DE69636086T2

DE69636086T2 - Sauerstoff enthaltende heterocyclische verbindungen

Info

Publication number: DE69636086T2
Application number: DE69636086T
Authority: DE
Inventors: Takashi Kawakita; Etsuo Ohshima; Koji Yanagawa; Kyoichiro Iida; Rie Koike; Michio Ichimura; Haruhiko Manabe; Kenji Ohmori; Fumio Suzuki; Yoshisuke Nakasato
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1995-05-19
Filing date: 1996-05-20
Publication date: 2006-11-30
Anticipated expiration: 2016-05-21
Also published as: HK1000785A1; WO1996036624A1; NO970151L; KR100445356B1; ATE325110T1; KR970704724A; CN1154697A; NO317631B1; CN1163493C; AU705690B2; AU5702996A; ES2258775T3; JP4172817B2; EP0771794A4; NO970151D0; CA2195755A1; PT771794E; EP0771794A1; DK0771794T3; EP0771794B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft sauerstoffhaltige heterocyclische Verbindungen, die Phosphodiesterase(PDE)-IV hemmende Wirksamkeit zeigen und nützlich sind als Heilmittel bei entzündlichen allergischen Erkrankungen wie zum Beispiel Bronchialasthma, allergische Rhinitis und Nephritis; Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, Psoriasis und systemischer Lupus erythematosus; bei Erkrankungen des Zentralnervensystems wie zum Beispiel Depression, Amnesie und Demenz; bei organischen Erkrankungen mit ischämischem Reflux infolge von Herzversagen, Schock und zerebrovaskulären Erkrankungen und dergleichen; bei insulinresistentem Diabetes; Wunden; AIDS und dergleichen.
Bislang ist bekannt, dass die Funktionen zahlreicher Hormone und Neurotransmitter durch einen Anstieg in der Konzentration von cyclischem Adenosin-3',5'-monophosphat (cAMP) oder cyclischem Guanosin-3',5'-monophosphat (cGMP) ausgedrückt werden, die beide sekundäre Boten in Zellen sind. Die Konzentration von cAMP und cGMP in den Zellen wird durch ihre Erzeugung und ihren Abbau gesteuert, und ihr Abbau erfolgt durch PDE. Wenn PDE gehemmt wird, steigen daher die Konzentrationen dieser sekundären Boten in den Zellen. Bis heute wurden 7 Arten von PDE-Isozymen gefunden, und die isozymselektiven PDE-Inhibitoren sollen aufgrund ihrer physiologischen Signifikanz und Verteilung in vivo pharmakologische Wirkung zeigen (TiPS, 1990, 11, 150, TiPS, 1991, 12, 19).
Es ist bekannt, dass die Aktivierung von Entzündungsleukozyten durch eine Erhöhung der Konzentration an zellulärem cAMP unterdrückt werden kann. Die Aktivierung von Leukozyten führt zu einer Sekretion von Entzündungszytokinen wie zum Beispiel dem Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), zur Expression der zellulären Adhäsionsmoleküle wie zum Beispiel der interzellulären Adhäsionsmoleküle (ICAM) und anschließend zur Zellinfiltration [J. Mol. Cell. Cardiol., 1989, 12, (Suppl. II), S61].
Es ist bekannt, dass die Kontraktion eines glatten Atemmuskels durch eine Erhöhung der Konzentration an zellulärem cAMP unterdrückt werden kann (T. J. Torphy in Directions for New Anti-Asthma Drugs, Hrsg. S. R. O'Donell und C. G. A. Persson, 1988, 37, Birkhauser-Verlag). Die Kontraktion eines glatten Atemmuskels ist ein Hauptsymptom bei Bronchialasthma. Die Infiltration von Entzündungsleukozyten in Neutrophile und dergleichen ist bei Schädigungen durch organische Erkrankungen mit ischämischem Reflux, wie zum Beispiel bei Myokardischämie, zu beobachten. Man hat festgestellt, dass PDE vom Typ IV (PDE IV) hauptsächlich am Abbau von cAMP in diesen Entzündungszellen und glatten Muskelzellen der Luftröhre beteiligt ist. Die für PDE IV selektiven Inhibitoren sollten daher einen therapeutischen und/oder präventiven Einfluss auf entzündliche Erkrankungen, obstruktive Erkrankungen der Atemwege und ischämische Erkrankungen haben.
Ferner sollten die PDE-IV-Inhibitoren das Fortschreiten und die Ausbreitung der durch Entzündungszytokine wie zum Beispiel TNFα und Interleukin(IL)-8 übertragenen Entzündungsreaktion verhindern, weil die PDE-IV-Inhibitoren die Sekretion dieser Zytokine durch eine Erhöhung der Konzentration von cAMP unterdrücken. Berichten zufolge ist TNFα zum Beispiel ein Faktor bei insulinresistentem Diabetes, weil es den Phosphorylierungsmechanismus von Insulinrezeptoren von Muskel- und Fettzellen abschwächt (J. Clin. Invest., 1994, 94, 1543–1549). Analog dazu wird angenommen, dass TNFα am Ausbruch und Fortschreiten von Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose und Morbus Crohn beteiligt ist und dass die PDE-IV-Inhibitoren bei diesen Erkrankungen von Nutzen sind (Nature Medicine, 1995, 1, 211–214 und 244–248).
Arzneimittel, die cAMP erhöhen, verbessern Berichten zufolge die Wundheilung [Nippon Yakuri-gakkai, 68th Annual Meeting (Nagoya), P3-116, 1995].
PDE-IV-selektive Inhibitoren mit Katechinstrukturen werden offenbart in WO96-00218, WO96-00215, WO95-35285, WO95-35284, WO95-35283, WO95-35281, WO95-28926, WO95-27692, WO95-24381, WO95-22520, WO95-20578, WO95-17399, WO95-17392, WO95-14681, WO95-14680, WO95-14667, WO95-09837, WO95-09836, WO95-09627, WO95-06924, WO95-09623, WO95-08534, WO95-04046, WO95-04045, WO95-03794, WO95-01338, WO95-00516, WO95-00139, US5461056 , EP0685479 , EP0685475 , EP0685474 , EP0671389 , WO93-25517, WO94-25437, EP0623607 , WO94-20446, WO94-20455, WO94-14800, WO94- 14742, WO94-12461, WO94-10118, WO94-02465, WO93-19751, WO93-19750, WO93-19749, WO93-19748, WO93-19747, WO93-18024, WO93-15048, WO93-07141, Japanische Offenlegungsschrift Nr. 117239/93, WO92-19594 und EP0497564 .
Berichtet wird auch über Verbindungen mit Benzofuranstruktur und PDE IV hemmender Wirksamkeit (Bioorganic Med. Chem. Lett., 1994, 14, 1855–1860, EP0685479 , WO96-03399).
Bisland sind Benzofuranderivate industriell von Nutzen, und sie werden offenbart in Patenten für Zwischenstufen von Produktmaterialien, lichtemittierende Elemente, Agrochemikalien, Anthelminthika, Arzneimittel und dergleichen.
Benzofuran-, Benzopyran- und Benzodioxolderivate, die eine Carboxylgruppe oder eine Tetrazolylgruppe haben, werden offenbart in J. Med. Chem, 1988, 31, 84–91, und in den Japanischen Offenlegungsschriften Nr. 50977/86, 126061/86, 143371/86 und 230760/81, und es wird beschrieben, dass sie Leukotrienantagonismus, Phospholipase hemmende Wirksamkeit, 5α-Reduktase hemmende Wirksamkeit, Aldose-Reduktase hemmende Wirksamkeit und dergleichen zeigen.
In WO92-01681 und WO92-12144 werden Benzofuran- und Benzopyranderivate offenbart, die eine Acyl-CoA-acetyltransferase (ACAT) hemmende Wirksamkeit zeigen.
In WO93-01169 werden Benzofuranderivate offenbart, die Tachykininantagonismus zeigen.
In EP0307172 und US4910193 werden Benzofuranderivate offenbart, die eine antagonistische Wirksamkeit gegen Serotonin(5HT)₃-Rezeptoren zeigen.
Die WO 92/10096 offenbart Verbindungen, die das Komplement hemmen und/oder eine Immunwirksamkeit unterdrücken. Pyridinderivate zur Behandlung und Vorbeugung von Leberschäden werden von EP 0 285 267 gelehrt. Die EP 0 234 872 betrifft Carboxamide, die als Antiemetika und Antipsychotika von Nutzen sind. Die EP 0 147 044 betrifft Benzofurancarboxamide und pharmazeutische Präparate, in denen diese enthalten sind.
Die FR 2507604 betrifft Trimethoxy-3,4,5-cinnamoylpiperazinverbindungen. In Phyotchemistry 26, (6), 1987, 1817–1820, wird Sesebrinsäure, ein Zimtsäurederivat von Seseli sibiricum, offenbart. Der Artikel in J. Chem. Research (1982), 159, betrifft 3-Aminoalkyliden-3H-indole. Das Dokument Aust. J. Chem. 30 (1977), 1827–1835, offenbart die Isolationsstruktur und Synthese von Koparin (7,2',3'-Trihydroxy-4'-methoxyisoflavon).
Der Artikel in Phyotchemistry 16, (8), 1977, 1257–1260, betrifft Cumarine aus unreifen Früchten von Poncirus trifoliata. Der Artikel in Annali Di Chimica 59, (1969), 428–433, zeigt die Dihydrobenzofuranstruktur von Transmeranzinsäure. Bull. Chem. Soc. Jpn. 42 (5) (1968) 1201–1208 betrifft die Synthese von 4-Hydroxyfuro[2',3':7,8]-cumarinen und 5H-Benzofuro-[3,2-c]furo[2,3-h]-[1]-benzopyran-5-on.
J. Chem. Soc. (C) (1966), 749–753 betrifft die Synthese von Isoflavonen. Agr. Biol. Chem. 25 (9) (1961) 673–677 offenbart die Synthese und Konfigurationsanalyse von Retinoiden.
Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 5(5), (1995), 501–506, betrifft Aufbau, Synthese und Auswertung von A,C,D-Ringanaloga des Pilzmetaboliten K-76 als Komplementinhibitoren.
Chem. Pharm. Bull. 40(8) (1992) 2099–2101 betrifft chemische und chemotaxonomische Untersuchungen von Farnen. Chem. Pharm. Bull. 37(2) (1989) 340–344 betrifft die Magnesium- und Kaliumammonium-Lithospermate B. Das Journal of Natural Product 51(1) (1988) 145–149 offenbart die Stereostruktur von Salvianolsäure B.
Tetrahedron Letters 27(25) (1986) 2833–2836 betrifft radikalisch initiierte Arylcyclisierungen. Die Artikel in J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, (1982) 1467–1475, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1982) 1455–1466, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1981) 3205–3213 betreffen Dihydrostilbene von Cannabis, Naturprodukte von Cannabis der Sorte Thailand High Δ¹-THC und die Synthese von Mangostinen.
Tetrahedon Letters (7) (1979), 661–664, und Tetrahedron Letters (47) (1978), 4711–4714, betreffen die Isolierung von Cannabispiradienon und Cannabishydrophenanthren und die Dihydrostilbene von Thailand-Cannabis.
Z. Naturforsch. 33C (7/8), (1978), 465–471, ist eine Studie über die Herstellung von 1,3-Benzodioxolcarbonsäuren. Chem. Ber. 102 (1969) 2663–2676 betrifft die Synthese von Dimethoxymethylendioxyallylbenzol. J. Org. Chem. 60 (1995), 84–88, betrifft die Hemmung von Umlagerungen bei stannanvermittelten radikalischen Reduktionsreaktionen durch katalytische Mengen von Diphenyldiselenid.
Chem. Pharm. Bull. 34 (5) (1986), 2024–2036, betrifft die Synthese von ringhydroxylierten Nipradilolen und ihren Denitroderivaten.
Die WO 96/036625 betrifft Phenyldihydrobenzofuran, und die WO 93/25517 betrifft dreifach substituierte Phenylderivate als selektive Phosphodiesterase-IV-Inhibitoren.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von sauerstoffhaltigen heterocyclischen Verbindungen, die durch die folgende Formel (I) repräsentiert werden:
wobei R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, niederes Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, Cyan oder -(CH₂)_n- E¹-CO-G¹ repräsentieren [wobei E¹ eine Bindung, O oder NH repräsentiert; und G¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, OR⁶ (wobei R⁶ Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe oder Aralkyl repräsentiert), oder NR⁷R⁸ repräsentiert (wobei R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl oder Heteroarylalkyl repräsentieren; oder R⁷ und R⁸ kombiniert sind, um eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe zu bilden, die ein Stickstoffatom enthält); und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 repräsentiert]; R¹ und R² kombiniert sind, um zusammen mit einem daran angrenzenden Kohlenstoffatom einen gesättigten Kohlenstoffring zu repräsentieren; oder R² und R¹¹ oder R¹³, die nachstehend beschrieben werden, kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; R³ Wasserstoff, Phenyl oder Halogen repräsentiert; R⁴ Hydroxyl oder substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkoxyl repräsentiert; A -C(R⁹)(R¹⁰)- repräsentiert (wobei R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Polycycloalkyl repräsentieren) oder O repräsentiert; B O, NR¹¹ [wobei R¹¹ Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, niederes Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl oder -(CH₂)_m-E²-CO-G² repräsentiert (wobei E², G² und m dieselbe Bedeutung haben wie das oben beschriebene E¹, G¹ und n); oder R¹¹ und R² kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden], -C(R¹²)(R¹³)- [wobei R¹² und R¹³ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, niederes Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, Cyan oder (CH₂)_pE³COG³ repräsentieren (wobei E³, G³ und p jeweils die gleichen Bedeutungen haben wie die oben beschriebenen E¹, G¹ und n); R¹³ und R² kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; oder R¹³ und R² kombiniert sind, um zusammen mit zwei daran angrenzenden Kohlenstoffatomen einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden]; oder C(R¹⁴)(R¹⁵)C(R¹⁶)(R¹⁷) repräsentiert [wobei R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe repräsentieren; oder R¹⁴ und R¹⁵ zu O kombiniert sind; und R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe repräsentieren; oder R¹⁷ und R¹⁵ kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; oder R¹⁷ und R¹⁵ kombiniert sind, um zusammen mit zwei daran angrenzenden Kohlenstoffatomen einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden]; D (i) -C(R¹⁸)(R¹⁹)-X- repräsentiert [wobei R¹⁸ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, niederes Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkoxyl oder niederes Alkanoyloxy repräsentiert; und R¹⁹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, niederes Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkoxyl, niederes Alkanoyloxy, niederes Alkanoyl, Cycloalkanoyl, niederes Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; oder R¹⁸ und R¹⁹ kombiniert sind, um O, S oder NR²⁰ zu bilden (wobei R²⁰ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, niederes Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkoxyl oder niederes Alkanoyloxy repräsentiert); X (a) -C(R²¹)(R²²)- repräsentiert (wobei R²¹ und R²² unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, niederes Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, niederes Alkanoyl, Cycloalkanoyl, niederes Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentieren), oder S repräsentiert; oder X NR²³ repräsentiert (wobei R²³ Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe oder Aralkyl repräsentiert), es sei denn, R¹ und R² repräsentieren gleichzeitig substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, niederes Alkenyl oder Cycloalkenyl mit der vorstehenden Definition], (ii) -C(R^19a)=Y- repräsentiert [wobei R^19a Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, niederes Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkoxyl, niederes Alkanoyloxy, niederes Alkanoyl, Cycloalkanoyl, niederes Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; und Y -C(R²⁴)-Z- repräsentiert (wobei R²⁴ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, niederes Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, niederes Alkanoyl, Cycloalkanoyl, niederes Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; oder R²⁴ und R^19a kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; und Z CONH, CONHCH₂ oder eine Bindung repräsentiert) oder N repräsentiert], oder (iii) eine Bindung repräsentiert; und R⁵ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Cycloalkyl, Pyridin-N-oxid, Cyan oder niederes Alkoxycarbonyl repräsentiert; oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon zur Herstellung eines Phosphodiesterase-IV-Inhibitors.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer sauerstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung, die durch die folgende Formel (ZA) repräsentiert wird:
wobei R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, Cyan oder -(CH₂)_n-E¹-CO-G¹ repräsentieren {wobei E¹ eine Bindung, O oder NH repräsentiert; und G¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, OR⁶ (wobei R⁶ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe oder Aralkyl repräsentiert), oder NR⁷R⁸ repräsentiert (wobei R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl oder Heteroarylalkyl repräsentieren; oder R⁷ und R⁸ kombiniert sind, um eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe zu repräsentieren, die ein daran angrenzendes Stickstoffatom enthält); und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 repräsentiert}; R¹ und R² kombiniert sind, um zusammen mit einem daran angrenzenden Kohlenstoffatom einen gesättigten Kohlenstoffring zu repräsentieren; oder R² und R¹³, die nachstehend beschrieben werden, kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden;
R³ Wasserstoff, Phenyl oder Halogen repräsentiert;
R⁴ Hydroxyl oder substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl repräsentiert;
R⁵ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe (die substituierte heterocyclische aromatische Gruppe hat 1 bis 3 Substituenten), Cycloalkyl, Pyridin-N-oxid, Cyan oder C_1-8-Alkoxycarbonyl repräsentiert;
A -C(R⁹)(R¹⁰)- (wobei R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl oder Polycycloalkyl repräsentieren) oder O repräsentiert;
B O, -C(R¹²)(R¹³)- {wobei R¹² und R¹³ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, Cyan oder -(CH₂)_p-E³-CO-G³ repräsentieren (wobei E³, G³ und p jeweils die gleichen Bedeutungen haben wie die oben beschriebenen E¹, G¹ und n); R¹³ und R² kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; oder R¹³ und R² kombiniert sind, um zusammen mit zwei daran angrenzenden Kohlenstoffatomen einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden}; oder -C(R¹⁴)(R¹⁵)-C(R¹⁶)(R¹⁷)- repräsentiert {wobei R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe repräsentieren; oder R¹⁴ und R¹⁵ zu O kombiniert sind; und R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe repräsentieren; oder R¹⁷ und R¹⁵ kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; oder R¹⁷ und R¹⁵ kombiniert sind, um zusammen mit zwei daran angrenzenden Kohlenstoffatomen einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden}, und
D (i) -C(R¹⁸)(R¹⁹)-X- repräsentiert {wobei R¹⁸ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl oder C_2-9-Alkanoyloxy repräsentiert; und R¹⁹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl, C_2-9-Alkanoyloxy, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; oder R¹⁸ und R¹⁹ kombiniert sind, um O, S oder NR²⁰ zu bilden (wobei R²⁰ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl oder C_2-9-Alkanoyloxy repräsentiert); X (a) -C(R²¹)(R²²)- repräsentiert (wobei R²¹ und R²² unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentieren), oder (b) S repräsentiert; oder X (c) NR²³ repräsentiert (wobei R²³ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe oder Aralkyl repräsentiert), es sei denn, R¹ und R² repräsentieren gleichzeitig substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl oder Cycloalkenyl mit der obigen Definition, oder es sei denn, R¹ und R² sind kombiniert, um zusammen mit einem daran angrenzenden Kohlenstoffatom einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden, und R⁵ repräsentiert substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Pyridyl}, oder (ii) -C(R^19a)=Y- repräsentiert {wobei R^19a Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl, C_2-9-Alkanoyloxy, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; und Y -C(R²⁴)-Z- repräsentiert (wobei R²⁴ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; oder R²⁴ und R^19a kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; und Z CONH, CONHCH₂ oder eine Bindung repräsentiert) oder N repräsentiert}, oder D (iii) eine Bindung repräsentiert, es sei denn, R⁵ repräsentiert substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Cyan oder C_1-8-Alkoxycarbonyl,
oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die für die Behandlung von entzündlichen allergischen Erkrankungen von Nutzen ist.
Nachfolgend werden die durch Formel (I) repräsentierten Verbindungen als Verbindungen (I) bezeichnet. Dasselbe gilt für die Verbindungen der Formeln mit den weiteren Nummern.
Bei den Definitionen der Gruppen in Formel (I) umfassen das niedere Alkyl und die niedere Alkylkomponente des niederen Alkoxyls, das niedere Alkanoyloxy, das niedere Alkanoyl, das niedere Alkoxycarbonyl und das Heteroarylalkyl geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl; das Cycloalkyl und die Cycloalkylkomponente des Cycloalkanoyls umfassen Cycloalkylgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl; und das Polycycloalkyl umfasst Polycycloalkylgruppen mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Bicyclo[3.2.1]octyl, Bicyclo[4.3.2]undecyl, Adamantyl und Noradamantyl. Das niedere Alkenyl umfasst geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Methacryl, 1-Butenyl, Crotyl, Pentenyl, Isoprenyl, Hexenyl, Heptenyl und Octenyl; und das Cycloalkenyl umfasst Cycloalkenylgruppen mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl und Cyclodecenyl. Das Aryl umfasst Phenyl und Naphthyl; und das Aralkyl umfasst Aralkylgruppen mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl und Naphthylmethyl. Die heterocyclische aromatische Gruppe und die Heteroarylkomponente des Heteroarylalkyls umfassen Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Indolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl und Purinyl. Die ein Stickstoffatom enthaltende heterocyclische Gruppe umfasst Pyrrolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Homopiperidino, Homopiperazinyl, Tetrahydropyridinyl, Tetrahydrochinolinyl und Tetrahydroisochinolinyl; und der gesättigte Kohlenstoffring zusammen mit zwei angrenzenden Kohlenstoffatomen umfasst Gruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Cyclononan und Cyclodecan. Das Halogen umfasst ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom.
Das substituierte niedere Alkyl hat 1 bis 2 gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten, wie zum Beispiel Cycloalkyl, das die oben definierte Bedeutung hat.
Das substituierte Aryl, die substituierte heterocyclische aromatische Gruppe und das substituierte Aralkyl hat jeweils 1 bis 3 gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten, wie zum Beispiel niederes Alkyl, Hydroxyl, niederes Alkoxyl, niederes Alkanoyl, niederes Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Trifluormethyl, Amino, Cyan, Nitro und Halogen. Das niedere Alkyl, niedere Alkoxyl, niedere Alkanoyl, niedere Alkoxycarbonyl und Halogen hat jeweils die oben definierte Bedeutung.
Die ein Stickstoffatom enthaltende substituierte heterocyclische Gruppe hat 1 bis 3 gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten, wie zum Beispiel niederes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Aralkyl. Das niedere Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Aralkyl hat jeweils die oben definierte Bedeutung.
Das substituierte niedere Alkoxyl hat 1 bis 3 gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten wie zum Beispiel Halogen, das die oben definierte Bedeutung hat.
Zu den pharmazeutisch verwendbaren Salzen der Verbindungen (I) gehören pharmazeutisch verwendbare Säureanlagerungssalze, Metallsalze, Ammoniumsalze und organische Aminanlagerungssalze.
Zu den pharmazeutisch verwendbaren Säureanlagerungssalzen der Verbindungen (I) gehören anorganische Säureanlagerungssalze wie zum Beispiel Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat und Phosphat und organische Säureanlagerungssalze wie zum Beispiel Acetat, Maleat, Fumarat und Citrat; zu den pharmazeutisch verwendbaren Metallsalzen gehören Alkalimetallsalze wie zum Beispiel Natriumsalz und Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze wie zum Beispiel Magnesiumsalz und Calciumsalz, Aluminiumsalz; und Zinksalz; zu den pharmazeutisch verwendbaren Ammoniumsalzen gehören Ammonium und Tetramethylammonium; und zu den pharmazeutisch verwendbaren organischen Aminanlagerungssalzen gehören Anlagerungssalze mit Morpholin und Piperidin.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem sauerstoffhaltige heterocyclische Verbindungen, die durch die folgende Formel (I) repräsentiert werden:
wobei R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, Cyan oder -(CH₂)_n-E¹-CO-G¹ repräsentieren {wobei E¹ eine Bindung, O oder NH repräsentiert; und G¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, OR⁶ (wobei R⁶ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe oder Aralkyl repräsentiert), oder NR⁷R⁸ repräsentiert (wobei R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl oder Heteroarylalkyl repräsentieren; oder R⁷ und R⁸ kombiniert sind, um eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe zu bilden, die ein daran angrenzendes Stickstoffatom enthält); und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 repräsentiert}; R¹ und R² kombiniert sind, um zusammen mit einem daran angrenzenden Kohlenstoffatom einen gesättigten Kohlenstoffring zu repräsentieren; oder R² und R¹³, die nachstehend beschrieben werden, kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden;
R³ Wasserstoff, Phenyl oder Halogen repräsentiert;
R⁴ Hydroxyl oder substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl repräsentiert;
R⁵ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe (die substituierte heterocyclische aromatische Gruppe hat 1 bis 3 Substituenten), Cycloalkyl, Pyridin-N-oxid, Cyan oder C_1-8-Alkoxycarbonyl repräsentiert;
A -C(R⁹)(R¹⁰)- (wobei R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl oder Polycycloalkyl repräsentieren) oder O repräsentiert;
B O; -C(R¹²)(R¹³)- {wobei R¹² und R¹³ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, Cyan oder (CH₂)_pE³COG³ repräsentieren (wobei E³, G³ und p jeweils die gleichen Bedeutungen haben wie die vorstehend beschriebenen E¹, G¹ und n); R¹³ und R² kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; oder R¹³ und R² kombiniert sind, um zusammen mit zwei daran angrenzenden Kohlenstoffatomen einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden}; oder -C(R¹⁴)(R¹⁵)-C(R¹⁶)(R¹⁷)- repräsentiert {wobei R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe repräsentieren; oder R¹⁴ und R¹⁵ zu O kombiniert sind; und R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe repräsentieren; oder R¹⁷ und R¹⁵ kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; oder R¹⁷ und R¹⁵ kombiniert sind, um zusammen mit zwei daran angrenzenden Kohlenstoffatomen einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden},
mit der Maßgabe, dass, wenn A -C(R⁹)(R¹⁰)- repräsentiert, B nicht O repräsentiert; und
D (i) -C(R¹⁸)(R¹⁹)-X- repräsentiert {wobei R¹⁸ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl oder C_2-9-Alkanoyloxy repräsentiert; und R¹⁹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl, C_2-9-Alkanoyloxy, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; oder R¹⁸ und R¹⁹ kombiniert sind, um O, S oder NR²⁰ zu bilden (wobei R²⁰ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl oder C_2-9-Alkanoyloxy repräsentiert); X (a) -C(R²¹)(R²²)- repräsentiert (wobei R²¹ und R²² unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentieren), oder (b) S repräsentiert; oder X (c) NR²³ repräsentiert (wobei R²³ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe oder Aralkyl repräsentiert), es sei denn, R¹ und R² repräsentieren gleichzeitig substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl oder Cycloalkenyl mit der vorstehenden Definition, oder es sei denn, R¹ und R² sind kombiniert, um zusammen mit einem daran angrenzenden Kohlenstoffatom einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden, und R⁵ repräsentiert substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Pyridyl}, oder (ii) -C(R^19a)=Y- repräsentiert {wobei R^19a Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl, C_2-9-Alkanoyloxy, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; und Y -C(R²⁴)-Z- (wobei R²⁴ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; oder R²⁴ und R^19a kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; und Z CONH, CONHCH₂ oder eine Bindung repräsentiert) oder N repräsentiert}, oder D (iii) eine Bindung repräsentiert, es sei denn, R⁵ repräsentiert substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Cyan oder C_1-8-Alkoxycarbonyl,
mit der Maßgabe, dass, wenn R⁵ substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder C_1-8-Alkoxycarbonyl repräsentiert, D nicht -CH₂CH₂- oder -CH=CH- repräsentiert;
oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Verwendung einer sauerstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung, die durch die folgende Formel repräsentiert wird:
wobei R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, Cyan oder -(CH₂)_n-E¹-CO-G¹ repräsentieren {wobei E¹ eine Bindung, O oder NH repräsentiert; und G¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, OR⁶ (wobei R⁶ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe oder Aralkyl repräsentiert), oder NR⁷R⁸ repräsentiert (wobei R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl oder Heteroarylalkyl repräsentieren; oder R⁷ und R⁸ kombiniert sind, um eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe zu repräsentieren, die ein daran angrenzendes Stickstoffatom enthält); und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 repräsentiert}; R¹ und R² kombiniert sind, um zusammen mit einem daran angrenzenden Kohlenstoffatom einen gesättigten Kohlenstoffring zu repräsentieren; oder R² und R¹³, die nachstehend beschrieben werden, kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden;
R³ Wasserstoff, Phenyl oder Halogen repräsentiert;
R⁴ Hydroxyl oder substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl repräsentiert;
R⁵ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe (die substituierte heterocyclische aromatische Gruppe hat 1 bis 3 Substituenten), Cycloalkyl, Pyridin-N-oxid, Cyan oder C_1-8-Alkoxycarbonyl repräsentiert;
A -C(R⁹)(R¹⁰)- (wobei R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl oder Polycycloalkyl repräsentieren) oder O repräsentiert;
B O, -C(R¹²)(R¹³)- {wobei R¹² und R¹³ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, Cyan oder -(CH₂)_p-E³-CO-G³ repräsentieren (wobei E³, G³ und p jeweils die gleichen Bedeutungen haben wie die vorstehend beschriebenen E¹, G¹ und n); R¹³ und R² kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; oder R¹³ und R² kombiniert sind, um zusammen mit zwei daran angrenzenden Kohlenstoffatomen einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden}; oder -C(R¹⁴)(R¹⁵)-C(R¹⁶)(R¹⁷)- repräsentiert {wobei R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe repräsentieren; oder R¹⁴ und R¹⁵ zu O kombiniert sind; und R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe repräsentieren; oder R¹⁷ und R¹⁵ kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; oder R¹⁷ und R¹⁵ kombiniert sind, um zusammen mit zwei daran angrenzenden Kohlenstoffatomen einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden},
mit der Maßgabe, dass wenn A -C(R⁹)(R¹⁰)- repräsentiert, B nicht O repräsentiert; und
D (i) -C(R¹⁸)(R¹⁹)-X- repräsentiert {wobei R¹⁸ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl oder C_2-9-Alkanoyloxy repräsentiert; und R¹⁹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl, C_2-9-Alkanoyloxy, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; oder R¹⁸ und R¹⁹ kombiniert sind, um O, S oder NR²⁰ zu bilden (wobei R²⁰ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl oder C_2-9-Alkanoyloxy repräsentiert); X (a) -C(R²¹)(R²²)- repräsentiert (wobei R²¹ und R²² unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentieren), oder (b) S repräsentiert; oder X (c) NR²³ repräsentiert (wobei R²³ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe oder Aralkyl repräsentiert), es sei denn, R¹ und R² repräsentieren gleichzeitig substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl oder Cycloalkenyl mit der obigen Definition, oder es sei denn, R¹ und R² sind kombiniert, um zusammen mit einem daran angrenzenden Kohlenstoffatom einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden, und R⁵ repräsentiert substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Pyridyl}, oder (ii) -C(R^19a)=Y- repräsentiert {wobei R^19a Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl, C_2-9-Alkanoyloxy, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; und Y -C(R²⁴)-Z- repräsentiert (wobei R²⁴ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; oder R²⁴ und R^19a kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; und Z CONH, CONHCH₂ oder eine Bindung repräsentiert) oder N repräsentiert}, oder D (iii) eine Bindung repräsentiert, es sei denn, R⁵ repräsentiert substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Cyan oder C_1-8-Alkoxycarbonyl,
mit der Maßgabe, dass wenn R⁵ substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder C_1-8-Alkoxycarbonyl repräsentiert, D nicht -CH₂CH₂- oder -CH=CH- repräsentiert;
oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon zur Herstellung eines Phosphodiesterase-IV-Inhibitors.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Verwendung einer sauerstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung, die durch die folgende Formel repräsentiert wird:
wobei R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, Cyan oder -(CH₂)_n-E¹-CO-G¹ repräsentieren {wobei E¹ eine Bindung, O oder NH repräsentiert; und G¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, OR⁶ (wobei R⁶ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe oder Aralkyl repräsentiert), oder NR⁷R⁸ repräsentiert (wobei R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl oder Heteroarylalkyl repräsentieren; oder R⁷ und R⁸ kombiniert sind, um eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe zu bilden, die ein daran angrenzendes Stickstoffatom enthält); und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 repräsentiert}; R¹ und R² kombiniert sind, um zusammen mit einem daran angrenzenden Kohlenstoffatom einen gesättigten Kohlenstoffring zu repräsentieren; oder R² und R¹³, die nachstehend beschrieben werden, kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden;
R³ Wasserstoff, Phenyl oder Halogen repräsentiert;
R⁴ Hydroxyl oder substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl repräsentiert;
R⁵ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe (die substituierte heterocyclische aromatische Gruppe hat 1 bis 3 Substituenten), Cycloalkyl, Pyridin-N-oxid, Cyan oder C_1-8-Alkoxycarbonyl repräsentiert;
A -C(R⁹)(R¹⁰)- (wobei R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl oder Polycycloalkyl repräsentieren) oder O repräsentiert;
B O, -C(R¹²)(R¹³)- {wobei R¹² und R¹³ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, Cyan oder -(CH₂)_p-E³-CO-G³ repräsentieren (wobei E³, G³ und p jeweils die gleichen Bedeutungen haben wie die vorstehend beschriebenen E¹, G¹ und n); R¹³ und R² kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; oder R¹³ und R² kombiniert sind, um zusammen mit zwei daran angrenzenden Kohlenstoffatomen einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden}; oder -C(R¹⁴)(R¹⁵)-C(R¹⁶)(R¹⁷)- repräsentiert {wobei R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe repräsentieren; oder R¹⁴ und R¹⁵ zu O kombiniert sind; und R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe repräsentieren; oder R¹⁷ und R¹⁵ kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; oder R¹⁷ und R¹⁵ kombiniert sind, um zusammen mit zwei daran angrenzenden Kohlenstoffatomen einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden},
mit der Maßgabe, dass, wenn A -C(R⁹)(R¹⁰)- repräsentiert, B nicht O repräsentiert; und
