DE60206169T2

DE60206169T2 - Kombination enthaltend einen p-gp hemmer und einen antiepileptischen wirkstoff

Info

Publication number: DE60206169T2
Application number: DE60206169T
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Löscher; Heidrun Potschka; Markus Schmutz
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-06-05
Filing date: 2002-06-04
Publication date: 2006-06-08
Anticipated expiration: 2022-06-05
Also published as: WO2002098418A1; US20070142266A1; ES2247352T3; CN1617719A; EP1399157B1; CA2446160A1; EP1399157A1; HK1064278A1; US20040180816A1; DE60206169D1; ATE304353T1; GB0113663D0; JP2004536076A; BR0209648A

Description

Die Erfindung betrifft eine Kombination, die einen P-Glykoprotein(P-Gp)-Inhibitor, der ausgewählt ist aus [3'-Desoxy-3'-oxo-MeBmt]¹-Ciclosporin, [3'-Desoxy-3'-oxo-MeBmt]¹-[Val]²-Ciclosporin (PCS833), [3'-Desoxy-3'-oxo-MeBmt]¹-[Nva]²-Ciclosporin, Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-P-t-Bu)-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-L-Lact] und Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact], und ein antiepileptisches Arzneimittel, das ausgewählt ist aus Phenytoin (5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidindion), Carbamazepin, Lamotrigin, Gabapentin, Oxcarbazepin, Valproinsäure und Topiramat umfasst, zur gleichzeitigen, getrennten oder sequenziellen Verwendung bei der Vorbeugung, Verzögerung des Fortschreitens oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere Epilepsie, vor allem eine Epilepsie, die resistent ist gegenüber antiepileptischen Arzneimitteln; die Verwendung einer solchen Kombination für die Herstellung eines Medikaments für einen solche Vorbeugung, Verzögerung des Fortschreitens oder Behandlung; und ein Verfahren der Vorbeugung, Verzögerung des Fortschreitens oder Behandlung von Epilepsie.
Resistenz gegenüber antiepileptischen Arzneimitteln ist ein Hauptproblem bei der Behandlung von Epilepsie. Die Mechanismen, die der Entwicklung einer chronischen oder pharmakoresistenten Epilepsie zugrunde liegen, sind weit davon entfernt, verstanden zu werden. Wie aus dem Stand der Technik bekannt ist, finden die meisten antiepileptischen Arzneimittel in das Hirn durch Diffusion oder Verteilung und nicht durch einen aktiven Transportmechanismus Eingang. Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Verabreichung einer Kombination, die hierin offenbart ist, zu einer erhöhten lokalen Konzentration von dem antiepileptischen Arzneimittel im Hirn führt, ohne Erhöhung oder Steigerung der Nebenwirkungen von einem solchen Arzneimittel um den gleichen Faktor, wie eine solche lokale Konzentration, oder vorzugsweise überhaupt ohne Erhöhung oder Steigerung der Nebenwirkungen von einem solchen Arzneimittel. Diese Ergebnisse qualifizieren die Kombinationen, die hierin offenbart sind dafür, dass die geeigneter sind, um Epilepsie zu behandeln, die resistent ist gegenüber antiepileptischen Arzneimitteln, als die entsprechenden antiepileptischen Arzneimittel alleine.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombination, die eine kombinierte Zubereitung bzw. pharmazeutische Zusammensetzung, die einen P-Glykoprotein (P-Gp)-Inhibitor, der ausgewählt ist aus [3'-Desoxy-3'-oxo-MeBmt]¹-Ciclosporin, [3'-Desoxy-3'-oxo-MeBmt]¹-[Val]²-Ciclosporin (PCS833), [3'-Desoxy-3'-oxo-MeBmt]¹-[Nva]²-Ciclosporin, Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-P-t-Bu)-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-L-Lact] und Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact], und ein antiepileptisches Arzneimittel, das ausgewählt ist aus Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin, Gabapentin, Oxcarbazepin, Valproinsäure und Topiramat, in der die wirksamen Inhaltsstoffe jeweils in freier Form oder in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen, und gegebenenfalls mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst, zur gleichzeitigen, getrennten oder sequenziellen Verwendung, insbesondere bei der Vorbeugung, Verzögerung des Fortschreitens oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von Epilepsie, vor allem einer Epilepsie, die resistent ist gegenüber antiepileptischen Arzneimitteln. Eine solche Kombination ist vorzugsweise eine kombinierte Zubereitung oder eine pharmazeutische Zusammensetzung.
