DE69805515T2

DE69805515T2 - Aminophenolderivate und ihre verwendung in der kosmetik

Info

Publication number: DE69805515T2
Application number: DE69805515T
Authority: DE
Inventors: Christian Blaise; Michel Philippe; Remy Tuloup
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1997-08-27
Filing date: 1998-08-26
Publication date: 2002-11-21
Anticipated expiration: 2018-08-27
Also published as: BR9806236A; US20020161040A1; KR100308330B1; CN1237155A; CA2269897A1; CA2269897C; KR20000068837A; JP2000508351A; FR2767823B1; DE69805515D1; US6423854B1; ATE217862T1; EP0966434B1; EP0966434A1; FR2767823A1; US6924275B2; CN1079393C; AR016645A1; WO1999010318A1; JP3514775B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Aminophenolderivaten als Mittel zur Depigmentierung oder zum Bleichen in kosmetischen und/ oder dermatologischen Zusammensetzungen, kosmetische oder dermatologische Zusammensetzungen, die diese Derivate enthalten, und neue Aminophenolderivate.
Die Farbe der menschlichen Haut ist von verschiedenen Faktoren abhängig und insbesondere von der Jahreszeit, der Rasse und dem Geschlecht; die Hautfarbe wird in erster Linie durch die Art und die Konzentration des Melanins bestimmt, das in den Melanocyten gebildet wird. Die Melanocyten sind spezialisierte Zellen, die mit Hilfe spezieller Organellen, den Melanosomen, das Melanin synthetisieren. In unterschiedlichen Lebensabschnitten treten außerdem bei manchen Personen auf der Haut und insbesondere auf den Händen dunklere und/ oder farbige Flecken auf, die die Haut heterogen erscheinen lassen. Diese Flecken sind auf eine hohe Melaninkonzentration in den Keratinocyten zurückzuführen, die sich an der Hautoberfläche befinden.
In gleicher Weise beruht die Farbe des Körperhaares und Haares auf Melanin, wobei sich manche Personen mit dunklen Körperhaaren oder Haaren helleres Haar wünschen. Dies ist im Falle von Körperhaaren besonders reizvoll, da dunkle Körperhaare auffälliger als helle Körperhaare sind.
Der Mechanismus der Pigmentierung der Haut, des Körperhaares und des Haares, d. h. die Bildung von Melanin, ist sehr komplex; es laufend schematisch hauptsächlich die folgenden Reaktionsschritte ab:
Tyrosin → Dopa → Dopachinon → Dopachrom → Melanin.
Das Enzym, das in dieser Reaktionsfolge eine wesentliche Rolle spielt, ist die Tyrosinase (Monophenol-dihydroxy-phenylalanin: Oxidoreduktase EC 1.14.18.1). Sie katalysiert insbesondere aufgrund ihrer Hydroxylaseaktivität die Umwandlung von Tyrosin in Dopa (Dihydroxyphenylalanin) und aufgrund ihrer Oxidaseaktivität die Umformung von Dopa in Dopachinon. Die Tyrosinase wirkt erst nach Aktivierung unter der Einwirkung von verschiedenen biologischen Faktoren.
Eine Substanz wird als depigmentierend angesehen, wenn sie direkt die Vitalität der Melanocyten der Epidermis beeinflußt, wo die Melanogenese abläuft, und/oder in einen der Schritte bei der Biosynthese von Melanin eingreift, indem sie entweder eines der bei der Melanogenese beteiligten Enzyme hemmt oder indem sie sich als Strukturanalogon anstelle einer der Verbindungen der Synthesekette von Melanin einschaltet, wodurch die Kette unterbrochen und eine Depigmentierung bewirkt werden kann.
Bei den am häufigsten als Depigmentierungsmittel verwendeten Substanzen handelt es sich insbesondere um Hydrochinon und seine Derivate und insbesondere seine Ether, beispielsweise Hydrochinonmonomethylether und Hydrochinonmonoethylether. Diese Verbindungen weisen zwar eine gewisse Wirksamkeit auf, sie sind jedoch aufgrund ihrer Toxizität leider nicht frei von Nebenwirkungen, was ihre Verwendung erschwert und sogar gefährlich macht. Ihre Toxizität beruht darauf, daß sie in die Hauptmechanismen der Melanogenese eingreifen, indem Zellen abgetötet werden, die dann ihre biologische Umgebung stören können und daher die Haut dazu veranlassen, sie abzustoßen, wodurch Toxine entstehen.
Das Hydrochinon ist eine besonders reizende und für Melanocyten cytotoxische Verbindung, so daß zahlreichen Autoren vorgeschlagen haben, sie ganz oder teilweise zu ersetzen.
Es wurden daher Substanzen gesucht, die nicht in den Mechanismus der Melanogenese eingreifen, sondern vorher auf die Tyrosinase einwirken, indem sie ihre Aktivierung verhindern, und die daher wesentlich weniger toxisch sind. Als Inhibitor der Aktivierung der Tyrosinase wird häufig Kojisäure verwendet, die das an der reaktiven Stelle des Enzyms vorliegende Kupfer komplexiert. Diese Verbindung ruft jedoch leider allergische Reaktionen hervor ("Contact allergy to kojic acid in skin care products", M. Nawagawa et al., in Contact Dermatitis, Jan. 95, Band 42 (1), Seiten 9-13). Diese Verbindung ist außerdem in Lösung instabil, wodurch die Herstellung der Zusammensetzung etwas erschwert wird.
