CN1292747C - 一种用于治疗高血压的复方制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗高血压的复方制剂。本发明包括日剂量为0.5～2.5mg的吲达帕胺和2.5～40mg奥美沙坦。本发明的降压效果优于单用较大剂量的某一种药物的降压效果，并且可以消除单用某一种药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高顺从性。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗高血压的复方制剂。
背景技术
高血压是最常见的心血管疾病，是全球范围内的重大公共卫生问题。我国1991年对15岁以上94万人群进行了抽样普查，统计资料显示：我国高血压患病率已达11.26％，较1979～1980年10年间增高25％，我国已有高血压患者超过1.3亿。而且，这种升高的势头仍在持续。统计资料同时还显示，高血压治疗率城市为17.4％，农村为5.4％；控制率(经治疗收缩压＜140mmHg，舒张压＜90mmHg)仅2.9％。从上述统计数字可以看出我国高血压患病率不断增高，但治疗率、控制率低，形成巨大反差。据WHO预测，到2020年非传染性疾病将占我国死亡原因的79％，其中心血管病将占首位。
长期控制不良的高血压对心、脑、肾等靶器官可产生严重损害，积极降压治疗能显著降低主要心血管病的发病率和死亡率，绝大多数高血压病人需要用降压药才能将血压控制在理想的靶血压水平。
常用的治疗高血压的药物有利尿剂吲达帕胺和血管紧张素II受体拮抗剂奥美沙坦。
吲达帕胺(Indapamide)，化学名为N-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯甲酰胺，是一种新型噻嗪类利尿剂，是目前较为理想的抗高血压药物。分子式为C16H16ClN3O3S，分子质量为365.63，结构式所示：
吲达帕胺结构式
吲达帕胺的特点是降压作用缓和而持久，能恢复昼夜血压节律，不良反应少而轻。吲达帕胺具有利尿，钙拮抗，抗氧化和消除自由基的作用，刺激***素PGE2和PGI2的合成，减少血管对血管加压胺的超敏性，从而抑制血管收缩等药理作用。它对血脂、血糖、胰岛素敏感性无不良影响，对心血管及肾脏具有保护作用，可治疗各类型高血压，尤其适宜伴血脂异常或糖尿病的患者选用。
国内文献关于吲达帕胺用于治疗高血压病的报道，大多2.5mg每日1次，服药及观察时间从4周至2年不等，对轻至重度的高血压病均有效，与国外报道比较降压疗效相仿或略好。吲达帕胺对重度高血压患者效果更好，降压效果为轻度的3倍。吲达帕胺治疗老年高血压的效果亦令人满意，降压作用出现较早且疗效好，血压下降渐进而平稳。
奥美沙坦(Olmesartan)是一种高选择性的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，分子式为C29H30N6O6，分子量为558.58，结构式所示：
奥美沙坦结构式
奥美沙坦是一种高选择性的非肽类AT1受体拮抗剂，体外实验表明，本药可完全阻断牛肾上腺皮质膜血管紧张肽II(AT II)和AT1受体的结合，而对牛小脑膜AT II和AT2受体的结合没有影响。男性健康志愿者口服奥美沙坦2.5，5，10，20，40mg或安慰剂，所有剂量的奥美沙坦均可显著抑制血管紧张肽I诱导的加压反应，10～40mg可抑制50％的加压反应，并且持续24h。
奥美沙坦是一种前体药，进入体内后可迅速、完全水解为有活性的代谢产物奥美沙坦，绝对生物利用度为26％，高血压病人和健康志愿者口服20～80mg·d-1，持续10d，T1/2分别为9.8～11.4h和14.1～14.9h。口服给药后，大约5％～12％的奥美沙坦随尿液***。注射给药后，90％以上的奥美沙坦随粪便***。