Mit dem Begriff "eine kombinierte Zubereitung oder pharmazeutische Zusammensetzung zur gleichzeitigen, getrennten oder sequenziellen Verwendung" ist insbesondere eine Kollektion oder ein "Kit-of-parts"-Präparat gemeint, in dem Sinn, dass die Bestandteile P-Gp-Inhibitor und ein antiepileptisches Arz neimittel, das ausgewählt ist aus Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin, Gabapentin, Oxcarbazepin, Valproinsäure und Topiramat unabhängig dosiert werden können oder durch Verwendung von verschiedenen fixen Kombinationen mit unterschiedlichen Mengen der Bestandteile, d.h. zu verschiedenen Zeitpunkten oder gleichzeitig. Die Teile oder Bestandteile des Kit-of-parts oder der Kollektion können dann z.B. gleichzeitig oder chronologisch abgestuft oder versetzt verabreicht werden, d.h. zu verschiedenen Zeitpunkten und innerhalb gleicher oder verschiedener Zeiträume für jeden Teil oder Bestandteil des Kit-of-parts oder der Kollektion. Vorzugsweise werden die Zeiträume so gewählt, dass der Effekt auf die behandelte Erkrankung oder den behandelten Zustand in der kombinierten Verwendung der Teile oder Bestandteile größer ist als der Effekt, der erhalten werden würde durch Verwendung von nur einer der Komponenten oder einem der Bestandteile.
Der Begriff "Vorbeugung" bedeutet eine prophylaktische Verabreichung der Kombination an gesunde Patienten, um den Ausbruch der Erkrankungen und Zustände, die hierin genannt sind, zu vermeiden oder ihnen vorzubeugen. Außerdem bedeutet der Begriff "Vorbeugung" eine prophylaktische Verabreichung einer solchen Kombination an Patienten, die sich in einer Vorstufe zu der Erkrankung, die behandelt wird, befinden. Der Begriff "Verzögerung des Fortschreitens", der hierin verwendet wird, bedeutet die Verabreichung der Kombination an Patienten, die sich in einer Vorstufe der Erkrankung, die behandelt wird, befinden, wobei bei den Patienten eine Vorform der entsprechenden Erkrankung diagnostiziert wird.
Der Begriff "pharmakoresistent" oder "Pharmakoresistenz", wie er in Verbindung mit Epilepsie hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine Epilepsie, die refraktär ist auf die Behandlung mit zwei oder vorzugsweise drei antiepileptischen Arzneimitteln, die in einer Dosierung und während eines Zeitraums verabreicht werden, wie etwa die Standardkur oder -behandlung für solche Arzneimittel darstellen.
Der Begriff "P-Gp-Inhibitor", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Verbindungen, welche die Aktivität des P-Glykoproteins inhibieren oder hemmen. Der Begriff schließt [3'-Desoxy-3'-oxo-MeBmt]¹-Ciclosporin, [3'-Desoxy-3'-oxo-MeBmt]¹-[Val)²-Ciclosporin und [3'-Desoxy-3'-oxo-MeBmt]¹-[Nva]²-Ciclosporin, die in der EP 0 296 122 in Beispiel H als Cyclosporine 1.37, 1.38 bzw. 1.39 offenbart sind, ein, sowie Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-P-t-Bu)-Meile-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-L-Lact] und Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-Meile-Meile-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact], die in der EP 0 360 760 als Beispiele 52 bzw. 1 (erste Verbindung) offenbart sind. Hinsichtlich aller Gesichtspunkte der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise [3'-Desoxy-3'-oxo-MeBmt]¹-[Val]²-Ciclosporin A, auch bekannt als Valspodar, im Folgenden als PSC833 bezeichnet, bekannt aus EP 0 296 122 (Beispiel H), als der P-Gp-Inhibitor verwendet. PSC833 kann in der Form der galenischen Zusammensetzung, die in WO 93 20 833 offenbart wird, verabreicht werden.
