DE69814444T2

DE69814444T2 - Kombination von angiotensing-convertin-enzyme hemmern mit diuretikum zur behandlung von störungen der mikrozirkulation

Info

Publication number: DE69814444T2
Application number: DE69814444T
Authority: DE
Inventors: David Guez; Pierre Schiavi; Bernard Levy
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1997-11-19
Filing date: 1998-03-03
Publication date: 2004-03-18
Anticipated expiration: 2018-03-04
Also published as: DE69814444D1; JP2001523646A; EA002968B1; AU6837798A; CA2310136C; NZ504220A; PT1032414E; BR9814885A; FR2771010B1; ATE239500T1; EP1032414A1; PL340561A1; EA200000536A1; HUP0004544A2; HUP0004544A3; ZA986673B; US6653336B1; EP1032414B1; HU226022B1; DK1032414T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombination aus einem Inhibitor des Angiotensin umwandelnden Enzyms (ACE-Hemmer) und eines Diuretikums für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Störungen der arteriolo-kapillaren Mikrozirkulation.
Es ist bekannt, daß die Mehrzahl der degenerativen Gefäßerkrankungen, beispielsweise die arterielle Hypertension (N. M. KAPLAN, "Microuascular Rarefaction", Clinical Hypertension 6^th Ed. Baltimore Wilkinson und Wilkins, 86 (1994); A. S. GREENE et coll., "Microvascular rarefaction and tissue vascular resistance in hypertension", Am. J. Physiol., 256 (1989) (Heart Circ. Physiol., 25): H 126-H 31; A. S. IZZARD et coll., "Hypertension and the vasculature: arterioles and the myogenic response", J. Hypertens., 13 (1995), 1–4; A. M. HEAGERTY et coll., "Small artery structure in hypertension", Hypertension, 21 (1993), 391–397), jedoch auch Gefäßkomplikationen bestimmter Stoffwechselerkrankungen, beispielsweise des Zuckerdiabetes (G. REACH et coll., "Causes et mecanismes de la microangiopathie et de la neuropathie- "L'hypothese glucose" et ses implications", in: G. Tchobroutsky, G. Slama, R. Assan, P. Freychet, Paris: Pradel (1990), 448– 457) oder bestimmte Dyslipidämien (J. F. TOOLE, "Atherosclerosis", Cerebrovascular disorders, New York: Raven Press (1984), 199–213), von anatomischen Veränderungen und/oder funktionellen Veränderungen der arteriolo-kapillaren Mikrozirkulation begleitet sind (J. C. M. L. LE NOBLE et coll., "A functional morphometric study of the cremaster muscle microcirculation in young spontaneously hypertensiue rats", J. Hypertens., 8 (1990), 741–748; I. I. H. CHEN et coll., "Microvascular rarefaction in spontaneously hypertensive rat cremaster muscle", Am. J. Physiol., 241 (1981), H 306–10).
Die anatomischen und/oder funktionellen Veränderungen der arteriolo-kapillaren Mikrozirkulation können unterschiedliche Verläufe nehmen, beispielsweise:

– eine arteriolo-kapillare Ausdünnung (P. GASSER, "Nailfold microcirculation in normotensive and essential hypertensiue subjects as assessed by video-microscopy", J. Hypertens., 1 (1992), 83–86),
– ein Fehler der arteriolo-kapillare Erneuerung (B. W. ZWEIFACH, "Micropressureflow relationships in a skeletal muscle of spontaneously hypertensiue rats", Hy pertension, 3 (1981) , 601–614) ,
– und allgemeiner die Unfähigkeit der Verteilung des Blutes in den Geweben in Abhängigkeit von den Stoffwechselanforderungen, jede Veränderung, die in der Lage ist, eine Gewebe-Hypoperfusion, eine absolute oder relative Ischämie zu induzieren oder chronisch zu machen (E. VICAUT, "Hypertension and the microcirculation: a brief overview of experimental studies", J. Hypertens., 10 Suppl. 5 (1992), S59–S68).

