SK286124B6 - Spôsob prípravy medziproduktov florfenikolu - Google Patents

Abstract

Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R je CH3SO2 a R'' je aryl, halogénaryl, benzyl, substituovaný benzyl, C1 až C6 alkyl, C3 až C7 cykloalkyl a halogénalkyl a konfigurácia oxazolínového kruhu je 4R trans, ktorý zahŕňa dva reakčné stupne. V 1. stupni sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R' znamená vodík, C1 až C6 alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, benzyl, substituovaný benzyl alebo aryl, na zlúčeninu všeobecného vzorca (III). V 2. stupni zlúčenina všeobecného vzorca (III)reaguje so všeobecným vzorcom R'-CN za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka medziproduktov florfenikolu a spôsobu ich prípravy.

Doterajší stav techniky

Florfenikol, tiež známy ako [R-(R*,S*)]-2,2-dichlór-N-[l-(fluórmetyl)-2-hydroxy-2-[4-(metylsulfonyl)fenyljetyljacetamid, je antibakteriálne činidlo, ktoré má veľmi široké spektrum účinnosti pri liečbe gramnegatívnych a riketsióznych infekcií, ako je uvedené v patente US 4 361 557, ktorý je tu uvedený ako odkaz. Tento vynález sa zaoberá medziproduktmi florfenikolu a spôsobu ich prípravy. Medziprodukty, ktoré sú opísané v opise tohto vynálezu, môžu byť použité pri príprave florfenikolu, pozri napríklad patent US patent 4 876 352, ktorý je tu uvedený ako odkaz.

Patent US 2 759 001 sa týka spôsobu prípravy Á²-oxazolínových zlúčenín.

Clark J. E. a kol.: Synthesis 1991, 3 (10), 891-894 (D-A) opisuje rozdelenie racemického etyl treo-3(4-metyltiofenyljserinátu pomocou enzymatickej hydrolýzy použitím proteázy zo Streptomyces griseus a prevedenie obidvoch stereoizomérov na D-treo-4,5-dihydro-5-(40metylsulfonylfenyl)-2-fenyl-4-oxazolmetanol, čím poskytuje formálnu syntézu florfenikolu.

Patent US 3 733 352 opisuje priemyselnú výrobu tiamfenikolu, ktorý sa používa ako mikrobicíd.

Podstata vy nálezu

V jednom z uskutočnení sa tento vynález zaoberá spôsobom prípravy derivátu oxazolínu všeobecného vzorca (I)

kde R je CH₃SO₂ R aryl, halogénaryl, benzyl, substituovaný benzyl, C₁ až C₆ alkyl, C₃ až C7 cykloalkyl a halogénalkyl a konfigurácia oxazolínového kruhu je 4R trans, v ktorom

a) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)

(Π), kde R má uvedený význam, a R’ je H, C] až C₆ alkyl, C₃ až C₇ cykloalkyl, benzyl, substituovaný benzyl alebo aryl, s redukčným činidlom vo vhodnej reakčnej nádobe, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III):

CH₂OH kde R má uvedený význam, a

b) potom v tej istej reakčnej nádobe reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV):

R _C = N (IV), kde význam R je uvedený za získania derivátu oxazolínu všeobecného vzorca (I).

Výhoda tohto vynálezu spočíva i v účinnom a ekonomickom spôsobe prípravy ílorfenikolu, jeho analógov a tiež oxazolínových medziproduktov.

Pri opisovaní tohto vynálezu a pripojených patentových nárokov sa používajú určité pojmy, pokiaľ sa neuvádza inak, potom tieto pojmy majú taký význam, ako sa uvádza v nasledujúcom zozname.