D (i) -C(R¹⁸)(R¹⁹)-X- repräsentiert {wobei R¹⁸ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl oder C_2-9-Alkanoyloxy repräsentiert; und R¹⁹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl, C_2-9-Alkanoyloxy, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; oder R¹⁸ und R¹⁹ kombiniert sind, um O, S oder NR²⁰ zu bilden (wobei R²⁰ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl oder C_2-9-Alkanoyloxy repräsentiert); X (a) -C(R²¹)(R²²)- repräsentiert (wobei R²¹ und R²² unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, C_2-9- Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentieren), oder (b) S repräsentiert; oder X (c) NR²³ repräsentiert (wobei R²³ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe oder Aralkyl repräsentiert), es sei denn, R¹ und R² repräsentieren gleichzeitig substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl oder Cycloalkenyl mit der vorstehenden Definition, oder es sei denn, R¹ und R² sind kombiniert, um zusammen mit einem daran angrenzenden Kohlenstoffatom einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden, und R⁵ repräsentiert substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Pyridyl}, oder (ii) -C(R^19a)=Y- repräsentiert {wobei R^19a Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl, C_2-9-Alkanoyloxy, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; und Y -C(R²⁴)-Z- (wobei R²⁴ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; oder R²⁴ und R^19a kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; und Z CONH, CONHCH₂ oder eine Bindung repräsentiert) oder N repräsentiert}, oder D (iii) eine Bindung repräsentiert, es sei denn, R⁵ repräsentiert substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Cyan oder C_1-8-Alkoxycarbonyl,
mit der Maßgabe, dass, wenn R⁵ substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder C_1-8-Alkoxycarbonyl repräsentiert, D nicht -CH₂CH₂- oder -CH=CH- repräsentiert;
oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die für die Behandlung entzündlicher allergischer Erkrankungen von Nutzen ist.
Verfahren zur Herstellung von Verbindung (I) werden nachfolgend beschrieben:
Herstellungsmethode 1: Verbindung (1a), bei der es sich um Verbindung (I) handelt, in der D (i) -C(R¹⁸)(R¹⁹)-X- ist und R⁵ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe ist, kann nach den folgenden Verfahren 1-1 bis 1-13 erhalten werden.
Verfahren 1-1: Verbindung (Iaa), bei der es sich um Verbindung (Ia) handelt, in der X-C(R²¹)(R²²)- ist und R¹⁸ und R¹⁹ nicht zu O, S oder NR²⁰ kombiniert sind, kann nach den folgenden Reaktionsschritten hergestellt werden:
(In den Formeln ist R^5a substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe in der Definition von R⁵; R^18a ist eine andere Gruppe als Wasserstoff, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkoxyl und niederes Alkanoyloxy in der Definition von R¹⁸, und R^18a und R¹⁹ sind nicht zu O, S oder NR²⁰ kombiniert; R²⁵ ist substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl; und A, B, R¹, R², R³, R⁴, R^19a, R²¹ und R²² hat jeweils die oben definierte Bedeutung.)
Das substituierte oder unsubstituierte niedere Alkyl und niedere Alkanoyloxy in der Definition von R²⁵ hat jeweils die oben definierte Bedeutung.
Die Ausgangsverbindung (II) kann man nach den bekannten Verfahren erhalten (J. Org. Chem., 1987, 52, 4072, Org. Prep. Proced. Int., 1989, 21, 763, Synthesis, 1978, 886, Arzneim.-Forsch., 1971, 21, 204, WO 93/18024, WO 94/12461) oder nach den in Vergleichsbeispielen beschriebenen Verfahren. Außerdem ist die Ausgangsverbindung (III) im Handel erhältlich oder kann, wenn die Ausgangsverbindung (III) ein Picolinderivat ist, nach einem bekannten Verfahren (WO 94/20455) oder nach einem diesem ähnlichen Verfahren erhalten werden.
Die Verbindung (Iaa-a), bei der es sich um Verbindung (Iaa) handelt, in der R¹⁸ Hydroxyl ist, kann dadurch erhalten werden, dass Verbindung (III) bei einer Temperatur zwischen –100°C und Raumtemperatur für 5 Minuten bis 10 Stunden mit einer Base in einem inerten Lösungsmittel behandelt wird und anschließend bei einer Temperatur zwischen –100°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 30 Stunden mit einer Ausgangsverbindung (II) umgesetzt wird.
Beispiele für die Base sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Kaliumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid (LDA), Kalium-tert-butoxid, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Tributylamin, Dicyclohexylmethylamin, N-Methylmorphorin, N-Methylpiperidin, Diazabicycloundecen (DBU) und Diazabicyclononen (DBN).
Beispiele für ein inertes Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Diethylether, Ethylenglycol, Triethylenglycol, Glycolether, Diethylenglycoldimethylether, Methanol, Ethanol, Butanol, Isopropanol, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Dimethylformamid (DMF) und Dimethylsulfoxid (DMSO).
Verbindung (Iaa-b), bei der es sich um Verbindung (Iaa) handelt, in der R¹⁸ Wasserstoff ist, kann dadurch erhalten werden, dass Verbindung (Iaa-a) in Gegenwart oder Abwesenheit einer katalytischen bis weitgehend überschüssigen Menge eines sauren Katalysators in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –100°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 48 Stunden mit einem Reduktionsmittel behandelt wird.
Beispiele für den sauren Katalysator sind p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Trifluoressigsäure, Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Titan(IV)-chlorid, Zinkchlorid und Eisen(III)-chlorid.
Beispiele für das Reduktionsmittel sind Triethylsilan, Tributylsilan, Dimethylphenylsilan und Trichlorsilan.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Ethylenglycol, Triethylenglycol, Glycolether, Diethylenglycoldimethylether, Dichlormethan, Chloroform, Benzol und Toluol.
Verbindung (Iaa-ba), bei der es sich um Verbindung (Iaa-b) handelt, in der R²² Wasserstoff ist, kann man außerdem dadurch erhalten, dass die nach dem nachfolgend beschriebenen Verfahren (Verfahren 2-2) hergestellte Verbindung (Iba) in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –100°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 30 Stunden mit einem Reduktionsmittel behandelt wird, oder dadurch, dass Verbindung (Iba) in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 30 Stunden einer Hydrierung unterzogen wird. Ein Beispiel für das Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid; Beispiele für den Katalysator für die Hydrierung sind Palladium/Kohlenstoff, Palladium, Platindioxid und Raney-Nickel; und Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Methanol, Ethanol, Butanol und Isopropanol.
Verbindung (Iaa-c), bei der sich um Verbindung (Iaa) handelt, in der R¹⁸ eine andere Gruppe als Wasserstoff, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkoxyl und niederes Alkanoyloxy in der Definition von R¹⁸ ist, und R¹⁸ und R¹⁹ nicht zu O, S oder NR²⁰ kombiniert sind, kann man dadurch erhalten, dass Verbindung (Iaa-a) in Gegenwart eines sauren Katalysators in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –100°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 30 Stunden mit einem Alkylierungs- bzw. Arylierungsmittel umgesetzt wird.
Beispiele für das Alkylierungs- bzw. Arylierungsmittel sind verschiedene Arten von Alkyl- oder Arylmagnesiumbromiden, Alkyl- oder Arylmagnesiumchloriden, Alkyl- oder Arylmagnesiumiodiden, Trialkylaluminium, Tetraalkyltitan, Dialkyltitanchlorid, Tebbes Reagens und Trialkylsilylnitril.
Beispiele für den sauren Katalysator sind Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Titan(IV)-chlorid, Zinkchlorid und Eisen(III)-chlorid
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Glycolether, Diethylenglycoldimethylether, Dichlormethan, Chloroform, Benzol und Toluol.
Verbindung (Iaa-d), bei der es sich um Verbindung (Iaa) handelt, in der R¹⁸ substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkoxyl oder niederes Alkanoyloxy ist, kann man dadurch erhalten, dass Verbindung (Iaa-a) in Gegenwart eines sauren Katalysators in einem inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –100°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittel für 5 Minuten bis 48 Stunden mit Verbindung (IV) umgesetzt wird.
Beispiele für den sauren Katalysator sind p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure und Trifluoressigsäure.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Glycolether, Diethylenglycoldimethylether, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, DMF und DMSO.
Verfahren 1-2: Verbindung (Iab), bei der es sich um Verbindung (Ia) handelt, in der X S ist, und R¹⁸ und R¹⁹ nicht zu O, S oder NR²⁰ kombiniert sind, kann durch die folgenden Reaktionsschritte hergestellt werden:
(In den Formeln, ist R^18b eine andere Gruppe als Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkoxyl und niederes Alkanoyloxy in der Definition von R¹⁸, und R^18b und R¹⁹ sind nicht zu O, S oder NR²⁰ kombiniert; und A, B, R¹, R², R³, R⁴, R^5a und R^19a hat jeweils die oben definierte Bedeutung.)
Verbindung (Va), bei der es sich um Verbindung (V) handelt, in der R^18b Wasserstoff ist, kann man dadurch erhalten, dass Verbindung (II) in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –100°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 30 Stunden mit einem Reduktionsmittel behandelt wird.
Beispiele für das Reduktionsmittel sind Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Ethylenglycol, Triethylenglycol, Glycolether, Diethylenglycoldimethylether, Methanol, Ethanol, Butanol, Isopropanol, Dichlormethan, Chloroform, Benzol und Toluol.
Verbindung (Vb), bei der es sich um Verbindung (V) handelt, in der R^18b eine andere Gruppe als Wasserstoff in der Definition von R^18b ist, kann man dadurch erhalten, dass Verbindung (II) in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –100°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 30 Stunden mit einem Alkylierungs- bzw. Arylierungsmittel umgesetzt wird.
Beispiele für das Alkylierungs- bzw. Arylierungsmittel sind verschiedene Arten von Alkyl- oder Arylmagnesiumbromiden, Alkyl- oder Arylmagnesiumchloriden, Alkyl- oder Arylmagnesiumiodiden und verschiedene Arten von Alkyl- oder Aryllithium.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Glycolether, Diethylenglycoldimethylether, Methanol, Ethanol, Butanol, Isopropanol, Dichlormethan, Chloroform, Benzol und Toluol.
Verbindung (Iab) kann man dadurch erhalten, dass Verbindung (V) in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –20°C und 0°C für 5 Minuten bis 5 Stunden zum Beispiel mit Alkyl- oder Arylsulfonylchlorid umgesetzt wird und anschließend bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 48 Stunden mit Verbindung (VI) umgesetzt wird.
Beispiele für die Base sind Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Butyllithium, LDA, Kalium-tert-butoxid, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Tributylamin, Dicyclohexylmethylamin, N-Methylmorphorin, N-Methylpiperidin, DBU und DBN.
Beispiele für das Alkyl- oder Arylsulfonylchlorid sind Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid und p-Toluolsulfonylchlorid.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Glycolether, Diethylenglycoldimethylether, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, DMF und DMSO.
Alternativ kann man Verbindung (Iab) auch dadurch erhalten, dass Verbindung (V) in Gegenwart eines sauren Katalysators in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –100°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 48 Stunden mit Verbindung (VI) umgesetzt wird.
Beispiele für den sauren Katalysator sind p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Trifluoressigsäure, Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Titan(IV)-chlorid, Zinkchlorid und Eisen(III)-chlorid.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Glycolether, Diethylenglycoldimethylether, Dichlormethan, Chloroform, Benzol und Toluol.
Verfahren 1-3: Verbindung (Iac), bei der es sich um Verbindung (Ia) handelt, in der X NR²³ ist und R¹⁸ und R¹⁹ nicht zu O, S oder NR²⁰ kombiniert sind, kann durch den folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden:
(In den Formeln hat A, B, R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^18b, R^19a und R²³ jeweils die oben definierte Bedeutung.)
Verbindung (Iac) kann man nach der in Verfahren 1-2 beschriebenen Methode erhalten, bei der man Verbindung (Iab) aus Verbindung (V) und Verbindung (VI) erhält, wobei anstelle von Verbindung (VI) Verbindung (VII) verwendet wird.
Verfahren 1-4: Verbindung (Iad), bei der es sich um Verbindung (Ia) handelt, in der D -C(=O)-C(R²¹)(R²²)- ist, kann durch den folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden:
(In den Formeln hat R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R²¹ und R²² jeweils die oben definierte Bedeutung.)
Verbindung (Iad) kann man dadurch erhalten, dass Verbindung (Iaa-aa), bei der es sich um Verbindung (Iaa-a) handelt, in der R^19a Wasserstoff ist, in einem inerten Lösungsmittel, das Wasser enthält, bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 72 Stunden mit einem Oxidationsmittel behandelt wird.
Beispiele für das Oxidationsmittel sind Mangandioxid, Kaliumpermanganat, Pyridiniumchlorchromat (PCC) und Pyridiniumdichromat (PDC).
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Ethylenglycol, Triethylenglycol, Glycolether, Diethylenglycoldimethylether, Aceton, Methylvinylketon, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, DMF und DMSO.
Verfahren 1-5: Verbindung (Iad) kann auch nach dem folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden:
(In den Formeln ist R²⁶ substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkyl; und A, B, R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R²¹ und R²² hat jeweils die oben definierte Bedeutung.)
Verbindung (Iad) kann man nach der in Verfahren 1-1 beschriebenen Methode erhalten, bei der man Verbindung (Iaa-a) aus Verbindung (II) und Verbindung (III) erhält, wobei Verbindung (IIa) verwendet wird, bei der es sich um eine Ausgangsverbindung (II) handelt, in der R^19a substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkoxyl ist.
Verfahren 1-6: Verbindung (Iad-a), bei der es sich um Verbindung (Iad) handelt, in der R²¹ und R²² andere Gruppen als niederes Alkanoyl, Cycloalkanoyl, niederes Alkoxycarbonyl und Cyan in der Definition von R²¹ und R²² sind, kann auch durch den folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden:
(In den Formeln sind R^21a und R^22a andere Gruppen als niederes Alkanoyl, Cycloalkanoyl, niederes Alkoxycarbonyl und Cyan in der Definition von R²¹ und R²²; und A, B, R¹, R², R³, R⁴ und R^5a hat jeweils die oben definierte Bedeutung.)
Die Ausgangsverbindung (VIII) kann man nach den in den Vergleichsbeispielen beschriebenen Verfahren oder nach diesen ähnlichen Verfahren erhalten.
Verbindung (Iad-a) kann man dadurch erhalten, dass Verbindung (VIII) in Gegenwart eines sauren Katalysators in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –100°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 30 Stunden mit Verbindung (IX) umgesetzt wird.
Beispiele für den sauren Katalysator sind Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Titan(IV)-chlorid, Zinkchlorid und Eisen(III)-chlorid.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Glycolether, Diethylenglycoldimethylether, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Chloroform, Benzol, Nitrobenzol und Toluol.
Verfahren 1-7: Verbindung (Iae), bei der es sich um Verbindung (Ia) handelt, in der D -C(=O)-NR²³- ist, kann durch den folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden:
(In den Formeln hat A, B, R¹, R², R³, R⁴, R^5a und R²³ jeweils die oben definierte Bedeutung.)
Die gewünschte Verbindung (Iae) kann man durch dehydratisierende Kondensation von Verbindung (IIb), bei der es sich um Ausgangsverbindung (II) handelt, in der R^19a Hydroxyl ist, und Verbindung (VII) erhalten. Für die obige Kondensation sind zahlreiche Verfahren bekannt und anwendbar, wie sie in Jikken Kagaku Koza, 22, 137–172, 4. Auflage (Nippon Kagaku-Kai, 1992) beschrieben sind. Zum Beispiel wird Verbindung (IIb), ggf. in Gegenwart einer katalytischen Menge bis zu 20 Äquivalenten einer Base, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 0,1 bis 48 Stunden mit 1 Äquivalent bis zu einer weitgehend überschüssigen Menge an Thionylchlorid, Phosphor(V)-chlorid, Oxalylchlorid oder dergleichen behandelt, um ein entsprechendes Säurechlorid zu erhalten. Die gewünschte Verbindung (Iae) kann man dann dadurch erhalten, dass das erhaltene Säurechlorid, ggf. in Gegenwart von 0,5 Äquivalenten bis zu einer weitgehend überschüssigen Menge einer Base, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 0,1 bis 48 Stunden mit 0,5 bis 50 Äquivalenten von Verbindung (VII) umgesetzt wird.
Beispiele für die Base sind jene, die bei dem in Verfahren 1-1 beschriebenen Herstellungsverfahren für Verbindung (Iaa-a) verwendet werden.
Beispiele für die inerten Lösungsmittel sind Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, THF, Dioxan, DMF und DMSO.
Verfahren 1-8: Verbindung (Iaf), bei der es sich um Verbindung (Ia) handelt, in der D -C(=O)-S- ist, kann durch den folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden:
(In den Formeln hat A, B, R¹, R², R³, R⁴ und R^5a jeweils die oben definierte Bedeutung.)
Verbindung (Iaf) kann man nach der in Verfahren 1-7 beschriebenen Methode erhalten, bei der man Verbindung (Iae) aus Verbindung (IIc) und Verbindung (VII) erhält, wobei Verbindung (VI) anstelle von Verbindung (VII) verwendet wird.
Verfahren 1-9: Verbindung (Iae-a), bei der es sich um Verbindung (Iae) handelt, in der R¹ oder R¹¹ (oder R¹³) -(CH₂)_n-CO-G¹ oder -(CH₂)_m-CO-G² ist, kann durch die folgenden Reaktionsschritte hergestellt werden:
[In den Formeln ist G^a OR⁶ (mit der Maßgabe, dass R⁶ nicht Wasserstoff ist) oder NR⁷R⁸ in der Definition von G¹ (oder G²); R²⁷ ist eine Schutzgruppe einer Carboxylgruppe; und A, B, R², R³, R⁴, R^5a, R²³, n und m hat jeweils die oben definierte Bedeutung.]
Eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe ist allgemein erforderlich, um im Vergleich zu einer Amidbindung zur Umwandlung einer geschützten Carboxylgruppe in eine Carboxylgruppe gezielt entfernt werden zu können, und es können jene Schutzgruppen eingesetzt werden, die im 5. Kapitel von "Protective Group in Organic Synthesis" (2. Auflage, Green and Watt, Jon Weary and Sons Incorporated, 1991) beschrieben sind. Beispiele dafür sind Ester von substituiertem oder unsubstituiertem niederem Alkyl, einschließlich Methyl, Ethyl und tert-Butyl, Benzyl, Allyl und 2-(Trimethylsilyl)ethyl.
Die Ausgangsverbindung (IIb-a) kann man nach den in den Vergleichsbeispielen beschriebenen Verfahren oder nach diesen ähnlichen Verfahren erhalten.
Verbindung (X) kann man nach der in Verfahren 1-7 beschriebenen Methode unter Verwendung von Verbindung (IIb-a) und Verbindung (VII) erhalten.
Verbindung (Iae-aa), bei der es sich um Verbindung (Iae-a) handelt, in der G¹ (oder G²) Hydroxyl ist, kann man dadurch erhalten, dass Verbindung (X) in Gegenwart einer katalytischen bis weitgehend überschüssigen Menge einer Base in einem inerten Lösungsmittel, das Wasser enthält, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 0,1 bis 48 Stunden behandelt wird.
Beispiele für die Base sind jene, die in Verfahren 1-7 erwähnt wurden; und Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Ethylenglycol, Triethylenglycol, Glycolether, Diethylenglycoldimethylether, Methanol, Ethanol, Butanol und Isopropanol.
Verbindung (Iae-ab), bei der es sich um Verbindung (Iae-a) handelt, in der G¹ (oder G²) OR⁶ (mit der Maßgabe, dass R⁶ nicht Wasserstoff ist) oder NR⁷R⁸ in der Definition von G¹ (oder G²) ist, kann man nach der in Verfahren 1-7 beschriebenen Methode unter Verwendung von Verbindung (Iae-aa) und Verbindung G^a-H erhalten.
Verfahren 1-10: Verbindung (Iae-ac), bei der es sich um Verbindung (Iae-a) handelt, in der G¹ (oder G²) substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe oder Aralkyl in der Definition von G¹ (oder G²) ist, kann durch den folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden:
[In den Formeln ist R^27a substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkyl; G^b ist substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe oder Aralkyl in der Definition von G¹ (oder G²); und A, B, R², R³, R⁴, R^5a, R²³, n und m hat jeweils die oben definierte Bedeutung.]
Das substituierte oder unsubstituierte niedere Alkyl in der Definition von R^27a hat die oben definierte Bedeutung.
Verbindung (Iae-ac) kann man dadurch erhalten, dass man Verbindung (Xa), bei der es sich um Verbindung (X) handelt, in der R²⁷ substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkyl ist, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –100°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 30 Stunden mit einem Alkylierungs- bzw. Arylierungsmittel umsetzt.
Beispiele für das Alkylierungs- bzw. Arylierungsmittel sind verschiedene Arten von Alkyl- oder Arylmagnesiumbromiden, Alkyl- oder Arylmagnesiumchloriden, Alkyl- oder Arylmagnesiumiodiden und verschiedene Arten von Alkyl- oder Aryllithium.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Glycolether, Diethylenglycoldimethylether, Methanol, Ethanol, Butanol, Isopropanol, Dichlormethan, Chloroform, Benzol und Toluol.
Verfahren 1-11: Verbindung (Iae-aca), bei der es sich um Verbindung (Iae-ac) handelt, in der R¹ oder R¹¹ (oder R¹³) COG^b ist, kann auch durch den folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden:
(In den Formeln hat A, B, R², R³, R⁴, R^5a, R²³ und G^b jeweils die oben definierte Bedeutung.)
Verbindung (Iae-aca) kann man nach der in Verfahren 1-10 beschriebenen Methode aus Verbindung (Iae-b) erhalten, bei der es sich um Verbindung (Iae) handelt, in der R¹ Cyan ist.
Verfahren 1-12: Verbindung (Iag), bei der es sich um Verbindung (Ia) handelt, in der D -C(=S)-X- ist, kann durch den folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden:
(In den Formeln hat A, B, R¹, R², R³, R⁴, R^5a und X jeweils die oben definierte Bedeutung.)
Verbindung (Iag) kann man dadurch erhalten, dass Verbindung (Iad), Verbindung (Iae) oder Verbindung (Iaf) in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 72 Stunden mit Phosphor(V)-sulfid oder Lawesson-Reagens behandelt wird.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind Pyridin, THF, Dioxan, Diethylether, Ethylenglycol, Triethylenglycol, Glycolether, Diethylenglycoldimethylether, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol, DMF und DMSO.
Verfahren 1-13: Verbindung (Iah), bei der es sich um Verbindung (Ia) handelt, in der D -C(=NR²⁰)-CR²¹R²²- ist, kann durch den folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden:
(In den Formeln hat A, B, R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R²⁰, R^21a und R^22a jeweils die oben definierte Bedeutung.)
Verbindung (Iah-a), bei der es sich um Verbindung (Iah) handelt, in der R²¹ und R²² andere Gruppen als niederes Alkanoyl, Cycloalkanoyl, niederes Alkoxycarbonyl und Cyan in der Definition von R²¹ und R²² sind, kann man dadurch erhalten, dass Verbindung (Iad-a) in Gegenwart oder Abwesenheit eines sauren Katalysators in einem inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 48 Stunden mit R²⁰NH₂ umgesetzt wird.
Beispiele für den sauren Katalysator sind p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure und Trifluoressigsäure.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Ethylenglycol, Triethylenglycol, Glycolether, Diethylenglycoldimethylether, Methanol, Ethanol, Isopropanol, tert-Butanol, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, DMF, DMSO und Pyridin.
Verfahren 1-14: Verbindung (Ia'), bei der es sich um Verbindung (I) handelt, in der D (i) -C(R¹⁸)(R¹⁹)-X- ist und R⁵ Pyridin-N-oxid ist, kann durch den folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden:
[In den Formeln ist D_a D in Verbindung (Iaa), (Iad) und (Iae); und A, B, R¹, R², R³ und R⁴ hat jeweils die oben definierte Bedeutung.]
Verbindung (Ia'a), bei der es sich um Verbindung (Ia') handelt, in der D_a in Verbindung (Iaa), (Iad) und (Iae) D ist in der Definition von D, kann man dadurch erhalten, dass Verbindung (Iaa), (Iad) oder (Iae) in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 72 Stunden mit einem Oxidationsmittel behandelt wird.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol, DMF, DMSO und Essigsäure.
Beispiele für das Oxidationsmittel sind Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Metachlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid, Benzoylperoxid, tert-Butylhydroperoxid und tert-Amylhydroperoxid.
Herstellungsmethode 2: Verbindung (Ib), bei der es sich um Verbindung (I) handelt, in der D (ii) -C(R^19a)=Y- ist, kann man nach den folgenden Verfahren 2-1 bis 2-5 erhalten.
Verfahren 2-1: Verbindung (Iba-a), bei der es sich um Verbindung (Ib) handelt, in der Y -CR²⁴ ist, R⁵ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe ist, und R²⁴ und R^19a nicht zu einer Einfachbindung kombiniert sind, kann durch die folgenden Reaktionsschritte hergestellt werden:
(In den Formeln ist R^19ab eine andere Gruppe als Hydroxyl und substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkoxyl in der Definition von R^19a; und A, B, R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^19a und R²⁴ hat jeweils die oben definierte Bedeutung.)
Verbindung (Iaa-aa), bei der es sich um Verbindung (Iaa-a) handelt, in der R²² Wasserstoff ist, kann man nach einer der in Verfahren 1-1 beschriebenen Herstellungsmethode für Verbindung (Iaa-a) ähnlichen (Methode erhalten, wobei Verbindung (IIc) und Verbindung (IIIa) verwendet wird, bei der es sich um Verbindung (III) handelt, in der R²² Wasserstoff ist. Verbindung (Iaa-aa) wird ohne Isolierung direkt in Verbindung (Iba-a) umgewandelt, wenn R²⁴ niederes Alkanoyl, Cycloalkanoyl, niederes Alkoxycarbonyl oder Cyan ist.
Verbindung (Iba-a) kann man dadurch erhalten, dass Verbindung (Iaa-aa) in Gegenwart eines sauren Katalysators in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 48 Stunden behandelt wird.
Beispiele für den sauren Katalysator sind p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure und Trifluoressigsäure.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Ethylenglycol, Triethylenglycol, Glycolether, Diethylenglycoldimethylether, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, DMF und DMSO.
Verfahren 2-2: Verbindung (Iba), bei der es sich um Verbindung (Ib) handelt, in der Y -CR²⁴ ist und R²⁴ und R^19a nicht zu einer Einfachbindung kombiniert sind, kann auch durch den folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden:
(In den Formeln hat A, B, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^19ab und R²⁴ die oben definierte Bedeutung.)
Die Ausgangsverbindung (XI) kann man nach den in den Vergleichsbeispielen beschriebenen oder diesen ähnlichen Methoden erhalten.
Verbindung (Iba) kann man dadurch erhalten, dass Ausgangsverbindung (XI) in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –100°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 10 Stunden mit einer Base behandelt wird und anschließend bei einer Temperatur zwischen –100°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 30 Stunden mit Verbindung (XII) umgesetzt wird.
Beispiele für die Base und das inerte Lösungsmittel sind jene, die bei der in Verfahren 1-1 beschriebenen Herstellungsmethode für Verbindung (Iaa-a) verwendet werden.
Verfahren 2-3: Verbindung (Ibb), bei der es sich um Verbindung (Ib) handelt, in der Y N ist und R⁵ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe ist, kann durch den folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden:
(In den Formeln hat A, B, R¹, R², R³, R⁴, R^5a und R^19a jeweils die oben definierte Bedeutung.)
Verbindung (Ibb) kann man dadurch erhalten, dass Verbindung (IIe) in Gegenwart eines sauren Katalysators in einem inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 48 Stunden mit Verbindung (VIIa) umgesetzt wird, bei der es sich um Verbindung (VII) handelt, in der R²³ Wasserstoff ist.
Beispiele für den sauren Katalysator sind p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure und Trifluoressigsäure.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Ethylenglycol, Triethylenglycol, Glycolether, Diethylenglycoldimethylether, Methanol, Ethanol, Isopropanol, tert-Butanol, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, DMF und DMSO.
Verfahren 2-4: Verbindung (Ibc), bei der es sich um Verbindung (Ib) handelt, in der Y -CR²⁴-CONH- ist und R⁵ substituiertes oder unsubstituiertes niederes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe ist, kann durch die folgenden Reaktionsschritte hergestellt werden:
(In den Formeln ist R²⁸ niederes Alkyl; R^24a ist eine andere Gruppe als niederes Alkanoyl, Cycloalkanoyl, niederes Alkoxycarbonyl und Cyan in der Definition als R²⁴; und A, B, R¹, R², R³, R⁴, R^5a und R^19a hat jeweils die oben definierte Bedeutung.)
Das niedere Alkyl in der Definition von R²⁸ hat die oben definierte Bedeutung.
Verbindung (Iba-b), bei der es sich um Verbindung (Iba) handelt, in der R⁵ niederes Alkoxycarbonyl ist und R²⁴ eine andere Gruppe ist als niederes Alkanoyl, Cycloalkanoyl, niederes Alkoxycarbonyl und Cyan, kann man nach einer der in Verfahren 2-1 beschriebenen Herstellungsmethode für Verbindung (Iba-a) ähnlichen Methode unter Verwendung von Verbindung (II) und Verbindung (XIII) erhalten. Ferner kann man Verbindung (Iba-b) durch Umsetzen von Verbindung (II) mit einem entsprechenden Diester von Phosphorsäure erhalten, der in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –100°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 48 Stunden mit einer Base behandelt wurde.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Ethylenglycol, Triethylenglycol, Glycolether, Diethylenglycoldimethylether, Methanol, Ethanol, Butanol, Isopropanol, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, DMF und DMSO.
Beispiele für die Base sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Kaliumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Butyllithium, LDA, Kalium-tert-butoxid, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Tributylamin, Dicyclohexylmethylamin, N-Methylmorphorin, N-Methylpiperidin, DBU und DBN.
Verbindung (Ibc-a), bei der es sich um Verbindung (Ibc) handelt, in der R²⁴ eine andere Gruppe ist als niederes Alkanoyl, Cycloalkanoyl, niederes Alkoxycarbonyl und Cyan, kann man nach der in Verfahren 1-9 beschriebenen Methode erhalten, bei der man Verbindung (Iae-ab) unter Verwendung von Verbindung (Iba-b) und Verbindung (VIIa) aus Verbindung (X) erhält.
Verfahren 2-5: Verbindung (Ibd), bei der es sich um Verbindung (Ib) handelt, in der Y -CR²⁴ ist, R²⁴ und R¹⁹ zu einer Einfachbindung kombiniert sind und R⁵ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe ist, kann durch die folgenden Reaktionsschritte hergestellt werden:
(In den Formeln hat A, B, R¹, R², R³, R⁴ und R^5a jeweils die oben definierte Bedeutung.)
Verbindung (XIV) kann man dadurch erhalten, dass Verbindung (Iba-aa), bei der es sich um Verbindung (Iba-a) handelt, in der R^19a und R²⁴ beide Wasserstoff sind, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –100°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 10 Stunden mit einem Bromierungsmittel behandelt wird.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Ethylenglycol, Triethylenglycol, Glycolether, Diethylenglycoldimethylether, Methanol, Ethanol, Isopropanol, tert-Butanol, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, DMF und DMSO.
Beispiele für das Bromierungsmittel sind Brom, Tetrabutylammoniumtribromid, Tetramethylammoniumtribromid, Pydridiniumtribromid, NBS und Kupferbromid.
Verbindung (Ibd) kann man dadurch erhalten, dass man Verbindung (XIV) in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –100°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 10 Stunden mit einer Base behandelt.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Ethylenglycol, Triethylenglycol, Glycolether, Diethylenglycoldimethylether, Methanol, Ethanol, Isopropanol, tert-Butanol, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, DMF und DMSO.
Beispiele für die Base sind Kaliumhydroxid, Natriumethoxid, Natriummethoxid, Kalium-tert-butoxid und Natriumamid.
Herstellungsmethode 3: Verbindung (Ic), bei der es sich um Verbindung (I) handelt, in der D (iii) eine Bindung ist und R⁵ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe ist, kann man nach dem folgenden Verfahren erhalten:
(In den Formeln repräsentieren L¹ und L² unabhängig voneinander Iod, Brom oder Chlor; und A, B, R¹, R², R³, R⁴ und R^5a hat jeweils die oben definierte Bedeutung.)
Beispiele für das Metallhalogenid sind Alkylzinnhalogenide wie zum Beispiel Tributylzinnchlorid und Trimethylzinnchlorid sowie Zinkhalogenide wie zum Beispiel Zinkchlorid, Zinkbromid und Zinkiodid; und Beispiele für die Borverbindung sind Trimethoxybor, Phenylborsäure und Borsäure.
Verbindung (IIg) kann man dadurch erhalten, dass man Verbindung (IIf) in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –100°C und Raumtemperatur für 5 Minuten bis 10 Stunden mit einer Base behandelt und anschließend bei einer Temperatur zwischen –100°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 30 Stunden mit einem Metallhalogenid oder einer Borverbindung umsetzt.
Beispiele für die Base sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Kaliumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Butyllithium, LDA, Kalium-tert-butoxid, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Tributylamin, Dicyclohexylmethylamin, N-Methylmorphorin, N-Methylpiperidin, DBU und DBN.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Ethylenglycol, Triethylenglycol, Glycolether, Diethylenglycoldimethylether, Methanol, Ethanol, Butanol, Isopropanol, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, DMF und DMSO.
Verbindung (Ic) kann man erhalten durch Umsetzen von Verbindung (IIg) mit Verbindung (XV) in Gegenwart einer katalytischen bis weitgehend überschüssigen Menge eines Palladiumkomplexes in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 30 Stunden. Darüber hinaus kann ggf. ein Salz wie zum Beispiel Lithiumchlorid oder ein Oxidationsmittel wie zum Beispiel Silberoxid zugesetzt werden.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Dimethylacetamid (DMA), DMF und DMSO.
Die Zwischenprodukte und die gewünschten Verbindungen bei den oben beschriebenen Verfahren können nach Reinigungsverfahren, die in der organischen Synthesechemie herkömmlicherweise verwendet werden, isoliert und gereinigt werden, zum Beispiel durch Filtration, Extraktion, Waschen, Trocknen, Konzentrieren, Auskristallisieren und durch verschiedene Arten der Chromatographie. Die Zwischenprodukte können auch ohne Isolierung der anschließenden Umsetzung unterzogen werden.
Die Verbindungen (I) können in Form von Stereoisomeren vorliegen, zum Beispiel als geometrische Isomere und optische Isomere, und die vorliegende Erfindung deckt alle Isomere einschließlich dieser Isomere und Mischungen davon ab.
In dem Fall, wo ein Salz von Verbindung (I) erwünscht ist und diese in Form des gewünschten Salzes hergestellt wird, kann sie einer Reinigung an sich unterzogen werden. In dem Fall, wo Verbindung (I) in der freien From hergestellt wird und ihr Salz erwünscht ist, wird Verbindung (I) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, wobei anschließend eine Säure oder eine Base zugesetzt wird, um ein Salz zu bilden, das isoliert und gereinigt werden kann.
Die Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze können in Form von Anlagerungsprodukten mit Wasser oder verschiedenen Lösungsmitteln vorliegen, die ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegen.
Beispiele für die bei der vorliegenden Erfindung erhaltene Verbindung (I) sind in den Tabellen 1 bis 8 dargestellt. Tabelle 1

