JP2001516338A

JP2001516338A - マトリックスメタロプロテイナーゼ・インヒビターとしてのβ―スルホニルヒドロキサム酸

Info

Publication number: JP2001516338A
Application number: JP51570298A
Authority: JP
Inventors: ウォーペホスキー，マーサ・エイ; ハーパー，ドナルド・イー
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1996-09-27
Filing date: 1997-09-19
Publication date: 2001-09-25
Also published as: CA2266368A1; ATE289590T1; CZ92399A3; ID21897A; HUP0000145A3; KR20000048639A; PL332509A1; CN1230177A; ES2236829T3; DE69732571D1; NO991494D0; EP0929519B1; HK1022468A1; CN1158254C; HUP0000145A2; NO991494L; AU726799B2; IL128900A0; AU4645997A; EA199900332A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)［式中、Ｒ₁はＣ_4-12アルキル、Ｃ_4-12アルケニル、Ｃ_4-12アルキニル、-（ＣＨ₂）_h−Ｃ_3-8シクロアルキル、−(ＣＨ₂）_h−アリールまたは−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔであって；Ｒ₂はＣ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、−(ＣＨ₂)_h−Ｃ_3-8シクロアルキル、−(ＣＨ₂)_h−Ｃ_3-8シクロアルケニル、−(ＣＨ₂)_h−アリール、−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔ、−(ＣＨ₂)_h−Ｑ、−(ＣＨ₂)_i−Ｘ−Ｒ₄または−(ＣＨ₂)_iＣＨＲ₅Ｒ₆である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。該化合物は、組織分解に関与するマトリックスメタロプロテイナーゼのインヒビターである。

Description

【発明の詳細な説明】マトリックスメタロプロテイナーゼ・インヒビターとしての β−スルホニルヒドロキサム酸発明の分野本発明は、新規のβ−スルホニルヒドロキサム酸、それを含有する医薬組成物、およびそれを使用する方法に関する。本発明の化合物は、組織分解に関与するマトリックスメタロプロテイナーゼのインヒビターである。発明の背景結合組織一体性の損失は、変形性関節症、慢性関節リウマチ、敗血性関節炎、および骨粗鬆症のごときオステオペニア、(浸潤性または増殖性の)腫瘍転移、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、胃潰瘍、炎症、喘息ならびに結合組織分解に関連する他の疾病を含む多くの疾病過程において起きる。先進国においてこれらの疾病の高い発生率が存在するが、起こる組織傷害を防ぐ処理は存在しない。かなりの系の科学的事実は、非制御の結合マトリックスのメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の活性が該傷害に寄与していることを示唆しており、その結果、これらの酵素の阻害が治療介在の標的となってきている(Matrisian,L.M.によるBase ，Vol.14,pp 445-463(1992);Emonard,H．らによるCellular and molecular Biol ogy，Vol.36，pp 131-153(1990);Docherty，A.J.P.らによるAnnals of the Rheu matic，Vol.49，pp 469-479(1990)を参照されたし)。ヒドロキサム酸誘導体は一クラスの公知の治療上活性なＭＭＰインヒビターであり、種々のヒドロキサム酸誘導体を開示している当該技術分野の膨大な参照が存在する。例えば、欧州特許公報0,606,046A1号はマトリックスメタロプロテイナーゼ・インヒビターとして有用なアリールスルホンアミド−置換ヒドロキサム酸を開示している。国際公開W0 95／35275号およびW0 95／35276号はマトリックスメタロプロテイナーゼ・インヒビターとして有用なスルホンアミドヒドロキサム酸およびカルボン酸誘導体を開示している。これらすべての参照はスルホンアミドヒドロキサム酸に関するものである。本発明の化合物は、通常の窒素原子が炭素原子で置換わっている点で、他のすべてのスルホンアミドヒドロキサム酸とは異なる。本発明は、スルホニルヒドロキサム酸誘導体を提供する。本発明の化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼ・ファミリーからの種々の酵素、優勢的にはストロメリシン(stromelysin)およびゼラチナーゼ(gelati nase)を阻害し、したがって、骨粗鬆症、（浸潤性または増殖性の）腫瘍転移、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、胃潰瘍、炎症、喘息および結合組織分解に関連する他の疾病のごときマトリックスメタロエンドプロテイナーゼ疾病の治療に有用である。情報の開示以下の参照はスルホニルヒドロキサム酸誘導体を開示している。国際公開WO95/09841号は、ＴＮＦおよびマトリックスメタロプロテイナーゼのインヒビターとして有用なヒドロキサム酸化合物を開示している。国際公開WO93/20047号は、腫瘍壊死因子産生およびマトリックスメタロプロテイナーゼのインヒビターとして有用なヒドロキサム酸化合物を開示している。国際公開WO90/05719号は、組織分解に関与する疾病の管理および／または創傷治癒の促進に有用なヒドロキサム酸化合物を開示している。前記した参照中のヒドロキサム酸化合物は、必須のペプチド骨格を有している。本発明の化合物は、それがペプチド骨格を有していない点で、前記参照のものとは異なる。欧州特許出願EP 0780 386 A1号は、かかるマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害によって軽減する疾病状態を有する哺乳動物の治療に有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ・インヒビターを開示している。国際公開WO97/24117号は、生理学的に有害な過剰な腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)に関連する疾病状態に罹っている患者の治療においてＴＮＦの産生または生理作用を阻害するのに特に有用な置換アリール、ヘテロアリール、アリールメチルまたはヘテロアリールメチルヒドロキサム酸化合物を開示している。発明の概要本発明は、式Ｉ：［式中Ｒ₁はａ）Ｃ_4-12アルキル、ｂ）Ｃ_4-12アルケニル、ｃ）Ｃ_4-12アルキニル、ｄ）-（ＣＨ₂）_h−Ｃ_3-8シクロアルキル、ｅ）−(ＣＨ₂)_h−アリール、ｆ）Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＮまたは−Ｎ(Ｃ_1-4アルキル)₂で置換された−(ＣＨ₂)_h-アリール、ｇ）−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔ、またはｈ）Ｃ_1-4アルキルまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔであり；Ｒ₂はａ）Ｃ_1-12アルキル、ｂ）１〜３のハロ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−Ｎ(Ｒ₃)₂、−ＳＲ₃またはＯＨで置換されたＣ_1-12アルキル、ｃ）Ｃ_2-12アルケニル、ｄ）１〜３のハロ、−ＣＮ、−ＮＯ₂または−ＣＦ₃で置換されたＣ_2-12アルケニル、ｅ）Ｃ_2-12アルキニル、 f）１〜３のハロ、−ＣＮ、−ＮＯ₂または−ＣＦ₃で置換されたＣ_2-12アルキニル、ｇ）−(ＣＨ₂)_h−Ｃ_3-8シクロアルキル、ｈ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−Ｃ_3-8シクロアルキル、ｉ）−(ＣＨ₂)_h−Ｃ_3-8シクロアルケニル、ｊ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−Ｃ_3-8シクロアルケニル、ｋ）−(ＣＨ₂)_h−アリール、ｌ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、−ＣＦ₃、−ＯＨ、−ＮＯ₂、 −ＣＮ、−Ｎ(Ｒ₃)₂、−ＳＲ₃、−ＳＯ₂(Ｃ_1-4アルコキシ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ₃または−ＮＣ(＝Ｏ)Ｒ₃で置換された−(ＣＨ₂)_h−アリール、ｍ）１〜５のハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−アリール、ｎ）−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔ、ｏ）１または２のＣ_1-4アルキルまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔ、ｐ）−(ＣＨ₂)_h−Ｑ、ｑ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロまたはフェニルで置換された−(ＣＨ₂)_h−Ｑ、ｒ）所望により−(ＣＨ₂)_i−鎖がＣ_1-4アルキルまたはフェニルで置換されていてもよく、これらの置換基が１〜３のハロもしくはＣ_1-4アルキルで置換されていてもよい−(ＣＨ₂)_i−Ｘ−Ｒ₄、またはｓ）−(ＣＨ₂)_iＣＨＲ₅Ｒ₆であり；Ｒ₃はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_1-4アルキル、ｃ）−(ＣＨ₂)_h−フェニル、またはｄ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−フェニルであり；Ｘはａ）−Ｏ−、ｂ）−Ｓ(＝Ｏ)_j− ｃ）−ＮＲ₇−、ｄ）−Ｓ(＝Ｏ)₂ＮＲ₈−、またはｅ）−Ｃ(＝Ｏ)−であり；Ｒ₄はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_1-4アルキル、ｃ）−(ＣＨ₂)_h−フェニル、ｄ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ、−ＮＯ₂または−ＣＮで置換された−(ＣＨ₂)_h−フェニル、またはｅ）−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔであり；Ｒ₅はａ）Ｃ_1-4アルキル、またはｂ）−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ₃であり；Ｒ₆はａ）−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ₃、またはｂ）−(ＣＨ₂)_hＣ(＝Ｏ)Ｒ₃であり；Ｒ₇はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_1-4アルキル、ｃ）−(ＣＨ₂)_h−フェニル、ｄ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−フェニル、ｅ）−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₃、ｆ）−Ｓ(＝Ｏ)₂Ｒ₃、またはｇ）−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ₃であり；Ｒ₈はａ）Ｃ_1-4アルキル、ｂ）−(ＣＨ₂)_h−フェニル、またはｃ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−フェニルであり；ここに、アリールは炭素一環式または炭素二環式の芳香族基であり；ｈｅｔは酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される１〜３の原子を有する５員〜１０員の不飽和複素環基であり；Ｑは酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される１または２の原子を有する５員〜１０員の飽和複素環基であり；ｈは０、１、２、３、４、５または６であり；ｉは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であって；ｊは０、１または２である］で示される新規の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。本発明の化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼ・ファミリーからの種々の酵素、優勢的にはストロメリシンまたはゼラチナーゼを阻害し、したがってマトリックスメタロプロテイナーゼ疾病の治療に有用である。発明の詳細な説明本発明の目的のため、種々の炭化水素含有基の炭素含量は当該基中の炭素原子の最小数および最大数を示す接頭語によって示し、すなわち接頭辞Ｃ_i-jとは整数”ｉ”から整数”ｊ”の存在する炭素原子の数を規定する。したがって、Ｃ_1- ₄ アルキルとは、１〜４の炭素原子のアルキルをいい、あるいはメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの異性体形をいう。 ”Ｃ_1-4アルキル”、”Ｃ_4-8アルキル”、”Ｃ_1-12アルキル”および”Ｃ_1-18 アルキル”なる語は、各々、１〜４、４〜８、１〜１２または１〜１８の炭素原子を有するアルキル基をいい；例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシルおよびそれらの異性体形をいい、好ましくはＲ₁のアルキル基は４〜８の炭素原子を有し、Ｒ₂のアルキル基は１〜８の炭素原子を有する。 ”Ｃ_2-12アルケニル”および”Ｃ_4-8アルケニルなる語は、各々、２〜１２の炭素原子を有する少なくとも１の二重結合を有するアルケニル基をいい；例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、ヘプトジエニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタトリエニル、ノネニル、ウンデセニル、ドデセニルおよびそれらの異性体形のごときをいい、好ましくはＲ₁ のアルケニル基は４〜８の炭素原子を有し、およびＲ₂のアルケニル基は２〜８の炭素原子を有する。 ”Ｃ_2-12アルキニル”なる語は、２〜１２の炭素原子を有する少なくとも１の三重結合を有するアルキニル基をいい；例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、オクタジイニル、オクタトリイニル、ノニニル、ノネジイニルおよびそれらの異性体形のごときをいい、好ましくはＲ₁のアルキニル基は４〜８の炭素原子を有し、およびＲ₂のアルケニル基は２〜８の炭素原子を有する。 ”Ｃ_3-8シクロアルキル”なる語は、３〜８の炭素原子を有するシクロアルキルをいい；例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびそれらの異性体形のごときをいい、好ましくは３〜６の炭素原子を有するシクロアルキル基である。 ”Ｃ_3-8シクロアルケニル”なる語は、３〜８の炭素原子を有するシクロアルケニルをいい；例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルおよびそれらの異性体形のごときをいい、好ましくは５または６の炭素原子を有するシクロアルキル基である。 ”Ｃ_1-4アルコキシ”、”Ｃ_1-6アルコキシ”および”Ｃ_1-8アルコキシ”なる語は、各々、ヒドロキシル基の酸素原子に結合した１〜４、１〜６または１〜８の炭素原子を有するアルキル基をいい；例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシまたはオクチルオキシおよびそれらの異性体形のごときをいう。 ”アリール”なる語は、炭素一環式または炭素二環式の芳香族基をいい；例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルのごときである。これらの各基は適当に置換されていてもよい。アリールは好ましくはフェニル、またはＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−Ｎ(Ｃ_1-4 アルキル)₂、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ₃または−ＮＣ(＝Ｏ)Ｒ₃で置換されたフェニルである。 ”ｈｅｔ”なる語は、酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される１またはそれを超える原子を有する５員〜１０員の不飽和複素環基をいい；例えば２− ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１−フタラジニル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４ −イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４− イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−インドリル、３−インドリル、３− インダゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３− チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１−インドリル、１−インダゾリル、２−イソインドリル、１−プリニル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリルのごときであり、好ましくはピリジル、キノリニル、ピロリル、チエニル、チアゾリルまたはインドリルである。これらの各基は、１または２のＣ_1-4アルキル、−ＮＯ₂、フルオロ、クロロまたはブロモで適当に置換されていてもよい。 ”Ｑ”なる語は、酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される１または２の原子を有する５員−１０員の飽和複素環基をいい；例えば、ピペリジニル、２ −、３−もしくは４−ピペリジニル、[１,４]ピペラジニル、モルホリニル、２ −もしくは３−モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、[１,３]オキサチオラニル、[１,３]オキサゾリジニル、ピロリジニル、ブチルラクトニル、ブチロラクタミル、スクシンイミジル、グルタルイミジル、バレロラクタミル、２,５−ジオキソ−[１,４]−ピペラジニル、ピラゾリジニル、３−オキソピラゾリジニル、２−オキソ−イミダゾリジニル、２,４−ジオキソ−イミダゾリジニル、２−オキソ−[１,３]−オキサゾリジニル、２,５−ジオキソ−[１,３]−オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、３−オキソ−イソオキサゾリジニル、[１,３]−チアゾリジニル、２−もしくは４−オキソ−[１, ３]−チアゾリジニルのごときであり、好ましくはブチロラクタミル、スクシンイミジル、グルタルイミジル、バレロラクタミル、２,５−ジオキソ−[１,４]− ピペラジニル、３−オキソピラゾリジニル、２−オキソ−イミダゾリジニル、２ ,４−ジオキソ−イミダゾリジニル、２−オキソ−[１,３]−オキサゾリジニル、２,５−ジオキソ−[１,３]−オキサゾリジニル、３−オキソ−イソオキサゾリジニル、または２−もしくは４−オキソ−[１,３]−チアゾリジニルである。 ”ハロ”なる語はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいい、好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。本発明の化合物は、適当には従来法に従ってその塩に変換することができる。 ”医薬上許容される塩”なる語は、本発明の化合物を投与するのに有用な酸付加塩をいい、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、メシラート、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、フマル酸塩などが含まれる。これらの塩は、水和形でも存在し得る。本発明の幾つかの化合物は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩のごとき金属塩を形成し得、これらも”医薬上許容される塩”なる語により包含される。本発明の式Ｉで示される化合物は、ヒドロキサム酸のα−位にキラル中心を含み、それ自体、２のエナンチオマーまたは双方のラセミ混合物が存在する。本発明は、双方のエナンチオマー、ならびに双方の異性体を含有する混合物に関する。加えて、置換基に依存して、さらなるキラル中心および他の異性体形がいずれかのＲ₂基で存在し、本発明はこの基におけるすべての可能な立体異性体および幾何形を包含する。Ｒ₁は、好ましくはｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、フェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−tert−ブチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−ｎ−ブチルオキシフェニル、ベンジル、４−フェニルベンジル、２−、３−もしくは４−フルオロベンジル、２−、３− 、４−クロロベンジル、２−、３−、４−ブロモベンジル、ならびに４−エトキシベンジルである。より好ましくは、Ｒ₁はｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、フェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、および４−エトキシベンジルである。Ｒ₂は、好ましくはメチル、１−シアノ−１−フェニルメチル、２−シアノエチル、２−フェニルエチル、２−ブロモ−２−フェニルエチル、２−ブロモエチル、プロピル、イソプロピル、３−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、ｎ− ブチル、イソブチル、３−メチルブチル、１−メチルプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、２−プロペニル、２−プロピニル、３ −ブテニル、４−ペンテニル、３−ブテニニル、４−ペンテニニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、４ −シクロヘキシルブチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノプロピル、フェニルアミノメチル、フェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、４−エトキシフェニル、ベンジル、４−メチルベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２−ブロモベンジル、３− ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、および２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、４−エトキシベンジル、４−ニトロベンジル、メチルカルボニル、１−メチルカルボニルメチル、２−フェニルカルボニルエチル、ィソプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１ ,１−エトキシカルボニルメチル、２,２−エトキシカルボニルエチル、１,２− エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルプロピル、３−メトキシカルボニルプロピル、１−エトキシカルボニルメチル、１−エトキシカルボニルエチル、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルメチル、ピリジルカルボニルメチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、キノリニルメチル、ピロリルメチル、インドリルメチル、チエニル、チアゾリル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、チオモルホリノメチル、チオモルホリノプロピル、４−メトキシベンゼンスルホニルメチル、３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)アミノプロピル、３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)プロピル、３−ヒドロキシ、アミノ、３−フェノキシプロピル、２−フェニルエチルオキシ、(４−ブトキシベンゼンスルホニル)メチル、メチル−３−(１ ,５,５−トリメチルヒダントイン)、メチル−３−(１−ブチル−５,５−ジメチルヒダントイン)、(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル、(４−クロロベンゼンスルホニル)メチル、(４−ブロモベンゼンスルホニル)メチル、(ｎ−ブチルスルホニル)メチル、(ｎ−オクチルスルホニル)メチル、３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)プロピル、(４−メチルベンゼンスルホニル)メチル、(ベンゼンスルホニル)メチル、メチル−３−(１−メチルヒダントイン)、メチル−３−(１ −ブチルヒダントイン)およびメチル−３−(５,５−ジメチルヒダントイン)である。より好ましくはＲ₂は(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル、(４−クロロベンゼンスルホニル)メチル、(４−ブロモベンゼンスルホニル)メチル、(ｎ−ブチルスルホニル) メチル、(ｎ−オクチルスルホニル)メチル、３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)プロピル、(４−メチルベンゼンスルホニル)メチル、(ベンゼンスルホニル )メチル、メチル−３−(１−メチルヒダントイン)、メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)およびメチル−３−(５,５−ジメチルヒダントイン)である。本発明の特に好ましい化合物は以下のとおりである：（１）Ｎ−ヒドロキシ２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル]−３−フェニル−プロピオンアミド、（２）Ｎ−ヒドロキシ２−[(ベンゼンスルホニル)メチル]−３−フェニル−プロピオンアミド、（３）Ｎ−ヒドロキシ２−[(ベンゼンスルホニル)メチル]−プロピオンアミド、（４）Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル]−３− (４−メトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド、（５）Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−クロロベンゼンスルホニル)メチル]−３−( ４−クロロベンゼンスルホニル)プロピオンアミド、（６）Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−ブロモベンゼンスルホニル)メチル]−３−( ４−ブロモベンゼンスルホニル)プロピオンアミド、（７）Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−ブチルスルホニル)メチル]−３−(ｎ−ブチルスルホニル)プロピオンアミド、（８）Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３−(ｎ−オクチルスルホニル)プロピオンアミド、（９）Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−メチルベンゼンスルホニル)メチル]−３−( ４−メチルベンゼンスルホニル)プロピオンアミド、 (１０)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ベンゼンスルホニル)メチル]−３−(ベンゼンスルホニル)プロピオンアミド、（１１）Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル]−５ −(４−メトキシベンゼンスルホニル)ペンタンアミド、（１２）Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３−(４− メトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド、（１３）Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)]−３− (４−メトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド、（１４）Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)]−３− (４−ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド、（１５）Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)]−３− (４−メトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド、（１６）Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(５,５−ジメチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド、（１７）(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３− (４−メトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド、（１８）(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３− (４−メトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド、（１９）(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド、（２０）(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド、（２１）(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)] −３−(４−ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド、（２２）(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)] −３−(４−ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド、（２３）(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド、（２４）(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド、（２５）(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(５,５−ジメチルヒダントイン)]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド、または（２６）(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(５,５−ジメチルヒダントイン)]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド。本発明の化合物は、以下に論じるプロセスに従って調製することができる。反応図式Ｉにおいて、Ｒ₁およびＲ₂は前記定義に同じ基である。置換マロン酸エステル２は、市販のものを得るか、または当業者によく知られている方法によって構造１から容易に調製することができる。例えば、適当な溶媒中の適当な塩基によって生成した構造１のエノラートをアルキル化剤Ｒ₂−Ｉ(Ｉはブロモ、クロロ、トシラート、メシラート、エポキシドほか)と反応させて目的の置換マロン酸エステル２を得る(Organic Synthesis，Vol.1，p250(1954)；Organic Synth esjs，Vol.3,p495(1955)を参照されたし)。化合物２は、適当な溶媒中、０℃〜３０℃の範囲の温度にてアルカリ水酸化物のごとき１当量の適当な塩基と反応させることによって、一酸化合物３に加水分解する。還流温度のピリジン、エタノール、ジオキサンのごとき適当な溶媒中、ホルムアルデヒドおよびピペリジン存在下にて、化合物３をアクリル酸エステル４に変換する。多くの場合において、アクリル酸エステル４は市販されている。アルコール性溶媒中の触媒量のアルコキシドまたはクロロホルム中の第三級アミン塩基かのいずれか存在下、チオール (Ｈ−ＳＲ₁)を室温の該アクリル酸エステル４に添加してスルフィドエステル５を得る。塩化メチレンのごとき適当な溶媒中のメタークロロ過安息香酸(ＭＣＰＢＡ)のごとき酸化剤によるか、または溶媒としての酢酸中の過酸化水素を用いて、得られたスルフィド５はスルホン６に容易に酸化する。該エステルは、６ＮＨＣｌを用い１０から２０時間還流させるか、またはクロロホルム中のヨードトリメチルシランを用いるごとき当該技術分野でよく知られている手法によって加水分解して、遊離酸７を得ることができる。酸７とヒドロキシルアミン塩酸塩とをカップリングさせてヒドロキサム酸９を形成させるのは、当業者によく知られた幾つかの経路によって達成し得る。例えば、酸７は乾燥ＴＨＦ中もしくは同様の和合性溶媒中のクロロエチルホルマートによってか、またはＨＯＢＴを含むかもしくは含まないＤＭＦおよび塩化メチレン中、ＥＤＣのごときカルボジイミド縮合剤によって活性化することができる。双方の状況において第三級アミンが必要である。活性化した７とヒドロキシルアミンとの続く反応により、目的のヒドロキサム酸誘導体を得る。別法として、前記と同一の試薬を用い、ベンジル−保護ヒドロキシルアミン塩酸塩で酸７を縮合して、保護ヒドロキサム酸８を生成することもできる。化合物８はしばしば精製するのがより容易であり、アルコール性溶媒中のパラジウム触媒によって容易に加水分解的に切断して遊離ヒドロキサム酸９となり得る。tert−ブチルヒドロキシルアミンのごとき他の保護ヒドロキシルアミンも用いることができ、それをトリフルオロ酢酸で処理することにより遊離ヒドロキサム酸を得ることができる。本発明の化合物を調製する２番目の方法は、反応図式ＩＩに示すごとく市販のアクリル酸１０を用いる。アクリル酸をチオールで処理して化合物１１を得る。該反応は、ジオキサンのごとき適当な溶媒を触媒としてのピペリジンと共に還流させて成し得る。Annelen，Vol．564，pp 73-78（1949）を参照されたし。この方法の変形を反応図式ＩＩＩに示す。ここでは、α-ブロモメチルアクリル酸１２を２モルのチオールと反応させてビスースルフィド１３を得る。得られたスルフィドをメタ−クロロ過安息香酸でか、または過剰の過酸化水素で酸化させて、各々、反応図式ＩＩ中の化合物７および反応図式ＩＩＩ中の化合物１４を得る。生成物９および１５に導く残りの合成工程は、反応図式Ｉ中に概説した手法と同様である。反応図式ＩＶ、ＶおよびＶＩは、Ｒ₂基がヘテロ原子を含む式Ｉで示される化合物の調製に特に適用される方法を図示する。反応図式ＩＶにおいて、置換基Ｒ₄ は前記定義に同じである。構造１６中の基Ｉはブロモ、クロロ、トシラート、メシラートまたはエポキシドであって、当該技術分野でよく知られている手法に従って剤Ｒ₄-Ｘ-Ｈ（ＸはＯ、ＮＲ₇、Ｓほかとなり得る）によって置換え得る。化合物１８に導く残りの合成工程は、反応図式Ｉで概説した手法と同様である。反応図式Ｖにおいて、適当に保護されたシステイン(構造１９中のＰは保護基である)は対応するチオール２０に変換し得る。構造２３に示すごとく、該保護基を除去した後に、(前記定義したごとき)Ｒ₇基を窒素原子に導入することができる。反応図式Ｖで概説した手法は、Synthesis Communication，Vol.16，No．5 ,p.565(1986)中により詳細に論じられている。この方法は、ラセミ混合物または単一エナンチオマーの双方について行うことができる。エナンチオマーリッチな異性体で出発する以外は前記した一般的手法に従って、ＲまたはＳのいずれかを得ることができる。反応図式ＶＩにおいて、重炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンのごとき適当な塩基を含むかまたは含まないトルエンのごとき適当な溶媒中、常温下または還流温度にて構造１２を最初に１当量のチオールまたはスルフィネートと反応させて、各々、２５または２６を得る。２５から２６への変換は、０℃の塩化メチレンのごとき適当な溶媒中、メタ−クロロ過安息香酸のごとき酸化剤を用いて達成する。