大量随机、双盲、多中心研究表明，奥美沙坦对不同程度的高血压均有显著的降压作用。其24小时的血压控制效果至少与氨氯地平、非洛地平及阿替洛尔相当。对3055例轻、中度高血压病人随机给予安慰剂(n＝544)和奥美沙坦(n＝2511)2.5～80mg，qd，进行meta分析，结果显示，奥美沙坦≥20mg具有确切的降低舒张压的作用，奥美沙坦对坐位收缩压和舒张压的降低作用明显强于卡托普利。在另一项临床研究中，与其他三个AT1受体阻断剂(氯沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦)相比较，奥美沙坦酯能更好地降低高血压患者的舒张压，其降低舒张压的效果相当于其他AT1受体阻断剂与氢***联合使用的效果。
高血压病人对奥美沙坦有很好的耐受性，7项随机试验的荟萃分析显示，奥美沙坦和安慰剂对照组引起的不良反应相似，其中头痛、上呼吸道感染和感冒样症状最常见。在奥美沙坦治疗组引起头昏的发生率比安慰剂对照组多，但与氯沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦治疗组无显著差异。
单用一种较大剂量的药物来治疗高血压有时会带来一些不良反应，如单药治疗时血压降低触发的代偿反应，服药后经常会出现乏力、头晕、嗜睡、耳鸣、恶心、呕吐、上腹部不适、便秘，有时也会出现***性低血压、肌痉挛、失眠等现象，虽然这些现象大多在连续服药过程中自行消失，但也会给患者带来诸多不便。
发明内容
本发明的目的在于针对已有技术存在的缺点，提供一种复方制剂，该制剂是小剂量联合应用不同种类的降压药物，其降压效果优于单用较大剂量的某一种药物的降压效果，并且可以消除单用某一种药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高顺从性。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种治疗高血压的复方制剂，含有以下日剂量的组分：
吲达帕胺 0.5～2.5mg
奥美沙坦 2.5～40mg。
作为上述技术方案的一种优选，一种治疗高血压的复方制剂含有以下日剂量的组分：
吲达帕胺 0.5～1.5mg
奥美沙坦 5～35mg。
作为一种较优的治疗高血压的复方制剂，其含有以下日剂量的组分：
吲达帕胺 1.25mg
奥美沙坦 20mg。
作为另一种较优的治疗高血压的复方制剂，其含有以下组分：
吲达帕胺 0.625mg
奥美沙坦 30mg。
本发明的有益效果在于：本发明是小剂量联合应用两种降压药物来治疗高血压的，比单用较大剂量的其中一种药物降压效果更好且不良反应较少，联合治疗可提高降压疗效，中和不同药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高顺从性，适于不同程度的高血压患者长期服用。
本制剂除含有以上两种活性药外，还含有一定量的辅料；在制药过程中，辅料的添加量可根据实际需要来确定。
本制剂常用的辅料有：微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、磷酸氢钙、微粉硅胶、乳糖、糊精等。
本发明的复方制剂可以有多种方式，如复方吲达帕胺-奥美沙坦片(普通片、缓释片、控释片及其他特殊片剂)、复方吲达帕胺-奥美沙坦胶囊(普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊及其他特殊胶囊制剂)、复方吲达帕胺-奥美沙坦注射剂等剂型。
实施例1
一种复方制剂，含有以下组分：
吲达帕胺 1.25mg
奥美沙坦 5mg
微晶纤维素 20mg。
本实施例可制成复方吲达帕胺-奥美沙坦片剂，制备方法可采用普通的医药制剂的制备方法。
以下实施例的复方制剂的制备方法同实施例1。
实施例2
一种复方制剂，含有以下组分：
吲达帕胺 1.25mg
奥美沙坦 20mg
预胶化淀粉 30mg。
实施例3
一种复方制剂，含有以下组分：
吲达帕胺 2.5mg
奥美沙坦 2.5mg