* In der Tabelle repräsentiert Me CH₃, Et repräsentiert C₂H₅ und i-Pr repräsentiert (CH₃)₂CH.

* In der Tabelle repräsentiert Et C₂H₅.

* In der Tabelle repräsentiert Ph C₆H₅.

* In der Tabelle repräsentiert Me CH₃.

* In der Tabelle repräsentiert n-Bu (CH₂)₃CH₃.

* In der Tabelle repräsentiert Et C₂H₅.

* In der Tabelle repräsentiert Me CH₃, Et repräsentiert C₂H₅ und Ph repräsentiert C₆H₅.

* In der Tabelle repräsentiert Me CH₃, und Ph repräsentiert C₆H₅.

* In der Tabelle repräsentiert Me CH₃, und Ph repräsentiert C₆H₅.

* In der Tabelle repräsentiert Me CH₃, Et repräsentiert C₂H₅, und Ph repräsentiert C₆H₅.

* In der Tabelle repräsentiert Me CH₃, und Ph repräsentiert C₆H₅.

* In der Tabelle repräsentiert Me CH₃, und Et repräsentiert C₂H₅.

* In der Tabelle repräsentiert Me CH₃, und Et repräsentiert C₂H₅.

* In der Tabelle repräsentiert Me CH₃, Et repräsentiert C₂H₅, n-Bu repräsentiert (CH₂)₃CH₃, i-Bu repräsentiert (CH₃)₂CHCH₂, und Ph repräsentiert C₆H₅.

* In der Tabelle repräsentiert Et C₂H₅, und Ph repräsentiert C₆H₅.

* In der Tabelle repräsentiert Me CH₃.

* In der Tabelle repräsentiert Me CH₃.

* In der Tabelle repräsentiert Me CH₃, und Ph repräsentiert C₆H₅.

* In der Tabelle repräsentiert Me CH₃.

