DE69703068T2

DE69703068T2 - Verwendung von N,N'-Dibenzyl-Äthylendiaminsäure-Derivaten als Depigmentierungsagentien

Info

Publication number: DE69703068T2
Application number: DE69703068T
Authority: DE
Inventors: Catherine Causse; Jean-Baptiste Galey; Laurent Marrot
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1996-07-26
Filing date: 1997-06-03
Publication date: 2001-02-01
Anticipated expiration: 2017-06-04
Also published as: ES2152638T3; FR2751538A1; EP0820763B1; AU692736B2; JP3001834B2; AU2490397A; ATE196247T1; FR2751538B1; US5834518A; EP0820763A3; JPH1067615A; EP0820763A2; DE69703068D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines N,N'-Dibenzyl-ethylendiamin- N,N'-diessigsäure-Derivats als Mittel zur Depigmentierung und/oder Bleichung der menschlichen Haut in einer Zusammensetzung zur topischen Anwendung.
Die Farbe der Haut ist von verschiedenen Faktoren abhängig und insbesondere von der Jahreszeit, der Rasse und dem Geschlecht; die Hautfarbe wird in erster Linie durch die Konzentration des Melanins bestimmt, das von Melanocyten gebildet wird. In unterschiedlichen Lebensabschnitten treten bei manchen Personen auch dunklere und/oder farbige Flecken auf der Haut und insbesondere auf den Händen auf, die die Haut heterogen erscheinen lassen. Diese Flecken sind auf eine hohe Melaninkonzentration in den Keratinocyten zurückzuführen, die sich an der Hautoberfläche befinden.
Es wird bereits seit mehreren Jahren versucht, zur Depigmentierung oder Bleichung der Haut die Bildung von Melanin zu vermindern und/oder zu verlangsamen, indem an einer oder mehreren Stellen der intrazellulären biochemischen Synthese von Melanin eingegriffen wird.
Es werden auch bereits seit mehreren Jahren verschiedene Moleküle als Depigmentierungsmittel oder Mittel zum Bleichen verwendet und getestet.
Der Mechanismus der Bildung der Hautpigmentierung, d. h. die Bildung von Melanin, ist sehr komplex; es laufen schematisch hauptsächlich die folgenden Reaktionsschritte ab:
Tyrosin → Dopa → Dopa-Chinon → Dopachröm → Melanin
Das Enzym, das in dieser Reaktionsfolge eine wesentliche Rolle spielt, ist die Tyrosinase. Sie katalysiert insbesondere die Umwandlung von Tyrosin in Dopa (Dihydroxyphenylalanin) und die Umwandlung von Dopa in Dopa-Chinon. Die Tyrosinase wirkt erst nach Aktivierung durch die Einwirkung verschiedener biologischer Faktoren.
Eine Substanz wird als depigmentierend angesehen, wenn sie direkt die Vitalität der Melanocyten der Epidermis beeinflußt, wo die Melanogenese abläuft, und/oder in einen der Schritte bei der Biosynthese von Melanin eingreift, indem sie entweder eines der bei der Melanogenese beteiligten Enzyme hemmt oder indem sie sich als Strukturanalogon an Stelle einer der Verbindungen der Synthesekette von Melanin einschaltet, wodurch die Kette unterbrochen und eine Depigmentierung bewirkt werden kann.
Bei den meistens als Depigmentierungsmittel in Zusammensetzungen verwendeten Substanzen handelt es sich insbesondere um Verbindungen wie beispielsweise Vitamin C, Derivate von Vitamin C oder Vitamin E, Arbutin, Hydrochinon, Kojisäure, plazentare Derivate und Glutathion und seine Derivate.
Diese verschiedenen Verbindungen beeinflussen bekanntermaßen die Synthese und/oder die Aktivität der Tyrosinase, des Enzyms, das bei der Synthese von Melanin beteiligt ist, oder sie vermindern die Menge des gebildeten Melanins oder stimulieren die Beseitigung von Melanin über die Keratinocyten. Diese Substanzen sind jedoch bedauerlicherweise wie im Falle von Hydrochinon entweder toxisch oder wie im Falle von Vitamin C und Kojisäure in Lösung nicht stabil, wodurch die Herstellung der Zusammensetzungen erschwert wird; sie können auch unangenehme Gerüche entwickeln und insbesondere einen Schwefelgeruch, wie im Falle von Glutathion; was ihre Verwendung ebenfalls einschränkt. Ferner steht nur eine sehr beschränkte Anzahl von Verbindungen zur Verfügung.