5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidindion, auch bekannt als Phenytoin, kann hergestellt werden, wie in der US 2 409 754 offenbart und z.B. in der Form, wie sie vermarktet wird, z.B. unter der Handelsmarke ZENTROPIL^TM, LEHYDAN^TM, PHENHYDAN^TM oder DIFHYDAN^TM verabreicht werden. Es kann auch in der Form seines Natriumsalzes verwendet werden.
Carbamazepin kann hergestellt werden, wie in der US 2 948 718 beschrieben. Es kann z.B. in der Form, wie es vermarktet wird, z.B. unter den Handelsmarken CALEPSIN^TM oder TEGRETOL^TM, verabreicht werden.
Lamotrigin kann hergestellt werden, wie in der US 4 602 017 beschrieben. Es kann z.B. in der Form, wie es vermarktet wird, z.B. unter den Handelsmarken LAMICTAL^TM oder LAMICTAL CD^TM, verabreicht werden.
Gabapentin kann hergestellt werden, wie in der US 4 024 175 beschrieben. Es kann z.B. in der Form, wie in der US 4 087 544 beschrieben, oder in der Form, wie es vermarktet wird, z.B. unter der Handelsmarke NEURONTIN^TM, verabreicht werden.
Topiramat kann hergestellt werden, wie in der US 4 513 006 beschrieben. Es kann z.B. verabreicht werden in der Form, wie es vermarktet wird, z.B. unter den Handelsmarken TOPOMAX^TM oder TOPOMAX SPRINKLE^TM.
Valproinsäure kann z.B. in der Form, wie sie vermarktet wird, z.B. unter der Handelsmarke CONVULEX^TM, verabreicht werden. Außerdem kann sie in der Form ihres Natriumsalzes, z.B. wie sie vermarktet wird unter der Handelsmarke VALPROAT AZU^TM verabreicht werden.
Oxcarbazepin kann z.B. in der Form, wie es vermarktet wird, z.B. unter der Handelsmarke TRILEPTAL^TM verabreicht werden.
Weitere Erkrankungen, die behandelt werden können durch ein oder mehrere der Kombinationen, die hierin offenbart sind, sind insbesondere Angst, Schmerz, eine Psychose, Migräne oder Depression.
Die wirksamen Inhaltsstoffe oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon kann auch verwendet werden in Form eines Hydrats oder andere Lösemittel, die zur Kristallisation verwendet werden, einschließen.
Die Struktur der wirksamen Mittel oder Wirkstoffe, die identifiziert werden durch Kodenummern, chemische Kurzbezeichnungen (Generic Names oder Freinamen oder Generics) oder Handelsmarken können aus der aktuellen Ausgabe des Standardwerks 'The Merck Index" oder aus Datenbanken, z.B. Patents International (z.B. IMS World Publications) entnommen werden.
Für die Behandlung von Epilepsie, insbesondere Epilepsie, die resistent ist gegenüber antiepileptischen Arzneimitteln, wird der P-Gp-Inhibitor vorzugsweise ausgewählt aus [3'-Desoxy-3'-oxo-MeBmt]¹-Ciclosporin, [3'-Desoxy-3'-oxo-MeBmt]¹-[Val]²-Ciclosporin, [3'-Desoxy-3'-oxo-MeBmt]¹-[Nva]²-Ciclosporin, Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-P-t-Bu)-Melle-Melle-Giy-MeVal-Tyr(Me)-L-Lact] und Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact], und besonders bevorzugt ist der P-Gp-Inhibitor PSC833.
Es kann gezeigt werden durch anerkannte Testmodelle und insbesondere das Testmodell, das hierin beschrieben ist, dass die Kombination eines P-Gp-Inhibitors und eines antiepileptischen Arzneimittels, das ausgewählt ist aus Carbamazepin, Lamotrigin, Gabapentin, Oxcarbazepin, Valproinsäure, Topiramat und insbesondere Phenytoin (5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidindion) oder jeweils eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zu einer effektiveren oder wirkungsvolleren Vorbeugung oder vorzugsweise Behandlung von Epilepsie führt, insbesondere einer Epilepsie, die resistent ist gegenüber antiepileptischen Arzneimitteln, z.B. Phenytoin, in Abwesenheit von einem P-Gp-Inhibitor. Die pharmakologische Wirksamkeit oder Aktivität kann z.B. gezeigt werden und durch die Befolgung des Wesentlichen des in vivo Testverfahrens bei Ratten oder in einer klinischen Studie, wie im Folgenden schrieben.