低取代羟丙基纤维素 10mg。
实施例4
一种复方制剂，含有以下组分：
吲达帕胺 0.625mg
奥美沙坦 30mg
微粉硅胶 50mg。
下面用本实施例2进行临床对比实验来说明本发明的创造性：
临床验证实验
1、资料与方法
1.1病例选择：门诊及住院的18～65岁的轻、中度高血压病患者，坐位舒张压95～115mmHg，收缩压＜200mmHg，不伴有严重的靶器官损害，男女不限。高血压诊断符合WHO标准。除外以下情况：肝或肾功能严重障碍、严重烟酒嗜好、孕妇、哺乳期妇女及已往对上述药物治疗无效或不能耐受者。
1.2试验方法：90位病人治疗前均停用其他影响血压的药物5个半衰期以上，详细询问病史及各项检查，除外继发性高血压。随机分为6组：①低-低剂量联用组：吲达帕胺(Ind)1.25mg/奥美沙坦(Olm)5mg；②低-中剂量联用组：吲达帕胺(Ind)1.25mg/奥美沙坦(Olm)20mg；③中-低剂量联用组：吲达帕胺(Ind)2.5mg/奥美沙坦(Olm)2.5mg；④高剂量单用组1：吲达帕胺(Ind)5mg；⑤高剂量单用组2：奥美沙坦(Olm)40mg；⑥阳性对照组：氯沙坦(Losartan，Los)100mg，每天一次，连续用药6周。
1.3观察指标及方法：按国际标准要求测血压，由固定医师每周随访1次，于9:00～11:00就诊，每次测心率和坐位血压3次，取2次数值较高者计算其平均值。
1.4实验室检查 全部患者试验前后行心电图、血尿常规、肝肾功能、血糖、血脂、血电解质检查。
1.5疗效评价：按照1979年全国心血管流行病学及人群防治汇报讨论会议纪要的规定：(1)显效：舒张压下降≥10mmHg，并降至正常(＜90mmHg)或下降20mmHg以上；(2)有效：舒张压下降10～19mmHg，或下降＜10mHg，但已达正常；(3)无效：未达到上述标准。
1.6数据处理及统计方法：组间及组内治疗前后比较用t检验，有效率比较用卡方检验。
2.结果
2.1疗效分析：
(1)治疗6周末血压变化：治疗6周末，6组患者坐位DBP、SBP都明显下降，差异有非常显著统计学意义(P＜0.001)(表1)。吲达帕胺1.25mg/奥美沙坦20mg组的平均坐位DBP下降幅度较氯沙坦组更大(17.9mmHg vs 10.6mmHg)，差异有统计学显著意义(P＜0.01)。6组患者坐位SBP也有显著下降，吲达帕胺1.25mg/奥美沙坦20mg组的平均坐位SBP下降幅度明显高于氯沙坦组(21.5mmHg vs 12.9mmHg)，差异有统计学显著意义(P＜0.05)。吲达帕胺1.25mg/奥美沙坦20mg的平均坐位DBP、SBP下降幅度均显著高于单用吲达帕胺组或奥美沙坦组，差异有统计学显著意义(P＜0.05)。吲达帕胺1.25mg/奥美沙坦5mg的平均坐位DBP下降幅度与单用吲达帕胺组或奥美沙坦组相比亦有显著性统计学意义(P＜0.05)。
(2)降压有效率比较：吲达帕胺1.25mg/奥美沙坦20mg和吲达帕胺2.5mg/奥美沙坦2.5mg组患者在治疗6周末降压的总有效率(DBP下降≥10mmHg或治疗末DBP＜90mmHg)分别为82.1％，79.5％，均显著高于氯沙坦组(68.3％)(P＜0.01)、单用吲达帕胺5mg(65.8％)(P＜0.01)和单用奥美沙坦40mg(70.1％)(P＜0.01)。吲达帕胺1.25mg/奥美沙坦5mg降压总有效率为79.7％，亦显著高于单用吲达帕胺和单用奥美沙坦组(P＜0.01)。
2.2不良反应：高剂量吲达帕胺单用组头痛、恶心、纳差2例；高剂量奥美沙坦单用组头晕、头痛1例；对照药氯沙坦组头晕、头痛、腹泻2例，多属轻度，可在72h内缓解。三组联合用药组均未出现明显的不良反应。治疗6周末6组患者实验室检查结果和心电图变化无显著差别。
表1吲达帕胺1.25mg/奥美沙坦5mg、吲达帕胺1.25mg/奥美沙坦20mg、吲达帕胺2.5mg/奥美沙坦2.5mg、吲达帕胺5mg、奥美沙坦40mg与氯沙坦100mg组患者治疗前及治疗6周末平均坐位舒张压、收缩压变化：