Es besteht daher ein Bedürfnis für ein neues Mittel zur Hautbleichung, das ebenso wirksam wie die bekannten Mittel ist, jedoch deren Nachteile nicht aufweist, d. h. ein Mittel, das in einer Zusammensetzung stabil ist, das für die Haut nicht toxisch ist und das keine unangenehmen Gerüche entwickelt, vor allem nicht, wenn es auf die Haut aufgetragen wird.
Die Anmelderin hat in überraschender Weise festgestellt, daß verschiedene Eisen- Chelatbildner die Eigenschaft aufweisen, die Melaninsynthese zu inhibieren, und daher befähigt sind, die Pigmentierung und die Flecken der Haut zu beeinflussen, ohne toxisch zu sein.
Die Verwendung von Kupfer-Chelatbildnern als Depigmentierungsmittel ist schon seit langem bekannt. Diese Chelatbildner wechselwirken mit den Kupferionen, die im aktiven Zentrum der Tyrosinase vorliegen, das das Schlüsselenzym der Melanogenese ist. Es wurde beispielsweise vorgetragen, daß das L-Mimosin, bei dem es sich um ein natürliches Hydroxypyridinon handelt und das sehr stabile Komplexe mit Kupfer bildet, ebenso wie Kojisäure, die ebenfalls stark mit Kupfer wechselwirkt, ein guter Inhibitor für die Tyrosinase ist (Hider und Kollegen, Biochem. J. 1989, 257 : 289). Diese Chelatbildner und vor allem L-Mimosin weisen jedoch den Nachteil auf, daß sie toxisch sind und durch die Wechselwirkung mit dem Metabolismus verschiedener Metalle Nebenwirkungen aufweisen.
Die Verwendung von Eisen-Chelatbildnern als Depigmentierungsmittel wurde dagegen in einem wesentlich geringeren Umfang untersucht. Es wurde beschrieben, daß verschiedene Chelatbildner die Haut von Nerzen depigmentieren können (Blumenkrantz und Kollegen, Acta Agric. Scand. 1987, 37: 375). Die in diesem Artikel beschriebenen Verbindungen sind jedoch in gewissem Grad toxisch, wodurch sie nicht auf topischem Wege auf die menschliche Haut angewandt werden können.
Ferner wurden Hydrolysate von Lactoferrin als Depigmentierungsmittel patentiert (Moringa, JP-A-04059714 und EP-A-438750). Die Verwendung von Produkten tierischen Ursprungs sollte jedoch vermieden werden.
Die Verbindungen, die als Chelatbildner für Eisen bekannt sind und die in der Kosmetik oder Dermatologie häufig eingesetzt werden, wurden im übrigen bis heute noch nie zur Depigmentienmg oder Bleichung der Haut eingesetzt.
Es wurden insbesondere in WO94/11338 verschiedene N,N'-Diarylmethylen-ethylendiamin-acetate und darunter N,N'-Di-(3-hydroxybenzyl)-ethylendiamin-N,N'-diessigsäure als Wirkstoffe in kosmetischen Zusammensetzungen zum Schutz der Haut gegen oxidativen Streß beschrieben, der auf freie Radikale zurückzuführen ist Die erfindungsgemäße Verbindung entspricht der folgenden allgemeinen Formel (II):
Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach dem Verfahren hergestellt werden, das in der Druckschrift WO94/11338 der Anmelderin beschrieben ist.
Bei der Verbindung der Formel (II) handelt es sich um die N,N'-Di-(3-hydroxybenzyl)- ethylendiamin-N,N'-diessigsäure.
Die Anmelderin hat in überraschender Weise festgestellt, daß diese Verbindung den Vorteil aufweist, eine hohe Aktivität bezüglich der Depigmentierung zu besitzen, jedoch die Nachteile der im Stand der Technik verwendeten Verbindungen nicht aufweist.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung der Verbindung der Formel (II) als Mittel zur Depigmentierung und/oder Bleichung der menschlichen Haut in einer kosmetischen Zusammensetzung.
Die Erfindung betrifft ferner ein kosmetisches Verfahren zur Depigmentierung und/oder Bleichung der menschlichen Haut, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es darin besteht, in einem kosmetisch akzeptablen Medium die Verbindung der Formel (II) auf die Haut, die Pigmentflecken aufweist, aufzutragen.
Ein Test zeigt die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung als Tyrosinase- Inhibitor durch Bestimmung ihrer Wirkung auf die Dopa-Oxydase-Aktivität der Tyrosinase bei menschlichen Melanocyten. Bei der getesteten Verbindung handelt es sich um die N,N'-Di-(3-hydroxybenzyl)-ethylendiamin-N,N'-diessigsäure der Formel (II):