Pod pojmom „protické rozpúšťadlo“ sa označuje rozpúšťadlo, ktoré viaže vodík, ako je definované v publikácii autorov James B. Hendricksona, Crama, Donalda J. a Hammonda, Georga S.: Organic Chemistry, Mcgraw Hill Book Company, New York, New York, (1970), 1279 pp. Bolo by vhodné použiť rozpúšťadlo, i keď to nie je nevyhnutné, pričom toto rozpúšťadlo by malo byť schopné vyzrážať oxazolínovú zlúčeninu I z roztoku. Medzi takéto rozpúšťadlá patria, bez toho, aby bol takto ich výber ohraničený, voda, C] až C₁₀alkánové kyseliny, ako je kyselina mravčia, kyselina octová a podobné kyseliny, C, až C₁₀ alkoholy, ako je metanol a etanol a ich zmesi, C₂ až C|₀ dialkoholy, ako je etylénglykol a Ci až C₁₀ trialkoholy, ako je glycerín. Alternatívne môže byť protické rozpúšťadlo zmiešané s ktorýmkoľvek vhodným korozpúšťadlom, aby bola ovplyvnená účinnosť zrážania oxazolínovej zlúčeniny I. Medzi takéto korozpúšťadlá sa dajú zahrnúť iné protické rozpúšťadlá, ktorá sú miešateľné s protickým rozpúšťadlom, ako sú C₄ až C_lo alkány, aromatické rozpúšťadlá, ako je benzén, toluén, xylény, halogénbenzény, ako je chlórbenzén a étery, ako je dietyléter, terc.butylmetyléter, izopropyléter a tetrahydrofúrán, alebo zmes ktorýchkoľvek z uvedených rozpúšťadiel a korozpúšťadiel.

Pod pojmom „alkyl“ sa označuje alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je metyl, etyl, propyl alebo sek butyl. Alternatívne môže byť špecifikovaný počet uhlíkových atómov v alkyle. Napríklad Ci až C₆ alkyl znamená opísaný alkyl obsahujúci jeden až šesť atómov uhlíka. Pojem „halogénalkyl“ znamená „alkyl“ v zmysle, ako je uvedený, kde je jeden alebo viacej atómov vodíka nahradených atómami halogénov.

Pod pojmom „aryl“ sa označuje fenyl alebo fenyl substituovaný Cj až C₆alkylom alebo halogénom.

Substituovaný benzyl označuje benzyl substituovaný C[ až C₆ alkylom alebo halogénom.

Pojem „halogén“ označuje fluór, chlór, bróm alebo jód.

Pojem „halogén aryl“ označuje fenyl substituovaný halogénom.

V tomto vynáleze

SO2CH3

je to aminodiol sulfón, a označuje sa ako ADS.

Spôsob prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu je možné opísať takto:

Schematické znázornenie pomocou vzorcov

kde R, R' a R“ majú už uvedený význam.

S odkazom na uvedený všeobecný vzorec je možné pripraviť zlúčeninu so všeobecným vzorcom (1) týmto postupom. Na zlúčeninu, ktorá má všeobecný vzorec (II):

(II), kde R a R' majú uvedený význam, sa pôsobí redukčným činidlom, ako je NaBH₄, Ca(BH₄)₂, LiBH₄ alebo výhodnejšie KBH₄ v prostredí protického rozpúšťadla, ako je etanol, etylénglykol alebo výhodnejšie metanol, pri teplote v rozsahu od 0 °C do 30 °C, výhodnejšie pri teplote miestnosti počas dvoch hodín až ôsmich hodín, výhodnejšie počas štyroch hodín, pričom sa získa zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (III):

(III),

ch₂oh kde R má uvedený význam.

Pokiaľ sa napríklad v uvedenej reakcii použije metanol ako rozpúšťadlo pri redukcii, je možné ho odstrániť destiláciou a opakovane použiť v nasledujúcich reakciách. Odstránením metanolu sa dá tiež zvýšiť výťažok zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I).

V tej istej reakčnej nádobe sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (II) privedie do styku so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (IV):

RC = N (IV), kde R“ má opísaný význam, v množstve 1,1 až 2,5 ekvivalentov, výhodne potom 1,7 ekvivalentov, vzhľadom na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (III).

Zlúčeninou, ktorá má všeobecný vzorec (IV), môže byť napríklad benzonitril alebo dichlóracetonitril. Reakcia prebieha pri teplote medzi 25 °C a 115 °C, v závislosti od nitrilu a od použitého rozpúšťadla. Reakcia prebieha v čase od šiestich hodín do tridsiatich hodín, výhodne je to čas osemnásť hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí, napríklad pridaním studenej vody a ďalej sa spracováva konvenčnými spôsobmi, ako je filtrácia a premývanie do vzniku zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I). Je výhodné, keď tento reakčný krok prebieha pri hodnotách pH v rozsahu od 6 do 7.

Výhodou spôsobu podľa tohto vynálezu je to, že sa eliminuje potreba izolovať ADS, pričom obidva reakčné kroky prebiehajú v tej istej reakčnej nádobe.

Výhodná je tvorba dichlórmetyloxazolínu a najvýhodnejšie je, ak dochádza ku tvorbe fenyloxazolínu. Výhodná východisková látka, ktorá má všeobecný vzorec (II), je serinetylester, ako je uvedené.