中間体２６を、重炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンのごとき塩基性触媒の存在または不存在下、トルエンまたはジメチルホルムアミドのごとき溶媒中、好ましくは還流温度にて、Ｗ（ここにＷは酸素、窒素または硫黄のごときヘテロ原子を介して結合した基である）のアニオンまたは共役酸と反応させて中間体７（式中、Ｒ₂基は−ＣＨ₂ＸＲ₄、−ＣＨ₂−ｈｅｔ、または−ＣＨ₂−Ｑ）を得る。最終的なヒドロキサム生成物９に通じる残りの合成工程は、反応図式Ｉで概説した手法と同様である。反応図式ＩＶ、ＶおよびＶＩに加えて、式中Ｒ₂基がヘテロ原子を含んでいる式Ｉで示される化合物は、構造１２を用いることにより反応図式ＩＩに従って調製することもできる。この方法においては、α−ブロモメチルアクリル酸１２を１当量のＷのアニオンまたは共役酸と反応させてアクリル酸１０（式中、Ｒ₂基は−ＣＨ₂−Ｗであってもよい(ここに、Ｗは前記定義に同じである)）を得る。最終的なヒドロキサム生成物９に通じる残りの合成工程は、反応図式ＩＩで概説した手法と同様である。Ｗがチオールまたはチオラートである場合、Ｒ₂に含まれる硫黄はスルフォキシドまたはスルホンに酸化されて、例えば非対称ビス−スルホニルヒドロキサマートを生じ得る。反応図式Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＶＩ中の化学は、アキラルまたはラセミ中間体を介して進行し、中間体７のキラルクロマトグラフィーまたはキラル塩形成のごとき古典的誘導体化法による中間体５−９または１１の分割によって最終生成物の純粋なエナンチオマーを得ることができる。本発明の医薬組成物は、標準的および慣用的な技術を用い、本発明の式Ｉで示される化合物と固体または液体の医薬上許容される担体とを、および所望により医薬上許容される添加物および賦形剤とを合することによって調製することができる。固体形の組成物には、粉末剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤および坐薬が含まれる。固体担体は、希釈剤、賦香剤、溶解補助剤、潤沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化剤としても機能し得る少なくとも１の物質とすることができる。不活性固体担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース性材料、低融点ワックス、カカオ脂などが含まれる。液体形組成物には、溶液剤、懸濁剤および乳液剤が含まれる。例えば、所望により慣用的な着色剤、賦香剤、安定化剤および増粘剤を含有していてもよい、水、水 −プロピレングリコール、および水−ポリエチレングリコール系に溶解した本発明の化合物の溶液を提供することができる。該医薬組成物は、従来技術を用いて得ることができる。好ましくは、該組成物は有効量の有効成分、すなわち本発明による式Ｉで示される化合物を含有するユニット投与形である。該医薬組成物およびそのユニット投与形中の有効成分、すなわち本発明による式Iで示される化合物の量は、特定の適用法、特定の化合物の効力および目的とする濃度に依存して広範に変動または調整することができる。一般的には、該有効成分の量は組成物の０.５〜９０重量％の範囲であろう。結合組織分解に関与する疾病に罹っているかまたはそれに対して感受性の患者を治療するための、またはコラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゼラチナーゼを包含するマトリックスメタロプロテイナーゼ・ファミリーからの種々の酵素を阻害するための臨床使用においては、該化合物またはその医薬組成物は、濃度、すなわちかかる酵素を阻害するのに有効であろう治療を施す患者における有効成分の量または血中レベルを得、それを維持するための投与量で、経口、非経口および／または局所投与されるであろう。一般的には、該有効化合物の有効量は、約０.１〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内であろう。該投与量が患者の要求性、治療すべき結合組織分解の程度、および使用すべき特定の化合物に依存して変動し得ることは理解される。また、目的とする血中レベルを迅速に達成するために投与する初期投与量を前記上限レベルを超えて増やすことができ、あるいは特定の状況に応じて初期投与量を最適投与量よりも低くして、治療の過程の間に日投与量を漸進的に増やしてゆくことができることも理解される。望なら、該日投与量は、投与用の複数用量、例えば一日当たり２〜４回に分割することもできる。本発明の化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼ・ファミリーからの種々の酵素、優勢的にはストロメリシンおよびゼラチナーゼを阻害し、よって変形性関節症、慢性関節リウマチ、敗血性関節炎、および骨粗鬆症のごときオステオペニア、（浸潤性または増殖性の）腫瘍転移、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、胃潰瘍、ならびに結合組織分解に関連する他の疾病のごときマトリックスメタロプロテイナーゼ疾病の治療に有用である。かかる疾病および症状は通常の熟練度合の医者によく知られており、容易に診断される。非経口投与用の医薬組成物は、一般的に、医薬上許容される液体担体；例えば注射用水および約３.６−６のｐＨを有する適当に緩衝化された等張液のごときに溶解した可溶性塩（酸付加塩または塩基塩）として、医薬上許容される量の式Ｉで示される化合物を含むであろう。適当な緩衝剤には；数例を挙げれば、例えば、オルトリン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ− メチルグルカミン、Ｌ(＋)−リジンおよびＬ(＋)−アルギニンが含まれる。式Ｉで示される化合物は、一般的に、約１ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌの範囲の医薬上許容される注射可能な濃度を供するに十分な量で該担体に溶解するであろう。得られる液体医薬組成物は、投与の前記した阻害有効量が得られるように投与するであろう。本発明による式Ｉで示される化合物は、有利には、固形および液体の投与量形で経口投与する。以下の例と結合すれば本発明の化合物およびその調製物がより良好に理解されるであろうが、これらの例は本発明の範囲を説明することを意図するものであって、それに対する限定を意図するものではない。実施例１Ｎ−ヒドロキシ２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル] −３−フェニル−プロピオンアミドの調製工程１ベンジルマロン酸モノエチルエステルの調製２５ｍＬのエタノール中のベンジルマロン酸ジエチルエステル(１０ｇ)４０ミリモル)を０℃まで冷却した。２５ｍＬのエタノールに溶解した水酸化カリウム（２.５ｇ、４０ミリモル）を５０分間にわたって滴下した。冷却浴を取り除き、その混合物をさらに１時間攪拌した。真空下の蒸発によって溶媒の容量を減少させ、残りの溶液を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。その水性相を１０％希釈塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相をブラィン抽出で乾燥させ、無水硫酸ナトリウムから濾過し、真空下にて濃縮して８.０８ｇの標題化合物を無色油性物として得た。工程２２−ベンジル−２−プロペン酸エチルエステルの調製ベンジルマロン酸モノエチルエステル(８.０ｇ、３６ミリモル)、７ｍＬのピリジン、０.３６ｍＬ(３.６ミリモル)のピペリジンおよび１.０６ｇ(３５ミリモル)のパラホルムアルデヒドを、窒素下、１３０℃に維持した油浴中にて１.５時間還流させた。０.５時間冷却させた後に、その混合物を１００ｍＬの水と１００ｍＬのヘキサンとの間に分配させた。その水性相を５０ｍＬのヘキサンで再抽出した。その有機相を１０％希塩酸、水、１Ｍの重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。それを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下にて濃縮して５ .８ｇの標題化合物を無色油性物として得た。工程３２−[(４−メトキシベンゼンチオ)メチル]−３−フェニル−プロペン酸エチルエステルの調製１ｍＬのエタノール中の４−メトキシベンゼンチオール(０.６ｍＬ、４.７ミリモル)を、攪拌しつつ、氷浴中で冷却した。０.１３ｍＬ(０.３４ミリモル)のエタノール性ナトリウムエトキシド溶液を添加した。１５分後に、１ｍＬのエタノール中の１.０ｇ(５.３ミリモル)の２−ベンジル−２−プロペン酸エチルエステルを約２分間にわたって滴下した。氷浴を取り除き、その反応混合物を１７時間攪拌させておいた。その混合物を真空下にて蒸発させ、酢酸エチルと５％希塩酸との間に分配させた。その有機相を濃縮して、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：アセトン(９８：２)で溶出して１.０４ｇの標題化合物を無色油性物として得た。工程４２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル]−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルの調製氷浴中で冷却した５０ｍＬの塩化メチレン中の２−[(４−メトキシベンゼンチオ)メチル]−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル(1.５１ｇ、４.６ミリモル)の溶液に、２.１７ｇの固形ＭＣＰＢＡ(１０ミリモル)を少量づつ５分間にわたって添加した。冷却浴を取り除き、次いでその混合物を室温にて一晩攪拌した。その懸濁液を濾過し、固形物を塩化メチレンで洗浄した。有機溶液を３部の重炭酸ナトリウム１Ｍで抽出し、ブラインで抽出することによって乾燥し、無水硫酸ナトリウムから濾過して濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン：アセトン(９９：１)で溶出して、１.３１ｇの標題化合物を無色油性物として得た。工程５２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル]−３−フェニルプロピオン酸の調製０.５６ｇ(１.５ミリモル)の２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル] −３−フェニル−プロパン酸エチルエステルおよび８ｍＬの６ＮＨＣｌの混合物を１１５℃にて１７時間加熱した。その混合物を１００ｍＬの氷水に移し、２部の酢酸エチルで抽出した。その有機相を３部の５０ｍＬの５％重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。その重炭酸溶液を氷上に注ぎ、濃ＨＣｌで酸性化した。その酸性化水性混合物を３部の５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、次いで合した有機抽出液を真空下にて濃縮して０.４５ｇの標題化合物を白色固形物として得た。工程６Ｎ−ベンジルオキシ−２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル) メチル]−３−フェニル−プロピオンアミドの調製窒素下にて、乾燥ＴＨＦ中の２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル] −３−フェニルプロピオン酸(１.０５ｇ、３.１４ミリモル)および０.６９ｍＬ( ６.３ミリモル)のＮＭＭの溶液を氷浴中にて冷却した。７ｍＬのＴＨＦ中のクロロギ酸エチル(０.３３ｍＬ、３.５ミリモル)を５分間にわたって滴下した。その懸濁液を０℃にて１０分間攪拌し、その後に７ｍＬのＴＨＦ中のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(０.６４ｇ、４ミリモル)およびＮＭＭ(０.４４ｍＬ、４ミリモル)のスラリーを少量づつ導入した。その混合物を１０分間攪拌し、１０℃にて一晩保存した。その混合物を０.５時間放置して室温まで温め、次いで酢酸エチルと１０％希塩酸との間に分配させた。その有機相を水、３部の１Ｍの重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。それを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、次いでシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の４０％−５０％の酢酸エチルで溶出した。これにより、１.２６ｇの標題化合物を無色油性物として得た。工程７Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル]−３−フェニル−プロピオンアミドの調製Ｎ−ベンジルオキシ−２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル]−３− フェニル−プロピオンアミド(１.２５ｇ、２.８５ミリモル)を４５ｍＬのエタノールに溶解した。これに、０.３６ｇの炭素上水酸化パラジウム(パールマン触媒 )を添加し、その懸濁液を１５psi水素下にて、シェイカーに２.２５時間置いた。その触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、そのエタノール溶液を真空下にて濃縮し、塩化メチレンから蒸発させた後に０.８７５ｇの標題化合物を白色固形物として得た。実施例２Ｎ−ヒドロキシ２-[(ベンゼンスルホニル)メチル]-３-フェニル −プロピオンアミドの調製工程３でチオフェノールで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１( 工程３から７)で概説した一般的手法に従って標題化合物を白色固形物として得た。元素分析Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＮＯ₄Ｓとして計算値Ｃ,60.17；Ｈ，5.36；Ｎ，4.39；Ｓ，10.04；実測値Ｃ,60.04；Ｈ，5.46；Ｎ，4.28；Ｓ，9.88 実施例３Ｎ−ヒドロキシ２−[(ベンゼンスルホニル)メチル]−プロピオンアミドの調製工程１２−[(ベンゼンスルホニル)メチル]−プロピオン酸の調製氷浴中で冷却した１０ｍＬの塩化メチレン中の１ミリモルの２−[(ベンゼンチオ)メチル]−プロピオン酸に、０.５ｇ(２.３ミリモル)の固形ＭＣＰＢＡを少量づつ添加した。その反応混合物を室温にて６時間攪拌し、次いで一晩冷蔵した。その懸濁液を濾過し、その濾液を濃縮し、次いでシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の２５％酢酸エチルおよび０.５％酢酸で、次いでヘキサン中の５０％酢酸エチルおよび０.５％酢酸で溶出した。溶媒を蒸発させると、０.２２５ｇの標題化合物が白色固形物として残った。工程２Ｎ−ヒドロキシ２−[(ベンゼンスルホニル)メチル]−プロピオンアミドの調製工程６で２−[(ベンゼンスルホニル)メチル]−プロピオン酸で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１(工程６−７)で概説した一般的手法に従って標題化合物を白色固形物として得た。実施例４Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドの調製工程１２−(４−メトキシベンゼンチオメチル)−３−(４−メトキシベンゼンチオ)−プロピオン酸の調製室温にて、１２５ｍＬのトルエン中の２−ブロモメチルアクリル酸(１０ｇ、６０ミリモル)の攪拌混合物に、重炭酸ナトリウム(１５ｇ、１８０ミリモル)および４−メトキシベンゼンチオール(１６．５ｍＬ、１４０ミリモル)を添加し、この混合物を一晩還流させた。その混合物を水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配させ、その水性相を濃塩酸でｐＨ２まで酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物を真空下にて濃縮して標題化合物を白色固形物として得た。工程２２−(４−メトキシベンゼンスルホニルメチル)−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオン酸の調製塩化メチレン(２５０ｍＬ)中の２−(４−メトキシベンゼンチオメチル)−３− (４−メトキシベンゼンチオ)−プロピオン酸(１８.５ｇ、５ミリモル)の攪拌混合物をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸(ＭＣＰＢＡ)(５４.５ｇ、２１３ミリモル)を約３０分間にわたって少量づつ添加した。常温にて２日間攪拌して１日間放置した後に、その混合物をシリカゲル６０(２３０−４００メッシュ)のプラグ上、真空下にて濾過し、その濾液をクロロホルム、続いてクロロホルム／メチルアルコール／酢酸(８９：１０：１)で溶出した。その濾液を濃縮し、ヘキサンでトリチュレートして標題化合物を白色固形物として得た。融点174−5℃；工程３Ｎ−ベンジルオキシ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニルメチル)−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドの調製テトラヒドロフラン(３０ｍＬ)中の２−(４−メトキシベンゼンスルホニルメチル)−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオン酸(５.０ｇ)１２ミリモル)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(４.３ｇ、２３ミリモル)、ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(２.３ｇ、１４ミリモル)および蒸留水(３０ｍＬ)の混合物を一晩攪拌した。その混合物を濾過して白色沈殿を得、これをクロロホルム(２００ｍＬ)に溶解して濾過した。その濾液をブライン(１００ｍＬ)で抽出し、その有機相を真空下にて濃縮してＮ− ベンジルオキシ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニルメチル)−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド(２.２４ｇ、３６％)を得た。一晩反応物からの最初の濾液を酢酸エチルに移し、１０％希塩酸、水、水性重炭酸ナトリウムおよびブラインで抽出し、次いで真空下にて濃縮しても標題化合物を白色固形物として得た。融点１５１℃(分解) 工程４Ｎ−ヒドロキシ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニルメチル) −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドのドの調製Ｎ−ベンジルオキシ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニルメチル)−３−( ４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド(５.