Die pharmakologische Wirksamkeit der repräsentativen Verbindungen (I) wird anhand der Testbeispiele näher beschrieben.
Testbeispiel 1: Hemmung des aus der Luftröhre von Hunden gewonnenen Enzyms PDE IV
cAMP-Spezifische Phosphodiesterase (PDE IV) wurde nach dem Verfahren von Torphy et al. [Molecular Pharmacol., 37, 206–214 (1990)] aus der glatten Muskulatur der Luftröhre von Hunden gereinigt. Die Wirksamkeit von PDE wurde mit den beiden folgenden Schritten nach dem Verfahren von Kincaid und Manganiello et al. [Method in Enzymology (J. D. Corbin und R. A. Jonson, Hrsg.), 199, 457–470 (1988)] gemessen. Unter Verwendung von [³H]cAMP (in einer Endkonzentration von 1 μM) als Substrat wurde die Reaktion in einer Standardmischung durchgeführt, die N,N-bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethansulfonsäure (50 mM, pH = 7,2), MgCl₂ (1 mM) und Sojatrypsininhibitor (0,1 mg/ml) enthielt. Die Reaktion wurde durch Zugabe des Enzyms in Gang gesetzt, anschließend wurde 10 bis 30 Minuten bei 30°C inkubiert. Nachdem die Reaktion mit Salzsäure gestoppt wurde, wurde das erzeugte 5'-AMP durch 5'-Nucleotidase vollständig abgebaut.
Das resultierende Produkt wurde einer Chromatographie auf DEAE-Sephadex A-25 unterzogen, und die Radioaktivität des eluierten [³H]-Adenosins wurde mit einem Szintillationszähler gezählt. Jedes getestete Arzneimittel wurde in DMSO (Endkonzentration 1,7%) gelöst und dann der Mischung zugesetzt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 9
Tabelle 9 (Forts.)
Tabelle 9 (Forts.)
Testbeispiel 2: Unterdrückung einer passiven Suhults-Dale-Reaktion der glatten Bronchialmuskulatur von Meerschweinchen
Zur passiven Sensibilisierung wurde nach dem Verfahren von Kohda et al. (Nichiyakurishi, 66, 237 (1970)] hergestelltes Anti-Ovalbumin-Serum von Kaninchen männlichen Hartley-Meerschweinchen mit einem Gewicht von 350 bis 500 g peritoneal verabreicht, und 24 Stunden später wurde ihre Luftröhre entfernt, um für das Experiment verwendet zu werden. Nach dem Verfahren von Emmerson und Mackay [J. Pharm. Pharmacol., 31, 798 (1979)] wurden Zick-Zack-Streifen aus den Luftröhren hergestellt und in einer Krebs-Henseleit-Lösung unter Belüftung mit einer Mischung von 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid bei 37°C suspendiert. Nach Stabilisierung für ungefähr 1 Stunde wurde Ovalbumin als Antigen der Mischung (in einer Endkonzentration von 1 μm/ml) zugesetzt, und die Konstriktion des Muskels wurde von einem Recorder (Typ 3066; Yokokawa Hokushin Denk) über einen isotonen Wandler (TD-112S; Nippon Koden) aufgezeichnet. Eine Testverbindung wurde der Mischung kumulativ zugesetzt, nachdem die Konstriktion das Plateau erreicht hatte, und das Relaxationsverhältnis wurde ermittelt. Die zu einer Relaxation von 50% führende Konzentration (IC₅₀) wurde durch lineare Regressionsanalyse berechnet. Der IC₅₀-Wert von Verbindung 68 gemäß der vorliegenden Erfindung betrug 1,6 μM.
Testbeispiel 3: Unterdrückung einer histaminbedingten Bronchokonstriktionsreaktion bei Meerschweinchen
Dieser Test wurde nach einem modifizierten Konzett-Rössler-Verfahren durchgeführt. Unter Anästhesie mit Urethan (1,2 g/kg, ip) wurden männliche Hartley-Meerschweinchen (Körpergewicht: 500 bis 600 g) auf Platten festgebunden. Nach einer Tracheotomie wurden Kanülen in die Luftröhre, die rechte Halsschlagader und die linke Halsvene eingesetzt. Die spontane Atmung der Meerschweinchen wurde durch Verabreichung von Gallamin (10 mg/kg) aus der linken Halsvene über die Kanüle gestoppt. Die in die Luftröhre eingesetzte Kanüle wurde dann jeweils mit einem Bronchospasmus-Wandler (Ugo Basile) und einem Beatmungsgerät (TB-101, Takashima-shoten, 60 bis 70 Hübe pro Minute, Abgabe: 5 cm³) verbunden, und das Volumen der überströmenden Luft wurde von einem Polygraphen (RM-45, Nippon Koden) aufgezeichnet, um den Betrag der Bronchokonstriktion zu messen. Zum Messen des Blutdrucks wurden die in die rechte Halsschlagader eingesetzten Kanülen mit einem Blutdruckwandler verbunden. Zu einer konstanten Bronchokonstriktion kam es, wenn Histamin (10 μM/kg, iv) in Abständen von 3 Minuten verabreicht wurde, und die herbeigeführte Bronchokonstriktion wurde als Kontrolle verwendet. Eine Testverbindung wurde intravenös verabreicht, und 1 Minute später wurde Histamin (0,3 mg/kg, iv) verabreicht. Die Testverbindung wurde in Abständen von 5 Minuten kumulativ verabreicht, und die Bronchokonstriktion bei der Kontrolle und die nach Verabreichung der Testverbindung wurden verglichen.
Bei diesem Test betrug der ED₅₀-Wert (50% wirksame Dosis) von Verbindung 68 bei intravenöser Verabreichung 0,076 mg/kg.
Testbeispiel 4: Einfluss auf die anaphylaktische Bronchokonstriktionsreaktion
Zur passiven Sensibilisierung wurde 1 ml Anti-Ovalbumin-Serum von Kaninchen männlichen Hartley-Meerschweinchen peritoneal verabreicht, und 16 bis 24 Stunden später wurde Ovalbumin als Antigen intravenös verabreicht. Die herbeigeführte anaphylaktische Bronchokonstriktion wurde nach dem modifizierten Konzett-Rössler-Verfahren gemessen. Die Luftröhrenkanülen wurden am Ende der Messung jeweils vollständig verschlossen, und die gemessene Konstriktion wurde als maximale Konstriktion definiert. Änderungen der Konstriktion wurden als Prozentsatz der maximalen Konstriktion gemessen. Der Bereich unter der Kurve (AUC), der die Stärke der Reaktion angab, wurde von einem Bildanalysegerät (MCID-System, Imaging Research Company) berechnet. Die Testverbindung wurde 1 Stunde vor Verabreichung des Antigens oral verabreicht, und der ED₅₀-Wert jedes Arzneimittels wurde aus dem AUC-Unterdrückungsverhältnis durch lineare Regressionsanalyse berechnet.
Bei diesem Test betrug der ED₅₀-Wert (50% wirksame Dosis) von Verbindung 100 bei oraler Verabreichung 0,53 mg/kg.
Wenngleich Verbindung (I) oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze so, wie sie sind, verabreicht werden können, ist es normalerweise wünschenswert, sie in Form verschiedener pharmazeutischer Präparate bereitzustellen. Solche pharmazeutischen Präparate können für Tiere und Menschen verwendet werden.
Die pharmazeutischen Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung können Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz derselben als Wirkstoff enthalten, entweder allein oder als Mischung mit anderen therapeutisch wirksamen Bestandteilen. Die pharmazeutischen Präparate können durch jedes auf dem technischen Gebiet der Pharmazie wohlbekannte Mittel hergestellt werden, nachdem der Wirkstoff mit ein oder mehr pharmazeutisch verwendbaren Trägern gemischt wurde.
Es sollte der Verabreichungsweg verwendet werden, der bei der Therapie am wirksamsten ist, wie zum Beispiel der orale oder parenterale Weg, der eine intrabukkale, intratracheale, intrarektale, subkutane, intramuskuläre und intravenöse Verabreichung mit einschließt.
Beispiele für die Dosierungsform sind Nebel, Kapseln, Tabletten, Granulat, Sirup, Emulsionen, Zäpfchen, Injektionen, Salben und Pflaster.
Flüssige Präparate, die sich zur oralen Verabreichung eignen, wie zum Beispiel Emulsionen und Sirup, können mit Wasser hergestellt werden; mit Zuckern wie zum Beispiel Saccharose, Sorbit und Fruktose; mit Glycolen wie zum Beispiel Polyethylenglycol und Propylenglycol; mit Ölen wie zum Beispiel Sesamöl, Olivenöl und Sojaöl; mit Konservierungsmitteln wie zum Beispiel p-Hydroxybenzoat; mit Aromastoffen wie zum Beispiel Erdbeere und Pfefferminz; und dergleichen. Kapseln, Tabletten, Pulver, Granulat und dergleichen können mit Trägerstoffen wie zum Beispiel Laktose, Glukose, Saccharose und Mannitol hergestellt werden; mit Zerfallsmitteln wie zum Beispiel Stärke und Natriumalginat; mit Gleitmitteln wie zum Beispiel Magnesiumstearat und Talk; mit Bindemitteln wie zum Beispiel Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose und Gelatine; mit Tensiden wie zum Beispiel Fettsäureestern; mit Weichmachern wie zum Beispiel Glycerin; und dergleichen.
Präparate, die sich zur parenteralen Verabreichung eignen, umfassen sterilisierte wässrige Präparate der aktiven Verbindung, die vorzugsweise dem Blut des Patienten gegenüber isotonisch sind. Eine zu injizierende Lösung wird zum Beispiel mit einem Träger wie zum Beispiel einer Salzlösung, einer Glukoselösung, oder einer Mischung aus einer Salzlösung und einer Glukoselösung hergestellt. Präparate zur intrarektalen Verabreichung werden mit einem Träger wie zum Beispiel Kakaofett, gehärtetem Fett oder einer hydrierten Carbonsäure hergestellt und in Form von Zäpfchen bereitgestellt. Nebel werden unter Verwendung einer aktiven Verbindung an sich oder mit Trägern hergestellt, die die aktive Verbindung als feine Teilchen dispergieren können, um die Absorption ohne Reizung der Mundschleimhaut oder der Schleimhaut der Atemwege zu erleichtern. Praktische Beispiele für den Träger sind Laktose und Glycerin. Präparate wie zum Beispiel Aerosole und trockene Pulver können je nach den Eigenschaften der aktiven Verbindung und der verwendeten Träger verwendet werden.
Diese parenteralen Präparate können außerdem einen oder mehrere Hilfsstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus Verdünnungsmitteln, Aromastoffen, Konservierungsmitteln, Trägerstoffen, Zerfallsmitteln, Gleitmitteln, Bindemitteln, Tensiden und Weichmachern, die alle bei den obigen oralen Präparaten erwähnt wurden.
Die wirksame Dosis und das Verabreichungsschema von Verbindung (I) oder den pharmazeutisch verwendbaren Salzen derselben können je nach Verabreichungsweg, Alter und Körpergewicht eines Patienten und Art oder Ausmaß der zu behandelnden Erkrankung schwanken, doch normalerweise wird die wirksame Verbindung bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 0,01 mg bis 1 g, vorzugsweise 0,05 bis 50 mg/Person/Tag, auf einmal oder in mehreren Teilen verabreicht. Bei parenteraler Verabreichung, wie zum Beispiel durch intravenöse Injektion, wird die wirksame Verbindung in einer Dosis von 0,001 bis 100 mg, vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/Person/Tag, auf einmal oder in mehreren Teilen verabreicht. Diese Dosen sollten jedoch in Abhängigkeit von den verschiedenen oben angegebenen Bedingungen schwanken.
Bestimmte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden in den folgenden Beispielen und Vergleichsbeispielen veranschaulicht.
Beste Art und Weise des Ausführens der Erfindung
Beispiel 1
4-(3,5-Dichlor-4-pyridylaminocarbonyl)-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 1)
Eine Mischung der im Bezugsbeispiel 23 erhaltenen Verbindung IIw (0,61 g), von Thionylchlorid (3,6 ml) und Dichlormethan (3,6 ml) wurde unter Rückfluss 40 Minuten lang erhitzt. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in trockenem Toluol gelöst. Das Lösungsmittel wurde zum Entfernen des restlichen Thionylchlorids unter reduziertem Druck abdestilliert, um ein rohes Säurechlorid zu ergeben.
4-Amino-3,5-dichlorpyridin (0,73 g) wurde in THF (7 ml) gelöst und Natriumhydrid (360 mg) wurde unter Eiskühlung hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 15 Minuten und daraufhin wurde die Mischung wiederum mit Eis gekühlt. Eine Lösung des oben erhaltenen rohen Säurechlorids in THF (5 ml) wurde der Mischung unter Eiskühlung tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren für eine Stunde unter Eiskühlung. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um die Verbindung 1 (0,60 g, 48,0) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 196–197°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 3,43 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,57 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 2H), 10,3 (s, 1H)
MASS (m/e): 338 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1650, 1490, 1280
Elementaranalyse: C₁₅H₁₂N₂O₃Cl₂
Gefunden (%): C: 53,14, H: 3,50, N: 8,06
Errechnet (%): C: 53,12, H: 3,57, N: 8,26
Beispiel 2
(±)-4-(3,5-Dichlor-4-pyridylaminocarbonyl)-7-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 2)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 24 erhaltenen Verbindung IIx (0,116 g) wiederholt, um die Verbindung 2 (0,145 g, 74%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 198–200°C (durch Wasser verfestigt)
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,32 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,98–4,12 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 9,3, 3,4 Hz, 1H), 4,62–4,77 (m, 1H), 6,84 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,57–7,68 (brs, 1H), 8,57 (s, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1670, 1490, 1283
MASS (m/z): 353 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₆H₁₄C₁₂N₂O₃
Gefunden (%): C: 54,53, H: 3,89, N: 7,83
Errechnet (%): C: 54,41, H: 4,00, N: 7,93
Beispiel 3
(±)-4-(3,5-Dichlor-4-pyridylaminocarbonyl)-3-ethyl-7-methoxy-2-3-dihydrobenzofuran (Verbindung 3)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 25 erhaltenen Verbindung IIy (0,222 g) wiederholt, um die Verbindung 3 (0,170 g, 46,3%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 202–204°C (Ethanol)
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 0,91 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,47–1,88 (m, 2H), 3,85–4,05 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,47–4,72 (m, 2H), 6,85 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,35 (d, 35 J = 9,7 Hz, 1H), 7,50–7,69 (brs, 1H), 8,59 (s, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1668, 1488, 1280
MASS (m/z): 367 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₇H₁₆Cl₂N₂O₃
Gefunden (%): C: 55,58, H: 4,34, N: 7,56
Errechnet (%): C: 55,60, H: 4,39, N: 7,63
Beispiel 4
(±)-4-(3,5-Dichlor-4-pyridylaminocarbonyl)-7-methoxy-3-(2-propyl)-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 4)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 26 erhaltenen Verbindung IIz (0,160 g) wiederholt, um die Verbindung 4 (0,15 g, 58%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 239–241°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 0,60 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,98–2,15 (m, 1H), 3,80–3,91 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,36–4,60 (m, 2H), 7,01 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 2H), 10,48 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 1650, 1490, 1280
MASS (m/z): 381 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₈H₁₈Cl₂N₂O₃
Gefunden (%): C: 56,56, H: 4,80, N: 7,26
Errechnet (%): C: 56,71, H: 4,76, N: 7,35
Beispiel 5
(±)-4-(3,5-Dichlor-4-pyridylaminocarbonyl)-3-ethoxycarbonylmethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 5)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 27 erhaltenen Verbindung IIaa (0,172 g) wiederholt, um die Verbindung 5 (0,131 g, 52%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 186–188°C (Ethanol)
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,52 (dd, J = 16,9, 11,8 Hz, 1H), 2,94–3,12 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,11 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 4,24–4,41 (m, 1H), 4,59 (dd, J = 10,1, 4,2 Hz, 1H), 4,70–4,83 (m, 1H), 6,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,58–7,72 (brs, 1H), 8,58 (s, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1722, 1662, 1493, 1285
MASS (m/z): 425 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₉H₁₈Cl₂N₂O₅ Gefunden (%): C: 53,65, H: 4,11, N: 6,59
Errechnet (%): C: 53,66, H: 4,27, N: 6,59
Beispiel 6
(±)-3-Ethoxycarbonylmethyl-7-methoxy-4-pyridylaminocarbonyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 6)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 unter Anwendung von 4-Aminopyridin anstatt 4-Amino-3,5-dichlorpyridin und unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 27 erhaltenen Verbindung IIaa (4,00 g) wiederholt, um die Verbindung 6 (4,77 g, 94%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 177°C
NMR (DMSO-d6, δ, ppm): 1,14 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,56–2,46 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H, J = 3 Hz, 16 Hz), 3,88 (s, 3H), 4,04 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,36–4,16 (m, 1H) 4,47 (dd, 1H, J = 4 Hz, 9 Hz), 4,64 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,35 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,74 (d, 2H, J = 7 Hz), 11,64 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 1697, 1614, 1506, 1471, 1269
MASS (m/e): 401 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₉H₂₀N₂O₅·1HCl·0,5H₂O
Gefunden (%): C: 56,79, H: 5,52, N: 6,97
Errechnet (%): C: 57,05, H: 5,50, N: 6,99
Beispiel 7
(±)-3-Ethoxycarbonylmethyl-7-methoxy-4-phenylaminocarbonyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 7)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 unter Anwendung von Anilin anstatt 4-Amino-3,5-dichlorpyridin und unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 27 erhaltenen Verbindung IIaa (0,50 g) wiederholt, um die Verbindung 7 (0,59 g, 92%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 169–170°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 2,22 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,51 (dd, 1H, J = 11 Hz, 17 Hz), 3,08 (dd, 1H, J = 3 Hz, 17 Hz), 3,93 (s, 3H), 4,11 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,39–4,29 (m, 1H), 4,55 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 4,75 (t, 1H, J = 9 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,20–7,12 (m, 3H), 7,36 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,72 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 3305, 1722, 1645, 1286, 1194
MASS (m/e): 355 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₀H₂₁NO₅
Gefunden (%): C: 67,59, H: 5,96, N: 3,94
Errechnet (%): C: 67,72, H: 5,98, N: 3,95
Beispiel 8
(±)-4-Cyclohexylaminocarbonyl-3-ethoxycarbonylmethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 8)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 unter Anwendung von Cyclohexylamin anstatt 4-Amino-3,5-dichlorpyridin und unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 27 erhaltenen Verbindung IIaa (0,60 g) wiederholt, um die Verbindung 8 (0,68 g, 87%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 197–199°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,24 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,49–1,29 (m, 5H), 2,17–2,00 (m, 5H), 2,47 (dd, 1H, J = 11 Hz, 17 Hz), 3,07 (dd, 1H, J = 3 Hz, 17 Hz), 3,90 (s, 3H), 4,13 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,31–4,23 (m, 1H), 4,53 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 4,72 (t, 1H, J = 9 Hz), 5,87 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,27 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 3284, 1726, 1718, 1624, 1541, 1524, 1284
MASS (m/e): 361 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₀H₂₇NO₅
Gefunden (%): C: 66,46, H: 7,53, N: 3,88
Errechnet (%): C: 66,38, H: 7,75, N: 4,00
Beispiel 9
(±)-3-Carboxymethyl-4-(3,5-dichlor-4-pyridylaminocarbonyl)-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 9)
Die in Beispiel 5 erhaltene Verbindung 5 (0,329) wurde mit einer wässrigen 2 N-Lösung von Natriumhydroxid (6,6 ml) gemischt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde. Die Reaktionsmischung wurde unter Eiskühlung durch Zugeben von Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt and daraufhin wurde der ausgefällte Feststoff durch Filtrieren aufgefangen. Das dabei erhaltene Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert, um die Verbindung 9 (0,302 g, 98,0%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 259–263°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 2,40 (dd, J = 14,5, 8,9 Hz, 1H), 2,70–2,89 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,03–4,21 (m, 1H), 4,34–4,49 (m, 1H), 4,55–4,74 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 2H), 10,51 (s, 1H), 12,17–12,49 (brs, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 1713, 1663, 1490, 1288
MASS (m/z): 397 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₇H₁₄Cl₂N₂O₅·0,5C₂H₆O·0,5H₂O
Gefunden (%): C: 50,49, H: 4,37, N: 6,31
Errechnet (%): C: 50,37, H: 4,23, N: 6,53
Beispiel 10
(±)-3-Carboxymethyl-7-methoxy-4-pyridylaminocarbonyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 10)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 9 unter Anwendung der in Beispiel 6 erhaltenen Verbindung 6 (4,00 g) wiederholt, um die Verbindung 10 (2,79 g, 76%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 227–233°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 2,41 (dd, 1H, J = 6 Hz, 17 Hz), 2,72 (dd, 1H, J = 3 Hz, 17 Hz), 3,88 (s, 3H), 4,20–4,10 (m, 1H), 4,45 (dd, 1H, J = 4 Hz, 9 Hz), 4,64 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,30 (d, 2H, J = 7 Hz), 8,72 (d, 2H, J = 7 Hz), 11,53 (s, 1H), 12,35 (brs, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 3300 (br), 2770 (br), 1716, 1693, 1614, 1508, 1477, 1271
MASS (m/e): 390 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₇H₁₆N₂O₅·HCl·0,2C₂H₆O·H₂O
Gefunden (%): C: 53,56, H: 5,17, N: 7,18
Errechnet (%): C: 53,63, H: 5,11, N: 7,11
Beispiel 11
(±)-3-Carboxymethyl-7-methoxy-4-phenylaminocarbonyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 11)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 9 unter Anwendung der in Beispiel 7 erhaltenen Verbindung 7 (0,43 g) wiederholt, um die Verbindung 11 (0,37 g, 94%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 248–251°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 2,38 (dd, 1H, J = 11 Hz, 17 Hz), 2,78 (dd, 1H, J = 2 Hz, 17 Hz), 3,84 (s, 3H), 4,18–4,11 (m, 1H), 4,40 (dd, 1H, J = 4 Hz, 9 Hz), 4,64 (t, 1H, J = 9 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,36–7,30 (m, 3H), 7,72 (d, 2H, J = 8 Hz), 10,15 (s, 1H), 12,31 (brs, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 2900 (br), 1709, 1645, 1595, 1506, 1442, 1286
MASS (m/e): 327 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₈H₁₇NO₅
Gefunden (%): C: 66,05, H: 5,23, N: 4,28
Errechnet (%): C: 65,82, H: 5,20, N: 4,22
Beispiel 12
(±)-3-Carboxymethyl-4-cyclohexylaminocarbonyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 12)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 9 unter Anwendung der in Beispiel 8 erhaltenen Verbindung 8 (0,47 g) wiederholt, um die Verbindung 12 (0,40 g, 95%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 246–247°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,36–1,06 (m, 5H), 1,80–1,53 (m, 5H), 2,31 (dd, 1H, J = 11 Hz, 17 Hz), 2,76 (dd, 1H, J = 2 Hz, 17 Hz), 3,75–3,69 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,13–4,06 (m, 1H), 4,36 (dd, 1H, J = 4 Hz, 9 Hz), 4,59 (t, 1H, J = 9 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 8 Hz), 12,31 (brs, 1H),
IR (KBr, cm^–1): 3410, 3134 (br), 1727, 1546, 1282
MASS (m/e): 333 (M⁺ + 1)
Elementaranalyse: C₁₈H₂₃NO₅
Gefunden (%): C: 64,85, H: 6,95, N: 4,20
Errechnet (%): C: 64,99, H: 7,08, N: 4,28
Beispiel 13
(±)-3-Benzyloxycarbonylmethyl-4-(3,5-dichlor-4-pyridylaminocarbonyl)-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 13)
Die in Beispiel 9 erhaltene Verbindung 9 (0,291) wurde in Dichlormethan (2,9 ml) gelöst und Thionylchlorid (1,5 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde nochmals in trockenem Toluol gelöst und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Benzylalkohol (2 ml) wurde dem Rückstand hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für 30 Minuten. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um die Verbindung 13 (0,304 g, 85,2%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 198–205°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 2,43–2,68 (m, 1H), 2,80–3,01 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,10–4,27 (m, 1H), 4,39–4,75 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,05 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,24–7,43 (m, 5H), 7,50 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,77 (s, 2H), 10,50 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 1722, 1668, 1490, 1288
MASS (m/z): 487 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₄H₂₀Cl₂N₂O₅
Gefunden (%): C: 59,32, H: 4,00, N: 5,72
Errechnet (%): C: 59,15, H: 4,14, N: 5,75
Beispiel 14
(±)-3-Benzyloxycarbonylmethyl-7-methoxy-4-pyridylaminocarbonyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 14)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 13 unter Anwendung der in Beispiel 10 erhaltenen Verbindung 10 (0,12 g) wiederholt, um die Verbindung 14 (0,07 g, 53%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 165–166°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 2,60 (dd, 1H, J = 10 Hz, 17 Hz), 3,06 (dd, 1H, J = 3 Hz, 17 Hz), 3,94 (s, 3H) 4,40–4,33 (m, 1H), 4,57 (dd, 1H, J = 4 Hz, 10 Hz), 4,74 (t, 1H, J = 9 Hz), 5,10 (s, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,38–7,28 (m, 5H), 7,52 (dd, 1H, J = 1 Hz, 5 Hz), 7,77 (brs, 1H), 8,53 (dd, 2H, J = 1 Hz, 5 Hz)
IR (KBr, cm^–1): 3317, 1720, 1653, 1585, 1504, 1284
MASS (m/e): 418 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₄H₂₂N₂O₅·0,1C₂H₆O·0,4H₂O
Gefunden (%): C: 67,56, H: 5,48, N: 6,51
Errechnet (%): C: 67,54, H: 5,40, N: 6,47
Beispiel 15
(±)-3-Benzyloxycarbonylmethyl-7-methoxy-4-phenylaminocarbonyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 15)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 13 unter Anwendung der in Beispiel 13 erhaltenen Verbindung 11 (0,17 g) wiederholt, um die Verbindung 15 (0,17 g, 76%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 179–180°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 2,59 (dd, 1H, J = 11 Hz, 17 Hz), 3,13 (dd, 1H, J = 3 Hz, 17 Hz), 3,93 (s, 3H), 4,42–4,32 (m, 1H), 4,55 (dd, 1H, J = 4 Hz, 9 Hz), 4,74 (t, 1H, J = 9 Hz, 5,08 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,39–7,26 (m, 8H), 7,55 (dd, 2H, J = 1 Hz, 8 Hz), 7,66 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 3307, 1722, 1645, 1529, 1506, 1444, 1288
MASS (m/e): 417 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₅H₂₃NO₅
Gefunden (%): C: 71,93, H: 5,55, N: 3,36
Errechnet (%): C: 71,82, H: 5,51, N: 3,36
Beispiel 16
(±)-3-Benzyloxycarbonyl-4-cyclohexylaminocarbonyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 16)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 13 unter Anwendung der in Beispiel 13 erhaltenen Verbindung 12 (0,20 g) wiederholt, um die Verbindung 16 (0,20 g, 76%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 178–179°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,34–1,00 (m, 5H), 1,86–1,66 (m, 5H), 2,56–2,46 (m, 1H), 2,88 (dd, 1H, J = 3 Hz, 17 Hz), 3,76–3,62 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,19–4,12 (m, 1H), 4,37 (dd, 1H, J = 4 Hz, 9 Hz), 4,58 (t, 1H, J = 9 Hz), 5,10 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,41–7,31 (m, SH), 8,06 (d, 1H, J = 8 Hz)
IR (KBr, cm^–1): 3325, 1720, 1626, 1282, 1174
MASS (m/e): 423 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₅H₂₉NO
Gefunden (%): C: 70,90, H: 6,90, N: 3,30
Errechnet (%): C: 70,90, H: 7,04, N: 3,34
Beispiel 17
(±)-4-(3,5-Dichlor-4-pyridylaminocarbonyl)-7-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonylmethyl)-2,3-dihydrobenzofuran·hydrochlorid (Verbindung 19)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 13 unter Anwendung der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung 9 (0,354 g) und N-Methylpiperazin (0,119 ml) wiederholt, um (±)-4-(3,5-Dichlor-4-pyridylaminocarbonyl)-7-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonylmethyl)-2,3-dihydrobenzofuranhydrochlorid (427 g, 100%) als ölige Verbindung zu ergeben. Die so erhaltene frei Base wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst und eine gesättigte Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (2 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von Rühren. Das ausgefällte Hydrochlorid wurde durch Filtrieren aufgefangen und mit Ethylacetat gewaschen, um die Verbindung 17 als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 181–187°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 2,40–3,52 (m, 13H), 3,77–4,70 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,06 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,76 (s, 2H), 10,55 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 1650, 1480, 1280
Elementaranalyse: C₂₂H₂₄Cl₂N₄O₄·HCl·2,5H₂O
Gefunden (%): C: 47,08, H: 5,29, N: 9,94
Errechnet (%): C: 47,11, H: 5,39, N: 9,99
Beispiel 18
