DE69703803T2

DE69703803T2 - Verfahren zur dealkylierenden sulfonierung von p-alkyl-calixarenen

Info

Publication number: DE69703803T2
Application number: DE69703803T
Authority: DE
Inventors: Philippe Choquard; Roger Lamartine; Arnold Marcillac; Jean-Bernard Regnouf De Vains
Original assignee: Transdiffusia SA
Current assignee: Transdiffusia SA
Priority date: 1996-06-26
Filing date: 1997-06-24
Publication date: 2001-07-19
Anticipated expiration: 2017-06-25
Also published as: ATE198321T1; US5952526A; ES2154461T3; AU3044797A; EP0918751B1; WO1997049677A1; DE69703803D1; EP0918751A1; CA2258904A1

Description

1. Erfindungsgebiet

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues und nutzbringendes Verfahren zur Herstellung von para-sulfonierten Calixarenen. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Calixaren-psulfonsäuren ausgehend von Calixarenen, die durch eine Alkylgruppe in pare- Stellung substituiert sind, beispielsweise p-tert.Butyl-calixarenen.
Calixarene sind makrocyclische phenolische Verbindungen, die im allgemeinen aus phenolischen Verbindungen durch Kondensation in saurem oder basischem Milieu mit einem Aldehyd wie Formaldehyd, einem Alkylaldehyd, einem Arylaldehyd oder einem Heteroarylaldehyd hergestellt werden, vorzugsweise mit Formaldehyd. Diese Makrocyclen, die kurz als "Calixarene" bezeichnet werden, liegen typischerweise als Tetra-ptert.butylcalix[4]arene oder Pentacyclo[19.3.1.13,7.19,13.115,19]octacosa- 1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-dodecaen und deren analogen Verbindungen vor, nämlich die [5], [6], [7], [8], [9] und [10]-aren-Analoge.
Die Verwendbarkeit der Calixarene beruht auf ihrer Fähigkeit, Komplexe, Addukte und/oder Einschlussverbindungen mit neutralen oder ionischen organischen und anorganischen Verbindungen zu bilden; weiterhin sind Calixarene ausserordentlich stabil und gegenüber hohen Temperaturen und chemischem Angriff in aggressiver Umgebung widerstandsfähig.
Ein schwerwiegendes Problem, das bei der industriellen Anwendung dieser Makrocyclen angetroffen wird, beruht auf ihrer Unlöslichkeit in protonierten Lösungsmitteln wie Wasser und den Alkoholen. Eine Möglichkeit, diese Schwierigkeit zu überwinden und sie löslich zu machen, besteht darin, solubilisierende Substituenten einzuführen, vorzugsweise Sulfonsäuregruppen in para-Stellung zu den Hydroxylgruppen der Phenolkerne, wobei sulfonierte Calixarene erhalten werden. Solche wasserlöslichen Calixarenderivate haben sich als gut verwendbar auf vielen Gebieten erwiesen, insbesondere in der Pharmakologie, und es öffnen sich heute immer mehr Anwendungsgebiete, beispielsweise Katalysatoren und deren Zwischenprodukte.