Es ist daher besonders wünschenswert, unschädliche, topische, depigmentierende Substanzen, die eine hohe Wirksamkeit aufweisen, zu verwenden, um lokal durch Hyperaktivität der Melanocyten auftretende Hyperpigmentierungen, wie beispielsweise idiopathische Melasmen, die während der Schwangerschaft ("Mutterflecken" oder Chloasma) oder bei der oestro-progestativen Kontrazeption auftreten, lokalisiert durch benigne Hyperaktivität und Proliferation der Melanocyten auftretende Hyperpigmentierungen, wie beispielsweise Alterspigmentflecken, die als aktinischer Lentigo bezeichnet werden, zufällige Hyperpigmentierungen oder Depigmentierungen, die gegebenenfalls von Photosensibilisierung oder Narbenbildung nach Läsionen herrühren, sowie verschiedene Leukodermien zu behandeln, beispielsweise Vitiligo. Da bei den zuletzt genannten Störungen (Narbenbildungen, die zu einer Narbe führen können, die der Haut ein helleres Aussehen gibt, und Leukodermien) die geschädigte Haut nicht wieder pigmentiert werden kann, werden die normalen, übrigen Hautbereiche vollends depigmentiert, um der gesamten Haut einen homogenen weißen Teint zu verleihen.
Gesucht werden daher neue Wirkstoffen zur Depigmentierung der menschlichen Haut, der Körperhaare und/oder der Haare, die genauso wirksam wie die bekannten Verbindungen sind, jedoch ihre Nachteile nicht aufweisen, d. h., die auf die Haut nicht reizend wirken, nicht toxisch sind und/oder zu keinen Allergien führen und die in einer Zusammensetzung stabil sind.
Die Anmelderin hat überraschend festgestellt, daß Aminophenolderivate sogar in geringen Konzentrationen depigmentierend wirken, ohne daß eine Cytotoxizität festgestellt werden konnte.
Einige dieser Derivate sind bereits beispielsweise aus den Druckschriften US-A-2 663 730, US-A-3 933 470, GB-A-1 205 029, DD 107 449; A. ETIENNE et al., "Isocyanurates diméthylés-1.3 et arylés-5", wöchentliche Sitzungsberichte der Academie des Sciences, Reihe C: Sciences chimique, Band 279, 2. Dezember 1974, Seiten 969-972, JP-09 077 655 oder FR-A-2 756 734 bekannt. Andere Aminophenolderivate wurden von der Anmelderin aufgefunden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung mindestens eines Aminophenolderivats der folgenden Formel (I):
worin bedeuten:
R Wasserstoff oder eine Gruppe -COR&sub2;, wobei R&sub2; eine Gruppe ist, die unter den gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls hydroxyliert sind, ausgewählt ist;
R&sub1; eine Gruppe, die unter den folgenden Gruppen (a), (b) oder (c) ausgewählt ist:
(a) -CO-NR&sub3;R&sub4;
(b) -CO-O-R&sub5;
(c) -SO&sub2;-R&sub5;
worin bedeuten:
R&sub3; Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls hydroxyliert ist,
R&sub4; Wasserstoff oder eine Gruppe, die unter den gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls hydroxyliert sind, ausgewählt ist,
R&sub5; eine Gruppe, die unter den gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls hydroxyliert sind, ausgewählt ist,
in einer auf die menschliche Haut, die Körperhaare oder die Haare depigmentierend und/oder bleichend wirkenden Zusammensetzung.
Die Zusammensetzungen weisen den Vorteil auf, daß sie einfach herzustellen sind. Sie können insbesondere erhalten werden, indem ein Aminophenol mit einer reaktiven chemischen Verbindung, beispielsweise einem Imidazolid oder einem Isocyanat, wenn R&sub1; eine Gruppe der Formel (a) bedeutet, einem Chlorformiat, wenn R&sub1; eine Gruppe der Formel (b) ist, oder einem Sulfonylchlorid, wenn R&sub1; eine Gruppe der Formel (c) bedeutet, umgesetzt wird.
Von den geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen können gemäß der vorliegenden Erfindung vorteilhaft die Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Hexyl, Octyl, Nonyl, 2-Ethylhexyl und Dodecyl angegeben werden. Diese Gruppen weisen vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome auf. Noch bevorzugter enthält die Alkylgruppe im allgemeinen 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Von den niederen Alkylgruppen können die Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl und Hexyl genannt werden.
Von den geradkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen kommen insbesondere die Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Octyl, Dodecyl, Tridecyl, Hexadecyl, Behenyl, Octadecyl, Tetracosyl, Hexacosyl, Octacosyl und Myricyl in Frage.