(±)-4-[(3,5-Dichlor-4-pyridyl)aminocarbonyl]-7-methoxy-3-[(3-pyridylmethyl)aminocarbonyl]methyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 18)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 13 unter Anwendung der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung 9 (0,30 g) und von 3-Pyridylmethylamin wiederholt, um die Verbindung 18 (0,07 g, 19%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 258–261°C (zersetzt)
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 2,46 (dd, 1H, J = 10 Hz, 14 Hz), 2,82 (dd, 1H, J = 2 Hz, 14 Hz), 3,95 (s, 3H), 4,24–4,15 (m, 1H), 4,32 (dd, 1H, J = 6 Hz, 15 Hz), 4,46, 4,32 (dd, 1H, J = 6 Hz, 15 Hz), 4,67 (t, 1H, J = 9 Hz), 4,83 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 6,65–6,55 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26–7,21 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65–7,55 (m, 1H), 8,57–8,38 (m, 2H), 8,56 (s, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 3310, 3224, 1662, 1645, 1489, 1284
MASS (m/e): 486 (M⁺ – 1)
Beispiel 19
(±)-4-[(3,5-Dichlor-4-pyridyl)aminocarbonyl]-7-methoxy-3-[(3-pyridyl)aminocarbonyl]methyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 19)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 13 unter Anwendung der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung 9 (0,30 g) und von 3-Aminopyridin wiederholt, um die Verbindung 19 (0,18 g, 51%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 267°C (zersetzt)
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 2,55 (dd, IH, J = 11 Hz, 15 Hz), 3,01 (dd, 1H, J = 2 Hz, 15 Hz), 3,94 (s, 3H), 4,30–4,21 (m, 1H), 4,67 (t, 1H, J = 9 Hz), 4,80 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 5 Hz, 8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,22–8,10 (m, 2H), 8,50 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,56 (s, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 3300 (br), 1668, 1664, 1483, 1278
MASS (m/e): 472 (M⁺ – 1)
Beispiel 20
(±)-4-[(3,5-Dichlor-4-pyridyl)aminocarbonyl]-7-methoxy-3-[(2-pyridimyl)aminocarbonyl]methyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 20)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 13 unter Anwendung der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung 9 (0,30 g) und von 2-Aminopyridimin wiederholt, um die Verbindung 19 (0,11 g, 31%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 259–261°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 2,82 (dd, 1H, J = 11 Hz, 18 Hz), 3,16–3,10 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,30–4,26 (m, 1H), 4,38 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 4,65 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,14 (t, 1H, J = 5 Hz), 7,48 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 5 Hz, 2H), 8,72 (s, 2H), 10,49 (s, 1H), 10,60 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 3200 (br), 1668, 1579, 1488, 1278
MASS (m/e): 474 (M⁺)
Beispiel 21
(±)-4-[(3,5-Dichlor-4-pyridyl)aminocarbonyl]-7-methoxy-3-[(4-phenyl-1-piperazinyl)carbonyl]methyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 21)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 13 unter Anwendung der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung 9 (0,30 g) und von 1-Phenylpiperazid wiederholt, um die Verbindung 21 (0,21 g, 51%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 224°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 2,54 (dd, 1H, J = 11 Hz, 16 Hz), 3,21–3,11 (m, 5H), 3,75–3,57 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,36–4,26 (m, 1H), 4,66 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 4,79 (t, 1H, J = 9 Hz), 6,92–6,86 (m, 4H), 7,31–7,25 (m, 3H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,57 (s, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 3232, 1662, 1647, 1486, 1286
MASS (m/e): 542 (M⁺ + 1)
Elementaranalyse: C₂₇H₂₆N₄O₄Cl₂
Gefunden (%): C: 59,83, H: 4,82, N: 10,20
Errechnet (%): C: 59,90, H: 4,84, N: 10,35
Beispiel 22
(±)-4-[(3,5-Dichlor-4-pyridyl)aminocarbonyl]-7-methoxy-3-[(1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)carbonyl]methyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 22)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 13 unter Anwendung der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung 9 (0,30 g) und von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin wiederholt, um die Verbindung 22 (0,32 g, 84%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 211–213°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 2,63–2,51 (m, 1H), 2,83 (dt, 2H, J = 6 Hz, 5 Hz), 3,22 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,92–3,60 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,37–4,28 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,82–4,61 (m, 3H), 6,86 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 7,23–7,10 (m, 4H), 7,38 (dd, 1H, J = 2 Hz, 9 Hz), 7,76 s, 1H), 8,56 (s, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 3188, 1659, 1635, 1487, 1282
MASS (m/e): 511 (M⁺ – 1)
Elementaranalyse: C₂₆H₂₃N₃O₄Cl₂
Gefunden (%): C: 60,95, H: 4,52, N: 8,20
Errechnet (%): C: 60,67, H: 4,58, N: 8,00
Beispiel 23
(±)-4-[(3,5-Dichlor-4-pyridyl)aminocarbonyl]-7-methoxy-3-phenetyloxycarbonyl]methyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 23)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 13 unter Anwendung der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung 9 (0,30 g) und von Phenetylalkohol wiederholt, um die Verbindung 23 (0,07 g, 57%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 194°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 2,50 (dd, 1H, J = 11 Hz, 17 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,03 (dd, 1H, J = 2 Hz, 17 Hz), 3,95 (s, 3H), 4,27 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,33–4,22 (m, IH), 4,46 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 4,64 (t, 1H, J = 9 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,31–7,17 (m, 5H), 7,34 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,62 (s, 1H), 8,57 (s, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 3203, 1726, 1660, 1487, 1286
MASS (m/e): 50 (M⁺ + 1)
Elemental analysis: C₂₅H₂₂N₂O₅Cl₂
Gefunden (%): C: 59,89, H: 4,42, N: 5,59
Errechnet (%): C: 59,75, H: 4,15, N: 5,48
Beispiel 24
(±)-4-[(3,5-Dichlor-4-pyridyl)aminocarbonyl]-7-methoxy-3-[(2-pyridylmethyl)aminocarbonyl]methyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 24)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 13 unter Anwendung der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung 9 (0,30 g) und von 2-Pyridylmethylamin wiederholt, um die Verbindung 24 (0,21 g, 56%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 255–258°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 2,35 (dd, 1H, J = 11 Hz, 15 Hz), 2,79 (dd, 1H, J = 3 Hz, 15 Hz), 3,86 (s, 3H), 4,24–4,13 (m, 1H), 4,36 (d, 2H, J = 6 Hz), 4,43–4,29 (m, 1H), 4,56 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,28–7,24 (m, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,75 (dt, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,51–8,43 (m, 2H), 8,75 (s, 2H), 10,48 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 3350, 3320, 1659, 1635, 1552, 1486, 1282
MASS (m/e): 486 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₃H₂₀N₄O₄Cl₂
Gefunden (%): C: 56,69, H: 4,14, N: 11,50
Errechnet (%): C: 56,54, H: 4,02, N: 11,33
Beispiel 25
(±)-3-(Benzylaminocarbonyl)methyl-4-[(3,5-dichlor-4-pyridyl)aminocarbonyl]-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 25)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 13 unter Anwendung der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung 9 (0,10 g) und Benzylamin wiederholt, um die Verbindung 25 (0,08 g, 65%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 284–286°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 2,30 (dd, 1H, J = 11 Hz, 15 Hz), 2,76 (dd, 1H, J = 3 Hz, 15 Hz), 3,86 (s, 3H), 4,28 4,17 (m, 1H), 4,27 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,34 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 4,57 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,35–7,20 (m, 5H), 7,47 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,36 (t, 1H, J = 6 Hz), 8,75 (s, 2H), 10,47 (brs, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 3350, 3230, 1662, 1637, 1552, 1487, 1282
MASS (m/e): 487 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₄H₂₁M₃O₄Cl₂
Gefunden (%): C: 59,27, H: 4,35, M: 3,64
Errechnet (%): C: 59,54, H: 4,36, M: 8,55
Beispiel 26
(±)-4-[(3,5-Dichlor-4-pyridyl)aminocarbonyl]-7-methoxy-3-[(4-pyridylmethyl)aminocarbonyl]methyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 26)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 13 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung 9 (0,20 g) und von 4-Pyridylmethylamin wiederholt, um die Verbindung 26 (0,04 g, 16%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 259–262°C (zersetzt)
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 2,36 (dd, 1H, J = 11 Hz, 16 Hz), 2,80 (dd, IH, J = 2 Hz, 16 Hz), 3,86 (s, 3H), 4,23–4,16 (m, 1H), 4,29 (d, 2H, J = 6 Hz), 4,37 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 4,57 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,50–8,42 (m, 3H), 8,75 (s, 2H), 10,48 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 3327, 3205, 1654, 1641, 1551, 1481, 1288
MASS (m/e): 149
Elementaranalyse: C₂₃H₂₀N₄O₄Cl₂
Gefunden (%): C: 56,69, H: 4,14, N: 11,50
Errechnet (%): C: 56,39, H: 4,00, N: 11,39
Beispiel 27
(±)-4-[(3,5-Dichlor-4-pyridyl)aminocarbonyl]-7-methoxy-3-(phenylaminocarbonyl]methyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 27)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 13 unter Anwendung der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung 9 (0,20 g) und Anilin wiederholt, um die Verbindung 27 (0,10 g, 42%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 296–300°C (zersetzt)
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 2,54–2,50 (m, 1H), 2,93 (dd, 1H, J = 2 Hz, 14 Hz), 3,87 (s, 3H), 4,29–4,22 (m, 1H), 4,43 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 4,63 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,07–6,98 (m, 2H), 7,27 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,74 (s, 2H), 9,90 (s, 1H), 10,50 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 3350, 3142, 1657, 1651, 1547, 1491, 1290
MASS (m/e): 471 (M⁺ – 1), 473 (M⁺ + 1)
Elementaranalyse: C₂₃H₁₉N₃O₄Cl₂
Gefunden (%): C: 58,49, H: 4,05, N: 8,90
Errechnet (%): C: 58,14, H: 4,14, N: 8,62
Beispiel 28
(±)-4-[(3,5-Dichlor-4-pyridyl)aminocarbonyl]-7-methoxy-3-[(4-methoxybenzyl)aminocarbonyl]methyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 28)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 13 unter Anwendung der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung 9 (0,20 g) und von 4-Methoxybenzylamin wiederholt, um die Verbindung 28 (0,28 g, 85%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 269–271°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 2,27 (dd, 1H, J = 15 Hz, 11 Hz), 2,74 (dd, 1H, J = 3 Hz, 15 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,19 (d, 2H, J = 5 Hz), 4,23–4,12 (m, 1H), 4,33 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 4,56 (t, IH, J = 9 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,27 (t, 1H, J = 6 Hz;), 8,74 (s, 2H), 10,47 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 3210, 1659, 1643, 1514, 1487, 1290
MASS (m/e): 515 (M⁺), 517, 519
Elementaranalyse: C₂₅H₂₃N₃O₅Cl₂
Gefunden (%): C: 58,15, H: 4,49, N: 8,14
Errechnet (%): C: 57,97, H: 4,51, N: 8,03
Beispiel 29
(±)-4-[(3,5-Dichlor-4-pyridyl)aminocarbonyl]-3-[(4-fluorbenzyl)aminocarbonyl]methyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 29)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 13 unter Anwendung der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung 9 (0,20 g) und von 4-Fluorbenzylamin wiederholt, um die Verbindung 29 (0,13 g, 51%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 287°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 2,28 (dd, 1H, J = 15 Hz, 11 Hz), 2,80 (dd, 1H, J = 3 Hz, 15 Hz), 3,85 (s, 3H), 4,25–4,18 (m, 1H), 4,23 (d, 2H, J = 6 Hz), 4,33 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 4,55 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,12 (t, 2H, J = 9 Hz), 7,29–7,23 (m, 2H), 7,45 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,40 (t, 1H, J = 6 Hz), 8,73 (s, 2H), 10,45 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 3368, 3145, 1662, 1647, 1510, 1491, 1286
MASS (m/e): 63
Elementaranalyse: C₂₄H₂₀N₃O₄FCl₂
Gefunden (%): C: 57,16, H: 4,00, N: 8,33
Errechnet (%): C: 57,20, H: 4,99, N: 8,33
Beispiel 30
(±)-3-[(4-Chlorbenzyl)aminocarbonyl]methyl-4-[(3,5-dichlor-4-pyridyl)aminocarbonyl]-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 30)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 13 unter Anwendung der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung 9 (0,20 g) und von 4-Chlorbenzylamin wiederholt, um die Verbindung 30 (0,15 g, 58%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 283–286°C
NMR (DMSO-d6, δ, ppm): 2,30 (dd, 1H, J = 16 Hz, 12 Hz), 2,76 (dd, 1H, J = 2 Hz, 16 Hz), 3,34 (s, 3H), 4,26 4,20 (m, 1H), 4,25 (d, 2H, J = 6 Hz), 4,34 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 4,56 (11H, J = 9 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,38 (t, 1H, J = 6 Hz), 8,75 (S, 2H), 10,48 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 3307, 3296, 1660, 1647, 1489, 1286
MASS (m/e): 520 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₄H₂₀N₃O₄Cl₃
Gefunden (%): C: 55,35, H: 3,87, N: 8,07
Errechnet (%): C: 55,22, H: 3,77, N: 7,98
Beispiel 31
(±)-3-[(2-Chlorbenzyl)aminocarbonyl]methyl-4-[(3,5-dichlor-4-pyridyl)aminocarbonyl]-7-methoxy-2-3-dihydrobenzofuran (Verbindung 31)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 13 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung 9 (0,20 g) und 2-Chlorbenzylamin wiederholt, um die Verbindung 31 (0,15 g, 58%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 288–289°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 2,36 (dd, 1H, J = 15 Hz, 12 Hz), 2,80 (dd, 1H, J = 3 Hz, 16 Hz), 3,86 (s, 3H), 4,22–4,17 (m, 1H), 4,38–4,30 (m, 3H), 4,57 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,31–7,27 (m, 3H), 7,43–7,42 (m, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,35 (brs, 1H), 8,74 (s, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 3350, 1660, 1651, 1547, 1493, 1286
MASS (m/e): 519 (M⁺ – 1), 521 (M⁺ + 1)
Elementaranalyse: C₂₄H₂₀N₃O₄Cl₃
Gefunden (%): C: 55,35, H: 3,87, N: 8,07
Errechnet (%): C: 55,42, H: 3,86, N: 8,02
Beispiel 32
(±)-4-[(3,5-Dichlor-4-pyridyl)aminocarbonyl]-3-[(3,5-dichlor-4-pyridyl)aminocarbonyl]methyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 32)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 13 unter Anwendung der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung 9 (0,30 g) und von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin wiederholt, um die Verbindung 32 (0,06 g, 17%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 2,61–2,55 (m, 1H), 3,07–3,01 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,28–4,25 (m, 1H), 4,40 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 4,55 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,68 (s, 2H), 8,75 (s, 2H), 10,32 (brs, 2H), 10,52 (brs, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 3260 (br), 1684, 1653, 1487, 1282
MASS (m/e): 542 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₂H₁₆N₄O₄Cl₂
Gefunden (%): C: 48,73, H: 2,97, N: 10,33
Errechnet (%): C: 48,53, H: 2,91, N: 10,12
Beispiel 33
4-[(3,5-Dichlor-4-pyridylaminocarbonyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung 33)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 29 erhaltenen Verbindung IIac (0,22 g) wiederholt, um die Verbindung 33 (0,27 g, 68%) als weißen Feststoff zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 4,05 (s, 3H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,77 (s, 2H), 10,5 (s, 1H)
MASS (m/e): 336 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1650, 1490, 1280
Elementaranalyse: C₁₅H₁₀N₂O₃Cl₂
Gefunden (%): C: 53,31, H: 2,85, N: 8,06
Errechnet (%): C: 53,44, H: 2,99, N: 8,31
Beispiel 34
2-Cyan-4-(3,5-Dichlor-4-pyridin-4-ylaminocarbonyl)-7-methoxybenzofuran (Verbindung 34)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 28 erhaltenen Verbindung IIab (0,26 g) wiederholt, um die Verbindung 34 (0,10 g, 23,9%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 246–250°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 4,10 (s, 3H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,32 (s, 1R), 8,79 (s, 2H), 10,7 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 2240, 1650, 1490, 1280
MASS (m/z): 362 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₆H₉Cl₂N₃O₃
Gefunden (%): C: 53,31, H: 2,30, N: 11,30
Errechnet (%): C: 53,06, H: 2,50, N: 11,60
Beispiel 35
2-Benzoyl-4-[(3,5-dichlor-4-pyridyl)aminocarbonyl)]-7-methoxybenzofuran (Verbindung 35)
Die in Beispiel 34 erhaltene Verbindung 34 (0,46 g) wurde in Tetrahydrofuran suspendiert, 1,0 M Phenylmagnesiumbromid (28,2 g) wurde tropfenweise unter Rühren bei 0°C hinzugegeben und die Temperatur der Mischung wurde dann langsam unter 3 Stunden langem Rühren auf Raumtemperatur erhöht. Bei 0°C wurde Salzsäure hinzugegeben, gefolgt von Rühren für eine Stunde. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Toluol:Ethylacetat = 4:1) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, um die Verbindung 35 (0,38 g, 67,3%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 217°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 4,11 (s, 3H), 7,37 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,97 (s, 3H), 8,01 (s, 3H), 8,14 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,76 (s, 2H), 10,70 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 3307 (br), 1647, 1487, 1286, 1271
MASS (m/e): 441 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₂H₁₄N₂O₄Cl₂
Gefunden (%): C: 59,88, H: 3,20, N: 6,35
Errechnet (%): C: 59,80, H: 3,18, N: 6,28
Beispiel 36
2-Butyl-4-(3,5-dichlorpyridin-4-ylaminocarbonyl)-7-methoxybenzofuran (Verbindung 36)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 30 erhaltenen Verbindung IIad (0,47 g) wiederholt, um die Verbindung 36 (0,25 g, 34%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 160–164°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 0,92 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,28–1,47 (m, 2H), 1,59–1,78 (m, 2H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,75 (s, 2H), 10,4 (s, 1H)
MASS (m/e): 392 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1658, 1490, 1285
Elementaranalyse: C₁₉H₁₈Cl₂N₂O₃
Gefunden (%): C: 58,08, H: 4,68, N: 7,06
C: 58,03, H: 4,61, N: 7,12
Beispiel 37
2-Benzyl-4-[(3,5-dichlor-4-pyridyl)aminocarbonyl]-7-methoxybenzofuran (Verbindung 37)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 33 erhaltenen Verbindung IIag (0,30 g) wiederholt, um die Verbindung 37 (0,25 g, 77%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 141–142°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,17 (s, 2H), 4,41 (s, 3H), 6,43 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,64–7,29 (m, 5H), 8,07 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,91 (s, 2H), 9,97 (brs, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 3298 (br), 1674, 1547, 1491, 1477, 1271
MASS (m/e): 306 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₂H₁₆N₂O₃Cl₂
Gefunden (%): C: 61,84, H: 3,77, N: 6,56
Errechnet (%): C: 61,79, H: 3,75, N: 6,48
Beispiel 38
4-(3,5-Dichlor-4-pyridylaminocarbonyl)-7-methoxy-2-(4-pyridyl)benzofuran (Verbindung 38)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 31 erhaltenen Verbindung IIae (0,21 g) wiederholt, um die Verbindung 38 (0,141 g, 50,1%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 289–290°C
NMR (DMSO-d6, δ, ppm): 4,10 (s, 3H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,69 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,80 (s, 2H), 10,58 (bs, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 3300 (br), 1650, 1490, 1460, 1290
MASS (m/e): 417, 415, 413 (M⁺), 253, 252
Elementaranalyse: C₂₀H₁₃N₃O₃Cl₂
Gefunden (%): C: 57,74, H: 3,15, N: 9,91
Errechnet (%): C: 57,97, H: 3,16, N: 10,15
Beispiel 39
7-Methoxy-2-(4-pyridyl)-4-(4-pyridylaminocarbonyl)benzofuran·2-hydrochlorid (Verbindung 39)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 6 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 31 erhaltenen Verbindung IIae (3,0 g) wiederholt, um 7-Methoxy-2-(4-pyridyl-4-(4-pyridylaminocarbonyl)benzofuran (1,45 g, 42,8%) als weißen Feststoff zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 17 unter Anwendung des oben erhaltenen Produkts wiederholt, um die Verbindung 39 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 214–127°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 4,11 (s, 3H), 7,29 (D, J = 9 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,52 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,80 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,96 (d, J = 6 Hz, 2H), 12,05 (bs, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 3400 (br), 1685, 1635, 1610, 1505, 1270
MASS (m/e): 345 (M⁺), 252
Elementaranalyse: C₂₀H₁₅N₃O₃·2,0HCl·3,0H₂O
Gefunden (%): C: 50,87, H: 4,78, N: 8,76
Errechnet (%): C: 50,86, H: 4,91, N: 8,90
Beispiel 40
4-(3,5-Dichlor-4-pyridylaminocarbonyl)-7-methoxy-2-(2-pyridyl)benzofuran (Verbindung 40)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 32 erhaltenen Verbindung IIaf (0,40 g) wiederholt, um die Verbindung 40 (0,162 g, 29,9%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 263–264°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 4,12 (s, 3H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 2 Hz, 5 Hz, 7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,97 (dd, 2 Hz, 8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7 Hz, 8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,78 (s, 2H), 10,55 (bs, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 3200 (br), 1650, 1590, 1500, 1290, 1280
MASS (m/e): 417, 415, 413 (M⁺), 252
Elementaranalyse: C₂₀H₁₃N₃O₃Cl₂·0,1H₂O
Gefunden (%): C: 57,66, H: 3,06, N: 9,91
Errechnet (%): C: 57,74, H: 3,20, N: 10,10
Beispiel 41
7-Methoxy-2-(2-pyridyl)-4-(4-pyridylaminocarbonyl)benzofuran·2-hydrochlorid (Verbindung 41)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 6 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 32 erhaltenen Verbindung IIaf (4,87 g) wiederholt, um 7-Methoxy-2-(2-pyridyl-4-(4-pyridylaminocarbonyl)benzofuran (4,24 g, 77,1%) als weißen Feststoff zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 17 unter Anwendung des oben erhaltenen Produkts wiederholt, um die Verbindung 41 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 251–254°C
NMR (DMSO-d₆/D₂O, δ, ppm): 4,17 (s, 3H), 7,13 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 5 Hz, 7 Hz, 1H), 7,9–8,1 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,64 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,66 (d, J = 5 Hz, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 3400 (br), 1685, 1625, 1610, 1505, 1280
MASS (m/e): 345 (M⁺), 252
Elementaranalyse: C₂₀H₁₅N₃O₃·2,0HCl·1,9H₂O
Gefunden (%): C: 52,99, H: 4,30, N: 9,10
Errechnet (%): C: 53,09, H: 4,63, N: 9,29
Beispiel 42
4-(3,5-Dichlor-4-pyridylaminocarbonyl)-7-methoxy-3-phenylbenzofuran (Verbindung 42)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 34 erhaltenen Verbindung IIah (0,29 g) wiederholt, um die Verbindung 42 (0,34 g, 76%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 177–179°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,12 (s, 3H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,17–7,43 (m, SH), 7,76 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,44 (s, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1495, 1669, 1402, 1279
MASS (m/e): 412 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₁H₁₄N₂O₃Cl₂
Gefunden (%): C: 60,99, H: 3,40, N: 6,56
Errechnet (%): C: 61,03, H: 3,41, N: 6,78
Beispiel 43
3-Ethoxycarbonylmethyl-4-[(3,5-dichlor-4-pyridyl)-aminocarbonyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung 43)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 35 erhaltenen Verbindung IIai (0,80 g) wiederholt, um die Verbindung 43 (0,47 g, 39%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 216°C–218°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,91 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,56 (s, 2H)
Elementaranalyse: C₁₉H₁₆Cl₂N₂O₅
Gefunden (%): C: 54,01, H: 3,75, N: 6,45
Errechnet (%): C: 53,92, H: 3,81, N: 6,62
Beispiel 44
3-Carboxymethyl-4-[(3,5-dichlor-4-pyridyl)aminocarbonyl]-7-methoxybenzofuran (Verbindung 44)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 9 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 43 erhaltenen Verbindung 43 (0,64 g) wiederholt, um die Verbindung 44 (0,27 g, 47%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 270°C–278°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 3,79 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 10,6–10,7 (brs, 1H), 12,0–12,1 (brs, 1H)
Elementaranalyse: C₁₇H₁₂Cl₂N₂O₅
Gefunden (%): C: 51,38, H: 2,95, N: 6,92
Errechnet (%): C: 51,67, H: 3,06, N: 7,09
Beispiel 45
4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)ethyl]-7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung 45)
(Schritt A) (±)-4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-hydroxyethyl]-7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 45a)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung (20 ml) von 3,5-Dichlor-4-methylpyridin (1,4 g) in THF auf –78°C abgekühlt und daraufhin wurde eine 1,69 M Lösung von Butyllithium in Hexan (6,3 ml) tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für eine Stunde. Eine Lösung (10 ml) der im Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung IIa (2,0 g) in THF wurde der Mischung langsam und tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei –78°C für 2 Stunden und daraufhin bei 0°C für eine Stunde. Die Reaktionslösung wurde in Wasser hineingegossen und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform) gereinigt, um die Verbindung 45a (3,3 g, 93,4%) als farblose Kristallen zu ergeben.
Schmelzpunkt: 100–104°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,30 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,77 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,04–3,11 (m, 1H), 3,24–3,32 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,82–4,89 (m, 1H), 5,41 (d, J = 3,96 Hz, 1H), 6,76 (s, 2H), 8,55 (s, 2H)
MASS (m/e): 369, 367 (M⁺), 207
IR (KBr, cm^–1): 3396 (br), 1625, 1507
(Schritt B)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung (80 ml) der in Schritt A erhaltenen Verbindung 45a (3,0 g) in Methylenchlorid auf –78°C abgekühlt und daraufhin wurden Bortrifluoridetherkomplex (2,0 ml) und Triethylsilan (3,9 ml) nacheinander hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 3 Stunden. Die Reaktionslösung wurde in eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat hineingegossen und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 20/1) gereinigt, um die Verbindung 45 (1,57 g, 54,7%) als farblose Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 128–133°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,38 (s, 6H), 2,68 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 2,91 (s, 2H), 3,07 (t, J = 7,26 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,54 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 8,58 (s, 2H)
MASS (m/e): 353, 351 (M⁺), 191
IR (cm^–1): 1623, 1593, 1499
Elementaranalyse: C₁₈H₁₉Cl₂NO₂
Gefunden (%): C: 61,37, H: 5,41, N: 3,92
Errechnet (%): C: 61,37, H: 5,44, N: 3,98
Beispiel 46
7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-[2-(4-pyridyl)ethyl]-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 46)