2. Beschreibung des Standes der Technik

Die Sulfonierung von Calixarenen, die in para-Stellung zur phenolischen Hydroxylgruppe unsubstituiert sind, ist bereits bekannt, siehe z. B. die japanische Patentschrift Nr. 61-083156 (Sugai Chemical Industry Co. Ltd.). Calixarene müssen jedoch ausgehend von para-substituierten Phenolen hergestellt werden, worin dieser para-Substituent eine Blockierungsgruppe ist und die para-Stellung unzugänglich macht; anderenfalls ergibt eine freie para- Stellung des Phenols keine nennenswerten Mengen an Calixarenen bei der Reaktion mit Aldehyden, sondern eher die gut bekannten Phenolharze. Es ist daher bei der Synthese von Calixarenen erforderlich, von para-substituierten Phenolen auszugehen. Selbstredend werden solche Ausgangsphenole bevorzugt, deren blockierender para-Substituent leicht abspaltbar ist; derartige Substituenten sind z. B. Alkylgruppen wie die tert-Butylgruppe.
Bisher wurde die Sulfionierung von para-alkylsubstituierten Calixarenen in einem mehrstufigen Verfahren ausgeführt. Dabei wird zuerst das paraalkylierte Calixaren hergestellt, das dann in einer umgekehrten Friedel-Crafts- Reaktion unter Bildung des para-unsubstituierten Calixarens dealkyliert wird. In einer weiteren Stufe wird das Calixaren mit heisser konzentrierter Schwefelsäure umgesetzt.
Das Dokument WO 92/12708 offenbart in Beispiel 2A die einstufige Herstellung von Calixaren[4]-tetrasulfonsäure durch direkte Sulfonierung von ptert-Butylcalix[4]aren mit konzentrierter Schwefelsäure. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, die wässrige Mischung filtriert, das Wasser wird vom Filtrat abgetrennt, zum Rückstand wird Acetonitril gegeben, und das rohe Erzeugnis wird mit Acetonitril, Ethylacetat und Wasser gewaschen.
Ein weiteres Dokument (Jonathan W. Steed et al., J. Am. Chem. Soc. 117 (1995), 11426-33) beschreibt die Herstellung von Natriumsalzen von p- Sulfonatocalix[5]aren. Vor der Herstellung des Natriumsalzes sind die Reaktionen der Sulfonierung und die Verfahrensbedingungen bis zum Anfall der wässrigen Mischung die gleichen wie diejenigen im obigen Dokument.
J.-P. Scharffund M. Mahjoubi offenbaren in New J. Chem. 15 (1991), 883- 7, die Isolierung und Reinigung von Calixarensulfonsäuren, die gemäss der oben besprochenen zweistufigen Reaktion erhalten wurden, nämlich durch Filtrieren, Lösen des Rückstandes in Methanol, Fällung durch Zusatz von Ethylacetat und Trocknen.
Kein Verfahren des Standes der Technik ist darauf gerichtet und befähigt, stabile, nicht hygroskopische, reine Calixarensulfonsäuren mit einem definierten und minimalen Gehalt an Hydratwasser zu erzeugen; weiterhin sind die Ausbeuten eher mässig.