Von den verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen sind insbesondere die Gruppen 2-Ethylhexyl, 2-Butyloctyl und 2-Hexyldecyl zu nennen.
Wenn es sich um eine ungesättigte Gruppe handelt, werden Gruppen bevorzugt, die eine oder mehrere ethylenische Doppelbindungen aufweisen, wie beispielsweise Neryl, 2-Nonyl-2-butenyl, 6-(1,3-Pentadienyl)- 2,4,7-dodecantrien-9-inyl und insbesondere Allyl.
Wenn die Alkylgruppe cyclisch ist, sind insbesondere die Gruppen Cyclohexyl, Cholesteryl oder t-Butylcyclohexyl zu nennen.
Wenn es sich um eine hydroxylierte Gruppe handelt, enthält die Gruppe vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 5 Hydroxygruppen.
Von den Monohydroxyalkylgruppen werden die Gruppen bevorzugt, die vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, insbesondere die Gruppen Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl und 2- oder 3-Hydroxypropyl.
Von den Polyhydroxyalkylgruppen werden die Gruppen bevorzugt, die 3 oder 6 Kohlenstoffatome und 2 bis 5 Hydroxygruppen enthalten, beispielsweise 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5- Tetrahydroxypentyl und 2,3,4,5,6-Pentyhydroxyhexyl.
Die Alkoxygruppen sind Alkylgruppen, beispielsweise die oben genannten Alkylgruppen, denen ein Sauerstoffatom vorangestellt ist.
Die erfindungsgemäßen Aminophenolderivate sind vorzugsweise Derivate, die mindestens eine und bevorzugt alle folgenden Bedingungen erfüllen:
- R bedeutet Wasserstoff,
- die Gruppe -OR befindet sich an der Phenylgruppe in ortho - oder vorteilhaft in para-Stellung,
- R&sub1; ist unter den Gruppen der Formeln (a) oder (b) ausgewählt.
Die Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere unter N- Ethyloxycarbonyl-4-amino-phenol; N-Ethyloxycarbonyl-O- ethyloxycarbonyl-4-amino-phenol; N-Cholesteryloxycarbonyl-4-amino- phenol und N-Ethylaminocarbonyl-4-amino-phenol ausgewählt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind kosmetische und/oder dermatologische Zusammensetzungen, die mindestens ein Aminphenolderivat der Formel (I) und ein kosmetisch und/oder dermatologisch akzeptables Medium enthalten. Diese Zusammensetzungen sind insbesondere zur topischen Anwendung auf die Haut und/oder die Hautanhangsgebilde (Haare, Körperhaare und Nägel) vorgesehen.
Die kosmetischen oder dermatologischen Zusammensetzungen dienen vorteilhaft dazu, die menschliche Haut zu depigmentieren und/ oder zu bleichen, Pigmentflecken der Haut zu entfernen und/ oder das Körperhaar und/oder Haar zu depigmentieren.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Aminphenolderivate in kosmetischen und/oder dermatologischen Zusammensetzungen oder zur Herstellung von kosmetischen und/ oder dermatologischen Zusammensetzungen als Inhibitoren der Tyrosinase und/oder Inhibitoren der Melaninsynthese und/oder als Wirkstoffe zur Depigmentierung und/ oder zum Bleichen der Haut, der Körperhaare oder der Haare.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue Aminophenolderivate der folgenden Formel (I)
worin bedeuten:
R Wasserstoff oder eine Gruppe -COR&sub2;, wobei R&sub2; eine Gruppe ist, die unter den gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls hydroxyliert sind, ausgewählt ist;
R&sub1; eine Gruppe, die unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
a) -CO-NR&sub3;R&sub4;
b) -Cholesteryloxycarbonyl
c) -SO&sub2;-R&sub5;
worin bedeuten:
R&sub3; Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls hydroxyliert ist,
R&sub4; eine Gruppe, die unter den gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Alkylgruppen mit 13 bis 30 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls hydroxyliert sind, ausgewählt ist,
R&sub5; eine Gruppe, die unter den gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls hydroxyliert sind, ausgewählt ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein kosmetisches Verfahren zur Depigmentierung und/oder zum Bleichen der Haut, der Körperhaare oder der Haare, das darin besteht, auf die Haut, die Körperhaare oder die Haare eine erfindungsgemäße Zusammensetzung aufzubringen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist für eine topische Anwendung geeignet und enthält daher ein kosmetisch oder dermatologisch akzeptables Medium, d. h. ein Medium, das mit der Haut, den Körperhaaren oder den Haaren kompatibel ist.