Es ist weiterhin bekannt, daß anatomische und/oder funktionelle Veränderungen der arteriolo-kapillaren Mikrozirkulation, wie sie oben beschrieben worden sind, vorausgehen können, was in gewissen Fällen zu einem veritablen Circulus vitiosus führt (A. J. ZWEIFLER et toll., "Diminished finger pulse in borderline hypertension: evidente for early structural vascular abnormality", Am. Heart J. (1982), 104-812-15; J. M. SULLIVAN et toll., "Attenuation of the microcircuiation in young patients with high-output borderline hypertension", Hypertension, 5 (1983), 844–851).
Es ist schließlich bekannt, daß eine sehr große Zahl von Faktoren gleichzeitig bei der Steuerung der allgemeinen Hämodynamik (Durchsatz, Widerstand, Drücke ...) und bei der Steuerung oder genauer der Anpassung der Verteilung des Blutes in den Geweben in Abhängigkeit von dem Zusammenhang (Hierarchisierung in Abhängigkeit von der Art der Organe ...) und den augenblicklichen Stoffwechselanforderungen beteiligt sind (M. J. MULVANY, "The structure of the resistance vasculature in essential hypertension", J. Hypertens., 5 (1987), 139: H; H. A. J. STRUIJKER BOUDIER et coll., "The microcirculation and hypertension", J. Hypertens. 10 (Suppl. 7) (1992), S147–S156).
Es wurde im Verlaufe der letzten Jahre eine große Vielzahl von gefäßaktiven Substanzen mit besonderem Interesse identifiziert, beispielsweise Substanzen mit Ursprung aus den glatten Muskeln und dem Gefäßendothelium oder mit Wirkungen darauf (S,. LAURENT et toll., "Physiopathologie et pharmacologie du remodelage artériel dans l'hypertension artérielle'", La lettre du pharmacologue, 11 (1997), 146–154; TADDEI et coll., "Hypertension causes premature aging of endotheliai function in humans", Hypertension, 29 /1997), 736–743).
Die Komplexität dieser verschiedenen Regelmechanismen, die Zahl der beteiligten Faktoren, deren Wechselwirkung, die heute besser verstanden wird, hat dazu geführt, eine Kombination von mehreren Arzneimitteln, die direkt oder indirekt gefäßaktiv sind, vorzuschlagen, gleichzeitig im folgenden vorzubeugen und zu behandeln:

– einerseits im klinischen Bereich beispielsweise die arterielle Hypertension, wenn die Steigerung der Blutdruckwerte die von der Internationalen Wissen schaftlichen Gemeinschaft empfohlenen Normen erreicht oder überschreitet;
– andererseits die Beeinflussung der Gewebeperfusion im Rahmen von makro/ mikro-zirkulatorischen Störungen, von denen man weiß, daß sie den oben beschriebenen klinischen Manifestationen vorausgehen können, sie unterstützen oder erschweren können (arterielle Hypertension jedoch auch beispielsweise Gefäßkomplikationen bei bestimmten Stoffwechselerkrankungen...) (H. A. J. STRUIJKER-BOUDIER et coll., "Assessment of the microcirculation in cardiouascular disease", Clin. Sci., 91 (1996), 131–139).