In vivo Mikrodialyse bei erwachsenen weiblichen Wistar Ratten
Die Kombination von Phenytoin (Aldrich, Steinheim Deutschland) und eines P-Gp-Inhibitors, z.B. PSC833) wird über die Mikrodialysesonde in dem rechten frontalen oder stirnseitigen Kortex gegeben, während eine Sonde in dem linken Kortex als eine Träger- oder Vehikelkontrollstelle diente. Eine Perfusion mit dem P-Gp-Inhibitor begann 15 bis 60 min vor einer i.p. Verabreichung von 50 mg/kg Phenytoin.
Tiere: Erwachsene Wistar Ratten (Harlan-Winkelmann, Deutschland), gehalten unter kontrollierten Umgebungsbedingungen, wurden in der Untersuchung verwendet.
Implantation der Führungskanülen: Führungskanülen (CMA/12 Polyurethan, Carnegie Medicine, Schweden) werden in den linken und rechten frontalen oder stirnseitigen (Motor) Kortex unter Anästhesie implantiert. Die Spitzen der Führung werden bei den rostral + 3,2, lateral + 3,2 oder 3,2 und ventral 2,0 mm zu Bregma Koordinaten positioniert gemäß Paxinos und Watson, The rat brain in stereotaxic coordinates, Syndey, Academic Press, 1986.
Mikordialyseverfahren: Mikrodialyse-Experimente werden durchgeführt nach einem Erholungszeitraum von mindestens drei Tagen nach der Operation. Die Mikrodialysesonde wird durch die Führungskanüle bis zu einer Tiefe von 5,0 mm gemäß Bregma gesenkt. 14 bis 16 h nach der Einführung wird eine Perfusion der Sonde gestartet unter Verwendung von Ringer Lösung (in mM 147 Na⁺, 2,3 Ca²⁺, 4,0 K⁺ und 155,6 Cl^–, pH 6,0). Zwei Dialysatproben werden gesammelt über einen Zeitraum von 1 h bevor den Ratten Phenytoin (50 mg/kg i.p.) injiziert wird. Nach der Arzneimittelverabreichung werden weitere 4 Proben gesammelt über die nächsten 2 h. Eine lokale Applikation des P-Gp-Inhibitors, z.B. 2 mM PSC833, über die rechte Mikrodialysesonde wird 15 min vor der Phenytoininjektion gestartet. Die linke Mikrodialysesonde wird perfusiert mit dem jeweiligen Arzneimittelträger, z.B. Ringer Lösung mit 15% Cremophor EL und 3% Ethanol im Fall von PSC833.
Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC): Die Phenytoinkonzentration in Dialysat- und Plasmaproben werden bestimmt durch HPLC mit UV-Detektion.
Ergebnisse: In Abwesenheit eines P-Gp-Inhibitors erhöhen sich die extrazellulären Werte oder Konzentrationen von Phenytoin in dem linken und rechten Zerebralkortex schnell, erreichen Maximumwerte von etwa 200 bis 1150 ng/ml innerhalb von 60 bis 90 min nach einer systemischen Injektion von Phenytoin in einzelne Ratten. Nachdem die Maximumwerte erreicht wurden, nehmen die ECF-Konzentrationen von Phenytoin ab mit einer Halbwertszeit von etwa 4 h. PSC833 erhöht z.B. die ECF-Werte von Phenytoin in nahezu allen Ratten, wobei das Maximum 70 ± 20% ist, verglichen zur unbehandelten Stelle. Wenn das ECF-Plasmaverhältnis der PSC833 behandelten Stelle verglichen wird mit den ECF-Plasmaverhältnissen von mit Träger oder Vehikel behandelten Kontrollen, sind die ECF-Werte oder -Konzentrationen von Phenytoin um etwa 150% oberhalb der Kontrolle erhöht.
Durch die Untersuchung bei Ratten, die hierin zuvor beschrieben ist, wird gezeigt, dass die Konzentration von Phenytoin in dem extrazellulären Fluid (ECF) des Zerebralkortex gesteigert werden kann durch gemeinsame Verabreichung oder Co-Applikation von einem P-Gp-Inhibitor, insbesondere PSC833.