０ｇ、９.４ミリモル )、パールマン触媒(０.９ｇ)、およびエチルアルコール（５０ｍＬ）の懸濁液を、水素（20psig）下、室温にて一晩かきまぜた。その反応混合物をセライトを通して濾過し、その溶解性固形物をメチルアルコール、つづいてクロロホルム／メチルアルコール(９：１)で溶解した。合した濾液を真空下にて濃縮して、Ｎ−ヒドロキシ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニルメチル)−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドを白色固形物として得た。融点１７３.５−４.５℃；実施例５Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−クロロベンゼンスルホニル)メチル] −３−(４−クロロベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドの調製工程１２−(４−クロロベンゼンスルホニルメチル)−３−(４−クロロベンゼンスルホニル)−プロピオン酸の調製工程１で４−クロロチオフェノールで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例４(工程１および２)の一般的手法に従って標題化合物を白色固形物として得た。融点１９７℃(分解)；工程２Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−クロロベンゼンスルホニル)メチル] −３−(４−クロロベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドの調製２−(４−クロロベンゼンスルホニルメチル)−３−(４−クロロベンゼンスルホニル)−プロピオン酸(０.５２ｇ、１.１ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(０.１６ｇ、１.２ミリモル)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.２５ｇ、１.３ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(０.０８３ｇ、１.２ミリモル)の混合物を氷浴中にて２０分間攪拌し、ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中の４−メチルモルホリン(０. ２８ｍＬ、２.５ミリモル)を添加した。常温にて一晩攪拌した後に、その混合物を酢酸エチルと１０％希塩酸との間に分配させた。その有機相を水性酸、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインでさらに抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下にて濃縮した。その濃縮物をシリカゲル(２３０−４００メッシュ)上のクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／アセトン／酢酸(７９／２０／１)で溶出し、その溶出液を真空下にて濃縮して標題化合物を白色固形物として得た。融点１９６−７.５℃；実施例６Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−ブロモベンゼンスルホニル)メチル] −３−(４−ブロモベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドの調製工程１で４−ブロモチオフェノールで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５(工程１および２)で概説した一般的手法に従って標題化合物を白色固形物として得た。融点１８７℃ 分解；実施例７Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−ブチルスルホニル)メチル]−３−( ｎ−ブチルスルホニル)−プロピオンアミドの調製工程１２−[(ｎ−ブチルチオ)メチル]−３−(ｎ−ブチルチオ)−プロピオン酸エチルエステルの調製無水エチルアルコール(２５ｍＬ)中の４−ブロモメチルアクリル酸エチルエステル(１.０ｇ、６.０ミリモル)、ｎ−ブチルチオール(１.４ｍＬ、１３ミリモル )、炭酸カリウム(１.７ｇ、１３ミリモル)の混合物を常温にて一晩攪拌した。その混合物を酢酸エチルに移し、１０％希塩酸で抽出し、次いで真空下にて濃縮して標題化合物を透明無色の油性物として得た。工程２２−[(ｎ−ブチルスルホニル)メチル]−３−(ｎ−ブチルスルホニル)−プロピオン酸エチルエステルの調製塩化メチレン(３０ｍＬ)中の２−[(ｎ−ブチルチオ)メチル]−３−(ｎ−ブチルチオ)−プロパン酸エチルエステル(１.０ｇ、３.４ミリモル)の攪拌混合物を冷却した後に、ｍ−クロロ過安息香酸(３.０ｇ；１４ミリモル)を添加し、その混合物を常温にて一晩攪拌した。その混合物を濾過し、その濾液を真空下にて濃縮して２−[(ｎ−ブチルスルホニル)メチル]−３−(ｎ−ブチルスルホニル)−プロパン酸エチルエステルを透明無色の油性物として得た。工程３２−[(ｎ−ブチルスルホニル)メチル]−３−(ｎ−ブチルスルホニル)−プロピオン酸の調製６Ｎの塩酸(２０ｍＬ)中の２−[(ｎ−ブチルスルホニル)メチル]−３−(ｎ− ブチルスルホニル)プロパン酸エチルエステル(１.０ｇ、３.０ミリモル)の混合物を一晩還流させた。その混合物を蒸留水に移し、次いで酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物を真空下にて濃縮して標題化合物を透明無色の油性物として得た。工程４Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−ブチルスルホニル)メチル]−３−（ｎ−ブチルスルホニル）−プロピオンアミドの調製工程３で２−[(ｎ−ブチルスルホニル)メチル]−３−(ｎ−ブチルスルホニル) −プロピオン酸で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例４（工程３および４）で概説した一般的手法に従って、標題化合物を白色固形物として得た。実施例８Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３− (ｎ−オクチルスルホニル)−プロピオンアミドの調製工程１でｎ−オクチルチオールで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例７（工程１−４）で概説した一般的手法に従って標題化合物を白色固形物として得た。実施例９Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−メチルベンゼンスルホニル)メチル] −３−(４−メチルベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドの調製工程１２−[(４−メチルベンゼンスルホニル)メチル]−３−(４−メチルベンゼンスルホニル)プロピオン酸の調製トルエン(５０ｍＬ)中の２−ブロモメチルアクリル酸(２.０ｇ、１２ミリモル )、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム塩一水和物(６.４ｇ、２７ミリモル)および重炭酸ナトリウム(１.０ｇ、１２ミリモル)の混合物を一晩還流させた。その混合物を酢酸エチルに移し、１０％希塩酸で抽出した。その有機相を真空下にて濃縮し、ヘキサンでトリチュレートして標題化合物を白色固形物として得た。工程２Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−メチルベンゼンスルホニル)メチル] −３−(４−メチルベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドの調製氷浴中で冷却したＮ−メチルピロリジノン(２０ｍＬ)に、２−[(４−メチルベンゼンスルホニル)メチル]−３−(４−メチルベンゼンスルホニル)−プロピオン酸(４.４ｇ、１１ミリモル)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(４.２ｇ、２２ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩 (１.５ｇ、２２ミリモル)を添加した。常温にて一晩攪拌させた後に、その混合物を酢酸エチルに移して、１０％希塩酸、蒸留水、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その有機相を真空下にて濃縮し、ヘキサンからトリチュレートして標題化合物を白色固形物として得た。実施例１０Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ベンゼンスルホニル)メチル]−３−(ベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドの調製工程１でベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(２.５ｇ、１５ミリモル)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例９で概説した一般的手法に従って標題化合物を白色固形物として得た。実測値：Ｃ，50.06；Ｈ，4.56；Ｎ，3.7；Ｓ，16.44；実施例１１Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)−メチル]−５−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−ペンタンアミドの調製工程１３−(４−メトキシベンゼンチオ)−プロピルマロン酸ジエチルエステルの調製ジメチルフォルムアミド(２０ｍＬ)中の３−クロロプロピルマロン酸ジエチルエステル(２.１ｇ、８.６ミリモル)の攪拌混合物に、ジメチルホルムアミド(２０ｍＬ)中の４−メトキシベンゼンチオール(１.２ｍＬ、９.５ミリモル)および重炭酸ナトリウム(０.７２ｇ、８.６ミリモル)を添加した。室温にて一晩攪拌させた後に、その混合物を酢酸エチルに移し、１０％希塩酸、蒸留水、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで抽出し、真空下にて濃縮した。その濃縮物をヘキサンでトリチュレートし、蒸留水で抽出し、真空下にて濃縮して、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して塩化メチレン／ヘキサン(９／１)で溶出して標題化合物を透明無色の油性物として得た。工程２３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピルマロン酸ジエチルエステルの調製クロロホルム(１５０ｍＬ)中の３−(４−メトキシベンゼンチオ)−プロピルマロン酸ジエチルエステル(２.４ｇ、７.０ミリモル)の攪拌混合物を冷却し、ｍ− クロロ過安息香酸(３.３ｇ、１５ミリモル)を少量づつ添加した。常温にて一晩攪拌させた後に、その混合物をクロロホルム／メチルアルコール(９／１)に移し、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで抽出し、真空下にて濃縮した。その濃縮物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メチルアルコール (９９.５／０.５)で溶出し、その溶出液を真空下にて濃縮して標題化合物を透明無色の油性物として得た。工程３３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピルマロン酸モノエチルエステルの調製無水エチルアルコール(５０ｍＬ)中の３−(４−メトキシベンゼンスルホニル) −プロピルマロン酸ジエチルエステル(２.０ｇ、５.４ミリモル)の攪拌混合物に、無水エチルアルコール中の水酸化カリウム(０.４１ｇ、５.９ミリモル)を添加した。常温にて一晩攪拌させた後に、その混合物をクロロホルム／メチルアルコール(９／１)と水酸化ナトリウム水溶液との間に分配させた。その水性相を濃塩酸で酸性化し、クロロホルム／メチルアルコール(９／１)で抽出し、その有機抽出物を真空下にて濃縮して標題化合物を透明無色の油性物として得た。工程４２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)プロピル]−２−プロペン酸エチルエステルの調製３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピルマロン酸モノエチルエステル(１.１ｇ、３.２ミリモル)、パラホルムアルデヒド(０.１１ｇ、３.５ミリモル)、ピペリジン(０.０３ｍＬ、０.３２ミリモル)およびビリジン(２０ｍＬ)の混合物を３時間還流させた。その混合物を酢酸エチルに移し、１０％希塩酸、蒸留水、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで抽出し、その有機相を真空下にて濃縮して標題化合物を透明無色の油性物として得た。工程５２−[(４−メトキシベンゼンチオ)メチル]−５−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−吉草酸エチルエステルの調製氷浴中で冷却した無水エチルアルコール(１ｍＬ)中の４−メトキシベンゼンチオール(０.３０ｍＬ、２.２ミリモル)の攪拌混合物に、ナトリウムエトキシド溶液(０.２ｍＬ、０.２２ミリモル)を添加し、その１４分後に、無水エチルアルコール(２ｍＬ)中の２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)プロピル]−２−プロペン酸エチルエステル(０.７０ｇ、２.２ミリモル)を添加した。常温にて一晩攪拌させた後に、その混合物を酢酸エチルに移し、１０％希塩酸、蒸留水、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下にて濃縮した。その濃縮物をヘキサンでトリチュレートし、濾別した固形物をクロロホルムで抽出し、真空下にて濃縮して標題化合物を白色固形物として得た。工程６２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル]−５−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−吉草酸エチルエステルの調製氷浴中にて冷却したクロロホルム(５０ｍＬ)中の２−[(４−メトキシベンゼンチオ)メチル]−５−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−吉草酸エチルエステル (０.８ｇ、１.８ミリモル)の攪拌混合物に、ｍ−クロロ過安息香酸(０.８１ｇ、３.７ミリモル)を添加した。常温にて一晩攪拌させた後に、その混合物を酢酸エチルに移し、これを重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで抽出した。その有機相を真空下にて濃縮し、ヘキサンでトリチュレートし、濾別した固形物をクロロホルムに溶解した。次いで、そのクロロホルム混合物を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで抽出し、その有機相を真空下にて濃縮して標題化合物を白色固形物として得た。工程７２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル]−５−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−吉草酸の調製６Ｎ塩酸(２０ｍＬ)中の２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル]−５ −(４−メトキシベンゼンスルホニル)−吉草酸エチルエステル(０.７０ｇ)１.４ミリモル)の混合物を一晩還流させた。その混合物を酢酸エチルに移し、それを重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。合した水性抽出物を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を真空下にて濃縮して標題化合物を白色固形物として得た。工程８Ｎ−ベンジルオキシ−２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル) メチル]−５−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−ペンタンアミドの調製２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル]−５−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−吉草酸(０.５ｇ、１.１ミリモル)、ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(０.２１ｇ、１.３ミリモル)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３ − エチルカルボジイミド塩酸塩(０.４２ｇ、２.２ミリモル)およびテトラヒドロフラン／水(１／１、１０ｍＬ)の混合物を常温にて一晩攪拌させた。その混合物を酢酸エチルに移し、これを１０％希塩酸、蒸留水、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで抽出した。その有機相を真空下にて濃縮して標題化合物を白色固形物として得た。工程９Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル]−５−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−ペンタンアミドの調製Ｎ−ベンジルオキシ−２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル]−５− (４−メトキシベンゼンスルホニル)−ペンタンアミド(０.３ｇ、０.５ミリモル) 、パールマン触媒(０.１１ｇ)および無水エチルアルコールの混合物を、水素(１５psig)下、室温にて攪拌させた。その混合物を濾過し、その濾液を真空下にて濃縮した。その濃縮物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／酢酸エチル／メチルアルコール／酢酸(５０／４０／１０／１)で溶出して、その溶出液を真空下にて濃縮して標題化合物を白色固形物として得た。実施例１２Ｎ−ヒドロキシ−２−(ｎ−オクチルスルホニルメチル)−３−( ４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドの調製工程１２−[(ｎ−オクチルチオ)メチル]−２−プロペン酸の調製２−ボロモメチルアクリル酸(１.