Zusammenfassung der Erfindung

Eine erste und überwiegende Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung p-sulfonierter Galixarene ausgehend von p-alkylierten Calixarenen zu entwickeln und anzugeben, bei dem die Nachteile der bekannten mehrstufigen Verfahren beseitigt sind; diese Nachteile sind hauptsächlich eine geringe Ausbeute des Endproduktes, die Notwendigkeit, spezielle Reagenzien zur Dealkylierung zu benutzen, in einer wasserfreien Umgebung zu arbeiten, eine Zwischenisolierung und zuweilen eine Zwischenreinigung vorzunehmen, und der hohe Zeitaufwand.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein solches Herstellungsverfahren anzugeben, das hohe Ausbeuten liefert und normalerweise keine besondere Reinigung der herzustellenden sulfonierten Calixarene erfordert.
Diese Aufgaben werden nun durch das neue Verfahren zur Herstellung von Calixaren-p-sulfonsäuren in einer Einstufenreaktion gelöst, bei der ein Ausgangs-Calixaren, welches in der para-Stellung durch eine Alkylgruppe substituiert ist, bei erhöhten Temperaturen mit konzentrierter Schwefelsäure umgesetzt wird, und das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangs-Calixaren bei einer Temperatur nicht höher als 80ºC mit konzentrierter Schwefelsäure in vermindertem Überschuss über die stöchiometrisch erforderliche Menge behandelt wird, worauf die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen wird und dabei eine heterogene Mischung bildet, der genannte Überschuss an Schwefelsäure aus dieser Reaktionsmischung bis auf Spuren im festen Rückstand entfernt wird, der Rückstand mit einer kleinen Menge an kaltem Ethanol gewaschen wird, um die genannten Spuren an Schwefelsäure zu entfernen, der gewaschene Rückstand mit Methanol behandelt und filtriert wird, und reine, freie Calixaren-p-sulfonsäure aus dem methanolischen Filtrat gewonnen wird.
Es war sehr überraschend, dass die gleichzeitige Dealkylierung und Sulfonierung erfindungsgemäss einstufig und lediglich mit einem Sulfonierungsmittel ausgeführt werden kann; der Fachmann musste eine elektrophile Substitutions-Reaktion an einem oder mehreren freien Wasserstoffatom der p-substituierten Calixarene und niemals eine ipsoelektrophile Substitution am para-Kohlenstoffatom, das den Blockierungs- Substituenten trägt, erwarten.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur ausgeführt, die 80ºC nicht wesentlich überschreiten sollte, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Die Reaktionsdauer beträgt etwa 2 bis 4 Stunden. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung abgekühlt und abfiltriert, und zwar auf die nachstehend beschriebene Weise, um überschüssiges Sulfonierungsmittel und unumgesetzte Ausgangs-Calixarene abzuscheiden.
Das Verfahren wird vorzugsweise derart ausgeführt, dass das Molverhältnis von Schwefelsäure zu den p-substituierten Calixarenen zu Beginn der Reaktion im wesentlichen nach dem stöchiometrisch erforderlichen eingestellt wird, um Verluste des wertvollen sulfonierten Materials während der folgenden Aufarbeitung zu vermeiden. Es ist aber zu berücksichtigen, dass das Sulfonierungsmittel, d. h. die konzentrierte Schwefelsäure, zusätzlich als Lösungsmittel für die Reaktionsprodukte wirkt. Es muss also ein Überschuss über die stöchiometrische Menge angewendet werden, und das Mindestvolumen an zu verwendender Schwefelsäure ist für jedes Calixaren ein anderes. Wenn aber die Reaktionsdauer verlängert wird, erreicht man schliesslich eine vollständige Umwandlung in Calixarensulfonsäuren.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch folgendes Reaktionsschema zusammengefasst werden:
Diese und andere Aufgaben und Markmale der Erfindung sollen durch die folgende Einzelbeschreibung besser verständlich werden.

Einzelbeschreibung der Erfindung

Bezüglich der Gewinnung der sulfonierten Produkte, die oben schon beschrieben wurde, wird das Reaktionsgemisch aus Schwefelsäure, sulfoniertem Calixaren und unsulfoniertem, restlichen Calixaren auf Zimmertemperatur abgekühlt oder abkühlen gelassen. Das heterogene Reaktionsgemisch wird dann filtriert und auf dem Filter leicht zusammengedrückt, um den grössten Teil der überschüssigen Schwefelsäure zu entfernen; das saure Filtrat wird beiseite gestellt. Der feste Rückstand, welcher aus sulfoniertem Calixaren, unumgesetzten, restlichen Ausgangs- Calixaren und Spuren von Sulfonierungsmittel besteht, wird sehr schnell mit einem sehr kleinen Volumen von kaltem Ethanol zur Entfernung der genannten Spuren des Sulfonierungsmittels gewaschen. Das zugehörige Filtrat wird beiseite gestellt. Der gewaschene Filterrückstand wird bei Zimmertemperatur in Methanol suspendiert und filtriert, wobei ein zweiter, gereinigter Rückstand anfällt, der aus unumgesetztem Calixaren besteht.
Das methanolische Filtrat wird eingeengt, mit Aktivkohle entfärbt und dann unter Rühren in überschüssiges Ethylacetat gegossen. Die cremeweisse Fällung wird abfiltriert und der Rückstand mehrere Stunden lang im Vakuum bei 30 bis 40ºC getrocknet. Die Analysen der so erhaltenen sulfonierten Calixarene stehen in Übereinstimmung mit Literaturwerten, ausgenommen dass sie weniger Wasser enthalten. Die Abwesenheit von freier Schwefelsäure wird durch eine Bariumsulfat-Testfällung nachgewiesen, indem man einer Lösung der suffonierten Caüxarene eine Bariumchforidlösung zugibt.
Das nichtumgesetzte Calixarenderivat kann einer neuen Reaktionscharge zugesetzt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung näher. Die Beispiele werden nur zur Erläuterung angegeben und sind nicht als eine Einschränkung der Erfindung aufzufassen.