| 组别(n＝15) | 舒张压(mmHg) | 收缩压(mmHg) | 总有效率 | ||||
| 治疗前 | 治疗后 | 变化值 | 治疗前 | 治疗后 | 变化值 | ||
| Ind 1.25mg/Olm 5mgInd 1.25mg/Olm 20mgInd 2.5mg/Olm 2.5mgInd 5mg | 102.5±72100.2±7.3101.7±8.5101.5±9.4 | 85.6±6.5#82.8±6.9#84.6±8.2#88.5±6.6# | 16.8±5.9*17.9±7.2*15.8±8.6*11.8±5.4 | 152.3±6.2152.8±8.6151.5±7.5151.2±8.3 | 135.7±8.9#131.5±8.4#132.1±8.7#138.1±11.4# | 17.6±9.721.5±9.5*18.5±7.8*12.5±8.3 | 79.7％*82.1％*79.1％*65.8％ |
| Olm40mgLos100mg | 99.8±8.1100.6±12.4 | 85.4±5.9#89.1±9.4# | 14.2±8.410.6±6.7 | 150.5±9.2151.2±8.8 | 134.7±8.6#138.6±9.4# | 16.8±7.312.9±8.4 | 70.1％68.3％ |
注：与治疗前比较，#P＜0.001；与氯沙坦组比较，*P＜0.05；与单用吲达帕胺组比较，*P＜0.05；与单用奥美沙坦组比较，*P＜0.05
3.结论
本试验以氯沙坦为对照，观察吲达帕胺和奥美沙坦联合治疗轻、中度高血压的疗效和安全性。结果显示：小剂量联合用药吲达帕胺1.25mg/奥美沙坦5mg、吲达帕胺1.25mg/奥美沙坦20mg、吲达帕胺2.5mg/奥美沙坦2.5mg均可有效降低血压，起效时间约为治疗4周后。与氯沙坦相比，奥美沙坦联合吲达帕胺的降压效果更显著。吲达帕胺1.25mg/奥美沙坦5mg、吲达帕胺1.25mg/奥美沙坦20mg、吲达帕胺2.5mg/奥美沙坦2.5mg的降压有效率均高于氯沙坦100mg(P＜0.01)；与单独用药组相比，吲达帕胺1.25mg/奥美沙坦5mg、吲达帕胺1.25mg/奥美沙坦20mg、吲达帕胺2.5mg/奥美沙坦2.5mg的降压有效率均显著高于单用吲达帕胺(P＜0.01)或单用奥美沙坦组(P＜0.01)。吲达帕胺1.25mg/奥美沙坦5mg的平均坐位DB下降幅度与单用吲达帕胺组或奥美沙坦组比较亦有显著性统计学意义(P＜0.05)。与单药相比，小剂量联合治疗组中不良事件的发生率显著降低，患者耐受性良好。因此，联合应用吲达帕胺和奥美沙坦治疗轻、中度高血压可提高降压疗效，减少药物引起的不良反应，是合理的药物联合方案，值得推广。
在大多数已发表的试验中，噻嗪类利尿剂是基本的抗高血压治疗药物[5]。这些试验，包括近期公布的ALLHAT试验，证实利尿剂能有效预防高血压引起的心血管并发症。而且，利尿剂能增加联合用药的疗效，有助于控制血压，比其他抗高血压药物便宜。吲达帕胺和奥美沙坦联合治疗可提高降压疗效，而其不良作用可以相互抵消或至少不重叠或相加，增加患者的耐受性，提高费用效益比。
Claims (4)
1、一种治疗高血压的复方制剂，包括日剂量为0.5～2.5mg的吲达帕胺和日剂量为2.5～40mg奥美沙坦。
2、根据权利要求1所述的治疗高血压的复方制剂，其特征在于该复方制剂含有以下日剂量的组分：
吲达帕胺 0.5～1.5mg
奥美沙坦 5～35mg。
3、根据权利要求2所述的治疗高血压的复方制剂，其特征在于该复方制剂含有以下日剂量的组分：
吲达帕胺 1.25mg
奥美沙坦 20mg。
4、根据权利要求2所述的治疗高血压的复方制剂，其特征在于该复方制剂含有以下日剂量的组分：
吲达帕胺 0.625mg
奥美沙坦 30mg。
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