Ďalej nasledujú príklady, ktoré ilustrujú tento vynález spôsobom, ktorý je možné použiť, ale nie je uvedený ako obmedzenie, obsah ani rozsah tohto vynálezu nie ním vôbec ohraničený.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

KBH₄ (1 g) sa vloží do 40 ml metanolu. Za stáleho miešania sa pridá D-treo-p-metylsulfonylfenylserín etylester (5 g). Úplná redukcia na ADS nastane v niekoľkých hodinách a dá sa monitorovať pomocou HPLC. Keď je reakcia kompletne dokončená, pridá sa 20 ml glycerínu, aby sa rozložil akýkoľvek eventuálny prebytok redukčného činidla a metanol sa odstráni destiláciou. Po odstránení metanolu sa výsledná zmes ochladí na teplom 105 °C a pridá sa benzonitril (3,1 ml), pričom zohrievanie pokračuje počas osemnástich hodín. Vznik požadovaného oxazolínu sa dá monitorovať pomocou HPLC. Reakčná zmes sa ochladí na teplom miestnosti a spracuje pomocou prídavku studenej vody, odfiltrujú sa zvyšné tuhé podiely, tieto tuhé podiely sa potom premyjú metanolom a potom sa sušia za zníženého tlaku (vákuum). Výťažok je 4,7 g (81 %) látky, ktorá je identická s autentickou vzorkou fenyloxazolínu.

Príklad 2

KBH₄ (1 g) sa vloží do 40 ml metanolu. Za stáleho miešania sa pridá D-treo-p-metylsulfonylfenylserín etylester (5 g). Úplná redukcia na ADS nastane v niekoľkých hodinách a dá sa monitorovať pomocou HPLC. Keď je reakcia kompletne dokončená, pridá sa 20 ml glycerínu, aby sa rozložil akýkoľvek eventuálny prebytok redukčného činidla a metanol sa odstráni destiláciou. Po odstránení metanolu sa výsledná zmes upraví na hodnotu pH 6 až 7 pomocou H₂SO₄ a pridá sa dichlóracetonitril (2,4 g). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 50 °C počas osemnástich hodín. Vznik požadovaného oxazolínu sa dá monitorovať pomocou HPLC. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a ďalej sa spracováva tak, že sa odfiltrujú zvyšné tuhé podiely, tieto tuhé podiely sa potom premyjú izopropanolom a 2 %-ným roztokom NaHCO₃ a potom sa sušia za zníženého tlaku (vákuum). Výťažok je 3,8 g (65 %) látky, ktorá jc identická s autentickou vzorkou dichlóroxazolínu.

Východiskové látky

Východiskové látky, ktoré majú všeobecný vzorec (II) a (IV) sú známe skúseným odborníkom z danej oblasti techniky.

Priemyselná využiteľnosť

Tento vynález sa zaoberá medziproduktmi florfenikolu a spôsobom ich prípravy. Vzhľadom na to, že je táto látka účinnou zložkou niektorých liečivých prípravkov určených na liečbu gramnegatívnych a riketsióznych infekcií, je tento vynález využiteľný vo farmaceutickom priemysle.

Claims (4)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob prípravy derivátu oxazolínu všeobecného vzorca (I) (I), kde R je CH₃SO₂, R aryl, halogénaryl, benzyl, substituovaný benzyl, C] až C₆ alkyl, C₃ až C₇ cykloalkyl a halogénalkyl a konfigurácia oxazolínového kruhu je 4R trans, vyznačujúci sa tým, že a) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) (Π), kde R má uvedený význam, a R' je H, C i až C₆ alkyl, C₃ až C₇ cykloalkyl, benzyl, substituovaný benzyl alebo aryl, s redukčným činidlom vo vhodnej reakčnej nádobe, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III):

   ch₂oh (Hl), kde R má uvedený význam, a

   b) potom v tej istej reakčnej nádobe reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV):

   R'_C = N (IV), kde význam R je uvedený za získania derivátu oxazolínu všeobecného vzorca (I).
2. 2. Spôsob prípravy podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ktorým je tetrahydroboritan draselný.
3. 3. Spôsob prípravy podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa všeobecného vzorca (I), ktorým je použije redukčné činidlo, vytvorí derivát oxazolínu
4. 4. Spôsob prípravy podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, všeobecného vzorca (I), ktorým je že sa vytvorí derivát oxazolínu