(Schritt A) 4-[1-Hydroxy-2-(4-pyridyl)ethyl]-7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 46a)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung (35 ml) von 4-Methylpyridin (0,78 ml) in THF auf –78°C abgekühlt und daraufhin wurde eine 1,69 M Lösung (5,17 ml) von Butyllithium in Hexan tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für eine Stunde. Eine Lösung (35 ml) der im Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung IIa (1,5 g) in THF wurde der Mischung langsam und tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei –78°C für 2 Stunden und daraufhin bei 0°C für eine Stunde. Die Reaktionslösung wurde in Wasser hineingegossen und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 20/1) gereinigt, um die Verbindung 46a (1,17 g, 53,8%) als farblose ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,29 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 2,75 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 2,81–2,94 (m, 2H), 2,94 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,68 (m, 1H), 5,27 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,76 (s, 2H), 7,12 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H)
MASS (m/z): 299 (M⁺), 207
(Schritt B) (Verbindung 46)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung (7 ml) der in Schritt A erhaltenen Verbindung 46a (0,2 g) in Methylenchlorid auf –78°C abgekühlt und daraufhin wurden Bortrifluoridetherkomplex (0,17 ml) und Triethylsilan (0,33 ml) nacheinander hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 0°C für 2 Stunden. Die Reaktionslösung wurde in eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat hineingegossen und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 20/1) gereinigt, um die Verbindung 46 (0,11 g, 58,1%) als farblose ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,35 (s, 6H), 2,70–2,82 (m, 4H), 2,83 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 6,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,43 (d, J = 5,9 Hz, 2H)
IR (cm^–1): 1602, 1511, 1505, 1440
MASS (m/z): 283 (M⁺), 191
Elementaranalyse: C₁₈H₂₁NO₂·0,3H₂O
Gefunden (%): C: 74,87, H: 7,54, N: 4,85
Errechnet (%): C: 75,03, H: 7,44, N: 4,89
Beispiel 47
(±)-7-Methoxy-2,2-dimethyl-7-methoxy-4-(1-phenyl-2-(4-pyridyl)ethyl]-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 47)
(Schritt A) (±)-4-[1-Hydroxy-1-phenyl-2-(4-pyridyl)ethyl]-7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 47a)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung von 4-Methylpyridin (0,83 ml) in THF (50 ml) auf –78°C abgekühlt und daraufhin wurde eine 1,69 M Lösung (5,0 ml) von Butyllithium in Hexan tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für eine Stunde. Eine Lösung der im Bezugsbeispiel 36 erhaltenen Verbindung IIaj (2,0 g) in THF (20 ml) wurde der Mischung langsam und tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 0°C für 2 Stunden. Die Reaktionslösung wurde in Wasser hineingegossen und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 50/1) gereinigt, um die Verbindung 47a (0,87 g, 32,5%) als gelblichbraune Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 78–81°C
NMR (DMSO-d₆; δ, ppm): 1,14 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 2,39 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 5,70 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15–7,19 (m, 5H), 8,23 (d, J = 5,6 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 3500–3000 (br), 1606, 1506, 1446, 1427
MASS (m/z): 375 (M⁺), 283
(Schritt B) (Verbindung 47)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 47a (0,4 g) in Methylenchlorid (3 ml) auf –78°C abgekühlt und daraufhin wurden Bortrifluoridetherkomplex (0,3 ml) und Triethylsilan (0,52 ml) nacheinander hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 0°C für 2 Stunden. Die Reaktionslösung wurde in eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat hineingegossen und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 30/1) gereinigt, um die Verbindung 47 (0,27 g, 56,7%) als gelblichbraune ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆; δ, ppm): 1,23 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,75 (s, 2H), 3,30–3,34 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,22 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,15–7,26 (m, 5H), 8,34 (d, J = 5,9 Hz, 2H)
IR (cm^–1): 1622, 1598, 1503, 1435
MASS (m/z): 359 (M⁺), 267
Beispiel 48
7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-(4-pyridylthiomethyl)-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 48)
(Schritt A) 4-Hydroxymethyl-2,2-dimethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 48a)
Die im Bezugsbeispiel 1 erhaltene Verbindung IIa (4,0 g) wurde einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,52 g) in Ether (20 ml) hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde. Die Reaktionslösung wurde in Eis hineingegossen und die Reaktionsmischung wurde durch tropfenweises Hinzugeben von 1 N Salzsäure (10 ml) auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Die Etherschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 60/1) gereinigt, um die Verbindung 48a (0,32 g, 79,2%) als farblose ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,40 (s, 6H), 2,97 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,33 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,91 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, IH), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
MASS (m/z): 208 (M⁺)
(Schritt B) (Verbindung 48)
Die in Schritt A erhaltene Verbindung 48a (2,0 g) wurde in Methylenchlorid (100 ml) gelöst und daraufhin wurden Diisopropylethylamin (5,0 ml) und Methansulfonylchlorid (0,8 ml) hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde. Bei der gleichen Temperatur wurde 4-Mercaptopyridin (1,4 g) der Reaktionslösung hinzugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Wasser wurde der Reaktionslösung hinzugegeben und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanonl = 30/1) gereinigt, um die Verbindung 48 (1,4 g, 48,3%) als farblose Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 109–113°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,41 (s, 6H), 3,06 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 6,4 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1572, 1506, 1450, 1439
MASS (m/z): 301 (M⁺), 191
Elementaranalyse: C₁₇H₁₉NO₂S·0,1H₂O
Gefunden (%): C: 67,34, H: 6,38, N: 4,62
Errechnet (%): C: 67,30, H: 6,45, N: 4,93
Beispiel 49
(±)-7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-[1-phenyl-1-(4-pyridylthio)methyl]-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 49)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt B des Beispiels 48 unter Anwendung der in Schritt A des Bezugsbeispiels 36 erhaltenen Verbindung IIaj-a (0,22 g) wiederholt, um die Verbindung 49 (0,20 g) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,35 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,90 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 5,99 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,26–7,48 (m, 5H), 8,30 (d, J = 6,9 Hz, 2H)
IR (cm^–1): 1600, 1574, 1506, 1439
Beispiel 50
4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)ethyl]-2,2-diethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran·methansulfonat (Verbindung 50)
(Schritt A) (±)-4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-hydroxyethyl]-2,2-diethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 50a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Beispiels 45 unter Anwendung der im Bezugsbeispiels 2 erhaltenen Verbindung IIb (9,0 g) wiederholt, um die Verbindung 50a (7,8 g, 51,1%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 0,77 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,54–1,58 (m, 2H), 1,64 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,73 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,06–3,13 (m, 1H), 3,25–3,30 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,86–4,91 (m, 1H), 5,40 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 8,54 (s, 2H)
MASS (m/e): 397, 395 (M⁺), 235
(Schritt B) (Verbindung 50)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt B des Beispiels 45 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 50a (4,6 g) wiederholt, um 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)ethyl]-2,2-diethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran (2,6 g, 59,6%) als farblose ölige Substanz zu ergeben. Die erhaltene farblose ölige Substanz wurde in Diethylether gelöst und Methansulfonsäure wurde hinzugegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren aufgefangen, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die Verbindung 50 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 87–90°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 0,83 (t, d = 7,4 Hz, 6H), 1,64 (q, d = 7,4 Hz, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,70 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,87 (s, 2H), 3,08 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,58 (s, 2H)
MASS (m/e): 381, 379 (M⁺), 219
IR (cm^–1): 2600–2200 (br), 1506
Elementaranalyse: C₂₀H₂₃Cl₂NO₂·CH₃SO₃H
Gefunden (%): C: 46,39, H: 5,54, N: 2,41
Errechnet (%): C: 46,15, H: 5,46, N: 2,45
MASS (m/z): 377 (M⁺), 267
Beispiel 51
2,2-Diethyl-7-methoxy-4-[2-(4-pyridyl)ethyl]-2,3-dihydrobenzofuran·hydrochlorid (Verbindung 51)
(Schritt A) ±-2,2-Diethyl-4-[1-hydroxy-2-(4-pyridyl)ethyl]-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 51a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Beispiels 46 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung IIb (20 g) wiederholt, um die Verbindung 51a (27,6 g, 98%) als farblose ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 0,74–0,86 (m, 6H), 1,51–1,66 (m, 4H), 2,71 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 2,79–2,96 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,71 (m, 1H), 5,27 (d, J = 4,45 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,12 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H)
MASS (m/e): 327 (M⁺), 235
(Schritt B) (Verbindung 51)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt B des Beispiels 46 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 51a (23 g) wiederholt, um 2,2-Diethyl-7-methoxy-4-[2-(4-pyridyl)ethyl]-2,3-dihydrobenzofuran (8,46 g, 38,6%) als farblose ölige Substanz zu ergeben. Die erhaltene farblose ölige Substanz wurde in Ethylacetat gelöst und eine Salzsäure-Ethylacetatlösung wurde hinzugegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren aufgefangen, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um die Verbindung 51 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 189–192°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,63 (q, J = 7,4 Hz, 4H), 2,84, (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,87 (s, 2H), 3,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,80 (d, J = 6,4 Hz, 2H)
MASS (m/e): 312 (M⁺), 220
IR (cm^–1): 2970, 1635, 1593, 1508
Elementaranalyse: C₂₀H₂₅NO₂·HCl
Gefunden (%): C: 69,06, H: 7,69, N: 4,00
Errechnet (%): C: 69,05, H: 7,53, N: 4,03
Beispiel 52
4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)ethyl]-7-methoxyspiro-[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan]·methansulfonat (Verbindung 52)
(Schritt A) (±)-4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-hydroxyethyl]-7-methoxyspiro-[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 52a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Beispiels 45 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 3 erhaltenen Verbindung IIc (8,0 g) wiederholt, um die Verbindung 52a (7,0 g, 51,4%) als farblose ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,57–1,91 (m, 8H), 2,93 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,06–3,13 (m, 1H), 3,20 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,24–3,30 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 4,84–4,90 (m, 1H), 5,40 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 8,54 (s, 2H)
MASS (m/e): 395, 393 (M⁺)
(Schritt B) (Verbindung 52)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt B des Beispiels 45 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 52 (2,8 g) wiederholt, um 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-ethyl]-7-methoxyspiro-[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (1,1 g, 40%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben. Die erhaltene farblose ölige Substanz wurde in Diethylether gelöst und eine Methansulfonsäure wurde hinzugegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren aufgefangen, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die Verbindung 52 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 130–133°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,67–1,91 (m, 8H), 2,42 (s, 3H), 2,69 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,4–3,09 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 6,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,58 (s, 2H)
MASS (m/e): 379, 377 (M⁺), 217
IR (cm^–1): 2950 (br), 1621, 1595, 1506
Elementaranalyse: C₂₀H₂₁Cl₂NO₂·CH₃SO₃H
Gefunden (%): C: 53,09, H: 5,42, N: 2,92
Errechnet (%): C: 53,17, H: 5,31, N: 2,95
Beispiel 53
7-Methoxy-4-[2-(4-pyridyl)ethyl]-spiro-[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan]·hydrochlorid (Verbindung 53)
(Schritt A) (±)-4-[1-Hydroxy-2-(4-pyridyl)ethyl-7-methoxyspiro-[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 53a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Beispiels 46 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 3 erhaltenen Verbindung IIc (3,3 g) wiederholt, um die Verbindung 53a (1,3 g, 29%) als farblose ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,59–1,88 (m, 8H), 2,78–2,96 (m, 3H), 3,10 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,70 (q, J = 4,3 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 7,13 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 5,6 Hz, 2H)
MASS (m/z): 325 (M⁺), 233
(Schritt B) (Verbindung 53)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt B des Beispiels 46 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 53a (0,5 g) wiederholt, um 7-Methoxy-4-[2-(4-pyridyl)ethyl]-spiro-[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (0,037 g, 7,8%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben. Die erhaltene farblose ölige Substanz wurde in Ethylacetat und Salzsäureethylacetatlösung wurde hinzugegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren aufgefangen, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um die Verbindung 53 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 167–169°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,68–1,79 (m, 6H), 1,84–1,92 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,08 (s, 2H), 3,11 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,78 (d, J = 6,9 Hz, 2H)
MASS (m/e): 309 (M⁺), 217
IR (cm^–1): 1635, 1507
Elementaranalyse: C₂₀H₂₃NO₂·HCl·0,3H₂O
Gefunden (%): C: 68,48, H: 6,97, N: 3,91
Errechnet (%): C: 68,39, H: 7,06, N: 3,99
Beispiel 54
4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)ethyl]-7-methoxyspiro-[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclohexan]·methansulfonat (Verbindung 54)
(Schritt A) (±)-4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-hydroxyethyl]-7-methoxyspiro-[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclohexan] (Verbindung 54a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Beispiels 45 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung IId (6,0 g) wiederholt, um die Verbindung 54a (9,3 g, 85%) als farblose ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,41 (brs, 5H), 1,48–1,60 (m, 5H), 2,66 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,06–3,13 (m, 1H), 3,25–3,30 (m, 1H), 3,73 (s, 3B), 4,84–4,90 (m, 1H), 5,41 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 8,54 (s, 2H)
MASS (m/e): 409, 407 (M⁺), 247
(Schritt B) (Verbindung 54)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt B des Beispiels 45 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 54a (5,5 g) wiederholt, um 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)ethyl]-7-methoxyspiro-[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclohexan] (2,7 g, 51%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben. Die erhaltene farblose ölige Substanz wurde in Diethylether gelöst und Methansulfonsäure wurde hinzugegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren aufgefangen, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die Verbindung 54 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 91–94°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,42 (brs, 4H), 1,53–1,65 (m, 6H), 1,42 (s, 3H), 2,70 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,84 (s, 2H), 3,08 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,58 (s, 2H)
MASS (m/e): 393, 391 (M⁺), 231
IR (cm^–1): 2930 (br), 1506
Elementaranalyse: C₂₁H₂₃Cl₂NO₂·1,5CH₃SO₃H
Gefunden (%): C: 50,65, H: 5,53, N: 2,55
Errechnet (%): C: 50,37, H: 5,45, N: 2,61
Beispiel 55
7-Methoxy-4-[2-(4-pyridyl)ethyl]-spiro-[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclohexan]·hydrochlorid (Verbindung 55)
(Schritt A) (±)-4-[2-Hydroxy-2-(4-pyridyl)ethyl]-7-methoxyspiro-[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclohexan (Verbindung 55a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Beispiels 46 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung IId (50 g) wiederholt, um die Verbindung 55a (64,3 g, 93,3%) als farblose ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,40–1,76 (m, 10H), 2,65 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 2,77–2,96 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,66–4,73 (m, 1H), 5,25 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 7,11 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H), 8,38 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H)
MASS (m/e): 339 (M⁺)
(Schritt B) (Verbindung 55)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt B des Beispiels 46 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 55a (30 g) wiederholt, um 7-Methoxy-4-[2-(4-pyridyl)ethyl]-spiro-[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclohexan] (5,6 g, 20%) als farblose ölige Substanz zu ergeben. Die erhaltene farblose ölige Substanz wurde in Ethylacetat gelöst und Salzsäureethylacetatlösung wurde hinzugegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren aufgefangen, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um die Verbindung 55 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 176–179°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,43–1,53 (m, 4H), 1,58–1,64 (m, 6H), 2,81–2,85 (m, 4H), 3,13 (t, J = 7,9 Hz, 21-1), 3,71 (s, 3H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,81 (d, J = 6,9 Hz, 2H)
MASS (m/e): 323 (M⁺), 231
IR (cm^–1): 1634, 1506, 1437
Elementaranalyse: C₂₁H₂₅NO₂·HCl
Gefunden (%): C: 69,97, H: 7,42, N: 3,81
Errechnet (%): C: 70,08, H: 7,28, N: 3,89
Beispiel 56
(±)-4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)ethyl]-7-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 56)
(Schritt A) (±)-4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-hydroxyethyl]-7-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 56a) (eine Mischung von Diastereomeren)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung (25 ml) von 3,5-Dichlor-4-methylpyridin (1,1 g) in THF auf –78°C abgekühlt und daraufhin wurde eine 1,69 M Lösung (4,9 ml) von Butyllithium in Hexan der Lösung tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für eine Stunde. Eine Lösung (25 ml) der im Bezugsbeispiel 5 erhaltenen Verbindung IIe (1,5 g) in THF wurde der Mischung langsam und tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei –78°C für eine Stunden und daraufhin bei 0°C für eine Stunde. Die Reaktionslösung wurde in Wasser hineingegossen und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 50/1) gereinigt, um die Verbindung 56a (2,35 g, 85,0%) als farblose ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): (Hauptprodukt) 1,22 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,10 (d, J = 4,95 Hz, 1H), 3,24–3,32 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,13–4,14 (m, 1H), 4,34 (t, J = 8,25 Hz, 1H), 4,99–5,06 (m, 1H), 5,39 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,35 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 8,57 (s, 2H), (Nebenprodukt) 1,22 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,05 (d, J = 4,95 Hz, 1H), 3,24–3,32 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,16–4,17 (m, 1H), 4,44 (t, J = 8,25 Hz, 1H), 4,94–4,99 (m, 1H), 5,28 (d, J = 4,29 Hz, 1H), 6,82 6,88 (m, 2H), 8,31 (s, 2H)
IR (cm^–1): 1625, 1507, 1439
MASS (m/z): 355 (M⁺ + 2), 353, 191
(Schritt B) (Verbindung 56)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung (28 ml) der in Schritt A erhaltenen Verbindung 56a (1,0 g) in Methylenchlorid auf –78°C abgekühlt und daraufhin wurden Bortrifluoridetherkomplex (0,69 ml) und Triethylsilan (1,35 ml) nacheinander hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 0°C für 2 Stunden. Die Reaktionslösung wurde in eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat hineingegossen und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 50/1) gereinigt, um die Verbindung 56 (0,62 g, 64,9%) als hellgelbe ölige Kristalle zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,23 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 2,69–2,78 (m, 2H), 3,08–3,15 (m, 2H), 3,46–3,52 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,15–4,20 (m, IH), 4,48 (t, J = 8,58 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 8,61 (s, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1623, 1510, 1451, 1434
MASS (m/z): 339 (M⁺ + 2), 337 (M⁺), 177
Elementaranalyse: C₁₇H₁₇Cl₂NO₂
Gefunden (%): C: 60,37, H: 5,07, N: 4,14
Errechnet (%): C: 60,48, H: 5,26, N: 4,03
Beispiel 57
(±)-7-Methoxy-3-methyl-4-[2-(4-pyridyl)ethyl]-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 57)
(Schritt A) 4-[1-Hydroxy-2-(4-pyridyl)ethyl]-7-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 57a) (eine Mischung von Diastereomeren)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung (25 ml) von 4-Methylpyridin (0,66 ml) in THF auf –78°C abgekühlt und daraufhin wurde eine 1,69 M Lösung (4,9 ml) von Butyllithium in Hexan tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für eine Stunde. Eine Lösung (25 ml) der im Bezugsbeispiel 5 erhaltenen Verbindung IIe (1,5 g) in THF wurde der Mischung langsam und tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei –78°C für eine Stunde und daraufhin bei 0°C für eine Stunde. Die Reaktionslösung wurde in Wasser hineingegossen und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 50/1) gereinigt, um die Verbindung 57a (1,64 g, 73,7%) als farblose Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 96–100°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): (Hauptprodukt) 1,18 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 2,83–2,97 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,10–4,18 (m, 1H), 4,31 (t, J = 8,54 Hz, 1H), 4,73–4,84 (m, 1H), 5,25 (d, J = 4,62 Hz, 1H), 6,81–6,94 (m, 2H), 7,16 (d, J = 4,62 Hz, 2H), 8,41 (d, J = 4,62 Hz, 2H).
(Nebenprodukt) 1,10 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 2,83–2,97 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,10–4,18 (m, 1H), 4,44 (t, J = 8,25 Hz, 1H), 4,73–4,84 (m, 1H), 5,31 (d, J = 4,62 Hz, 1H), 6,81–6,94 (m, 2H), 7,23 (d, J = 4,61 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 4,61 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1609, 1508, 1432
MASS (m/z): 285 (M⁺), 193
(Schritt B) (Verbindung 57)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung (17 ml) der in Schritt A erhaltenen Verbindung 57a (0,6 g) in Methylenchlorid auf –78°C abgekühlt und daraufhin wurden Bartrifluoridetherkomplex (0,42 ml) und Triethylsilan (0,8 ml) nacheinander hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 0°C für 2 Stunden. Die Reaktionslösung wurde in eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat hineingegossen und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 30/1) gereinigt, um die Verbindung 57 (0,042 g, 9,1%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,16 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 2,76–2,92 (m, 4H), 3,40–3,47 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,11–4,16 (m, 1H), 4,44 (t, J = 8,58 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 4,95 Hz, 2H), 8,46 (brs, 2H)
IR (cm^–1): 1602, 1510, 1435
MASS (m/z): 269 (M⁺), 177
Beispiel 58
7-Methoxy-3-methyl-4-[1-phenyl-2-(4-pyridyl)ethyl]-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 58) (eine Mischung von Diastereomeren)
(Schritt A) 4-[1-Hydroxy-1-phenyl-2-(4-pyridyl)ethyl]-7-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 58a) (eine Mischung von Diastereomeren)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung von 4-Methylpyridin (0,83 ml) in THF (50 ml)°C abgekühlt und daraufhin wurde eine 1,69 M Lösung (5,0 ml) von Butyllithium in Hexan tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für eine Stunde. Eine Lösung der im Bezugsbeispiel 37 erhaltenen Verbindung IIak (2,0 g) in THF (20 ml) wurde der Mischung langsam und tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 0°C für 2 Stunden. Die Reaktionslösung wurde in Wasser hineingegossen und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, um ein Rohprodukt der Verbindung 58a (0,87 g) als gelblichbraune Kristalle zu ergeben. Dieses Rohprodukt wurde einem darauffolgenden Schritt unterworfen, ohne gereinigt zu werden.
(Schritt B) (Verbindung 58)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung (17 ml) der in Schritt A erhaltenen Verbindung 58a (0,4 g) in Methylenchlorid auf –78°C abgekühlt und daraufhin wurden Bortrifluoridetherkomplex (0,31 ml) und Triethylsilan (0,52 ml) nacheinander hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 0°C für 2 Stunden. Die Reaktionslösung wurde in eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat hineingegossen und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 30/1) gereinigt, um die Verbindung 58 (eine Mischung von Diastereomeren (0,27 g, 56,7%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): (Hauptprodukt) 0,61 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,23–3,33 (m, 1H), 3,42 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,97–3,99 (m, 2H), 5,78 (m, 1H), 6,77–6,86 (m, 4H), 7,15–7,32 (m, 5H), 8,24–8,26 (m, 2H), (Nebenprodukt) 0,77 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,27–3,55 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,97–3,99 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 6,77–6,86 (m, 4H), 7,15–7,32 (m, 5H), 8,21–8,26 (m, 2H)
IR (cm^–1): 1605, 1506, 1447
MASS (m/z): 345 (M⁺)
Beispiel 59
(±)-7-Methoxy-3-methyl-4-[4-pyridylthiomethyl)-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 59)
(Schritt A) (±)-4-Hydroxymethyl-7-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 59a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Beispiels 48 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 5 erhaltenen Verbindung IIe (7,0 g) wiederholt, um die Verbindung 59a (6,0 g, 85,0%) als farblose ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,19 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,53–3,59 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,14 (dd, J = 8,75 Hz, 4,29 Hz, 1H), 4,37–4,52 (m, 3H), 4,99 (t, J = 5,61 Hz, 1H), 6,77 (s, 2H)
MASS (m/z): 194 (M⁺)
(Schritt B) (Verbindung 59)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt B des Beispiels 48 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 59a (1,5 g) wiederholt, um die Verbindung 59a (6,0, 85%) als farblose ölige Substanz zu ergeben.
Schmelzpunkt: 110–112°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,25 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,62–3,69 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,18 (dd, J = 3,96 Hz, 8,74 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,53 (t, J = 8,58 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,94 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 5,94 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1612, 1575, 1506, 1439
MASS (m/z): 287 (M⁺), 177
Elementaranalyse: C₁₆H₁₇NO₂S
Gefunden (%): C: 66,87, H: 5,96, N: 4,87
Errechnet (%): C: 66,94, H: 5,92, N: 5,08
Beispiel 60
(±)-7-Methoxy-3-methyl-4-[1-phenyl-1-(4-pyridylthio]-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 60A und Verbindung 60B)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt B des Beispiels 48 unter Anwendung der in Schritt A des Bezugsbeispiels 37 erhaltenen Verbindung IIak-a (2,6 g) wiederholt, um die Verbindung 60B [60A (0,11 g, 3,1%) und 60B (0,19 g, 5,4%) als farblose Kristalle zu ergeben.
Verbindung 60A