Die Aminophenolderivate werden in einer Menge verwendet, die wirksam ist, um die gewünschte depigmentierende oder bleichende Wirkung hervorzurufen, wobei diese Menge von der Art der jeweiligen Aminophenolderivate abhängt. Die Aminophenolderivate der Formel (I) können in der Zusammensetzung insbesondere in einer Menge von 0,001 bis 10% und vorzugsweise 0,005 bis 5% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in beliebigen galenischen Formen vorliegen, die üblicherweise für eine topische Anwendung eingesetzt werden, insbesondere als wäßrige, wäßrig-alkoholische oder ölige Lösungen, Öl-in-Wasser-Emulsionen, Wasser-in-Öl- Emulsionen oder multiple Emulsionen, wäßrige oder ölige Gele, flüssige, pastöse oder feste wasserfreie Produkte oder Dispersionen, worin ein Öl durch Kügelchen in einer wäßrigen Phase dispergiert ist, wobei es sich bei den Kügelchen um Polymernanopartikel, beispielsweise Nanokugeln und Nanokapseln, oder besser noch Lipidvesikel vom ionischen und/ oder nichtionischen Typ handeln kann.
Die Zusammensetzung kann mehr oder weniger flüssig sein und wie eine weiße oder farbige Creme, eine Pomade, eine Milch, eine Lotion, ein Serum, eine Paste oder ein Schaum aussehen. Sie kann auf die Haut oder die Haare gegebenenfalls auch als Aerosol aufgebracht werden. Sie kann außerdem in fester Form vorliegen, beispielsweise als Stick. Sie kann als Produkt zur Pflege und/ oder zum Schminken verwendet werden. Sie kann auch als Haarwaschmittel oder Pflegespülung vorliegen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann natürlich auch Zusatzstoffe enthalten, die in der Kosmetik und Dermatologie üblich sind, beispielsweise hydrophile oder lipophile Gelbildner, hydrophile oder lipophile Wirkstoffe, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Lösungsmittel, Parfums, Füllstoffe, Filter, Pigmente, Geruchsabsorber und Farbmittel. Die Mengenanteile der verschiedenen Bestandteile sind so, wie sie herkömmlich auf den jeweiligen Gebieten verwendet werden, beispielsweise 0,01 bis 20% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung. Die Zusatzstoffe werden in Abhängigkeit von ihrer Art entweder in die Fettphase, die wäßrige Phase, die Lipidvesikel und/oder die Nanopartikel gegeben.
Wenn es sich bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung um eine Emulsion handelt, kann der Anteil der Fettphase 5 bis 80 Gew.-% und vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, ausmachen. Die in der in Form einer Emulsion vorliegenden Zusammensetzung verwendeten Öle, Emulgatoren und Coemulgatoren sind Verbindungen, wie sie herkömmlich auf den jeweiligen Gebieten verwendet werden. Der Emulgator und der Coemulgator liegen in der Zusammensetzung in einem Mengenanteil von 0,3 bis 30 Gew.-% und vorzugsweise 0,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor.
Von den erfindungsgemäß verwendbaren Ölen können die Mineralöle (Vaselineöl), Öle pflanzlichen Ursprungs (Avocadoöl, Sojaöl), Öle tierischen Ursprungs (Lanolin), synthetische Öle (Perhydrosqualen), Siliconöle (Cyclomethicon) und fluorierte Öle (Perfluorpolyether) genannt werden. Von den Fettsubstanzen können auch Fettalkohole (Cetylalkohol), Fettsäuren und Wachse (Carnaubawachs, Ozokerit) verwendet werden.
Von den erfindungsgemäß verwendbaren Emulgatoren und Coemulgatoren können beispielsweise die Ester von Fettsäuren und Polyethylenglykol, wie PEG-20-Stearat, und die Ester von Fettsäuren und Glycerin, wie Glycerylstearat, genannt werden.
Von den hydrophilen Gelbildnern kommen insbesondere die Carboxyvinylpolymere (Carbomer), Acrylcopolymere, wie Acrylat/Alkylarylat-Copolymere, Polyacrylamide, Polysaccharide, natürliche Gummen und Tone, und von den lipophilen Gelbildnern modifizierte Tone, wie Bentone, Metallsalze von Fettsäuren, hydrophobe Kieselsäure und Polyethylene in Frage.
Von den Wirkstoffen können insbesondere die Polyole (Glycerin, Propylenglykol), Vitamine, keratolytische und/oder abschuppende Wirkstoffe (Salicylsäure und ihre Derivate, α-Hydroxysäuren, Ascorbinsäure und ihre Derivate), entzündungshemmende Wirkstoffe, reizlindernde Mittel und deren Gemische genannt werden. Mit den Aminophenolderivaten können auch andere depigmentierende Wirkstoffe kombiniert werden, wie beispielsweise Kojisäure oder Hydrochinon und seine Derivate, wodurch diese in niedrigeren Dosen eingesetzt werden können. Falls die Wirkstoffe und/oder Aminophenolderivate nicht kompatibel sind, können sie in Kügelchen eingearbeitet werden, insbesondere ionische oder nichtionische Vesikel und/oder Nanopartikel (Nanokapseln und/oder Nanokugeln), so daß die inkompatiblen Verbindungen in der Zusammensetzung voneinander getrennt vorliegen.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die Konzentrationen sind in Gewichtsprozent angegeben.