Ein weiterer Vorteil der Kombination der vorliegenden Erfindung ist die Tatsache, dass das antiepileptische Arzneimittel, das ausgewählt ist aus Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin, Carbapentin, Oxcarbazepin und Topiramat angewendet werden kann zumindest bei einigen Patienten, in einer geringeren Dosierung bei der Vermeidung, Verzögerung des Fortschreitens oder Behandlung von Epilepsie, die nicht resistent ist gegenüber antiepileptischen Arzneimitteln und auch in Fällen, bei denen im Allgemeinen höhere Dosen oder Dosierungen des antiepileptischen Arzneimittels benötigt würden, um eine Linderung oder Verminderung der Epilepsie zu bewirken, z.B. aufgrund des ersten Ansatzes von Resistenz gegenüber einem antiepileptischen Arzneimittel. Eine geringere Dosierung des antiepileptischen Arzneimittels führt normalerweise zu weniger Nebenwirkungen.
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung eine kombinierte Zubereitung, die einen P-Gp-Inhibitor und ein antiepileptisches Arzneimittel, in der die wirksamen Inhaltsstoffe jeweils in freier Form oder in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen, und gegebenenfalls mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst, als eine kombinierte Zubereitung zur gleichzeitigen, getrennten oder sequenziellen Verwendung.
Es ist eine Aufgabe, dieser Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die eine Menge umfasst, die gemeinsam therapeutisch wirksam ist bei Epilepsie, die resistent ist gegenüber antiepileptischen Arzneimitteln, von (i) einem P-Gp-Inhibitor und (ii) einem antiepileptischen Arzneimittel oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. In dieser Zusammensetzung können die Bestandteile oder Komponenten (i) und (ii) zusammen verabreicht werden, einer nach dem anderen oder getrennt in einer kombinierten Einheitsdosierungsform oder in zwei getrennten Einheitsdosierungsformen. Die Einheitsdosierungsform kann auch eine fixe Kombination sein.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können hergestellt werden in einer an sich bekannten Art und Weise und sind solche, die geeignet sind zur enteralen, wie oralen oder rektalen, und parenteralen Verabreichung an Säuger (warmblütige Lebewesen), einschließlich dem Menschen umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der pharmakologisch wirksamen Verbindung, allein oder in Kombination mit ein oder mehr pharmazeutisch annehmbaren Trägern, insbesondere geeignet zur enteralen oder parenteralen Anwendung.
Die neuen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten z.B. von etwa 10% bis 100%, vorzugsweise 80%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 60%, von dem wirksamen Inhaltsstoff. Pharmazeutische Zubereitungen für die Kombinationstherapie, die verwendet werden können für eine enterale oder parenterale Verabreichung sind z.B. solche in Einheitsdosierungsformen, wie zuckerbeschichtete Tabletten, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien und außerdem Ampullen. Wenn es nicht anders angegeben ist, werden diese hergestellt in einer Art und Weise, die an sich bekannt ist, z.B. mit Hilfe herkömmlicher Misch-, Granulier-, Zuckerbeschichtungs-, Auflösungs- oder Lyophilisierungsverfahren. Daher können die pharmazeutischen Zubereitungen zum oralen Gebrauch erhalten werden durch Kombination des wirksamen Inhaltsstoffs mit festen Trägern, wenn gewünscht durch Granulierung eines Gemischs, das erhalten wird, und Verarbeitung des Gemischs oder des Granulats, wenn gewünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, um Tabletten oder zuckerbeschichtete Tablettenkerne zu ergeben.
Es wird willkommen sein, dass der Einheitsgehalt von Wirkstoffen oder Inhaltsstoffen, die in einer einzelnen Dosierung oder Dosis von jeder Dosierungsform enthalten sind, nicht selbst eine wirksame Menge bereitstellen müssen, da die notwendige wirksame Menge erreicht werden kann durch Verabreichung einer Vielzahl von Dosierungseinheiten.