Beispiel 1

Herstellung von Calix[4]aren-5,11,17,23-tetrasulfonsäure

In einen Kolben, ausgerüstet mit Rückflusskühler und einem Magnetrührer, werden 5 g (7,7 mMol) Tetra-p-tertbutylcalix[4]aren vorsichtig portionsweise und unter Rühren zu 20 ml konzentrierter Schwefelsäure (95- 97%, Merck) gegeben. Die gebildete Suspension wird 4 Std. lang auf 80ºC erwärmt. Die jeweilige Reaktionszeit wird je nach dem Ausfall eines Wasserlöslichkeitstests einer Probe der Reaktionsmischung, die von Zeit zu Zeit entnommen wird, gewählt.
Wenn dabei keine sichtbare Fällung mehr auftritt, lässt man die Mischung abkühlen, und die Fällung wird sorgfältig über einem Glasfritten-Filtertiegel mit einer Porosität von 3 oder 4 abfiltriert. Eine Porosität von 3 wird bevorzugt, da sie nur eine schwache Saugkraft erfordert und an einen besseren Durchfluss des viskosen Filtrats angepasst ist. Die auf dem Filter verbleibende braune feste Masse wird zweimal mit je 2,5 ml eiskaltem Ethanol gewaschen und die Waschflüssigkeiten aufgefangen. Der Rückstand, der nun keine überschüssige Schwefelsäure mehr enthält, wird bis zur vollständigen Auflösung mit mehreren Anteilen an Methanol behandelt, und das endgültige Volumen dieser Lösung beträgt etwa 100 ml.
Nun wird diese Lösung mit 1 g Entfärbungskohle behandelt, über Celite filtriert, und 500 ml Ethylacetat werden unter Rühren zugesetzt. Die Fällung, die nach und nach erscheint, nimmt eine strukturelle Form an und wird dann abfiltriert; der Rückstand wird im Hochvakuum bei 30 bis 40ºC getrocknet. Man erhält 5 g (6,7 mMol; 87%) Calix[4]aren-5,11,17,23-tetrasulfonsäure als hellbraunes Pulver.
Analyse: ¹H-NMR: 5,08 (s, 4 Ar-CH&sub2;-Ar); 5,97 (s, 14H, [8 saure ausgetauschte H + 3 H&sub2;O]); 8,66 (s, 8H von Ar). ¹³C-NMR: 35,02 (Ar-CH&sub2;- Ar); 131.02 (C(H) von Ar); 132,53 (Ar-CH&sub2;-Ar); 140,29 und 155,95 (C-OH und C-SO&sub3;H). ES-MS, Negativmodus; 743 (M-H)&supmin;; 371 (M-2H)²&supmin; /2; 247 (M- 3H)³&supmin; /3; 185 (M-4H)&sup4;&supmin; /4; 393 (M-2H-2H + 2Na)²&supmin; /2; 382 (M-2H-H + Na)²&supmin; /2; 254 (M-3H-H + Na)³&supmin; /3.

