter Druck gesetzt wurde. Unter konstantem Wasserstoffdruck und fortgesetzter Bewegung wurde das Reaktionsgemisch entweder auf eine konstante Reaktionstemperatur erwärmt oder auf eine anfängliche Reaktionstemperatur mit inkrementalen Zunahmen von 10°C bis zu einer endgültigen Reaktionstemperatur erwärmt. Die Reaktionen wurden weiterlaufen gelassen, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Das Druckgefäß und sein Inhalt wurden abgekühlt, belüftet und der Katalysator wurde mit Vakuumfiltration entfernt. Bei Destillation des Filtrats wurde 2-Piperidinethanol erhalten und auf einer GC-Säule (6' CW 20M 160°C) analysiert, um Produktausbeute und Zusammensetzung des Destillats bereitzustellen. Die Ergebnisse sind in Tabelle II bereitgestellt.
TABELLE II
BEISPIEL 3
Hydrierungen bei niedrigem Druck mit Ruthenium auf Kohlenstoff
Hydrierungen wurden ausgeführt, indem Lösungsmittel, 246 g 2-Pyridinethanol und variierende Mengen von 5% Ruthenium auf Kohlenstoff (5% Ru/C) in ein Druckgefäß eingefüllt wurden, das zur Bewegung imstande war, wobei das entstandene Gemisch bewegt wurde und das Gefäß und sein Inhalt bis 34,5 bar (500 psig) mit Wasserstoff unter Druck gesetzt wurde. Unter konstantem Wasserstoffdruck und fortgesetzter Bewegung wurde das Reaktionsgemisch auf 150°C erwärmt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Das Druckgefäß und sein Inhalt wurden abgekühlt, belüftet und der Katalysator mit Vakuumfiltration entfernt. Bei Destillation des Filtrats wurde 2-Piperidinethanol erhalten und auf zwei getrennten GC-Säulen (6' CW 20M 160°C und 15M DB-1 80°→220°C@ 16°C/m Kapillarsäule) analysiert, um Produktausbeute und Zusammensetzung des Destillats bereitzustellen. Die Ergebnisse sind in Tabelle III bereitgestellt.
TABELLE III
BEISPIEL 4
Hydrierungen bei niedrigem und hohem Druck mit Rutheniumoxid
Die Hydrierungen wurden ausgeführt, indem Lösungsmittel, wenn benutzt, 246 g 2-Pyridinethanol und 2,5 g Rutheniumoxid (RuO₂) in ein Druckgefäß eingefüllt wurden, das zur Bewegung imstande war, wobei das entstandene Gemisch bewegt wurde und das Gefäß und sein Inhalt bis 34,5 bar (500 psig) oder 69 bar (1000 psig) mit Wasserstoff unter Druck gesetzt wurde. Unter konstantem Wasserstoffdruck und fortgesetzter Bewegung wurde das Reaktionsgemisch auf die Reaktionstemperatur erwärmt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Das Druckgefäß und sein Inhalt wurden abgekühlt, belüftet und der Katalysator wurde mit Vakuumfiltration entfernt. Bei Destillation des Filtrats wurde 2-Piperidinethanol erhalten und auf zwei getrennten GC-Säulen (6' CW 20M 160°C und 15M DB-1 80°C→220°C@ 16°C/m Kapillarsäule) analysiert, um Produktausbeute und Zusammensetzung des Destillats bereitzustellen. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV bereitgestellt. Die Hydrierungen wurden auch mit in den Kreislauf zurückgeführtem RuO₂-Katalysator unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen ausgeführt. Die Ergebnisse dieser Reaktionen unter Benutzung von in den Kreislauf zurückgeführtem Katalysator sind in Tabelle V bereitgestellt.