０ｇ、６.０ミリモル)、ｎ−オクチルチオール(１.２ｍＬ、６.６ミリモル)およびジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)の混合物を一晩還流させた。次いで、その混合物を酢酸エチルに移し、１０％希塩酸および蒸留水で抽出した。その有機相を真空下にて濃縮して標題化合物を白色固形物として得た。工程２２−[(ｎ−オクチルチオ)メチル]−３−(４−メトキシベンゼンチオ)−プロペン酸の調製２−[(ｎ−オクチルチオ)メチル]−２−プロペン酸(１.０ｇ、４.３ミリモル) 、４−メトキシベンゼンチオール(１.１ｍＬ、８.６ミリモル)およびジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)の混合物を、一晩還流させた。その混合物を酢酸エチルと１０％希塩酸との間に分配させ、その有機相を真空下にて濃縮した。その濃縮物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メチルアルコール／酢酸(９８／１／１)を用いて溶出し、その溶出液を真空下にて濃縮して標題化合物を白色固形物として得た。工程３２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)プロピオン酸の調製氷浴中にて冷却したクロロホルム(１５ｍＬ)中の２−[(ｎ−オクチルチオ)メチル]−３−(４−メトキシベンゼンチオ)−プロピオン酸(０.６ｇ、１.６ミリモル)の攪拌混合物に、ｍ−クロロ過安息香酸(１.４ｇ、６.６ミリモル)を添加した。常温にて一晩攪拌させた後に、その混合物をヘキサンと１０％希塩酸との間に分配させ、その水性相をヘキサン、次いで酢酸エチルでさらに抽出した。その酢酸エチル抽出物を真空下にて濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メチルアルコール／酢酸（９８／１／１）で溶出して標題化合物を白色固形物として得た。工程４Ｎ−ヒドロキシ-２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３−( ４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドの調製工程３で２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオン酸(０.５ｇ、１.２ミリモル)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例４(工程３および４)で概説した一般的手法に従って標題化合物を白色固形物として得た。融点134.5℃；実施例１３Ｎ−ヒドロキシ-２-[メチル-３-(１-メチルヒダントイン)]-３- (４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドの調製工程１２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)]−２−プロペン酸の調製２−ブロモメチルアクリル酸(１.０ｇ、６.０ミリモル)、１−メチルヒダントイン(０.８５ｇ、７.２ミリモル)、重炭酸ナトリウム(１.１ｇ、１３ミリモル) およびトルエン(５０ｍＬ)の混合物を一晩還流させた。その混合物を酢酸エチルに移し、重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。その水性相を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルおよびクロロホルム／メチルアルコール(９／１)で抽出した。その有機抽出物を濃縮して標題化合物を固形物として得た。工程２２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)]−３−(４−メトキシベンゼンチオ)−プロピオン酸の調製２−メテニル−２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)]−プロペン酸( １.１ｇ、５.５ミリモル)、４−メトキシベンゼンチオール(０.７５ｍＬ、６.０ミリモル)、重炭酸ナトリウム(０.９２ｇ、１１ミリモル)およびトルエン(５０ｍＬ)の混合物を一晩還流させた。その混合物を真空下にて濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メチルアルコール／酢酸(９７／２／１)で溶出した。その溶出液を真空下にて濃縮し、ヘキサンでトリチュレートして標題化合物を白色固形物として得た。工程３２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオン酸の調製塩化メチレン(５０ｍＬ)中の２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)]− ３−(４−メトキシベンゼンチオ)−プロピオン酸(１.０ｇ、３.０ミリモル)の混合物を冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸(１.４ｇ、６.３ミリモル)を添加した。常温にて一晩攪拌させた後に、その混合物を真空下にて濃縮し、シリカゲル６０( ２３０−４００メッシュ)上のクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メチルアルコール／酢酸(９４／５／１)を用いて溶出した。その溶出液を真空下にて濃縮して標題化合物を白色固形物として得た。工程４Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドの調製工程３で２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオン酸(０.６ｇ、１.６ミリモル)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例４（工程３および４）で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。実施例１４Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)] −３−(４−ブトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドの調製工程１４−ブトキシベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩の調製アセトン(２５０ｍＬ)中のヨウ化ナトリウム(８.８ｇ、５９ミリモル)の攪拌混合物に、４−ブトキシベンゼンスルホニルクロリド(５.０ｇ、２０ミリモル) を添加した。常温下にて一晩攪拌させた後に、その混合物を濾過し、濾別した固形物をアセトンで洗浄して４−ブトキシベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩を白色固形物として得た。工程２２−[(４−ブトキシベンゼンスルホニル)メチル]−２−プロペン酸の調製２−ブロモメチルアクリル酸(１.０ｇ、６.０ミリモル)、４−ブトキシベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(３.１ｇ、１３ミリモル)、炭酸ナトリウム(１.９ｇ、１８ミリモル)およびジメチルホルムアミド(２０ｍＬ)の混合物を一晩還流させた。次いで、その混合物を酢酸エチルと１０％希塩酸との間に分配させ、その有機相を真空下にて濃縮した。その濃縮物をシリカゲル６０(２３０−４００メッシュ)上のクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メチルアルコール／酢酸（９４／５／１）で溶出し、その溶出液を真空下にて濃縮して標題化合物を白色固形物として得た。工程３２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)]−３−(４−ブトキシベンゼンスルホニル)−プロピオン酸の調製２−[(４−ブトキシベンゼンスルホニル)メチル]−２−プロペン酸(１.０ｇ、３.４ミリモル)、１−ブチルヒダントイン(０.７８ｇ、５.０ミリモル)、重炭酸ナトリウム(０.６３ｇ、７.４ミリモル)およびトルエン(５０ｍＬ)の混合物を一晩還流させた。その反応混合物を酢酸エチルに移し、１０％希塩酸で抽出し、真空下にて濃縮した。その濃縮物をヘキサンおよびジエチルエーテルでトリチュレートして標題化合物を白色固形物として得た。工程４Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)] −３−(４−ブトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドの調製工程３の２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)]−３−(４−ブトキシベンゼンスルホニル)−プロピオン酸(０.５９ｇ、１.３ミリモル)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例４（工程３および４）で概説した一般的手法に従って標題化合物を白色固形物として得た。実施例１５Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダン)トイン)]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドの調製工程１の４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１４(工程１から４)で概説した一般的手法に従って標題化合物を白色固形物として得た。実施例１６Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(５,５−ジメチルヒダントイン)]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドの調製工程３で５,５−ジメチルヒダントイン(１.５ｇ、１１ミリモル)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１４(工程１から４)で概説した一般的手法に従って標題化合物を白色固形物として得た。実施例１７ (＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドおよび(−)−Ｎ− ヒドロキシ−２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドの調製Ｎ−ヒドロキシ-２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル]−３−(ｎ− オクチルスルホニル)プロピオンアミドのラセミ混合物（実施例１２）をChiralp ak ADカラムに付し、無水エチルアルコールで溶出して、Ｒ_f＝１３.５分およびＲ_f＝２３.５分で収集した溶出液を真空下にて濃縮して、各々、エナンチオマー (１７Ａ)([α]²⁵ _D＝＋４°)およびエナンチオマー(１７Ｂ)([α]²⁵ _D＝−４°)を得た。実施例１８ (＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドおよび(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドの調製Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)]−３−(４− メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド(実施例１３)のラセミ混合物をChiralpak ADカラムに付し、無水エチルアルコールで溶出して、Ｒ_f＝８.６分およびＲ_f＝１０.５分で収集した溶出液を真空下にて濃縮して、各々、１８Ａおよび１８Ｂを得た。実施例１９ (＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)]−３−(４−ブトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドおよび(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)]−３−(４−ブトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドの調製Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)]−３−(４− ブトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド(実施例１４)のラセミ混合物をChiralpak ADカラムに付し、無水エチルアルコールで溶出して、Ｒ_f＝１６.５分およびＲ_f＝１７.８分で収集した溶出液を真空下にて濃縮して、各々、エナンチオマー(１９Ａ)([α]²⁵ _D＝−３°)およびエナンチオマー(１９Ｂ)([α]²⁵ _D＝＋３°)を得た。実施例２０ (＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドおよび(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドの調製Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)]−３−(４− メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド(実施例１５)のラセミ混合物をChiralpak ADカラムに付して無水エチルアルコールで溶出し、Ｒ_f＝１３.４分およびＲ_f＝１５.８分で収集した溶出液を真空下にて濃縮して、各々、エナンチオマー(２０Ａ)([α]²⁵ _D＝−４°)およびエナンチオマー(２０Ｂ)([α]²⁵ _D＝＋４°)を得た。実施例２１生物活性試験阻害活性は、粒子濃縮蛍光アッセイを用いてイン・ビトロ（in vitro）で１または２以上のＭＭＰ酵素(ストロメリシン、ゼラチナーゼおよびコラゲナーゼ)で評価した。インヒビターはＭＭＰ酵素に結合し、それはストロメリシン、ゼラチナーゼまたはコラゲナーゼによる基質の分解を妨害する。該基質は、それに結合するフルオレセインおよびビオチン基を有する。次いで、無傷基質は該ビオチン基を介してアビジン−被覆粒子に結合する。該粒子を洗浄して乾燥させると、蛍光基が粒子に結合しているため、蛍光シグナルが創生する。インヒビターが存在しなければ、該基質はＭＭＰ酵素によって分解され、該フルオレセイン基は除去され、したがって蛍光シグナルを検出することができない。試験する化合物をＤＭＳＯに溶解して所望の濃度とし、次いで、該溶液をＭＭＰ緩衝液(５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.５；１５０ｍＭＮａＣｌ；０.０２％ＮａＮ₃)で１：５に希釈した。各化合物の逐次２倍希釈液を調製した。濃縮した、活性化酵素溶液を、試験する化合物の各プレートに移し、その混合物を室温にて１５分間インキュベートした。次いで、解凍したＭＭＰ基質を全てのプレートに添加し、そのプレートを暗所下、室温にて１−３時間インキュベートした。この時点で、該基質混合物は０.１％アビジン−被覆ポリスチレン粒子と混合される。１５分後に、ビーズを濾過し、洗浄した後、蛍光値を測定した。次いで、Ｋｉ値を算出した。本発明の化合物の阻害データを表１に示す。より低いＫｉ値を有する化合物ほど、ＭＭＰインヒビターとしてより有効であると予想される。ストロメリシンに対して１５μＭ未満のＫｉを有する化合物は、結合組織疾患で治療効果を示すであろう。表１本発明の化合物のＭＭＰ阻害定数(Ｋｉ、μＭ) 反応図式Ｉ反応図式II 反応図式III 反応図式IV 反応図式Ｖ反応図式VI

【手続補正書】【提出日】平成１１年１０月１５日（１９９９．１０．１５）【補正内容】（１）明細書第６頁１３行と１４行との間に以下の段落を挿入する。「式ＩＩ：［式中、Ｒ₁およびＲ₂は前記式Ｉの定義に同じ］で示される化合物を提供する。」（２）請求の範囲を別紙のとおり補正する。（別紙）補正した請求の範囲１．