Insbesondere kann eine therapeutisch wirksame Menge von jedem der Bestandteile der Kombination der vorliegenden Erfindung gleichzeitig oder sequenziell und in beliebiger Reihenfolge verabreicht wer den, und die Bestandteile können getrennt verabreicht werden oder als eine fixe Kombination. Die einzelnen Bestandteile der Kombination können getrennt verabreicht werden zu verschiedenen Zeitpunkten während des Verlaufs der Therapie oder gleichzeitig in aufgeteilten oder einzelnen Kombinationsformen. Außerdem umfasst der Begriff Verabreichen auch die Verwendung von Pro-Pharmaka von beliebigen der Arzneimittel, die in vivo zu den selektiven Arzneimitteln umgesetzt werden. Die vorliegende Erfindung ist daher so zu verstehen, dass sie alle solchen Behandlungsformen oder Kuren von gleichzeitiger oder wechselnder Behandlung umfasst, und der Begriff "Verabreichen" dementsprechend zu verstehen ist.
Die bevorzugte Route oder der bevorzugte Weg der Verabreichung der Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung ist enteral oder vorzugsweise oral. Wegen ihrer einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierungseinheit dar, wobei in diesem Fall offenkundig feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden.
Die wirksame Dosierung von jedem der wirksamen Inhaltsstoffe, die in der Kombinationstherapie eingesetzt werden, kann verschieden sein von der besonderen pharmazeutischen Zusammensetzung, die eingesetzt wird, dem Modus oder der Art der Verabreichung, oder dem Schwerheitsgrad des Zustands, der behandelt wird. Ein Arzt, Kliniker oder Tierarzt von gewöhnlichem Fachkönnen, kann die wirksame Menge des Arzneimittels, das benötigt wird, um in Fortschritt des Zustands vorzubeugen, entgegenzuwirken oder anzuhalten, leicht bestimmen und festzusetzen oder verschreiben oder vorschreiben.
Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen P-Gp-Inhibitor und ein antiepileptisches Arzneimittel, das ausgewählt ist aus Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin, Gabapentin, Oxcarbazepin, Valproinsäure und Topiramat in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfasst zur Herstellung eines Medikaments für die Vorbeugung, Verzögerung des Fortschreitens oder Behandlung von Epilepsie, insbesondere einer Epilepsie, die resistent ist gegenüber antiepileptischen Arzneimitteln.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ferner ein Verfahren bereitgestellt zur Vorbeugung, Verzögerung des Fortschreitens oder Behandlung von und eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Vorbeugung, Verzögerung des Fortschreitens oder Behandlung von Epilepsie, insbesondere einer Epilepsie, die resistent ist gegenüber antiepileptischen Arzneimitteln. Die Behandlung umfasst ein Verabreichen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen pharmazeutischen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge von jeder Verbindung in der Kombination der vorliegenden Erfindung umfasst, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird eine Kombination, wie hierin offenbart, lokal dem Hirn eines Säugers, insbesondere eines Menschen, der unter Epilepsie oder einer anderen hierin genannten Erkrankung leidet, lokal verabreicht. Eine solche lokale Verabreichung kann z.B. erreicht werden mit Hilfe einer kleinen Pumpe, die unter die Haut des Säugers platziert wird, wobei die Pumpe z.B, kontinuierlich eine solche Kombination einer besonderen Region oder einem besonderen Bereich des Gehirns bereitstellt. Daher betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von einer Kombination, wie in dieser Beschreibung offenbart, zur Herstellung eines Medikaments, worin das Medikament geeignet ist zur lokalen Verabreichung an eine besondere Region oder einen besonderen Bereich des Hirns von einem Säuger.
Die Erfindung betrifft insbesondere eine kommerzielle Verpackung, die zusammen therapeutisch wirksame Mengen von einem P-Glykoprotein (P-Gp)-Inhibitor und einem antiepileptischen Arzneimittel jeweils in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform umfasst, zusammen mit Anleitungen zur Verwendung davon bei der Behandlung von Epilepsie, insbesondere einer Epilepsie, die resistent ist gegenüber antiepileptischen Arzneimitteln, Angst, Schmerz, einer Psychose, Migräne oder Depression.
PSC833 wird einem Menschen vorzugsweise in einer Dosierung im Bereich von etwa 50 bis 1000, besonders bevorzugt 100 bis 500, mg/Tag verabreicht.
Phenytoin wird einem Menschen vorzugsweise oral in einer Dosierung im Bereich von etwa 50 bis 400, besonders bevorzugt 100 bis 300, mg/Tag verabreicht.