Menschliche Melanocyten werden präpariert und kultiviert; anschließend werden sie in Medien eingebracht, die verschiedene, nicht cytotoxische Konzentrationen der Verbindung (II) enthalten (0,1 mM, 0,25 mM, 0,5 mM und 0,75 mM).
Nach 3 Tagen werden die Melanocyten in einem Gemisch von Trypsin/EDTA 0,05% / 0,02% in Phosphatpuffer (50 mM bei pH 6,8) < < trypsiniert> > , 3 mal in dem Phosphatpuffer, der 1% (w/v) Triton x-100 enthält, gewaschen und mit Ultraschall behandelt. Nach Zentrifugieren werden Proben entnommen und mit 5 mM L-Dopa in Phosphatpuffer vermischt. Die Aktivität der Tyrosinase wird spektrophotometrisch bestimmt, indem die Erhöhung der Absorption bei 475 nm gemessen wird, die von der Bildung von Dopachrom aus 5 mM Dopa herrührt. Die Bestimmung der Absorption wird mit einem Mikrotiterplatten-Auswertegerät bei 25ºC während einer Zeitspanne von 60 min durchgeführt.
Die Aktivität der zellulären Tyrosinase wird in Bezug auf eine Vergleichsreihe bestimmt, die mit kommerzieller Tyrosinase hergestellt wird.
Es werden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine hohe Inhibierung der Tyrosinase und daher der Melaninbildung bewirkt.
Die Verbindung der Formel (II) kann in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einem Mengenanteil von 0,01 bis 10% und vorzugsweise 0,1 bis 5% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung vorliegen.
Die Zusammensetzung, die die erfindungsgemäße Verbindung enthält, enthält auch ein physiologisch akzeptables Medium, d. h. ein Medium, das mit der Haut, der Kopfhaut und den Haaren kompatibel ist; es handelt sich insbesondere um eine kosmetische und/oder dermatologische und insbesondere depigmentierende und/oder bleichende Zusammensetzung zur topischen Anwendung.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in beliebigen galenischen Formen vorliegen, die üblicherweise für eine topische Anwendung eingesetzt werden, insbesondere in Form einer wäßrigen, wäßrig-alkoholischen oder öligen Lösung, einer Öl-in-Wasser- Emulsion, einer Wasser-in-Öl-Emulsion oder einer multiplen Emulsion, als wäßriges oder öliges Gel, als flüssiges, pastöses oder festes wasserfreies Produkt und als Dispersion, in der Öl in der wäßrigen Phase durch Kügelchen dispergiert ist, bei denen es sich um Polymernanopartikel, wie Nanokugein oder Nanokapseln, oder besser noch um Lipidvesikel vom ionischen und/oder nichtionischen Typ handeln kann.
Die Zusammensetzung kann mehr oder weniger flüssig sein und wie eine weiße oder farbige Creme, eine Pomade, eine Milch, eine Lotion, ein Serum, eine Paste oder ein Schaum aussehen. Sie kann gegebenenfalls als Aerosol auf die Haut aufgebracht werden. Sie kann auch in fester Form vorliegen, beispielsweise als Stick. Sie kann als Produkt zur Pflege und/oder zum Schminken der Haut verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in üblichen Konzentrationen beliebige Bestandteile enthalten, die herkömmlich in der Kosmetik oder Dermatologie verwendet werden. Diese Bestandteile sind insbesondere unter den Fettsubstanzen, Konservierungsmitteln, Vitaminen, Gelbildnem, Parfums, grenzflächenaktiven Stoffen, Wasser, Antioxidantien, Füllstoffen, Hydratisierungsmitteln, Filtern und deren Gemischen ausgewählt.
Von den erfindungsgemäß verwendbaren Fettsubstanzen können die Mineralöle (Vaselineöl), die Öle pflanzlichen Ursprungs (Jojobaöl), die Öle tierischen Ursprungs, die synthetischen Öle (Isopropylpalmitat), die Siliconöle (Cyclopentadimethylsiloxan) und die fluorierten Öle genannt werden. Es können auch Fettalkohole (Stearylalkohol), Fettsäuren und Wachse verwendet werden.
Von den erfindungsgemäß verwendbaren grenzflächenaktiven Stoffen können beispielsweise die Polyethylenglykolfettsäureester, wie Polyethylenglykolstearat, und die Fettsäureester, wie Natriumstearat, genannt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die Konzentrationen sind in Gewichtsprozent angegeben.