Beispiele für Verbindungen

Beispiel 1

N-Ethyloxycarbonyl-4-aminophenol

20 g 4-Aminophenol (MG = 109,13; 0,18324 mol) werden in einer inerten Atmosphäre in 200 cm³ wasserfreiem Dichlormethan suspendiert. Man kühlt mit einem Eisbad auf 0ºC ab und gibt dann 16,3 cm³ wasserfreies Pyridin zu (MG = 79,10; d = 0,981; 0,2034 mol). Dann werden 17,6 cm³ Ethylchlorformiat (MG = 108,53; d = 1,13; 0,18324 mol) tropfenweise so zugegeben, daß die Temperatur unter 10ºC bleibt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h gerührt. Das Gemisch wird in 1 l Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Nach dem Umkristallisieren in einem Gemisch von Heptan und Ethylacetat fallen 21 g weißes Pulver an, entsprechend einer Ausbeute von 63%. Der Schmelzpunkt des erhaltenen Produktes ist 127,2 ºC. Das NMR-Spektrum und die Elementaranalyse stimmen mit dem erwarteten Produkt überein.

Beispiel 2

N-Ethyloxycarbonyl-O-ethyloxycarbonyl-4-aminophenol

10 g 4-Aminophenol (MG = 109,13; 0,0916 mol) werden in einer inerten Atmosphäre in 100 cm³ wasserfreiem Dichlormethan suspendiert. Man kühlt mit einem Eisbad auf 0ºC ab und gibt dann 8,2 cm³ wasserfreies Pyridin zu (MG = 79,10; d = 0,981; 0,102 mol). Dann werden 9,8 cm³ Ethylchlorformiat (MG = 108,53; d = 1,13; 0,104 mol) tropfenweise so zugegeben, daß die Temperatur unter 10ºC bleibt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h gerührt. Das Gemisch wird in 1 l Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisieren in Ethanol fallen 18 g weißes Pulver an, entsprechend einer Ausbeute von 80%. Der Schmelzpunkt des erhaltenen Produktes ist 110,8ºC. Das ¹H-NMR-Spektrum (200 MHz) und die Elementaranalyse stimmen mit dem erwarteten Produkt überein.