TABELLE IV
TABELLE V
BEISPIEL 5
Hydrierungen bei hohem Druck mit 5% Ruthenium auf Kohlenstoff in verschiedenartigen Lösungsmitteln unter Ausnutzung der Rückführung des Katalysators in den Kreislauf
Ein Druckgefäß, das zur Bewegung imstande war, wurde mit Katalysator und Lösungsmittel gefüllt, dreimal mit Wasserstoff gespült, bis 103,5 bar (1500 psig) mit Wasserstoff unter Druck gesetzt und für zwei (2) Stunden auf 120°C erwärmt. Die entstandene Aufschlämmung wurde auf 50°C abgekühlt und belüftet. 2-Pyridinethanol wurde in den Reaktor eingefüllt und der Reaktor und sein Inhalt wurden bis 103,5 bar (1500 psig) mit Wasserstoff unter Druck gesetzt und mit Bewegung für siebzehn (17) Stunden auf 110°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100°C abgekühlt, der Reaktor belüftet und das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde mit GC analysiert, um die Reaktionsprodukte und unumgesetztes Ausgangsmaterial zu bestimmen.
Nachfolgende Reaktionen (Durchläufe 2-15) wurden mit wiedergewonnenem Katalysator ausgeführt, indem Lösungsmittel zu dem Katalysator und dem Rückstand des vorherigen Durchlaufs eingefüllt wurde, der Reaktor bis 103,5 bar (1500 psig) mit Wasserstoff unter Druck gesetzt wurde und die Aufschlämmung mit Bewegung für zwei (2) Stunden auf 120°C erwärmt wurde. Der Reaktor und sein Inhalt wurden auf 50°C abgekühlt, belüftet und der Reaktor wurde mit dem Pyridinethanol gefüllt. Der Reaktor wurde bis 103,5 bar (1500 psig) mit Wasserstoff unter Druck gesetzt und sein Inhalt wurde für drei (3) bis vierundzwanzig (24) Stunden mit Bewegung auf 110°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100°C abgekühlt, der Reaktor belüftet und das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde mit GC analysiert, um die Reaktionsprodukte und unumgesetztes Ausgangsmaterial zu bestimmen. Die Ergebnisse der Durchläufe 1-15 sind in Tabelle VI bereitgestellt.
TABELLE VI
BEISPIEL 6
Hydrierungen mit intervenierendem Beizen des Katalysators
Zwei zusätzliche Gruppen von Durchläufen mit Rückführung des Katalysators in den Kreislauf wurden durchgeführt, wobei im allgemeinen die in Beispiel 5 beschriebenen Reaktionsverfahren verwendet wurden. In der ersten Gruppe von Durchläufen, tabellarisch dargestellt in Tabelle VII, wurden nachfolgende Durchläufe mit wiedergewonnenem Katalysator ausgeführt, indem Lösungsmittel Zu dem Katalysator und dem Rückstand des vorherigen Durchlaufs eingefüllt wurde, der Reaktor bis 103,5 bar (1500 psig) mit Wasserstoff unter Druck gesetzt und die Aufschlämmung mit Bewegung für zwei (2) Stunden auf 120°C erwärmt und dann mit dem nächsten Durchlauf wie in Beispiel 5 verfahren wurde. In der zweiten Gruppe von Durchläufen, angeführt in Tabelle VIII, wurde eine ähnliche zwei-Stunden-Regeneration nach jedem Durchlauf, gefolgt von Beizen des Gemisches Katalysator/Lösungsmittel/Rückstand bei Umgebungstemperatur für den angegebenen Zeitraum, durchgeführt.
TABELLE VII Rückführung des Katalysators in den Kreislauf ohne Beizen
TABELLE VIII Rückführung des Katalysators in den Kreislauf mit Beizen
Wie die Ergebnisse in den Tabellen VII und VIII zeigen, haben die Reaktionen einen dramatischen Vorteil durch das Beizen des Katalysators zwischen den Durchläufen. Veranschaulichend wurde Durchlauf 3 in Tabelle VII (kein Beizen) nach 10 Stunden beendet, und die Ausbeute (86,9%) zeigt an, daß die Reaktion nicht vollständig war. Im Gegensatz dazu waren die Durchläufe 3-5 in Tabelle VIII (Beizen) nach nur sieben Stunden des Reagierens im wesentlichen vollständig.