Schmelzpunkt: 59–62°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,31 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,57–3,63 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,20 (dd, J = 3,63 Hz, 8,75 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 8,58 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 5,94 Hz, 2H), 7,23–7,36 (m, 3H), 7,51–7,54 (m, 2H), 8,31 (d, J = 6,27 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1620, 1572, 1504, 1433
MASS (m/z): 363 (M⁺), 253
Elementaranalyse: C₂₂H₂₁NO₂S·0,5H₂O
Gefunden (%): C: 70,94, H: 5,95, N: 3,76
Errechnet (%): C: 70,85, H: 5,84, N: 3,85

Verbindung 60B

Schmelzpunkt: 84–85°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,02 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,65–3,85 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,19 (dd, J = 2,97 Hz, 8,91 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 8,58 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,27 Hz, 2H), 7,25–7,39 (m, 3H), 7,49–7,52 (m, 2H), 8,29 (d, J = 5,94 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1619, 1569, 1506, 1437
MASS (m/z): 363 (M⁺), 253
Elementaranalyse: C₂₂H₂₁NO₂S·0,2H₂O
Gefunden (%): C: 71,99, H: 5,88, N: 3,82
Errechnet (%): C: 71,95, H: 5,79, N: 3,90

Beispiel 61
(±)-7-Methoxy-3-methyl-4-(4-pyridylaminomethyl)-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 61)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt B des Beispiels 48 unter Anwendung der in Schritt A des Beispiels 59 erhaltenen Verbindung 59a und unter Anwendung von 4-Aminopyridin anstatt 4-Mercaptopyridin wiederholt, um die Verbindung 61 (26,5%) als farblose Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 138–145°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,23 (d, J = 6,43 Hz, 3H), 3,59–3,79 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,14–4,31 (m, 3H), 4,53 (t, J = 8,90 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 4,95 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 6,98 (brs, 1H), 8,01 (d, J = 5,44 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1600, 1523, 1508, 1437
MASS (m/z): 270 (M⁺), 177
Beispiel 62
(±)-4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-methoxyethy]-7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 62
p-Toluolsulfonsäure (1,0 g) wurde einer Lösung (50 ml) der in Schritt A des Beispiels 45 erhaltenen Verbindung 45a (2,0 g) in Methanol bei Raumtemperatur hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss. Die Reaktionslösung wurde gekühlt und daraufhin wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat wurde dem Rückstand hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Chloroform. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform) gereinigt, um die Verbindung 62 (1,0 g, 48,2%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
Schmelzpunkt: 89–93°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,31 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,74 (d, J = 15,51 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,07–3,15 (m, 2H), 3,29–3,42 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,47 (dd, J = 6,59 Hz, 7,59 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 8,56 (s, 2H)
MASS (m/e): 383, 381 (M⁺), 221
IR (KBr, cm^–1): 1622, 1506, 1436
Elementaranalyse: C₁₉H₂₁Cl₂NO₃
Gefunden (%): C: 59,96, H: 5,61, N: 3,56
Errechnet (%): C: 59,70, H: 5,54, N: 3,66
Beispiel 63
(±)-4-[1-Cyan-2-(3,5-dichlor-4-pyridyl)ethy]-2,2dimethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 63)
Eine Lösung (70 ml) der in Schritt A des Beispiels 45 erhaltenen Verbindung 45a (2,5 g) in Methylenchlorid wurde auf °C abgekühlt und daraufhin wurden Trimethylsilylcyanid (5,4 ml) und Bortrifluoridetherkomplex (2,5 ml) nacheinander hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei °C für 2 Stunden. Die Reaktionslösung wurde in eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat hineingegossen und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 30/1) gereinigt, um die Verbindung 63 (0,61 g, 23,8%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 158–162°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,34 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,83 (d, J = 15,51 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 15,51 Hz, 1H), 3,44–3,53 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,42 (t, J = 8,25, 1H), 6,80 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 8,66 (s, 2H)
MASS (m/e): 378, 376 (M⁺), 216
IR (KBr, cm^–1): 2248, 1622, 1506, 1437
Elementaranalyse: C₁₉H₁₈Cl₂N₂O₂
Gefunden (%): C: 60,42, H: 4,93, N: 7,54
Errechnet (%): C: 60,49, H: 4,81, N: 7,43
Beispiel 64
(±)-4-[1-Cyan-2-(4-pyridyl)ethy]-7-methoxyspiro-2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan]·hydrochlorid (Verbindung 64)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 63 unter Anwendung der in Schritt A des Beispiels 53 erhaltenen Verbindung 53a wiederholt, um (±)-4-[Cyan-2-(4-pyridyl)ethy]-7-methoxyspiro[-2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (2,2 g, 32%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben. Daraufhin wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen öligen Substanz wiederholt, um die Verbindung 64 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 187–189°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,73 (s, 8H), 3,16 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,37–3,56 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,87 (d, J = 5,6 Hz, 2H)
MASS (m/e): 334 (M⁺); 242
IR (KBr, cm^–1): 2243, 1633, 1508
Elementaranalyse: C₂₁H₂₂N₂O₂·HCl·H₂O
Gefunden (%): C: 67,38, H: 6,29, N: 7,19
Errechnet (%): C: 67,35, H: 6,30, N: 7,48
Beispiel 65
(±)-4-[1-Cyan-1-methyl-2-(4-pyridyl)ethy]-7-methoxyspiro[-2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan]·hydrochlorid (Verbindung 65)
(Schritt A) (±)-4-[1-Hydroxy-1-methyl-2-(4-pyridyl)ethy]-7-methoxyspiro[-2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 65a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 46 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 40 erhaltenen Verbindung IIan wiederholt, um die Verbindung 65a (2,8 g, 74,4%) als farblose ölige Substanz zu ergeben.
(Schritt B) (Verbindung 65)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 63 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 65a (1,8 g) wiederholt, um (±)-4-[1-Cyan-1-methyl-2-(4-pyridyl)ethyl]-7-methoxyspiro[-2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (0,35 g, 18,9%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben. Daraufhin wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen öligen Substanz wiederholt, um die Verbindung 65 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 142–144°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,74–1,94 (m, 11H), 3,17 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,21 (s, 2H), 3,40 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,46 (d, J = 5,9 Hz, 2H)
MASS (m/e): 348 (M⁺)
Beispiel 66
(±)-7-Methoxy-4-[(1-phenyl-2-(4-pyridyl)ethyl]-2-(4-pyridyl)benzofuran·hydrochlorid (Verbindung 66)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 47 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 38 erhaltenen Verbindung IIal (0,45 g) wiederholt, um (±)-7-Methoxy-4-[1-phenyl-2-(4-pyridyl)ethyl]-2-(4-pyridyl)benzofuran (0,28, 50%) als hellgelben Feststoff zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 66 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 183–185°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 3,88 (d-ähnlich, J = 8 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,93 (t-ähnlich, J = 8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,1–7,4 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,75 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,92 (d, J = 6 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 2840, 1630, 1590, 1560, 1200
MASS (m/e): 406 (M⁺), 348, 315
Elementaranalyse: C₂₇H₂₂NO₂·2,0HCl·1,7H₂O
Gefunden (%): C: 63,63, H: 5,33, N: 5,23
Errechnet (%): C: 63,58, H: 5,41, N: 5,49
Beispiel 67
(E)-4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)ethenyl]-7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 67)
p-Toluolsulfonsäure (0,8 g) wurde einer Suspension der in Schritt A des Beispiels 45 erhaltenen Verbindung 45a (1,0 g) in Toluol (27 ml) hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für 30 Minuten. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat der Reaktionslösung zum Neutralisieren hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ether. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der dabei entstehende Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 20/1) gereinigt, um die Verbindung 67 (0,59 g, 62,2%) als gelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 114–118°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,44 (s, 6H), 3,18 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,91 (d, J = 8,57 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 16,82 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 16,82 Hz, 1H), 8,64 (s, 2H)
MASS (m/e): 351, 349 (M⁺)
IR (cm^–1): 1613, 1556, 1508
Elementaranalyse: C₁₈H₁₇Cl₂NO₂
Gefunden (%): C: 61,75, H: 4,87, N: 4,00
Errechnet (%): C: 61,73, H: 4,89, N: 4,00
Beispiel 68
(E)-7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-[2-(4-pyridyl)ethenyl]-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 68)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 67 unter Anwendung der in Schritt A des Beispiels 46 erhaltenen Verbindung 46a (0,2 g) wiederholt, um die Verbindung 68 (0,17 g, 90,2%) als gelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 145–149°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,45 (s, 6H), 3,24 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,88 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 16,83 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 16,49 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,94 Hz, 2H), 8,51 (d, J = 5,94 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1610, 1589, 1506, 1439
MASS (m/z): 281 (M⁺), 266
Elementaranalyse: C₁₈H₁₉NO₂·0,2H₂O
Gefunden (%): C: 75,87, H: 6,86, N: 4,92
Errechnet (%): C: 76,10, H: 6,86, N: 5,10
Beispiel 69
7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-[1-methyl-2-(4-pyridyl)ethenyl]-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 69)
(Schritt A) (±)-4-[1-Hydroxy-1-methyl-2-(4-pyridyl)ethy]-7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3·dihydrobenzofuran (Verbindung 69a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Beispiels 65 unter Anwendung der im Vergleichsbeispiel 39 erhaltenen Verbindung IIan (2,7 g) wiederholt, um die Verbindung 69a (2,8 g, 74,4%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,2 (c, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,83 (d, J = 16,2, 1H), 2,91 (s, 2H), 3,16 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H, 6,67 (s, 2H), 6,94 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 4,3 Hz, 2H)
MASS (m/e): 313 (M⁺), 221
(Schritt B) (Verbindung 69)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 67 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 69a (0,6 g) wiederholt, um die Verbindung 69 (0,52 g, 91,5%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,42 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 7,37 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,56 (d, J = 5,9 Hz, 2H)
MASS (m/e): 295 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1614, 1593, 1504
Elementaranalyse: C₁₉H₂₁NO₂·0,1H₂O
Gefunden (%): C: 76,77, H: 7,22, N: 4,82
Errechnet (%): C: 76,79, H: 7,19, N: 4,71
Beispiel 70
7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-[1-phenyl-2-(4-pyridyl)ethenyl]-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 70) (eine Mischung von E/Z)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiels 67 unter Anwendung der in Schritt A des Beispiels 47 erhaltenen Verbindung 47a (0,3 g) wiederholt, um die Verbindung 70 (0,28 g, 98,0%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 110–113°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): (Hauptprodukt; 76%); 1,29 (s, 6H), 2,56 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,69 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 5,93 Hz, 2H), 7,10–7,13 (m, 2H), 7,36–7,38 (m, 3H), 8,32 (d, J = 5,94 Hz, 2H), (Nebenprodukt; 22%); 1,21 (s, 6H), 2,43 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,54 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,26 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,94 Hz, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,10–7,13 (m, 2H), 7,36–7,38 (m, 3H), 8,37 (d, J = 5,94 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1618, 1592, 1506, 1433
MASS (m/z): 357 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₄H₂₃NO₂
Gefunden (%): C: 80,64, H: 6,49, N: 3,92
Errechnet (%): C: 80,56, H: 6,61, N: 4,00
Beispiel 71
(E)-2,2-Diethyl-7-methoxy-4-[2-(3,5-dichlor-4-pyridyl)ethenyl]-2,3-dihydrobenzofuran·methansulfonat (Verbindung 71)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 67 unter Anwendung der in Schritt A des Beispiels 50 erhaltenen Verbindung 50a (3,0 g) wiederholt, um (E)-2,2-Diethyl-7-methoxy-4-[2-(3,5-dichlor-4-pyridyl)ethenyl]-2,3-dihydrobenzofuran (2,5 g, 90,5%) als gelbe Kristalle zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 50 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 71 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 137–141°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm) 0,87 (t, d = 7,4 Hz, 6H), 1,71 (q, d = 7,4 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 8,64 (s, 2H)
MASS (m/e): 379, 377 (M⁺)
IR (cm^–1): 1599, 1508
Elementaranalyse: C₂₀H₂₁Cl₂NO₂·CH₃SO₃H
Gefunden (%): C: 52,93, H: 5,30, N: 2,88
Errechnet (%): C: 53,17, H: 5,32, N: 2,95
Beispiel 72
(E)-2,2-Diethyl-7-methoxy-4-[2-(4-pyridyl)ethenyl]-2,3-dihydrobenzofuran·hydrochlorid (Verbindung 72)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 67 unter Anwendung der in Schritt A des Beispiels 51 erhaltenen Verbindung 51a (3,0 g) wiederholt, um (E)-2,2-Diethyl-7-methoxy-4-[2-(4-pyridyl)ethenyl]-2,3-dihydrobenzofuran (2,6 g, 91%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 72 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 236–239°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,72 (q, J = 7,4 Hz, 4H), 3,27 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,79 (d, J = 6,4 Hz, 2H)
MASS (m/e): 309 (M⁺), 280
IR (cm^–1): 1603, 1571, 1507, 1437
Elementaranalyse: C₂₀H₂₃NO₂·HCl
Gefunden (%): C: 69,17, H: 7,08, N: 4,00
Errechnet (%): C: 69,45, H: 6,99, N: 4,05
Beispiel 73
(E)-4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)ethenyl]-7-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan]·methansulfonat (Verbindung 73)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 67 unter Anwendung der in Schritt A des Beispiels 52 erhaltenen Verbindung 52a (4,0 g) wiederholt, um (E)-4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)ethenyl]-7-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (1,8 g, 46,1%) als gelbe Kristalle zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 50 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 73 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 155–158°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,75–1,79 (m, 8H), 1,99–2,10 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 8,64 (s, 2H)
MASS (m/e): 377, 375 (M⁺) 215
IR (cm^–1): 2935 (br), 1589, 1566, 1506
Elementaranalyse: C₂₀H₁₉Cl₂NO₂·CH₃SO₃H
Gefunden (%): C: 53,25, N: 4,90, N: 2,89
Errechnet (%): C: 53,40, H: 4,91, N: 2,97
Beispiel 74
(E)-7-Methoxy-4-[2-(4-pyridyl)ethenyl]-spiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan]·hydrochlorid (Verbindung 74)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 67 unter Anwendung der in Schritt A des Beispiels 53 erhaltenen Verbindung 53a (0,3 g) wiederholt, um (E)-7-Methoxy-4-[2-(4-pyridyl)ethenyl]-spiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (0,2 g, 72%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 74 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 229–231°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,65–1,90 (m, 6H), 1,90–2,15 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,78 (d, J = 6,3 Hz, 2H)
MASS (m/z): 307 (M⁺)
IR (cm^–1): 1604, 1507
Elementaranalyse: C₂₀H₂₁NO₂·HCl·H₂O
Gefunden (%): C: 66,49, H: 6,69, N: 3,77
Errechnet (%): C: 66,38, H: 6,68, N: 3,87
Beispiel 75
7-Methoxy-4-[1-methyl-2-(4-pyridyl)ethenyl]-spiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan (Verbindung 75)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 67 unter Anwendung der in Schritt A des Beispiels 65 erhaltenen Verbindung 65a (2,0 g) wiederholt, um die Verbindung 75 (1,1 g, 57,3%) als gelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 85–87°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,74–1,90 (m, 6H), 1,97–2,05 (m, 2H), 2,36 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,84 (d, J = 6,6 Hz, 2H)
MASS (m/e): 321 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1631, 1605, 1601
Elementaranalyse: C₂₁H₂₃NO₂·HCl·0,3H₂O
Gefunden (%): C: 69,45, H: 7,05, N: 3,91
Errechnet (%): C: 69,43, H: 6,83, N: 3,86
Beispiel 76
(E)-4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)ethenyl]-7-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclohexan]·methansulfonat (Verbindung 76)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 67 unter Anwendung der in Schritt A des Beispiels 54 erhaltenen Verbindung 54a (3,5 g) wiederholt, um (E)-4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)ethenyl]-7-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclohexan] (2,7 g, 81%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 50 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 76 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 106–109°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,44–1,66 (m, 4H), 1,70–1,76 (m, 6H), 2,39 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 8,64 (s, 2H)
MASS (m/e): 391, 389 (M⁺)
IR (cm^–1): 2932, 1595, 1507
Elementaranalyse: C₂₁H₂₁Cl₂NO₂·CH₃SO₃H·1,2H₂O
Gefunden (%): C: 51,99, H: 5,21, N: 2,67
Errechnet (%): C: 52,01, H: 5,44, N: 2,76
Beispiel 77
(E)-7-Methoxy-4-[2-(4-pyridyl)ethenyl]-spiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclohexan]·hydrochlorid (Verbindung 77)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 67 unter Anwendung der in Schritt A des Beispiels 55 erhaltenen Verbindung 55a (4 g) wiederholt, um die Verbindung (E)-7-Methoxy-4-[2-(4-pyridyl)ethenyl]-spiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclohexan (3,1 g, 82%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 77 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 234–239°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,47–1,68 (m, 4H), 1,72–1,99 (m, 6H), 3,26 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H)
MASS (m/e): 321 (M⁺)
IR (cm^–1): 1600, 1511
Elementaranalyse: C₂₁H₂₃NO₂·HCl·0,3H₂O
Gefunden (%): C: 69,51, H: 6,90, N: 3,84
Errechnet (%): C: 69,43, H: 6,83, N: 3,86
Beispiel 78
(E)-±-4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)ethenyl]-7-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 78)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 67 unter Anwendung der in Schritt A des Beispiels 56 erhaltenen Verbindung 56a (1,6 g, 92%) wiederholt, um die Verbindung 78 (1,4 g, 92%) als gelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 117–118°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,23 (s, J = 6,93 Hz, 3H), 3,68–3,74 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,26 (dd, J = 8,62 Hz, 2,97 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 16,50 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 16,82 Hz, 1H), 8,65 (s, 2H)
MASS (m/e): 337, 335 (M⁺), 300
IR (cm^–1): 1616, 1507
Elementaranalyse: C₁₇H₁₅Cl₂NO₂
Gefunden (%): C: 60,62, H: 4,45, N: 4,14
Errechnet (%): C: 60,73, H: 4,50, N: 4,17
Beispiel 79
(E)-(±)-7-Methoxy-3-methyl-4-[2-(4-pyridyl)ethenyl]-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 79)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 67 unter Anwendung der in Schritt A des Beispiels 57 erhaltenen Verbindung 57a (0,25 g) wiederholt, um die Verbindung 79 (0,18 g, 95,3%) als gelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 93–95°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,21 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,80–3,86 (m, 1H), 4,26 (dd, J = 2,97 Hz, 8,58 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 9,58 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,57 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 16,49 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 16,50 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 5,94 Hz, 2H), 8,53 (d, J = 5,92 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1612, 1591, 1506, 1459
MASS (m/z): 267 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₇H₁₇NO₂
Gefunden (%): C: 76,38, H: 6,41, N: 5,24
Errechnet (%): C: 76,50, H: 6,36, N: 5,24
Beispiel 80
±-7-Methoxy-3-methyl-4-[1-phenyl-2-(4-pyridyl)ethenyl]-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 80) (eine E/Z-Mischung)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 67 unter Anwendung der in Beispiel 58 erhaltenen Verbindung 58a (1,5 g) wiederholt, um die Verbindung 80 (1,3 g, 86,8%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 103–105,5°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,07 (d, J = 6,60 Hz, 3H), 2,92–3,10 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,08 (dd, J = 4,29 Hz, 8,75 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 8,75 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 5,28 Hz, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 8,33 (d, J = 5,61 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1591, 1498, 1431
MASS (m/z): 343 (M⁺), 251
Elementaranalyse: C₂₃H₂₁NO₂
Gefunden (%): C: 79,66, H: 6,26, N: 4,07
Errechnet (%): C: 79,61, H: 6,22, N: 4,04
Beispiel 81
(E)-7-Methoxy-2-phenyl-4-[2-(4-pyridyl)ethenyl]benzofuran·hydrochlorid (Verbindung 81)
(Schritt A) ±-4-[1-Hydroxy-2-(4-pyridyl)ethyl]-7-methoxy-2-phenylbenzofuran (Verbindung 81a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Beispiels 46 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 8 erhaltenen Verbindung IIh (2,6 g) wiederholt, um die Verbindung 81a (2,33 g, 65,4%) als gelblichweißen Feststoff zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 2,70 (bs, 1H), 3,11 (dd, J = 6 Hz, 14 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 8 Hz, 14 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 5,15 (dd, J = 6 Hz, 8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,37 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7 Hz, 7 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,41 (d, J = 6 Hz, 2H)
MASS (m/e): 345 (M⁺), 327, 253
(Schritt B) (Verbindung 81)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 67 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 81a (2,0) wiederholt, um (E)-7-Methoxy-2-phenyl-4-[2-(4-pyridyl)ethenyl]benzofuran (1,10 g, 58,0%) als gelben Feststoff zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 81 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 146–148°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 4,06 (s, 3H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,4–7,6 (m, 4H), 7,69 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,19 (d, J = 18 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,84 (d, J = 7 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1600, 1510, 1290, 1100
MASS (m/e): 328, 327 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₂H₁₇NO₂·1,0HCl·1,0H₂O
Gefunden (%): C: 69,25, H: 5,20, N: 3,73
Errechnet (%): C: 69,20, H: 5,28, N: 3,67
Beispiel 82
(E)-4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)ethenyl]-7-methoxy-2-(4-pyridyl)benzofuran (Verbindung 82)
(Schritt A) ±-4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-hydroxyethyl]-7-methoxy-2-(4-pyridyl)benzofuran (Verbindung 82a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Beispiels 45 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung IIf (4,00 g) wiederholt, um die Verbindung 82a (3,91 g, 59,6%) als gelblichweißen Feststoff zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 3,23 (dd, J = 5 Hz, 13 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 8 Hz, 13 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 5,22 (m, 1H), 5,74 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,84 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,54 (s, 2H), 8,69 (d, 6 Hz, 2H)
MASS (m/e): 416, 414 (M⁺)
(Schritt B) (Verbindung 82)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 67 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 82a (1,50 g) wiederholt, um die Verbindung 82 (0,847 g, 59,1) als gelben Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 204–206°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,10 (s, 3H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,77 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,52 (s, 2H), 8,71 (d, J = 6 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1615, 1550, 1290, 1180
MASS (m/e): 400, 398, 396 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₁H₁₄N₂O₂Cl₂
Gefunden (%): C: 63,32, H: 3,51, N: 6,98
Errechnet (%): C: 63,51, H: 3,55, N: 7,05
Beispiel 83
(E)-7-Methoxy-2-(4-pyridyl)-4[2-(4-pyridyl)ethenyl]-benzofuran·2-hydrochlorid (Verbindung 83)
(Schritt A) ±-4-[1-Hydroxy-2-(4-pyridyl)ethyl]-7-methoxy-2-(4-pyridyl)benzofuran (Verbindung 83a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Beispiels 46 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung IIf (1,0 g) wiederholt, um die Verbindung 83a (1,11 g, 81,4%) als gelblich weißen Feststoff zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 3,15 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 5,17 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,64 (bs, 1H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,56 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,71 (d, J = 6 Hz, 2H)
MASS (m/e): 346 (M⁺), 328, 254