Beispiel 2

Herstellung von Calix[8]aren-5,11,17,23,29,35,41,47-octasulfonsäure

Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Abweichung, dass anstelle des entsprechenden Calix[4]aren-Derivats 5 g (3,85 mMol) Octa-p-tertbutylcalix[8]aren verwendet wurden. Es wurden schliesslich 2,75 g Calix[8]aren-5,11,17,23,29,35,41,47-octasulfonsäure mit einer Ausbeute von 48% erhalten.
Analyse: ¹H-NMR: 4,40 (s, 8 Ar-CH&sub2;-Ar); 5,26 (s, 28H, 16 ausgetauschte saure H + 6 H&sub2;O); 7,87 (s, 8H von Ar). ¹³C-NMR: 33,91 (Ar-CH&sub2;-Ar); 129,50 (C(H) von Ar); 131,36 (Ar-CH&sub2;-AR); 138,49 und 156,63 (C-OH und C-SO&sub3;H). ES-Ms, Negativmodus: 743 (M-2H)²&supmin; /2; 495 (M-3H)³&supmin; /3; 371 (M-4H)&sup4;&supmin; /4.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
1) Calix[4]aren-5,11,17,23-tetrasulfonsäure,
2) Cafix[5]aren-5,11,17,23,29-pentasulfonsäure,
3) Calix[6]aren-5,11,17,23,29,35-hexasulfonsäure,
4) Cafix[7]aren-5,11,17,23,29,35,41-heptasulfonsäure,
5) Calix[8]aren-5,11,17,23,29,35,41,47-octasulfonsäure,
6) Calix[9]aren-5,11,17,23,29,35,41,47,53-nonasulfonsäüre,
7) Calix[10]aren-5,11,17,23,29,35,41,47,53,59-decasulfonsäure.
Die Erfindung ist auf die Offenbarung der obigen Einzelbeschreibung nicht beschränkt. Beispielsweise können die Bedingungen der reaktion und der Aufarbeitung abgeändert bzw. optimiert werden, ohne dass der Schutzbereich der Erfindung verlassen wird, der in den folgenden Patentansprüchen definiert ist.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Calixaren-p-sulfonsäuren in einer Einstufenreaktion, bei der ein Ausgangs-Calixaren, das in der Parastellung durch eine Alkylgruppe substituiert ist, mit konzentrierter Schwefelsäure bei erhöhten Temperaturen umgesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Ausgangs-Calixaren bei einer 80ºC nicht übersteigenden Temperatur mit einem verminderten Überschuss über die stöchiometrisch erforderliche Menge an konzentrierter Schwefelsäure behandelt wird, worauf man das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur unter Bildung einer heterogenen Reaktionsmischung abkühlen lässt; den genannten Überschuss an Schwefelsäure aus dieser Reaktionsmischung bis auf Spuren davon im festen Rückstand entfernt, den Rückstand mit einer kleinen Menge an kaltem Ethanol wäscht, um die genannten Schwefelsäurespuren zu entfernen, den gewaschenen Rückstand mit Methanol behandelt und filtriert und reine, freie Calixaren-p-sulfonsäure mit einem definierten, minimalem Hydratwassergehalt aus dem methanolischen Filtrat gewinnt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die genannte p-Blockierungsgruppe eine tert-Butylgruppe ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Reaktion mit einer Dauer von etwa 2 bis 4 Stunden ausgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Reaktionsgemisch, enthaltend überschüssige Schwefelsäure, unlösliche Ausgangsverbindung und unlösliche Calixaren-p-sulfonsäure, zwecks Entfernung überschüssiger Schwefelsäure filtriert und die Calixaren-p-sulfonsäure aus dem Filterrückstand durch Auflösen in Methanol, Filtrieren und Ausfällen mittels Ethylacetat gewonnen wird.

5. Calix[4]aren-5,11,17,23-tetrasulfonsäure, enthaltend 3 Moleküle Hydratwasser, erhalten nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1.

6. Calix[8]aren-5,11,17,23,29,35,41,47-octasulfonsäure, enthaltend 6 Moleküle Hydratwasser, erhalten nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1.