Beispiel 1: aufhellende Creme für das Gesicht

- N,N'-Di-(3-hydroxybenzyl)-ethylendiamin-N,N'-diessigsäure 1%
- Natriumstearat 3%
- Vaselineöl 6%
- Konservierungsmittel 1%
- Cyclopentadimethylsiloxan 2%
- Stearylalkohol 1%
- Parfüm 1%
- Wasser ad 100%
Durch die erhaltene, täglich aufgetragene Creme kann die Haut gebleicht werden.

Beispiel 2: aufhellende Creme für die Hände

- N,N'-Di-(3-hydroxybenzyl)-ethylendiamin-N,N'-diessigsäure 3%
- Jojobaöl 13%
- Sipolwachs 6%
- Isopropylpalmitat 2%
- Polyethylenglykolstearat 3%
- Glycerin (Hydratisierungsmittel) 15%
- Konservierungsmittel 0,5%
- Parfum 1%
- Wasser ad 100%
Durch die erhaltene, täglich aufgetragene Creme können Flecken auf den Händen abgeschwächt und sogar entfernt werden.

Claims

1. Kosmetische Verwendung der Verbindung der Formel (II):

als Mittel zur Depigmentierung und/oder Bleichung der menschlichen Haut in einer kosmetischen Zusammensetzung

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in einem Mengenanteil von 0,01 bis 10% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung vorliegt.

3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung ferner mindestens einen Bestandteil enthält, der unter den Fettsubstanzen, Konservierungsmitteln, Vitaminen, Gelbildnern, Parfums, grenzflächenaktiven Stoffen, Wasser, Antioxidantien, Füllstoffen, Filtern, Hydratisierungsmitteln und deren Gemischen ausgewählt ist.

4. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsubstanz unter den Ölen und Wachsen ausgewählt ist.

5. Kosmetisches Verfahren zur Depigmentierung und/oder Bleichung der menschlichen Haut, dadurch gekennzeichnet, daß es darin besteht, in einem kosmetisch ak zeptablen Medium die Verbindung der Formel (II) auf die Haut, die Pigmentflecken aufweist, aufzutragen:

6. Verfahren nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in einem Mengenanteil von 0,01 bis 10% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung vorliegt.