Beispiel 3

N-Cholesteryloxycarbonyl-4-aminophenol

21,8 g 4-Aminophenol (MG = 109,13; 0,2 mol) werden in einer inerten Atmosphäre in 200 cm³ wasserfreiem N,N-Dimethylacetamid suspendiert. Man gibt 44,9 g Cholesterylchlorformiat (MG = 449,11; 0,1 mol) so zu, daß die Temperatur unter 30ºC gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 h gerührt. Das Gemisch wird in 5 l Eiswasser gegossen; der Niederschlag wird filtriert und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren in einem Gemisch von Wasser und Ethanol fallen 46 g weißes Pulver an, entsprechend einer Ausbeute von 88%. Der Schmelzpunkt des erhaltenen Produktes ist 186,9ºC. Das ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz) und die Elementaranalyse stimmen mit dem erwarteten Produkt überein.

Beispiel 4

N-Ethylaminocarbonyl-4-aminophenol

10 g 4-Aminophenol (MG = 109,13; 0,0916 mol) werden in einer inerten Atmosphäre in 100 cm³ wasserfreiem N-Methylpyrrolidon suspendiert.
Man gibt dann tropfenweise 6,5 g Ethylisocyanat (MG = 71,08; 0,0914 mol) zu. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 2 h auf 60ºC erwärmt. Das Gemisch wird in 1 l Eiswasser gegossen; der Niederschlag wird filtriert und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren in Ethanol fallen 9 g weißes Pulver an, entsprechend einer Ausbeute von 55%. Der Schmelzpunkt des erhaltenen Produktes ist 173,4ºC. Das ¹H-NMR- Spektrum (200 MHz) und die Elementaranalyse stimmen mit dem erwarteten Produkt überein.

Tests

Ein biologischer Test zeigt die depigmentierende Aktivität der Aminophenolderivate der Formel (I).
Der Test wurde in dem Patent FR-A-2 734 825 der Anmelderin und von R. Schmidt, P. Krien und M. Régnier in dem Artikel Anal. Biochem., 235(2), 113-18 (1996) beschrieben. Der Test wurde an einer Cokultur von Keratinocyten und Melanocyten durchgeführt.
Für jede untersuchte Verbindung wird der IC&sub5;&sub0;-Wert bestimmt, d. h. die mikromolare (uM) Konzentration, die erforderlich ist, um eine 50%-ige Inhibierung der Melaninsynthese zu erzielen.
Jeder Verbindung wird entsprechend ihrer maximalen depigmentierenden Aktivität einer Klasse zugeordnet:
Klasse 1: 10 bis 30% Inhibierung der Melanogenese, bezogen auf die Vergleichsprobe (gleicher Versuch ohne zu testende Verbindung);
Klasse 2: 30 bis 60% Inhibierung der Melanogenese, bezogen auf die Vergleichsprobe (gleicher Versuch ohne zu testende Verbindung);
Klasse 3: 60 bis 100% Inhibierung der Melanogenese; bezogen auf die Vergleichsprobe (gleicher Versuch ohne zu testende Verbindung);
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben:
Die Verbindungen der Formel (I) weisen also bezüglich der Depigmentierungswirkung eine höhere Wirksamkeit als Kojisäure auf. Sie weisen ferner den Vorteil auf, daß sie für Keratinocyten und Melanocyten nicht cytotoxisch sind, was der Hauptnachteil der bekannten Depigmetierungsmittel ist.

Beispiele für Zusammensetzungen

Beispiel 5: Behandlungscreme

- Cetylalkohol 1,05%
- PEG-20-Stearat (Myrj 49 von der Firma ICI) 2%
- Cyclomethicon 6%
- Verbindung des Beispiels 1 0,5%
- Carbomer 0,6%
- Glycerin 3%
- Triethanolamin 1%
- Konservierungsmittel 0,5%
- entmineralisiertes Wasser ad 100%
Mit dieser Creme, die täglich aufgetragen wird, kann die Haut gebleicht werden.