Die Wirkung der verschiedenen gefäßaktiven Substanzen kann sich somit in nützlicher Weise ergänzen und einen verbesserten therapeutischen Effekt ergeben bei der grundlegenden Behandlung von degenerativen Gefäßerkrankungen oder für die Vorbeugung von Ereignissen oder Vorfällen, die sie auslösen.
Es ist weiterhin bekannt, daß gewisse ACE-Hemmer eine günstige Wirkung auf die arteriolare oder koronare Mikrozirkulation ausüben, es wurde jedoch zu keinem Zeitpunkt in der Literatur ein günstiger Effekt gezeigt auf die funktionelle Einheit, die eine Arteriole und die benachbarten Kapillaren umfaßt.
Es wurde nunmehr gefunden, und dies ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung, daß die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Diuretikum neben den bekannten Wirkungen dieser Kombination es in überraschender Weise ermöglicht, die mikrozirkulatorischen Störungen sowohl im arteriolaren als auch im kapillaren Bereich zu korrigieren, obwohl keinerlei Wirkung dieser Art jemals in früheren Veröffentlichungen oder Patenten, die sich mit Kombinationen insbesondere aus ACE-Hemmern und Diuretika befassen, beschrieben oder beansprucht worden ist.
Diese Art von Kombination von gefäßaktiven Mitteln findet ihre Originalität insbesondere in der Tatsache, daß jeder der Bestandteile der Kombination häufiger in geringen Dosierungen verwendet wird, die im allgemeinen geringer sind als sie im allgemeinen zu diesem Zweck in jedem ihrer Haupt-Indikationsbereiche angewandt werden.
Diese Art von Kombination findet somit Anwendung bei der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, die nützlich sind für die Behandlung von Störungen der arteriolo-kapillaren Mikrozirkulation. Diese Zubereitungen können somit verwendet werden bei sämtlichen pathologischen Zuständen oder mikrozirkulatorischen Störungen, die beispielsweise bei degenerativen Gefäßerkrankungen, der arteriellen Hypertension, der Herzinsuffizienz, der zerebralen Ischämie, Koronargefäßvorfällen, Artheritis der unteren Extremitäten, der Vorbeugung und der Behandlung von kardiovaskulären Komplikationen des Diabetes des Typs II, Retinopathien, Nephropathien, etc.... und dies bei der hauptsächlichen oder be gleitenden Behandlung.
Die in diesen Zubereitungen verwendbaren ACE-Hemmer sind in nicht einschränkender Weise: Perindopril, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Delapril, Fosinopril, Chinapril, Ramipril, Spirapril, Imidapril, Trandolapril, Benazepril, Cilazapril und Temocapril und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Die bevorzugten ACE-Hemmer sind Perindopril, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Benazapril, Chinapril und Delapril und deren Salze, und insbesondere Perindopril und dessen Salze.
Die in diesen Zubereitungen verwendbaren Diuretika sind in nicht einschränkender Weise: Indapamid, Hydrochlorthiazid, Furosemid, Altizid, Trichlormethiazid, Triflumethazid, Bemetizid, Cyclothiazid, Methylclothiazid, Azosemid, Chlorothiazid, Butizid, Bendrofluazid, Cyclopenthiazid, Benzochlortriazid, Polythiazid, Hydroflumethazid, Benzthiazid, Ethiazid, Penflutazid, Clopamid, Cicletamid oder Piretanid und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Die bevorzugten Diuretika sind Indapamid und Hydrochlorthiazid und deren Salze, insbesondere Indapamid und dessen Salze.
Die Erfindung betrifft vorzugsweise die Verwendung einer Kombination des ACE-Hemmers Perindopril oder eines seiner Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base und des Diuretikums Indapamid zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Störungen der arteriolokapillaren Mikrozirkulation.
Die bevorzugten pharmazeutischen Zubereitungen werden in Form von pharmazeutischen Formulierungen dargeboten, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem und insbesondere intravenösem, per- oder transkutanem, nasalem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind, und insbesondere Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Lutschtabletten, Kapseln, Compretten, injizierbare Präparate, Aerosole, Augen- oder Nasentropfen, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, etc....
Der bevorzugte Verabreichungsweg ist der orale Weg und die entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen ermöglichen die augenblickliche oder verzögerte Freisetzung der Wirkstoffe.
Die bevorzugten pharmazeutischen Zubereitungen sind die Tabletten.
Bei den pharmazeutischen Zubereitungen sind die Mengen an dem ACE-Hemmer und dem Diuretikum an die Art dieser Wirkstoffe angepaßt und ihre relativen Verhältnisse sind demzufolge in Abhängigkeit von den Wirkstoffen variabel.
Wenn der ACE-Hemmer Perindopril in Form des tert.-Butylaminsalzes und das Diuretikum Indapamid sind, liegen diese Verhältnisse zwischen 65 und 85% bzw. 35 und 15% der Gesamtmasse der Wirkstoffe und vorzugsweise zwischen 70 und 805 für den ACE-Hemmer und zwischen 30 und 20% für das Diuretikum.
Die für diese Kombination bevorzugten Prozentsätze sind 76% des tert.-Butylaminsalzes von Perindopril und 24% Indapamid.
Die Zubereitungen enthalten neben den Wirkstoffen eines oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Trägermaterialien oder Bindemittel.
Als pharmazeutisch annehmbare Trägermaterialien kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Bindemittel, Verdünnungsmittel, Sprengmittel, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Gleitmittel, Duftstoffe, Aromatisierungsmittel und Süßungsmittel.
Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der therapeutischen Indikation und begleitenden Behandlungen. Sie erstreckt sich in Abhängigkeit von dem ACE-Hemmer zwischen 1 und 50 mg und in Abhängigkeit von der Art des Diuretikums zwischen 0,5 und 25 mg bei einer oder mehreren Gaben im Verlaufe von 24 Stunden.
Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen.
BEISPIEL 1: Perindopril/Indapamid-Tabletten
BEISPIEL 2:
BEISPIEL 3:
BEISPIEL 4:
BEISPIEL 5:
BEISPIEL 6:
BEISPIEL 7:
BEISPIEL 8:
BEISPIEL 9:
BEISPIEL 10:
BEISPIEL 11:
BEISPIEL 12:
BEISPIEL 13:
BEISPIEL 14:
BEISPIEL 15:
BEISPIEL 16:
BEISPIEL 17:
BEISPIEL 18:
BEISPIEL 19:
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Zubereitungen
Wirkung der Kombination aus dem tert.-Butylaminsalz von Perindopril (0,76 mg/kg/Tag, p. o.) + Indapamid (0,24. mg/kg/Tag, p. o.) bei der reno-vaskularen hypertensiven Ratte 1R–1C : hämodynamischer Aspekt und Untersuchungen der arteriolo-kapillaren sub-endokardialen Dichte.
Man legt bei Wistar-Ratten mit einem Alter von 8 Wochen (n = 56; Körpergewicht = 200 g) zunächst eine Klemme (Durchmesser 0,2 mm) an der linken Nierenarterie an und vier Tage später bewirkt man eine kontrolaterale Nephrektomie. Man unterwirft eine Reihe von identischen Ratten (n = 13) den gleichen Eingriffen (Betäubung + Chirurgie), jedoch ohne Stenose der Nierenarterie und ohne Nephrektomie (Kontrollgruppe NT). Man verabreicht den Goldblatt-Ratten 1R–1C:

– entweder normales Futter: Kontrollgruppe HT;
– oder ein Futter, das das tert.-Butylaminsalz von Perindopril (0,76 mg/kg/Tag) und Indapamid (0,24 mg/kg/Tag) enthält: Gruppe HT + Kombination.

Die Eingriffe werden bei jeder Gruppe derart eingestellt unter Berücksichtigung der spezifischen Mortalität in jeder Gruppe, daß man nach einer Behandlungsdauer von 4 Wochen mindestens 9 Tiere pro Gruppe analysieren kann.
Nach einer Behandlungsdauer von 4 Wochen zeichnet man unter Betäubung die hämodynamischen Parameter auf (Tabelle I) und entnimmt dann das Herz für die quantitative histomorphometrische Analyse.
Die Perindoprilsalz-Indapamid-Kombination verringert in signifikanter Weise den Arterienblutdruck (p < 0,01). Der Herzdurchsatz und die Herzfrequenz werden durch die Behandlung nicht verändert.
Das Ausmaß der Hypertrophie des linken Ventrikels (Gewichtsverhältnis linkes Ventrikel/Körpergewicht) ist signifikant im Vergleich zu der Kontrollgruppe HT verringert (p < 0,001).
TABELLE I
Sub-endokardiale Kapillardichte in der Wandung des linken Ventrikels
Die Kapillardichte ist bei der Kontrollgruppe HT im Vergleich zu der Kontrollgruppe NT signifikant verringert (p < 0,05) und durch die Perindoprilsalz-Indapamid-Kombination normalisiert.
Sub-endokardiale arteriolare Dichte in der Wand des linken Ventrikels
Die Anzahl der Arteriolen pro mm² der sub-endokardialen Oberfläche ist signifikant erhöht bei der Kontrollgruppe HT (p < 0,05) und bei der mit der Perindoprilsalz-Indapamid-Kombination behandelten Gruppe normalisiert.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengestellt.
TABELLE II
Man kann die obigen Daten wie folgt interpretieren:

– Sie bestätigen, daß bei der Mehrzahl der degenerativen Gefäßerkrankungen, hier der arteriellen Hypertension, anatomische und/oder funktionelle Veränderungen der arteriolo-kapillaren Mikrozirkulation existieren.
– Bei der hier durchgeführten Untersuchung betrifft die deutlichste Anomalie die bei den hypertendiven Individuen stark verminderte Kapillardichte, die unter der Wirkung der "Behandlung" mit der Kombination dieser beiden Wirkstoffe normalisiert wird.
– Der jeweilige Anteil der beiden Bestandteile der Kombination an der Wirkung auf die Arteriolen und Kapillaren ist angesichts der Bedingungen der Untersuchungsdurchführung schwierig zu definieren. Es scheint jedoch so zu sein, daß jeder der Bestandteile gleichzeitig eine Rolle auf die arteriolare Komponente und die kapillare Komponente der mikrozirkulatorischen funktionellen Einheit ausübt.

Festzuhalten ist jedoch, daß, wenn man das Salz von Perindopril mit Indapamid in den Verhältnissen 76%/24% kombiniert, sich die hier zur Verdeutlichung der Erfindung untersuchte sub-endokardiale kapillare und, arteriolare Dichte normalisiert.

Claims

Verwendung einer Kombination aus einem Inhibitor des Angiotensin umwandelnden Enzyms und eines Diuretikums für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Störungen der arteriolo-kapillaren Mikrozirkulation.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhibitor für das Umwandlungsenzym Perindopril, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Delapril, Fosinopril, Chinapril, Ramipril, Spiripril, Imidapril, Trandolapril, Benazepril, Cilazapril oder Temocapril und das Diuretikum Indapamid, Hydrochlorthiazid, Furosemid, Altizid, Trichlormethiazid, Triflumethazid, Bemetizid, Cyclothiazid, Methylcyclothiazid, Azosemd, Chlorthiazid, Butizid, Bendrofluazid, Cyclopenthiazid, Benzchlortriazid, Polythiazid, Hydroflumethiazid, Benzthiazid, Ethiazid, Penflutazid, Clopamid, Cicletamid oder Piretanid ist, oder ein Additionssalz dieser Verbindungen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhibitor des Umwandlungsenzyms Perindopril, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Benazepril, Chinapril oder Delapril und das Diuretikum Indapamid oder Hydrochlorthiazid oder die Additionssalze dieser Verbindungen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base sind.
Verwendung eine Kombination aus dem Inhibitor des Umwandlungsenzyms Perindopril oder eines seiner Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure und des Diuretikums Indapamid für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Störungen der arteriolo-kapillaren Mikrozirkulation.
Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhibitor der Umwandlungsenzyms das tert.-Butylaminsalz von Perindopril und das Diuretikum Indapamid sind.
Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutischen Zubereitungen das tert.-Butylaminsalz von Perindopril und Indapamid in Mengen zwischen 65 und 85% bzw. zwischen 35 und 15%, bezogen auf die Gesamtmasse der Wirkstoffe, enthalten.
Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Mengen 76 % des tert.-Butylaminsalzes von Perindopril und 24% von Indapamid betragen.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutischen Zubereitungen in Form von Tabletten vorliegen.
Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutischen Zubereitungen in Form von Tabletten vorliegen.