DE69731835T2

DE69731835T2 - Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten des florfenicols

Info

Publication number: DE69731835T2
Application number: DE69731835T
Authority: DE
Inventors: C. James TOWSON; B. Dhiru VASHI
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1996-08-19
Filing date: 1997-08-18
Publication date: 2005-07-21
Anticipated expiration: 2017-08-19
Also published as: AR008298A1; HUP9904166A2; TR200800474T2; IL128574A; TW381075B; ZA977406B; BR9711318B1; MY115679A; CZ54099A3; SI0922040T1; CZ297915B6; HK1017890A1; ES2234026T3; AU4063897A; DE69731835T3; EP0922040B1; KR100286851B1; AU714495B2; CN1233244A; EP0922040B2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Zwischenprodukte für Florfenicol und ein neues Verfahren zu deren Herstellung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Florfenicol, auch als [R-(R*,S*)]-2,2-Dichlor-N-[1-(fluormethyl)-2-hydroxy-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethyl]acetamid bekannt, ist ein antibakterielles Mittel mit breitem Spektrum, das zur Behandlung Gram-positiver, Gram-negativer und Ricksettieninfektionen brauchbar ist, wie in US-A-4 361 557 offenbart ist, auf die hier Bezug genommen wird. Die vorliegende Erfindung betrifft Zwischenprodukte von Florfenicol und ein neues Verfahren zu ihrer Herstellung. Die in der vorliegenden Beschreibung beschriebenen Zwischenprodukte können zur Herstellung von Florfenicol verwendet werden, wie beispielsweise in US-A-4 876 352 ersichtlich ist, auf die hier Bezug genommen wird.
ZUSAMMENFASSUNG
In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
in der R H, NO₂, CH₃S, CH₃SO₂ oder C₄ bis C₆-Alkyl ist; und R'' Aryl, Halogenaryl, Benzyl, substituiertes Benzyl, C₁- bis C₆-Alkyl, C₃- bis C₇-Cycloalkyl und Halogenalkyl ist, und die Konfiguration des Oxazolinringes 4R-trans ist, bei dem

(a) eine Verbindung der Formel II
in der R wie oben beschrieben ist, und R' H, C₁ bis C₆-Alkyl, C₃ bis C₇-Cycloalkyl, Benzyl, substituiertes. Benzyl oder Aryl ist; mit einem Reduktionsmittel wie Kaliumborhydrid in einem protischen Lösungsmittel in einem geeigneten Reaktionsgefäß in Kontakt gebracht wird, um eine Verbindung der Formel III
zu erhalten, in der R wie oben beschrieben ist, und
(b) dann in demselben Reaktionsgefäß eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV R''-C≡N IVzur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten.