Carbamazepin wird einem Menschen vorzugsweise oral in einer Dosierung im Bereich von etwa 200 bis 1600, besonders bevorzugt 200 bis 600, mg/Tag verabreicht.
Lamotrigin wird einem Menschen vorzugsweise oral in einer Dosierung im Bereich von etwa 10 bis 500, besonders bevorzugt 25 bis 250, mg/Tag verabreicht.
Gabapentin wird einem Menschen vorzugsweise oral in einer Dosierung im Bereich von etwa 300 bis 3000, besonders bevorzugt 900 bis 2400, mg/Tag verabreicht.
Oxcarbazepin wird einem Menschen vorzugsweise oral in einer Dosierung im Bereich von etwa 150 bis 3000 mg/Tag verabreicht.
Valproinsäure wird einem Menschen vorzugsweise oral in einer Dosierung im Bereich von etwa 150 bis 2500 mg/Tag verabreicht.
Topiramat wird einem Menschen vorzugsweise oral in einer Dosierung im Bereich von etwa 250 bis 1000, besonders bevorzugt 50 bis 400, mg/Tag verabreicht.

Claims

Kombination, die einen P-Glykoprotein (P-Gp)-Inhibitor, der ausgewählt ist aus [3'-Desoxy-3'-oxo-MeBmt]¹-Ciclosporin, [3'-Desoxy-3'-oxo-MeBmt]¹-[Val]²-Ciclosporin (PCS833), [3'-Desoxy-3'-oxo-MeBmt]¹-[Nva]²-Ciclosporin, Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-P-t-Bu)-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-L-Lact] und Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact], und ein antiepileptisches Arzneimittel, das ausgewählt ist aus Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin, Gabapentin, Oxcarbazepin, Valproinsäure und Topiramat, in der die wirksamen Inhaltsstoffe jeweils in freier Form oder in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen, und gegebenenfalls mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst, zur gleichzeitigen, getrennten oder sequenziellen Verwendung.
Kombination gemäß Anspruch 1, die eine kombinierte Zubereitung oder eine pharmazeutische Zusammensetzung ist.
Kombination gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der P-Gp-Inhibitor für PSC833 steht.
Kombination gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass PSC833 einem Menschen in einer Dosierung in dem Bereich von etwa 50 bis 1000 mg/Tag verabreicht wird.
Kombination gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass PSC833 einem Menschen in einer Dosierung in dem Bereich von etwa 100 bis 500 mg/Tag verabreicht wird.
Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur gleichzeitigen, getrennten oder sequenziellen Verwendung bei der Vorbeugung, Verzögerung des Fortschreitens oder Behandlung von Epilepsie, Angst, Schmerz, einer Psychose, Migräne oder Depression.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 in einer Menge, die therapeutisch wirksam ist gegen Epilepsie und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei die Epilepsie eine Epilepsie ist, die resistent ist gegen antiepileptische Arzneimittel.
Verwendung von einer Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Vorbeugung, Verzögerung des Fortschreitens oder Behandlung von Angst, Schmerz, einer Psychose, Migräne oder Depression.
Verwendung von einer Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments für die Vorbeugung, Verzögerung des Fortschreitens oder Behandlung von Epilepsie.
Verwendung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Epilepsie pharmakoresistent ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei das Arzneimittel eingerichtet ist zur lokalen Verabreichung an eine besondere Region des Hirns von einem Säuger.
Kommerzielle Verpackung, umfassend als wirksames Mittel einen P-Glykoprotein (P-Gp)-Inhibitor, der ausgewählt ist aus [3'-Desoxy-3'-oxo-MeBmt]¹-Ciclosporin, [3'-Desoxy-3'-oxo-MeBmt]¹-[Val]²-Ciclosporin (PCS833), [3'-Desoxy-3'-oxo-MeBmt]¹-[Nva]²-Ciclosporin, Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-P-t-Bu)-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-L-Lact] und Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact], und ein antiepileptisches Arzneimittel, das ausgewählt ist aus Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin, Gabapentin, Oxcarbazepin, Valproinsäure und Topiramat, zusammen mit Anleitungen zur simultanen, getrennten oder sequenziellen Verwendung davon bei der Vorbeugung, Verzögerung des Fortschreitens oder zur Behandlung von Epilepsie, Angst, Schmerz, einer Psychose, Migräne oder Depression.