式Ｉ：［式中Ｒ₁はａ）Ｃ_4-12アルキル、ｂ）Ｃ_4-12アルケニル、ｃ）Ｃ_4-12アルキニル、ｄ）-（ＣＨ₂）_h−Ｃ_3-8シクロアルキル、ｅ）−(ＣＨ₂)_h−アリール、ｆ）Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＮまたは−Ｎ(Ｃ_1-4アルキル)₂で置換された−(ＣＨ₂)_h−アリール、ｇ）−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔ、またはｈ）Ｃ_1-4アルキルまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔであり；Ｒ₂はａ）Ｃ_1-12アルキル、ｂ）１〜３のハロ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−Ｎ(Ｒ₃)₂、−ＳＲ₃またはＯＨで置換されたＣ_1-12アルキル、ｃ）Ｃ_2-12アルケニル、ｄ）１〜３のハロ、−ＣＮ、−ＮＯ₂または−ＣＦ₃で置換されたＣ_2-12アルケニル、ｅ）Ｃ_2-12アルキニル、ｆ）１〜３のハロ、−ＣＮ、−ＮＯ₂または−ＣＦ₃で置換されたＣ_2-12アルキニル、ｇ）−(ＣＨ₂)_h−Ｃ_3-8シクロアルキル、ｈ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−Ｃ_3-8シクロアルキル、ｉ）−(ＣＨ₂)_h−Ｃ_3-8シクロアルケニル、ｊ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−Ｃ_3-8シクロアルケニル、ｋ）−(ＣＨ₂)_h-アリール、ｌ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、−ＣＦ₃、−ＯＨ、−ＮＯ₂、 −ＣＮ、−Ｎ(Ｒ₃)₂、−ＳＲ₃、−ＳＯ₂(Ｃ_1-4アルコキシ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ₃または−ＮＣ(＝Ｏ)Ｒ₃で置換された−(ＣＨ₂)_h−アリール、ｍ）１〜５のハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−アリール、ｎ）−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔ、ｏ)１または２のＣ_1-4アルキルまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔ、ｐ）−(ＣＨ₂)_h−Ｑ、ｑ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロまたはフェニルで置換された−(ＣＨ₂)_h−Ｑ、ｒ）所望により−(ＣＨ₂)_i−鎖がＣ_1-4アルキルまたはフェニルで置換されていてもよく、これらの置換基が１〜３のハロもしくはＣ_1-4アルキルで置換されていてもよい−(ＣＨ₂)_i−Ｘ−Ｒ₄、またはｓ）−(ＣＨ₂)_iＣＨＲ₅Ｒ₆であり；Ｒ₃はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_1-4アルキル、ｃ）−(ＣＨ₂)_h−フェニル、またはｄ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロで置換された −(ＣＨ₂)_h−フェニルであり；Ｘはａ）−Ｏ−、ｂ）−Ｓ(＝Ｏ)_j−、ｃ）−ＮＲ₇−、ｄ）−Ｓ(＝Ｏ)₂ＮＲ₈−、またはｅ）−Ｃ(＝Ｏ)−であり；Ｒ₄はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_1-4アルキル、ｃ）−(ＣＨ₂)_h−フェニル、ｄ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ、−ＮＯ₂または−ＣＮで置換された−(ＣＨ₂)_h−フェニル、またはｅ）−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔであり；Ｒ₅はａ）Ｃ_1-4アルキル、またはｂ）−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ₃であり；Ｒ₆はａ）−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ₃、またはｂ）−(ＣＨ₂)_hＣ(＝Ｏ)Ｒ₃であり；Ｒ₇はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_1-4アルキル、ｃ）−(ＣＨ₂)_h−フェニル、ｄ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−フェニル、ｅ）−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₃、ｆ）−Ｓ(＝Ｏ)₂Ｒ₃、またはｇ）−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ₃であり；Ｒ₈はａ）Ｃ_1-4アルキル、ｂ）−(ＣＨ₂)_h−フェニル、またはｃ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−フェニルであり；ここに、アリールは炭素一環式または炭素二環式の芳香族基であり；ｈｅｔは酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される１〜３の原子を有する５員〜１０員の不飽和複素環基であり；Ｑは酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される１または２の原子を有する５員〜１０員の飽和複素環基であり；ｈは０、１、２、３、４、５または６であり；ｉは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であって；ｊは０、１または２である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ｒ₂が、ａ）１〜３のハロ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−Ｎ(Ｒ₃)₂、−ＳＲ₃またはＯＨで置換されたＣ_1-12アルキル、ｂ）Ｃ_2-12アルケニル、ｃ）１〜３のハロ、−ＣＮ、−ＮＯ₂または−ＣＦ₃で置換されたＣ_2-12アルケニル、ｄ）Ｃ_2-12アルキニル、ｅ）１〜３のハロ、−ＣＮ、−ＮＯ₂または−ＣＦ₃で置換されたＣ_2-12アルキニル、ｆ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−Ｃ_3-8シクロアルキル、ｇ）−(ＣＨ₂)_h−Ｃ_3-8シクロアルケニル、ｈ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロで置換された −(ＣＨ₂)_h−Ｃ_3-8シクロアルケニル、ｉ）アリール、ｊ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、−ＣＦ₃、−ＯＨ、−ＮＯ₂、 −ＣＮ、−Ｎ(Ｒ₃)₂、−ＳＲ₃、−ＳＯ₂(Ｃ_1-4アルコキシ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ₃または−ＮＣ(＝Ｏ)Ｒ₃で置換されたアリール、ｋ）−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔ、ｌ）１または２のＣ_1-4アルキルまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔ、ｍ）−(ＣＨ₂)_i−Ｑ、ｎ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロまたはフェニルで置換された−(ＣＨ₂)_i−Ｑ、ｏ）所望により−(ＣＨ₂)_i−鎖がＣ_1-4アルキルまたはフェニルで置換されていてもよく、これらの置換基が１〜３のハロもしくはＣ_1-4アルキルで置換されていてもよい−(ＣＨ₂)_i−Ｘ−Ｒ₄、またはｐ）−(ＣＨ₂)_hＣＨＲ₅Ｒ₆であり；Ｒ₃、Ｘ、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、アリール、ｈｅｔおよびＱが請求項１の定義に同じであり；ｈが０、１、２、３、４、５または６であって；ｉが１、２、３、４、５または６である請求項１記載の式Ｉで示される化合物。３．Ｒ₂がａ）−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔ、ｂ）１または２のＣ_1-4アルキルまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔ、ｃ）−(ＣＨ₂)_i−Ｑ、ｄ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロまたはフェニルで置換された−(ＣＨ₂)_i−Ｑ、またはｅ）所望により−(ＣＨ₂)_i−鎖がＣ_1-4アルキルまたはフェニルで置換されていてもよく、これらの置換基が１〜３のハロもしくはＣ_1-4アルキルで置換されていてもよい−(ＣＨ₂)_i−Ｘ−Ｒ₄であり；Ｘ、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈、アリール、ｈｅｔおよびＱが請求項１の定義に同じであり；ｈが０、１、２、３、４、５または６であって；ｉが１、２、３、４、５または６である請求項１記載の式Ｉで示される化合物。４．Ｒ₁がａ）Ｃ_4-8アルキル、ｂ）−(ＣＨ₂)_h−フェニル、またはｃ）Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、フルオロ、クロロまたはブロモで置換された−(ＣＨ₂)_h−フェニルであり；Ｒ₂がａ）所望により１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、フェニル、フルオロ、クロロまたはブロモで置換されていてもよい−(ＣＨ₂)_h−ピリジル、キノリニル、ピロリル、チエニルもしくはチアゾリルまたはインドリル；ｂ）所望により１〜３のＣ_1-4アルキル、フェニル、フルオロ、クロロまたはブロモで置換されていてもよい−(ＣＨ₂)_h−ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、４−チオモルホリニル、ブチロラクタミル、２−オキソ−オキサゾリジニルまたは２,４−ジオキソ−イミダゾリジニル;またはｃ）−(ＣＨ₂)_i−Ｘ−Ｒ₄であり；Ｘがａ）−Ｓ(＝Ｏ)_j−であり；Ｒ₄がａ）Ｃ_1-8アルキル、ｂ）フェニル、またはｃ)Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；ｈが０、１、２、３、４、５または６であり；ｉが１、２、３、４、５または６であって；ｊが０、１または２である請求項１記載の式Ｉで示される化合物。５．Ｒ₁が、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、フェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−tert−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−ｎ−ブトキシフェニル、ベンジル、４−フェニルベンジル、２−、３−もしくは４−フルオロベンジル、２−、３−、４−クロロベンジル、２−、３−、４−ブロモベンジルおよび４−エトキシベンジルよりなる群から選択される請求項１記載の化合物。６．Ｒ₁が、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ− オクチル、フェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ｎ−ブトキシフェニル、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジルおよび４−エトキシベンジルよりなる群から選択される請求項１記載の化合物。７．Ｒ₂が、メチル、１−シアノ−１−フェニルメチル、２−シアノエチル、２−フェニルエチル、２−ブロモ−２−フェニルエチル、２−ブロモエチル、プロピル、イソプロピル、３−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、３−メチルブチル、１−メチルプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ペプチル、ｎ−オクチル、ｎ− ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、２−プロペニル、２−プロピニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、３−ブテニニル、４−ペンテニニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、４−シクロヘキシルブチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノプロピル、フェニルアミノメチル、フェニル、４−メチルフェニル、４− クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、４−エトキシフェニル、ベンジル、４−メチルベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジルおよび２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、４−エトキシベンジル、４−ニトロベンジル、メチルカルボニル、１−メチルカルボニルメチル、２−フェニルカルボニルエチル、イソプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１,１−エトキシカルボニルメチル、２,２−エトキシカルボニルエチル、１,２−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルプロピル、３−メトキシカルボニルプロピル、１−エトキシカルボニルメチル、１−エトキシカルボニルエチル、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルメチル、ピリジルカルボニルメチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、キノリニルメチル、ピロリルメチル、インドリルメチル、チエニル、チアゾリル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、チオモルホリノメチル、チオモルホリノプロピル、４−メトキシベンゼンスルホニルメチル、３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)アミノプロピル、３−ヒドロキシ、アミノ、３−フェノキシプロピル、２−フェニルエチルオキシ、(４−ブトキシベンゼンスルホニル)メチル、メチル−３−(１,５,５−トリメチルヒダントイン)、メチル−３−(１− ブチル−５,５−ジメチルヒダントイン)、(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル、(４−クロロベンゼンスルホニル)−メチル、(４−ブロモベンゼンスルホニル)メチル、(ｎ−ブチルスルホニル)メチル、(ｎ−オクチルスルホニル)−メチル、３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)プロピル、(４−メチルベンゼンスルホニル)メチル、(ベンゼンスルホニル)メチル、メチル−３−(１−メチルヒダントイン)、メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)およびメチル−３−(５, ５−ジメチルヒダントイン)よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。８．Ｒ₂が、(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル、(４−クロロベンゼンスルホニル)メチル、(４−ブロモベンゼンスルホニル)メチル、(ｎ−ブチルスルホニル)メチル、(ｎ−オクチルスルホニル)メチル、３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)プロピル、(４−メチルベンゼンスルホニル)メチル、(ベンゼンスルホニル)メチル、メチル−３−(１−メチルヒダントイン)、メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)およびメチル−３−(５,５−ジメチルヒダントイン)よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。９．(１)Ｎ−ヒドロキシ２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル]−３ −フェニル−プロピオンアミド、 (２)Ｎ−ヒドロキシ２−[(ベンゼンスルホニル)メチル]−３−フェニル−プロピオンアミド、 (３)Ｎ−ヒドロキシ２−[(ベンゼンスルホニル)メチル]−プロピオンアミド、 (４)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル]−３− (４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (５)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−クロロベンゼンスルホニル)メチル]−３−( ４−クロロベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (６)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−ブロモベンゼンスルホニル)メチル]−３−( ４−ブロモベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (７)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−ブチルスルホニル)メチル]−３−(ｎ−ブチルスルホニル)−プロピオンアミド、 (８)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３−(ｎ−オクチルスルホニル)−プロピオンアミド、 (９)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−メチルベンゼンスルホニル)メチル]−３−( ４−メチルベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１０)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ベンゼンスルホニル)メチル]−３−(ベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１１)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル]−５ −(４−メトキシベンゼンスルホニル)−ペンタンアミド、 (１２)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３−(４− メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１３)Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)]−３− (４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１４)Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)]−３− (４−ブトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１５)Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)]−３− (４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１６)Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(５,５−ジメチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１７)(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３− (４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１８)(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３− (４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１９)(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (２０)(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (２１)(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)] −３−(４−ブトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (２２)(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)] −３−(４−ブトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (２３)(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (２４)(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (２５)(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(５,５−ジメチルヒダントイン)]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、または (２６)(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(５,５−ジメチルヒダントイン)]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドである請求項１記載の化合物。