Die vorliegende Erfindung hat den Vorteil, dass sie ein effizientes und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von Florfenicol, seinen Analoga und Oxazolinintermediaten davon ist.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER AUSFÜHRUNGSFORMEN
Bei Verwendung in der vorliegenden Beschreibung und in den angefügten Ansprüchen sind die nachfolgend aufgeführten Begriffe, wenn nicht anders angegeben, wie folgt definiert:
Der Begriff "protisches Lösungsmittel" soll Lösungsmittel mit Wasserstoffbrückenbindungen (hydrogen-bonding solvent) bedeuten, wie in James B. Henrickson, Donald J. Cram und George S. Hammond, Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, New York, New York, (1970), 1279 pp. definiert ist. Das Lösungsmittel sollte vorzugsweise, jedoch nicht notwendigerweise in der Lage sein, Oxazolin (I) aus Lösung auszufällen. Solche Lösungsmittel schließen Wasser, C₁ bis C₁₀-Alkansäuren wie Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen, C₁ bis C₁₀-Alkohole wie Methanol und Ethanol und Mischungen davon, C₂ bis C₁₀-Dialkohole wie Ethylenglykol und C₁ bis C₁₀-Trialkohole wie Glycerin ein. Das protische Lösungsmittel kann alternativ mit beliebigem Colösungsmittel gemischt werden, um Ausfällung der Oxazolinverbindung (I) zu bewirken. Solche Colösungsmittel können andere protische Lösungsmittel einschließen, die mit dem pro tischen Lösungsmittel mischbar sind, wie C₄ bis C₁₀-Alkane, aromatische Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylole, Halogenbenzole wie Chlorbenzol und Ether wie Diethylether, tert.-Butylmethylether, Isopropylether und Tetrahydrofuran oder Mischungen von beliebigen der obigen Lösungsmittel oder Colösungsmittel.
Der Begriff "Alkyl" bedeutet ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl oder sec-Butyl. Alternativ kann die Anzahl der Kohlenstoffatome in dem Alkyl spezifiziert werden. C₁ bis C₆-Alkyl bedeutet beispielsweise ein Alkyl wie oben beschrieben, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. "Halogenalkyl" bedeutet "Alkyl" wie oben beschrieben, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogen ersetzt sind.
Der Begriff "Aryl" bedeutet Phenyl oder Phenyl, das mit C₁ bis C₆-Alkyl oder Halogen substituiert ist.
Substituiertes Benzyl bedeutet Benzyl, das mit C₁ bis C₆-Alkyl oder Halogen substituiert ist.
Der Begriff "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Begriff "Halogenaryl" bedeutet mit Halogen substituiertes Phenyl.
In der vorliegenden Beschreibung wird
, das ein Aminodiolsulfon ist, als ADS bezeichnet.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann wie folgt wiedergegeben werden: Formelschema
wobei R, R' und R'' wie hier beschrieben sind.
In Bezug auf das obige Formelschema kann eine Verbindung der Formel I wie folgt hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel II
worin R und R' wie oben beschrieben sind, wird mit einem Reduktionsmittel wie NaBH₄, Ca(BH₄)₂, LiBH₄ oder insbesondere KBH₄ in einem protischen Lösungsmittel wie Ethanol, Ethylenglykol oder insbesondere Methanol bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 30°C, insbesondere bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von etwa 2 bis etwa 8 Stunden, insbesondere etwa 4 Stunden behandelt, um eine Verbindung der Formel III zu erhalten:
worin R wie oben beschrieben ist.
Falls in der unmittelbar zuvor beschriebenen Reaktion Methanol als Lösungsmittel in der Reduktion verwendet wird, kann es zur Wiederverwendung in nachfolgenden Reaktionen durch Destillation zurückgewonnen werden. Das Entfernen von Methanol kann auch die Ausbeute der Verbindung der Formel I verbessern.
In demselben Reaktionsgefäß wird die Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV R''-C≡N IVworin R'' wie oben beschrieben ist, in der Menge von etwa 1,1 bis etwa 2,5 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 1,7 Äquivalenten, verglichen mit der Verbindung der Formel III, in Kontakt gebracht.
Verbindungen der Formel IV können beispielsweise Benzonitril oder Dichloracetonitril sein. Die Reaktion wird in Abhängigkeit von dem verwendeten Nitril und dem verwendeten Lö sungsmittel bei einer Temperatur zwischen 25°C und 115°C durchgeführt. Die Reaktion wird von etwa 6 Stunden bis etwa 30 Stunden, vorzugsweise 18 Stunden durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt, beispielsweise durch die Zugabe von kaltem Wasser, und mit konventionellen Mitteln wie Filtration und Waschen aufgearbeitet, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben. Diese Stufe der Reaktion wird vorzugsweise bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 6 bis etwa 7 durchgeführt.
Ein Vorteil des vorliegenden Verfahrens liegt darin, dass ADS nicht mehr isoliert werden muss, da beide Reaktionsstufen in demselben Gefäß durchgeführt werden.
Die Bildung des Dichlormethyloxazolins ist bevorzugt, und die Bildung des Phenyloxazolins ist am meisten bevorzugt.
Der Serinethylester wie nachfolgend gezeigt ist das bevorzugte Ausgangsmaterial der Formel II.
Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung in einer Weise, nach der sie durchgeführt werden kann, die jedoch als solche nicht als Einschränkungen des Schutzumfangs der Erfindung angesehen werden sollte.
BEISPIEL 1
KBH₄ (1 g) wurde in etwa 40 ml Methanol getan. D-Threo-p-methylsulfonylphenylserinethylester (5 g) wurde unter Rühren zugegeben. Die Reduktion zu ADS ist in mehreren Stunden abgeschlossen und kann mittels HPLC überwacht werden. Wenn die Umsetzung abgeschlossen ist, werden 20 ml Glycerin zugegeben, um jeglichen Überschuss an Reduktionsmittel zu zerstören, und Methanol wird durch Destillation entfernt. Nachdem das Methanol entfernt worden ist, wird die resultierende Mischung auf 105°C erwärmt und Benzonitril (3,1 ml) zugegeben, während das Erwärmen etwa 18 Stunden fortgesetzt wird. Die Bildung des gewünschten Oxazolins kann mittels HPLC überwacht werden. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zugabe von kaltem Wasser, Filtration der resultierenden Feststoffe, Waschen der Feststoffe mit Methanol, anschließendes Trocknen im Vakuum aufgearbeitet. Die Ausbeute betrug etwa 4,7 g (81%) Material, das mit einer authentischen Probe des Phenyloxazolins identisch war.
BEISPIEL 2
KBH₄ (1 g) wurde in etwa 40 ml Methanol gegeben. D-Threo-p-methylsulfonylphenylserinethylester (5 g) wurde unter Rühren zugegeben. Die Reduktion zu ADS war in mehreren Stunden abgeschlossen und kann mittels HPLC überwacht werden. Als die Umsetzung abgeschlossen war, wurden 20 ml Glycerin zugegeben, um jegliches überschüssige Reduktionsmittel zu zerstören, und Methanol wurde durch Destillation entfernt. Nachdem das Methanol entfernt wurde, wurde die resultierende Mischung mit H₂SO₄ auf einen pH-Wert von etwa 6 bis 7 angesäuert und Dichloracetonitril (2,4 g) zugegeben. Die Reaktion wurde etwa 18 Stunden bei 50°C gerührt. Die Bildung des gewünschten Oxazolins kann mittels HPLC überwacht werden. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Filtration der Feststoffe, Waschen der Feststoffe mit Isopropanol und 2% NaHCO₃, anschließendes Trocknen im Vakuum aufgearbeitet. Die Ausbeute betrug etwa 3,8 g (65%) Material, das mit einer authentischen Probe des Dichloroxazolins identisch war.
DIE AUSGANGSMATERIALIEN
Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) und (IV) sind Fachleuten bekannt.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
in der R H, NO₂, CH₃S, CH₃SO₂ oder C₄ bis C₆-Alkyl ist; und R'' Aryl, Halogenaryl, Benzyl, substituiertes Benzyl, C₁ bis C₆-Alkyl, C₃ bis C₇-Cycloalkyl und Halogenalkyl ist, und die Konfiguration des Oxazolinringes 4R-trans ist, bei dem (a) eine Verbindung der Formel II
in der R wie oben beschrieben ist, und R' H, C₁ bis C₆-Alkyl, C₃ bis C₇-Cycloalkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl oder Aryl ist; mit einem Reduktionsmittel in einem protischen Lösungsmittel in einem geeigneten Reaktionsgefäß in Kontakt gebracht wird, um eine Verbindung der Formel III
zu erhalten, in der R wie oben beschrieben ist, und (b) dann in dem selben Reaktionsgefäß eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV R'-C≡N (IV)zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Reduktionsmittel Kaliumborhydrid ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Verbindung der Formel 1, die gebildet wird,
ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Verbindung der Formel 1, die gebildet wird,
ist.
Verfahren zur Herstellung von Florfenicol ([R-(R*, S*)]-2,2,-Dichlor-N-[1-(fluormethyl)-2-hydroxy-2-[4-ethylsulfonyl)phenyl]ethyl]acetamid), bei dem (a) eine Verbindung der Formel (I)
hergestellt wird, in der R H, NO₂, CH₃S, CH₃SO₂ oder C₄ bis C₆-Alkyl ist; und R'' Aryl, Halogenaryl, Benzyl, substituiertes Benzyl, C₁ bis C₆-Alkyl, C₃ bis C₇-Cycloalkyl und Halogenalkyl ist, und die Konfiguration des Oxazolinringes 4R-trans ist, indem eine Verbindung der Formel II
in der R wie oben beschrieben ist, und R' H, C₁ bis C₆-Alkyl, C₃ bis C₇-Cycloalkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl oder Aryl ist; mit einem Reduktionsmittel in einem protischen Lösungsmittel in einem geeigneten Reaktionsgefäß in Kontakt gebracht wird, um eine Verbindung der Formel III
zu erhalten, in der R wie oben beschrieben ist, und (b) dann in dem selben Reaktionsgefäß die Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV R''-C≡N (IV)zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, und (c) die Verbindung der Formel (I) zu Florfenicol umgewandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 5, bei dem die Verbindung der Formel I, die gebildet wird,
ist.
Verfahren nach Anspruch 5, bei dem die Verbindung der Formel I, die gebildet wird,
ist.
Verfahren zur Herstellung von Florfenicol ([R-(R*, S*)]-2,2,-Dichloro-N-[1-(fluormethyl)-2-hydroxy-2-[4-methylsulfonyl)phenyl]ethyl]acetamid), bei dem eine Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 hergestellt wird, und die Verbindung der Formel (I) zu Florfenicol umgewandelt wird.