Beispiel 6: Behandlungsgel

- Propylenglykol 10%
- Ethanol 40%
- Glycerin 3%
- Verbindung des Beispiels 2 0,5%
- Konservierungsmittel 0,15%
- Parfum 0,15%
- entmineralisiertes Wasser ad 100%
Mit diesem Gel, das täglich verwendet wird, kann die Haut depigmentiert werden.

Beispiel 7: Stift zur Behandlung

- Carnaubawachs 5%
- Ozokerit 7%
- Lanolin 6%
- Titandioxid (Pigmente) 20%
- Reisstärke (Füllstoff) 7%
- EDTA 0,1%
- Verbindung des Beispiels 3 2%
- Perhydrosqualen ad 100%
Mit diesem Stift, der auf Pigmentflecken angewandt wird, können die Pigmentflecken abgeschwächt und sogar verschwinden gelassen werden.

Claims

1. Verwendung mindestens eines Aminophenolderivats der Formel (I):

worin bedeuten:

- R Wasserstoff oder eine Gruppe -COR&sub2;, wobei R&sub2; eine Gruppe ist, die unter den gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls hydroxyliert sind, ausgewählt ist;

- R&sub1; eine Gruppe, die unter den Gruppen der folgenden Formeln (a), (b) und (c) ausgewählt ist:

a) -CO-NR&sub3;R&sub4;

b) -CO-O-R&sub5;

c) -SO&sub2;-R&sub5;

worin bedeuten:

R&sub3; Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls hydroxyliert ist,

R&sub4; Wasserstoff oder eine Gruppe, die unter den gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls hydroxyliert sind, ausgewählt ist,

R&sub5; eine Gruppe, die unter den gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls hydroxyliert sind, ausgewählt ist,

in einer auf die menschliche Haut, die Körperhaare oder die Haare depigmentierend und/oder bleichend wirkenden Zusammensetzung.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminophenolderivat mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt:

- R bedeutet Wasserstoff,

- die Gruppe -OR befindet sich an der Phenylgruppe in ortho- oder in para-Stellung,

- R&sub1; ist unter den Gruppen der Formeln (a) oder (b) ausgewählt.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminophenolderivat unter N-Ethyloxycarbonyl-4-amino- phenol; N-Ethyloxycarbonyl-O-ethyloxycarbonyl-4-amino-phenol; N- Cholesteryloxycarbonyl-4-amino-phenol und N-Ethylamino- carbonyl-4-amino-phenol ausgewählt ist.

4. Verwendung mindestens eines Aminophenolderivats der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in kosmetischen und/oder dermatologischen Zusammensetzungen oder zur Herstellung von kosmetischen und/oder dermatologischen Zusammensetzungen als Inhibitor der Tyrosinase und/oder Inhibitor der Melaninsynthese.

5. Kosmetische und/oder dermatologische Zusammensetzung, die mindestens ein Aminophenolderivat der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in einem kosmetisch und/oder dermatologisch akzeptablen Medium enthält.

6. Zusammensetzung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß sie dazu dient, die menschliche Haut zu depigmentieren und/oder zu bleichen und/oder Pigmentflecken der Haut zu entfernen und/oder das Körperhaar und/oder Haar zu depigmentieren.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminophenolderivat in einer Menge von 0,01 bis 10% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung vorliegt.

8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner mindestens einen Wirkstoff enthält, der unter den keratolytischen und/oder abschuppenden Wirkstoffen, entzündungshemmenden Wirkstoffen, reizlindernden Mitteln, weiteren depigmentierenden Wirkstoffen und deren Gemischen ausgewählt ist.

9. Aminophenolderivate der folgenden Formel (I)

worin bedeuten:

- R&sub1; eine Gruppe, die unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:

a) -CO-NR&sub3;R&sub4;

b) -Cholesteryloxycarbonyl

c) -SO&sub2;-R&sub5;

worin bedeuten:

R&sub4; eine Gruppe, die unter den gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Alkylgruppen mit 13 bis 30 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls hydroxyliert sind, ausgewählt ist,

R&sub5; eine Gruppe, die unter den gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls hydroxyliert sind, ausgewählt ist.

10. Kosmetisches Verfahren zur Depigmentierung und/ oder zum Bleichen der menschlichen Haut, des Körperhaares und/oder des Haares, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es darin besteht, auf die Haut, das Körperhaar oder das Haar eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 8 aufzutragen.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminophenolderivat in einer Menge von 0,005 bis 5% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung vorliegt.