１０．(１)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (２)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−クロロベンゼンスルホニル)メチル]−３−( ４−クロロベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (３)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−ブロモベンゼンスルホニル)メチル]−３−( ４−ブロモベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (４)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−ブチルスルホニル)メチル]−３−(ｎ−ブチルスルホニル)−プロピオンアミド、 (５)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３−(ｎ−オクチルスルホニル)−プロピオンアミド、 (６)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−メチルベンゼンスルホニル)メチル]−３−( ４−メチルベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (７)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ベンゼンスルホニル)メチル]−３−(ベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (８)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル]−５− (４−メトキシベンゼンスルホニル)−ペンタンアミド、 (９)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１０)Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)]−３− (４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１１)Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)]−３− (４−ブトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１２)Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)]−３− (４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１３)Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(５,５−ジメチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１４)(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３− (４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１５)(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３− (４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１６)(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１７)(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１８)(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)] −３−(４−ブトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１９)(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)] −３−(４−ブトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (２０)(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (２１)(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (２２)(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(５,５−ジメチルヒダントイン)]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、または (２３)(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(５,５−ジメチルヒダントイン)]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドである請求項１記載の化合物。１１．それを必要とする患者に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む過剰なマトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する方法。１２．マトリックスメタロプロテイナーゼがストロメリシン、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼを含む請求項１１記載の方法。１３．それを必要とする患者に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む結合組織分解が関与する疾病を患っているかまたはそれに対して感受性であるヒトを治療する方法。１４．結合組織分解に関係する疾病が、変形性関節症、慢性関節リウマチ、敗血性関節炎、および骨粗鬆症のごときオステオペニア、（浸潤性または増殖性の）腫瘍転移、歯周炎、歯肉炎、角膜表皮性潰瘍、または胃潰瘍である請求項１３記載の方法。１５．有効量の請求項１記載の化合物を、医薬組成物中で経口、非経口または局所投与する請求項１１記載の方法。１６．有効量の請求項１記載の化合物を、医薬組成物中で経口、非経口または局所投与する請求項１３記載の方法。１７．該化合物を、約０.１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与する請求項１１または１３記載の方法。１８．過剰なマトリックスメタロプロテイナーゼを阻害するのに有効な量の請求項１記載の化合物と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。１９.式ＩＩ：［式中、Ｒ₁およびＲ₂は請求項１記載の式Ｉの定義に同じ］で示される化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中Ｒ₁はａ）Ｃ_4-12アルキル、ｂ）Ｃ_4-12アルケニル、ｃ）Ｃ_4-12アルキニル、ｄ）-（ＣＨ₂）_h−Ｃ_3-8シクロアルキル、ｅ）−(ＣＨ₂)_h-アリール、ｆ）Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＮまたは−Ｎ(Ｃ_1-4アルキル)₂で置換された−(ＣＨ₂)_h−アリール、ｇ）−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔ、またはｈ）Ｃ_1-4アルキルまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔであり；Ｒ₂はａ）Ｃ_1-12アルキル、ｂ）１〜３のハロ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−Ｎ(Ｒ₃)₂、−ＳＲ₃またはＯＨで置換されたＣ_1-12アルキル、ｃ）Ｃ_2-12アルケニル、ｄ）１〜３のハロ、−ＣＮ、−ＮＯ₂または−ＣＦ₃で置換されたＣ_2-12アルケニル、ｅ）Ｃ_2-12アルキニル、ｆ）１〜３のハロ、−ＣＮ、−ＮＯ₂または−ＣＦ₃で置換されたＣ_2-12アルキニル、ｇ）−(ＣＨ₂)_h−Ｃ_3-8シクロアルキル、ｈ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−Ｃ_3-8シクロアルキル、ｉ）−(ＣＨ₂)_h−Ｃ_3-8シクロアルケニル、ｊ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−Ｃ_3-8シクロアルケニル、ｋ）−(ＣＨ₂)_h-アリール、ｌ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、−ＣＦ₃、−ＯＨ、−ＮＯ₂、 −ＣＮ、−Ｎ(Ｒ₃)₂、−ＳＲ₃、−ＳＯ₂(Ｃ_1-4アルコキシ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ₃または−ＮＣ(＝Ｏ)Ｒ₃で置換された−(ＣＨ₂)_h−アリール、ｍ）１〜５のハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−アリール、ｎ）−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔ、ｏ）１または２のＣ_1-4アルキルまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔ、ｐ）−(ＣＨ₂)_h−Ｑ、ｑ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロまたはフェニルで置換された−(ＣＨ₂)_h−Ｑ、ｒ）所望により−(ＣＨ₂)_i−鎖がＣ_1-4アルキルまたはフェニルで置換されていてもよく、これらの置換基が１〜３のハロもしくはＣ_1-4アルキルで置換されていてもよい−(ＣＨ₂)_i−Ｘ−Ｒ₄、またはｓ）−(ＣＨ₂)_iＣＨＲ₅Ｒ₆であり；Ｒ₃はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_1-4アルキル、ｃ）−(ＣＨ₂)_h−フェニル、またはｄ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−フェニルであり；Ｘはａ）−Ｏ−、ｂ）−Ｓ(＝Ｏ)_j−、ｃ）−ＮＲ₇-、ｄ）−Ｓ(＝Ｏ)₂ＮＲ₈−、またはｅ）−Ｃ(＝Ｏ)−であり；Ｒ₄はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_1-4アルキル、ｃ）−(ＣＨ₂)_h−フェニル、ｄ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ、−ＮＯ₂または−ＣＮで置換された−(ＣＨ₂)_h−フェニル、またはｅ）−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔであり；Ｒ₅はａ）Ｃ_1-4アルキル、またはｂ）−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ₃であり；Ｒ₆はａ）−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ₃、またはｂ）−(ＣＨ₂)_hＣ(＝Ｏ)Ｒ₃であり；Ｒ₇はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_1-4アルキル、ｃ）−(ＣＨ₂)_h−フェニル、ｄ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−フェニル、ｅ）−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₃、ｆ）−Ｓ(＝Ｏ)₂Ｒ₃、またはｇ）−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ₃であり；Ｒ₈はａ）Ｃ_1-4アルキル、ｂ）−(ＣＨ₂)_h−フェニル、またはｃ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−フェニルであり；ここに、アリールは炭素一環式または炭素二環式の芳香族基であり；ｈｅｔは酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される１〜３の原子を有する５員〜１０員の不飽和複素環基であり；Ｑは酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される１または２の原子を有する５員〜１０員の飽和複素環基であり；ｈは０、１、２、３、４、５または６であり；ｉは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であって；ｊは０、１または２である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ｒ₂が、ａ）１〜３のハロ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−Ｎ(Ｒ₃)₂、−ＳＲ₃またはＯＨで置換されたＣ_1-12アルキル、ｂ）Ｃ_2-12アルケニル、ｃ）１〜３のハロ、−ＣＮ、−ＮＯ₂または-ＣＦ₃で置換されたＣ_2-12アルケニル、ｄ）Ｃ_2-12アルキニル、ｅ）１〜３のハロ、−ＣＮ、−ＮＯ₂または−ＣＦ₃で置換されたＣ_2-12アルキニル、ｆ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−Ｃ_3-8シクロアルキル、ｇ）−(ＣＨ₂)_h−Ｃ_3-8シクロアルケニル、ｈ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−Ｃ_3-8シクロアルケニル、ｉ）アリール、ｊ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、−ＣＦ₃、−ＯＨ、−ＮＯ₂、 −ＣＮ、−Ｎ(Ｒ₃)₂、−ＳＲ₃、−ＳＯ₂(Ｃ_1-4アルコキシ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ₃または−ＮＣ(＝Ｏ)Ｒ₃で置換されたアリール、ｋ）−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔ、ｌ)１または２のＣ_1-4アルキルまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔ、ｍ）−(ＣＨ₂)_i−Ｑ、ｎ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロまたはフェニルで置換された−(ＣＨ₂)_i−Ｑ、ｏ）所望により−(ＣＨ₂)_i−鎖がＣ_1-4アルキルまたはフェニルで置換されていてもよく、これらの置換基が１〜３のハロもしくはＣ_1-4アルキルで置換されていてもよい−(ＣＨ₂)_i−Ｘ−Ｒ₄、またはｐ）−(ＣＨ₂)_hＣＨＲ₅Ｒ₆であり；Ｒ₃、Ｘ、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、アリール、ｈｅｔおよびＱが請求項１の定義に同じであり；ｈが０、１、２、３、４、５または６であって；ｉが１、２、３、４、５または６である請求項１記載の式Ｉで示される化合物。３．Ｒ₂がａ）−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔ、ｂ)１または２のＣ_1-4アルキルまたはハロで置換された−(ＣＨ₂)_h−ｈｅｔ、ｃ）−(ＣＨ₂)_i−Ｑ、ｄ）１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロまたはフェニルで置換された−(ＣＨ₂)_i−Ｑ、またはｅ）所望により−(ＣＨ₂)_i−鎖がＣ_1-4アルキルまたはフェニルで置換されていてもよく、これらの置換基が１〜３のハロもしくはＣ_1-4アルキルで置換されていてもよい−(ＣＨ₂)_i−Ｘ−Ｒ₄であり；Ｘ、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈、アリール、ｈｅｔおよびＱが請求項１の定義に同じであり；ｈが０、１、２、３、４、５または６であって；ｉが１、２、３、４、５または６である請求項１記載の式Ｉで示される化合物。４．Ｒ₁がａ）Ｃ_4-8アルキル、ｂ）−(ＣＨ₂)_h−フェニル、またはｃ）Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、フルオロ、クロロまたはブロモで置換された−(ＣＨ₂)_h−フェニルであり；Ｒ₂がａ）所望により１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、フェニル、フルオロ、クロロまたはブロモで置換されていてもよい−(ＣＨ₂)_h−ピリジル、キノリニル、ピロリル、チエニルもしくはチアゾリルまたはインドリル；ｂ）所望により１〜３のＣ_1-4アルキル、フェニル、フルオロ、クロロまたはブロモで置換されていてもよい−(ＣＨ₂)_h−ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、４−チオモルホリニル、ブチロラクタミル、２−オキソ−オキサゾリジニルまたは２,４−ジオキソ−イミダゾリジニル；またはｃ）−(ＣＨ₂)_i−Ｘ−Ｒ₄であり；Ｘがａ）−Ｓ(＝Ｏ)_j−であり；Ｒ₄がａ）Ｃ_1-8アルキル、ｂ）フェニル、またはｃ）Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；ｈが０、１、２、３、４、５または６であり；ｉが１、２、３、４、５または６であって；ｊが０、１または２である請求項１記載の式Ｉで示される化合物。５．Ｒ₁が、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、フェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−tert−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−ｎ−ブトキシフェニル、ベンジル、４−フェニルベンジル、２−、３−もしくは４−フルオロベンジル、２−、３−、４−クロロベンジル、２−、３−、４−ブロモベンジルおよび４−エトキシベンジルよりなる群から選択される請求項１記載の化合物。