Außerdem wurden noch weitere Durchläufe in der Gruppe von Tabelle VIII ausgeführt, wobei Pyridin für Piperidin eingetauscht wurde. Beizen und nachfolgende Reaktion (in welcher das Lösungsmittel Pyridin ebenfalls hydriert wird, zu Piperidin) lieferten ähnlich gute Ergebnisse. Weiterhin wurde in diesen nachfolgenden Durchläufen demonstriert, daß die anfängliche zwei-Stunden-Katalysatorregenerierung bei Umgebungstemperatur und/oder mit Wasserstoff bei niedrigem Druck (1,38 bar (20 psig)) oder mit Stickstoff (13,8 oder 1,38 bar (200 oder 20 psig)) durchgeführt werden konnte, während alle ähnlich gute Reaktionen erreichten. Ebenfalls aus den nachfolgenden Durchläufen wurde geschlossen, daß nach einer vorangehenden Serie von Durchläufen mit Beizen die Beizprozedur in der Frequenz verringert (z.B. alle paar Durchläufe) oder weggelassen werden konnte, während noch gute Ergebnisse erreicht wurden.
Wenn auch verschiedenartige bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung vorstehend ausführlich beschrieben worden sind, sind selbige als in der Natur veranschaulichend zu betrachten. Alle Modifizierungen und Zusätze, wie sie dem Fachmann auf dem Gebiet, das die Erfindung betrifft, begegnen würden, sind als Teil dieser Erfindung in Erwägung gezogen, und es wird gewünscht, daß sie geschützt werden. Außerdem zeigen alle hier zitierten Veröffentlichungen das Niveau des Fachmanns an und sind hiermit in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme einbezogen, als ob sie individuell durch Bezugnahme einbezogen sein würden, wo sie zitiert und vollständig angeführt sind.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Piperidinethanolverbindung, welches eine Hydrierung einer entsprechenden 2-Pyridinethanolverbindung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, eines Amins, welches ein anderes ist als das besagte 2-Pyridinethanol oder das besagte 2-Piperidinethanol, und von Wasserstoff bei einem Druck von mindestens 34,5 bar (500 psig) umfasst, wobei die Menge des vorhandenen Amins mindestens 10 Molprozent relativ zu der 2-Pyridinethanolverbindung beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, welches in einem Reaktionsmedium bei einer Temperatur von 90°C bis zu nicht mehr als 120°C durchgeführt wird, wobei der Hydrierungskatalysator aus einem Edelmetall oder einem Edelmetalloxid besteht, wobei der besagte Wasserstoff bei einem Druck von mindestens 69 bar (1000 psig) vorliegt und der besagte Katalysator in dem besagten Reaktionsmedium in einer Menge von mindestens 0,15 Gramm pro Mol an 2-Pyridinethanolverbindung vorhanden ist.
Verfahren gemäß Anspruch 2, bei welchem der besagte Edelmetallkatalysator Ruthenium enthält, welches auf einen heterogenen Träger bis zu einem Niveau von mindestens 3 Gewichtsprozent geladen wird.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-3, bei welchem der Katalysator aus Ruthenium auf Kohlenstoff besteht.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-4, welches in Gegenwart von Wasserstoff bei einem Druck von 103,5 bar bis 690 bar (1.500 bis 10.000 psig) durchgeführt wird.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-5, welches in Gegenwart von Wasserstoff bei einem Druck von 103,5 bar bis 345 bar (1.500 bis 5.000 psig) durchgeführt wird.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-6, bei welchem die besagte Hydrierung bei einer Temperatur von etwa 100°C bis etwa 120°C durchgeführt wird.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-7, bei welchem der Katalysator aus Ruthenium besteht, welches auf einen heterogenen Träger bis zu einem Niveau von mindestens etwa 3 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent geladen wird.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-7, bei welchem der Katalysator aus Ruthenium besteht, welches auf einen heterogenen Träger bis zu einem Niveau von mindestens etwa 5 Gewichtsprozent geladen wird.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-9, bei welchem der Katalysator aus Ruthenium auf Kohlenstoff besteht.