６．Ｒ₁が、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ− オクチル、フェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ｎ−ブトキシフェニル、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジルおよび４−エトキシベンジルよりなる群から選択される請求項１記載の化合物。７．Ｒ₂が、メチル、１−シアノ−１−フェニルメチル、２−シアノエチル、２−フェニルエチル、２−ブロモ−２−フェニルエチル、２−ブロモエチル、プロピル、イソプロピル、３−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、３−メチルブチル、１−メチルプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ− ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、２−プロペニル、２−プロピニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、３−ブテニニル、４−ペンテニニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、４−シクロヘキシルブチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノプロピル、フェニルアミノメチル、フェニル、４−メチルフェニル、４− クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、４−エトキシフェニル、ベンジル、４−メチルベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジルおよび２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、４−エトキシベンジル、４−ニトロベンジル、メチルカルボニル、１−メチルカルボニルメチル、２−フェニルカルボニルエチル、イソプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１,１−エトキシカルボニルメチル、２,２−エトキシカルボニルエチル、１,２−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルプロピル、３−メトキシカルボニルプロピル、１−エトキシカルボニルメチル、１−エトキシカルボニルエチル、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルメチル、ピリジルカルボニルメチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、キノリニルメチル、ピロリルメチル、インドリルメチル、チエニル、チアゾリル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、チオモルホリノメチル、チオモルホリノプロピル、４−メトキシベンゼンスルホニルメチル、３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)アミノプロピル、３−ヒドロキシ、アミノ、３−フェノキシプロピル、２−フェニルエチルオキシ、(４−ブトキシベンゼンスルホニル)メチル、メチル−３−(１,５,５−トリメチルヒダントイン)、メチル−３−(１−ブチル−５,５−ジメチルヒダントイン)、(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル、(４−クロロベンゼンスルホニル)−メチル、(４−ブロモベンゼンスルホニル) メチル、(ｎ−ブチルスルホニル)メチル、(ｎ−オクチルスルホニル)−メチル、３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)プロピル、(４−メチルベンゼンスルホニル)メチル、(ベンゼンスルホニル)メチル、メチル−３−(１−メチルヒダントイン)、メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)およびメチル−３−(５,５−ジメチルヒダントイン)よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。８．Ｒ₂が、(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル、(４−クロロベンゼンスルホニル)メチル、(４−ブロモベンゼンスルホニル)メチル、(ｎ−ブチルスルホニル)メチル、(ｎ−オクチルスルホニル)メチル、３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)プロピル、(４−メチルベンゼンスルホニル)メチル、(ベンゼンスルホニル)メチル、メチル−３−(１−メチルヒダントイン)、メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)およびメチル−３−(５,５−ジメチルヒダントイン)よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。９．(１)Ｎ−ヒドロキシ２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル]− ３−フェニル−プロピオンアミド、 (２)Ｎ−ヒドロキシ２−[(ベンゼンスルホニル)メチル]−３−フェニル−プロピオンアミド、 (３)Ｎ−ヒドロキシ２−[(ベンゼンスルホニル)メチル]−プロピオンアミド、 (４)Ｎ−ヒドロキシ-２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル]−３−( ４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (５)Ｎ−ヒドロキシ-２−[(４−クロロベンゼンスルホニル)メチル]−３−(４ −クロロベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (６)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−ブロモベンゼンスルホニル)メチル]−３−( ４−ブロモベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (７)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−ブチルスルホニル)メチル]−３−(ｎ−ブチルスルホニル)−プロピオンアミド、 (８)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３−(ｎ−オクチルスルホニル)−プロピオンアミド、 (９)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−メチルベンゼンスルホニル)メチル]−３−( ４−メチルベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１０)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ベンゼンスルホニル)メチル]−３−(ベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１１)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル]−５ −(４−メトキシベンゼンスルホニル)−ペンタンアミド、 (１２)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３−(４− メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１３)Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)]−３− (４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１４)Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)]−３− (４−ブトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１５)Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル-３−(１−ブチルヒダントイン)]−３−( ４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１６)Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(５,５−ジメチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１７)(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３− (４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１８)(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３− (４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１９)(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (２０)(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (２１)(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)] −３−(４−ブトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (２２)(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)] −３−(４−ブトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (２３)(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (２４)(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン) ］−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (２５)(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(５,５−ジメチルヒダントイン)]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、または (２６)(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(５,５−ジメチルヒダントイン)]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドである請求項１記載の化合物。１０．(１)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (２)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−クロロベンゼンスルホニル)メチル]−３−( ４−クロロベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (３)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−ブロモベンゼンスルホニル)メチル]−３−( ４−ブロモベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (４)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−ブチルスルホニル)メチル]−３−(ｎ−ブチルスルホニル)−プロピオンアミド、 (５)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３−(ｎ−オクチルスルホニル)−プロピオンアミド、 (６)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−メチルベンゼンスルホニル)メチル]−３−( ４−メチルベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (７)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ベンゼンスルホニル)メチル]−３−(ベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (８)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)メチル]−５− (４−メトキシベンゼンスルホニル)−ペンタンアミド、 (９)Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１０)Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)]−３− (４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１１)Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)]−３− (４−ブトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１２)Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)]−３− (４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１３)Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(５,５−ジメチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１４)(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３− (４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１５)(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[(ｎ−オクチルスルホニル)メチル]−３− (４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１６)(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル-３−(１−メチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１７)(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−メチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１８)(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)] −３−(４−ブトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (１９)(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)] −３−(４−ブトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (２０)(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (２１)(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(１−ブチルヒダントイン)] −３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、 (２２)(＋)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(５,５−ジメチルヒダントイン)]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミド、または (２３)(−)−Ｎ−ヒドロキシ−２−[メチル−３−(５,５−ジメチルヒダントイン)]−３−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−プロピオンアミドである請求項１記載の化合物。１１．それを必要とする患者に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む過剰なマトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する方法。１２．マトリックスメタロプロテイナーゼがストロメリシン、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼを含む請求項１１記載の方法。１３．それを必要とする患者に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む結合組織分解が関与する疾病を患っているかまたはそれに対して感受性であるヒトを治療する方法。１４．結合組織分解に関係する疾病が、変形性関節症、慢性関節リウマチ、敗血性関節炎、および骨粗鬆症のごときオステオペニア、（浸潤性または増殖性の）腫瘍転移、歯周炎、歯肉炎、角膜表皮性潰瘍、または胃潰瘍である請求項１３記載の方法。１５．有効量の請求項１記載の化合物を、医薬組成物中で経口、非経口または局所投与する請求項１１記載の方法。１６．有効量の請求項１記載の化合物を、医薬組成物中で経口、非経口または局所投与する請求項１３記載の方法。１７．該化合物を、約０.１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与する請求項１１または１３記載の方法。１８．過剰なマトリックスメタロプロテイナーゼを阻害するのに有効な量の請求項１記載の化合物と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。