Verfahren gemäß Anspruch 1, bei welchem der Katalysator ein Katalysator aus Ruthenium oder aus Palladium ist.
Verfahren gemäß Anspruch 11, bei welchem der Katalysator ein Katalysator aus Ruthenium ist.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-12, bei welchem das andere Amin in einer Menge von mindestens 10 Molprozent relativ zu der 2-Pyridinethanolverbindung mit inbegriffen ist.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-13, bei welchem das andere Amin aus einem Heteroring besteht, welcher mindestens ein Stickstoffatom in seinem heterocyklischen Ring aufweist.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-14, bei welchem das andere Amin aus einer substituierten oder einer nicht substituierten Piperidinverbindung besteht.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-15, bei welchem das andere Amin aus Piperidin oder aus einem mit einem niedrigen Alkyl substituierten Piperidin besteht.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-16, bei welchem das andere Amin aus Piperidin besteht.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-17, bei welchem das andere Amin in einer Menge von etwa 10 Molprozent bis etwa 1000 Molprozent relativ zu der 2-Pyridinethanolverbindung mit inbegriffen ist.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-18, bei welchem das Reaktionsmedium auch Wasser enthält.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-19, bei welchem das Reaktionsmedium eine substituierte oder eine nicht substituierte Piperidinverbindung und Wasser enthält.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-20, bei welchem das Reaktionsmedium Piperidin und Wasser enthält.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-3, bei welchem vor der besagten Hydrierung der besagte Hydrierungskatalysator in einem Amin, welches ein Lösungsmittel enthält, gebeizt worden ist.
Verfahren zur Herstellung einer 2-Piperidinethanolverbindung, welches das Durchführen einer Reihe von Reaktionen unter Verwendung eines Hydrierungskatalysators umfasst, wobei eine jede Reaktion eine Hydrierung einer entsprechenden 2-Pyridinethanolverbindung in Gegenwart des Hydrierungskatalysators und von Wasserstoff bei einem Druck von mindestens 34,5 bar (500 psig) umfasst; und ein Beizen des Hydrierungskatalysators in einem Amin, welches ein Lösungsmittel enthält, zwischen den Reaktionen in der besagten Serie.
Verfahren gemäß Anspruch 23, bei welchem der Hydrierungskatalysator Ruthenium enthält.
Verfahren gemäß Anspruch 24, bei welchem der Hydrierungskatalysator Ruthenium enthält, welches auf einen heterogenen Träger bis zu mindestens 3 Gewichtsprozent geladen wird.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 23-25, bei welchem die 2-Piperidinethanolverbindung aus 2-Piperidinethanol besteht und die entsprechende 2-Pyridinethanolverbindung aus 2-Pyridinethanol besteht.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 23-25, bei welchem die besagte Hydrierung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, welches ein Amin in einer Menge von mindestens etwa 10 Molprozent relativ zu der 2-Pyridinethanolverbindung enthält.
Verfahren gemäß Anspruch 27, bei welchem die besagte Hydrierung bei einer Temperatur von etwa 90°C bis zu nicht mehr als etwa 120°C in Gegenwart von Wasserstoff bei einem Druck von mindestens 69 bar (1000 psig) durchgeführt wird, und bei welchem der besagte Katalysator in dem besagten Reaktionsmedium in einer Menge von mindestens 0,15 Gramm pro Mol der 2-Pyridinethanolverbindung vorhanden ist.
Verfahren gemäß Anspruch 23, bei welchem zwei oder mehr Ladungen Katalysator abwechselnd in den besagten Reaktionsserien verwendet werden.