(Schritt B) (Verbindung 83)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 67 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 83a (2,80) wiederholt, um (E)-7-Methoxy-2-(4-pyridyl)-4-[2-(4-pyridyl)ethenyl]-benzofuran (1,60 g, 60,4%) als gelben Feststoff zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 83 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 200–203°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 4,08 (s, 3H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 17 Hz, 1H), 9,36 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,43 (d, J = 5 Hz, 2H), 8,88 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,98 (d, J = 5 Hz, 2H), 9,02 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 1640, 1600, 1560, 1500
MASS (m/e): 329 (M⁺ + 1), 313
Elementaranalyse: C₂₁H₁₆N₂O₂·2,0HCl·1,6H₂O
Gefunden (%): C: 58,61, H: 5,05, N: 6,45
Errechnet (%): C: 58,64, H: 4,97, N: 6,51
Beispiel 84
(E)-4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)ethenyl]-7-methoxy-2-(2-pyridyl)benzofuran (Verbindung 84)
(Schritt A) ±-4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-hydroxyethyl]-7-methoxy-2-(2-pyridyl)benzofuran (Verbindung 84a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Beispiels 45 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 7 erhaltenen Verbindung IIg (3,40 g) wiederholt, um die Verbindung 84a (4,51 g, 80,9%) als gelblichweißen Feststoff zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 3,22 (dd, J = 5 Hz, 14 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 9 Hz, 14 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 5,21 (dd, J = 5 Hz, 5 Hz, 9 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,9–8,0 (m, 2H), 8,55 (s, 2H), 8,70 25 (dd, J = 2 Hz, 5 Hz, 1H)
MASS (m/e): 416, 414 (M⁺), 254
(Schritt B) (Verbindung 84)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 67 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 84a (0,60 g) wiederholt, um die Verbindung 84 (0,28 g, 49,5%) als gelben Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 157–158°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,10 (s, 3H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,82 (d, J = 17 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,51 (s, 2H), 8,69 (dd, J = 1 Hz, 4 Hz, 1H).
IR (KBr, cm^–1): 1610, 1550, 1510, 1290
MASS (m/e): 400, 398, 396 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₁H₁₄N₂O₂Cl₂
Gefunden (%): C: 63,81, H: 3,57, N: 6,91
Errechnet (%): C: 63,51, H: 3,55, N: 7,05
Beispiel 85
(E)-7-Methoxy-2-(2-pyridyl)-4-[2-(4-pyridyl)ethenyl]-benzofuran·2-hydrochlorid (Verbindung 85)
(Schritt A) ±-4-[1-Hydroxy-2-(4-pyridyl)ethyl]-7-methoxy-2-(2-pyridyl)benzofuran (Verbindung 85a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Beispiels 46 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 7 erhaltenen Verbindung IIg (3,0 g) wiederholt, um die Verbindung 85a (2,10 g, 51,1%) als gelblichweißen Feststoff zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 3,04 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 5,15 (dt, J = 4 Hz, 6 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 5 Hz, 9 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,9–8,0 (m, 2H), 8,41 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,68 (d, J = 5 Hz, 1H)
MASS (m/e): 346 (M⁺), 253, 252
(Schritt B) (Verbindung 85)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 67 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 85a (2,10 g) wiederholt, um (E)-7-Methoxy-2-(2-pyridyl)-4-[2-(4-pyridyl)ethenyl]-benzofuran (0,58 g, 29,2%) als gelben Feststoff zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 85 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 192–195°C
NMR (D₂O, δ, ppm) 4,11 (s, 3H), 6,69 (d, J = 17 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 5 Hz, 7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7 Hz, 8 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 6 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1610, 1560, 1280
MASS (m/e): 328 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₁H₁₆N₂O₂·2,0HCl·1,4H₂O
Gefunden (%): C: 59,12, H: 4,73, N: 6,51
Errechnet (%): C: 59,14, H: 4,91, N: 6,57
Beispiel 86
(E)-4-[2-Cyan-2-(4-pyridyl)etheny]-7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 86)
Die im Bezugsbeispiel 1 erhaltene Verbindung IIa (2,3 g) wurde in Eisessig suspendiert und Natriumacetat (2,3 g) und 4-Pyridylacetonitril (1,6 ml) wurden nacheinander hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 110°C für eine Stunde. Die Reaktionslösung wurde in Wasser hineingegossen und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die aufgefangene organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Toluol = 1/9) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, um die Verbindung 86 (1,6 g, 46%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 150–163°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,44 (s, 6H), 3,33 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,04 (d, J = 8,57 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 5,94 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,67 (d, J = 6,27 Hz, 1H)
MASS (m/e): 306 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 2206, 1578, 1508
Elementaranalyse: C₁₉H₁₈N₂O₂
Gefunden (%): C: 74,63, H: 5,95, N: 9,25
Errechnet (%): C: 74,49, H: 5,92, N: 9,14
Beispiel 87
(E)-4-[2-Ethoxycarbonyl-2-(4-pyridyl)ethenyl]-7-methoxy-2-2-dimethyl-2,3-dihydroxybenzofuran (Verbindung 87)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 86 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung IIa (2,0 g) und unter Anwendung vom Ethylester von 4-Pyridinessigsäure anstatt 4-Pyridylacetonitril wiederholt, um die Verbindung 87 (2,5 g, 73,2%) als dunkelbraune Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 98–100°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,20 (t, J = 7,26 Hz, 3H), 1,38 (s, 6H), 3,02 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,19 (q, J = 7,26 Hz, 2H), 6,15 (d, J = 8,57 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,57 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,93 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,93 Hz, 2H)
MASS (m/e): 353 (M⁺), 280
IR (KBr, cm^–1): 1706, 1596, 1508
Beispiel 88
4-2,2-Dicyanetheny]-7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 88)
Die im Bezugsbeispiel 1 erhaltene Verbindung IIa (2,0 g) wurde in Eisessig suspendiert und Natriumacetat (1,9 g) und Malonitril (0,8 ml) wurden nacheinander hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 110°C für eine Stunde. Die Reaktionslösung wurde in Wasser hineingegossen und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren aufgefangen, mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Die dabei erhaltenen rohen Kristalle wurden durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform) gereinigt, um die Verbindung 88 (2,4 g, 94,5%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 198–200°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,43 (s, 6H), 3,24 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H)
MASS (m/e): 254 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 2218, 1619, 1589
Elementaranalyse: C₁₅H₁₄N₂O₂
Gefunden (%): C: 70,95, H: 5,57, M: 10,96
Errechnet (%): C: 70,85, H: 5,55, M: 11,02
Beispiel 89
4-(2-Cyan-2-ethoxycarbonyletheny]-7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 89)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 88 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung IIa (2,0 g) und unter Anwendung von Ethylcyanacetat anstatt Malonitril wiederholt, um die Verbindung 89 (2,8 g, 96,5%) als dunkelbraune ölige Substanz zu ergeben.
Schmelzpunkt: 112–117°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,44 (s, 6H), 3,23 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H)
MASS (m/e): 301 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 2218, 1718, 1590
Elementaranalyse: C₁₇H₁₉NO₄
Gefunden (%): C: 67,80, H: 6,41, N: 4,82
Errechnet (%): C: 67,76, H: 6,35, N: 4,65
Beispiel 90
(E)-7-Methoxy-4-[2-(4-pyridylaminocarbonyl)ethenyl]-spiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 90)
(Schritt A) (E)-4-(2-Ethoxycarbonylethenyl]-7-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan (Verbindung 90a)
Triethylphosphonacetat (10,5 g) wurde in THF (70 ml) suspendiert und Kalium-tert.-butoxid (3,74 g) wurde unter Eiskühlung hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten. Nach dem Kühlen der Reaktionslösung mit Eis wurde eine Lösung der im Bezugsbeispiel 3 erhaltenen Verbindung IIc (3,1 g) in THF (20 ml) unter Eiskühlung langsam und tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde. Es wurde Wasser zur Reaktionslösung hinzugegeben und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die aufgefangene organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform) gereinigt, um die Verbindung 90a (3,51 g, 87,0%) als weiße Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 81–91°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,25 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,30–2,22 (m, 8H), 3,35 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,17 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,28 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 16,3 Hz, 1H)
MASS (m/e): 302 (M⁺), 229
(Schritt B) (E)-4-(2-Carboxyethenyl)-7-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 90b)
Eine Mischung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 90a (3,5 g), einer wässrigen 4 N Lösung (35,0 ml) von Natriumhydroxid und Ethanol (150 ml) wurde bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Konzentrierte Salzsäure wurde der Lösung tropfenweise hinzugegeben und eine ausgefällte Substanz wurde durch Filtrieren aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Verbindung 90b (2,38 g, 74,9%) als weiße Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 212–215°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,75–1,96 (m, 8H), 3,33 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,23 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 12,26 (brs, 1H)
MASS (m/e): 274 (M⁺)
Schritt C (Verbindung 90)
Die in Schritt B erhaltene Verbindung 90b (0,3 g) wurde in einem gemischten Lösungsmittel von Methylenchlorid (6 ml) und Dioxan (1 ml) suspendiert und Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (0,23 g) und 4-Aminopyridin (0,11 g) wurden auf das Kühlen der Suspension auf 0°C hin hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 6 Stunden. Wasser wurde der Mischung hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Chloroform. Die aufgefangene organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform) gereinigt, um die Verbindung 90 (0,22 g, 64,5%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 124–128°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,77–1,90 (m, 6H), 1,90–2,10 (s, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,60 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,45 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 10,47 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 1592, 1506
MASS (m/e): 350 (M⁺), 257
Elementaranalyse: C₂₁H₂₂N₂O₃·0,4H₂O
Gefunden (%): C: 70,52, H: 6,41, N: 7,60
Errechnet (%): C: 70,53, H: 6,43, N: 7,83
Beispiel 91
(E)-7-Methoxy-4-[2-(4-methoxycarbonyl)phenyl-1-ylaminocarbonyl]ethenyl]-spiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 91)
Die in Schritt B von Beispiel 90 erhaltene Verbindung 90b (0,9 g) wurde in einem gemischten Lösungsmittel von Methylenchlorid (18 ml) und Dioxan (4 ml) suspendiert und Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (0,69 g) und Ethyl-4-aminobenzoat (0,55 g) wurden auf das Kühlen der Suspension auf 0°C hin hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 6 Stunden. Wasser wurde der Mischung hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Chloroform. Die aufgefangene organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform) gereinigt, um die Verbindung 91 (0,36 g, 26,9%) als weiße Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 119–123°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,77–1,90 (m, 6H), 1,90–2,10 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,67 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 10,45 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 1699, 1608, 1506
MASS (m/e): 407 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₄H₂₅NO₅·0,1H₂O
Gefunden (%): C: 70,43, H: 6,37, N: 3,44
Errechnet (%): C: 70,43, H: 6,20, N: 3,42
Beispiel 92
(E)-4-[2-(4-Carboxyphenylaminocarbonyl)ethenyl]-7-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 92)
Eine Mischung der in Beispiel 91 erhaltenen Verbindung 91 (0,25 g), einer wässrigen 4 N Lösung (1,6 ml) von Natriumhydroxid und Dioxan (2,5 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt, in Wasser hineingegossen, und die Mischung wurde mit 6 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Verbindung 92 (0,43 g, 17,8%) als weiße Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 266–269°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,65–1,90 (s, 6H), 1,90–2,10 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,63 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 10,43 (s, 1H),
IR (KBr, cm^–1): 1682, 1596
MASS (m/e): 394 (M⁺ + 1), 257
Elementaranalyse: C₂₃H₂₃NO₅·0,1H₂O
Gefunden (%): C: 69,85, H: 5,92, N: 3,54
Errechnet (%): C: 69,85, H: 6,13, N: 3,52
Beispiel 93
(E)-7-Methoxy-4-(2-[3-(methoxycarbonyl)phenylaminocarbonyl]ethenyl)-spiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 93)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 91 unter Anwendung der in Schritt B des Beispiels 90 erhaltenen Verbindung 90b (0,9 g) und von Methyl-3-aminobenzoat (0,55 g) wiederholt, um die Verbindung 93 (0,68 g, 50,8%) als weiße Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 88–91°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,77–1,90 (s, 6H), 1,90–2,10 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,60 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46–7,55 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 10,37 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 1724, 1608
MASS (m/e): 407 (M⁺), 257
Elementaranalyse: C₂₄H₂₅NO₅, 0,6H₂O
Gefunden (%): C: 68,69, H: 6,10, N: 3,34
Errechnet (%): C: 68,92, H: 6,31, N: 3,35
Beispiel 94
(E)-4-[2-(4-Carboxyphenylaminocarbonyl)ethenyl]-7-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 94)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 92 unter Anwendung der in Beispiel 93 erhaltenen Verbindung 93 (0,48 g) wiederholt, um die Verbindung 94 (0,34 g, 73,5%) als weiße Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: > 290°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,77–1,90 (s, 6H), 1,90–2,10 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,60 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43–7,63 (m, 1H), 7,64 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 12,98
IR (KBr, cm^–1): 1683, 1610
MASS (m/e): 393 (M⁺), 257
Elementaranalyse: C₂₃H₂₃NO₅
Gefunden (%): C: 70,23, H: 5,93, N: 3,60
Errechnet (%): C: 70,21, H: 5,89, N: 3,56
Beispiel 95
4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-7-methoxy-2-(2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 95)
Die in Schritt A des Beispiels 45 erhaltene Verbindung 45a (3,0 g) wurde in Methylenchlorid (80 ml) gelöst und ein Pulver von Kieselgel (15 g) und Pyridinchlorchromat (PCC) (2,1 g) wurden hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden. Die Reaktionslösung wurde filtriert und das erhaltene Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 30/1) gereinigt, um die Verbindung 95 (1,3 g, 44,9%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 127–131°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,40 (s, 6H), 3,24 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 8,66 (s, 2H)
MASS (m/e): 367, 365 (M⁺), 205
IR (cm^–1): 1675, 1613, 1575
Elementaranalyse: C₁₈H₁₇Cl₂NO₃
Gefunden (%): C: 58,91, H: 4,60, N: 3,73
Errechnet (%): C: 59,03, H: 4,68, N: 3,82
Beispiel 96
7-Methoxy-2-2-dimethyl-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 96)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 95 unter Anwendung der in Schritt A des Beispiels 46 erhaltenen Verbindung 46a (4,5 g) wiederholt, um die Verbindung 96 (0,7 g, 15,5%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 107–111°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,39 (s, 6H), 3,26 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,61 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,57 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,61 Hz, 2H)
MASS (m/e): 297 (M⁺), 205
IR (cm^–1): 1675, 1608, 1578, 1511
Elementaranalyse: C₁₈H₁₉NO₃·0,1H₂O
Gefunden (%): C: 72,37, H: 6,56, N: 4,61
Errechnet (%): C: 72,27, H: 6,47, N: 4,68
Beispiel 97
4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-2,2-diethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 97)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung (50 ml) von 3,5-Dichlor-4-methylpyridin (7,8 g) in THF auf –78°C abgekühlt und daraufhin wurde eine 1,69 M Lösung (29 ml) von Butyllithium in Hexan tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für eine Stunde. Eine Lösung (40 ml) der im Bezugsbeispiel 11 erhaltenen Verbindung IIk (4,0 g) in THF wurde der Mischung langsam und tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 0°C für 2 Stunden und daraufhin bei Raumtemperatur für 3 Stunden. Die Reaktionslösung wurde in Wasser hineingegossen und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform) gereinigt, um die Verbindung 97 (5,0 g, 4,2%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 164–166°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 0,83 (t, d = 7,4 Hz, 6H), 1,64 (q, d = 7,4 Hz, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,65 (s, 2H)
MASS (m/e): 395, 393 (M⁺), 233
IR (cm^–1): 2970 (br), 1677, 1615, 1574
Elementaranalyse: C₂₀H₂₁Cl₂NO₃
Gefunden (%): C: 60,84, H: 5,37, N: 3,53
Errechnet (%): C: 60,92, H: 5,37, N: 3,55
Beispiel 98
2,2-Diethyl-7-methoxy-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-2,3-dihydrobenzofuran·hydrochlorid (Verbindung 98)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung (50 ml) von 4-Methylpyridin (4,8 g) in THF auf –78°C abgekühlt und daraufhin wurde eine 1,69 M Lösung (29 ml) von Butyllithium in Hexan tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für eine Stunde. Eine Lösung (40 ml) der im Bezugsbeispiel 11 erhaltenen Verbindung IIk (4,0 g) in THF wurde der Mischung langsam und tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 0°C für 2 Stunden und daraufhin bei Raumtemperatur für 2 Stunden. Die Reaktionslösung wurde in Wasser hineingegossen und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 20/1) gereinigt, um 2,2-Diethyl-7-methoxy-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-2,3-dihydrobenzofuran als farblose ölige Substanz zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen öligen Substanz wiederholt, um die Verbindung 98 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 185–191°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm) 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,67 (d, J = 7,4 Hz, 4H), 3,24 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,86 (d, J = 6,4 Hz, 2H)
MASS (m/e): 325 (M⁺), 233
IR (cm^–1): 1671, 1611, 1574, 1505
Elementaranalyse: C₂₀H₂₃NO₃·HCl
Gefunden (%): C: 66,36, H: 6,85, N: 3,85
Errechnet (%): C: 66,38, H: 6,69, N: 3,87
Beispiel 99
4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-7-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 99)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 97 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 12 erhaltenen Verbindung III (1,0 g) wiederholt, um die Verbindung 99 (0,42 g, 42,0%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 159–162°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,70–1,78 (m, 6H), 1,90–2,09 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,71 (s, 3H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,65 (s, 2H)
MASS (m/e): 393, 391 (M⁺), 231
IR (cm^–1): 1675, 1612, 1576
Elementaranalyse: C₂₀H₁₉Cl₂NO₃·0,3H₂O
Gefunden (%): C: 60,40, H: 4,80, N: 3,50
Errechnet (%): C: 60,40, H: 4,97, N: 3,52
Beispiel 100
7-Methoxy-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-spiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cycopentan]·hydrochlorid (Verbindung 100)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 98 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 12 erhaltenen Verbindung III (4,0 g) wiederholt, um 7-Methoxy-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-spiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cycopentan] (2,1 g, 42,6%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen öligen Substanz wiederholt, um die Verbindung 100 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 215–219°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,70–1,79 (m, 6H), 1,90–1,97 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 7,03 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H)
MASS (m/e): 323 (M⁺), 294
IR (cm^–1): 1670, 1610, 1510
Elementaranalyse: C₂₀H₂₁NO₃·HCl·0,2H₂O
Gefunden (%): C: 66,21, H: 6,26, N: 3,79
Errechnet (%): C: 66,09, H: 6,21, N: 3,85
Beispiel 101
4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-7-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclohexan] (Verbindung 101)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 97 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 13 erhaltenen Verbindung IIm (4,0 g) wiederholt, um die Verbindung 101 (4,3 g, 72,3%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 149–151°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,43 (brs, 4H), 1,62–1,72 (m, 6H), 3,20 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,65 (s, 2H)
MASS (m/e): 407, 405 (M⁺), 245
IR (cm^–1): 2841 (br), 1678, 1578
Elementaranalyse: C₂₀H₁₉Cl₂NO₃·0,2H₂O
Gefunden (%): C: 60,54, H: 4,77, N: 3,56
Errechnet (%): C: 60,68, H: 4,94, N: 3,54
Beispiel 102
7-Methoxy-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-spiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cycohexan]·hydrochlorid (Verbindung 102)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 98 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 13 erhaltenen Verbindung IIm (3,0 g) wiederholt, um 7-Methoxy-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-spiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclohexan (2,0 g, 54,9%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen öligen Substanz wiederholt, um die Verbindung 102 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 193–196°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,43 (brs, 4H), 1,50–1,72 (m, 6H), 3,23 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,88 (d, J = 6,4 Hz, 2H),
MASS (m/e): 338 (M⁺), 245
IR (cm^–1): 1674, 1610, 1510
Elementaranalyse: C₂₁H₂₃NO₃·HCl·0,1H₂O
Gefunden (%): C: 66,99, H: 6,58, N: 3,68
Errechnet (%): C: 67,14, H: 6,49, N: 3,73
Beispiel 103
(±)-4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-7-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 103)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 95 unter Anwendung der in Schritt A des Beispiels 56 erhaltenen Verbindung 56a (1,0 g) wiederholt, um die Verbindung 103 (0,5 g, 51,3%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 99–104°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,08 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,77–3,90 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,28 (dd, J = 2,64 Hz, 8,58 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 8,58 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 17,49 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 17,81 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,57 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 8,67 (s, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1684, 1612, 1579, 1506, 1433
MASS (m/z): 353 (M⁺ + 2), 351 (M⁺), 191
Elementaranalyse: C₁₇H₁₅Cl₂NO₃
Gefunden (%): C: 57,97, H: 4,29, N: 3,98
Errechnet (%): C: 57,93, H: 4,37, N: 3,77
Beispiel 104
(±)-7-Methoxy-3-methyl-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-[2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 104)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 95 unter Anwendung der in Schritt A des Beispiels 57 erhaltenen Verbindung 57a (0,6 g) wiederholt, um die Verbindung 104 (0,03 g, 4,2%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 111–117°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,08 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,77–3,86 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,27 (dd, J = 2,64 Hz, 8,75 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,46 (t, J = 8,75 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 4,29 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 4,29 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1686, 1613, 1579, 1508, 1433
MASS (m/z): 283 (M⁺), 191
Elementaranalyse: C₁₇H₁₇NO₃·0,3H₂O
Gefunden (%): C: 70,72, H: 6,14, N: 4,85
Errechnet (%): C: 70,54, H: 6,10, N: 4,46
Beispiel 105
(±)-cis-6-Methoxy-9-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-1,2,3,4,4a,9b-hexahydrodibenzofuran·hydrochlorid (Verbindung 105)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 98 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 14 erhaltenen Verbindung IIn (0,4 g) wiederholt, um (±)-cis-6-Methoxy-9-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-1,2,3,4,4a,9b-hexahydrodibenzofuran (0,34 g, 68%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen öligen Substanz wiederholt, um die Verbindung 105 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 225–233°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 0,80–1,00 (m, 1H), 1,10–1,36 (m, 1H), 1,40–1,85 (m, 1H), 1,98–2,12 (m, 1H), 2,35–2,52 (m, 1H), 3,45–3,64 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 4,50–4,65 (m, 1H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,73 (d, J = 7 Hz, 2H)
Elementaranalyse: C₂₀H₂₁NO₃·HCl
Gefunden (%): O: 66,59, H: 6,15, N: 4,02
Errechnet (%): C: 66,76, H: 6,16, N: 3,89
Beispiel 106
2-Cyan-4-[2-(3,5-dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-7-methoxybenzofuran (Verbindung 106)
(Schritt A) 2-Cyan-4-[2-(3,5-dichlor-4-pyridyl)-1-hydroxyethyl]-7-methoxybenzofuran (Verbindung 106a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Beispiels 45 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung IIi (2,0 g) wiederholt, um die Verbindung 106a (2,3 g, 63,2%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 3,15–3,22 (m, 1H), 3,30–3,50 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 5,13–5 20 (m, 1H), 5,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,55 (s, 2H)
MASS (m/e): 362 (M⁺)
(Schritt B) (Verbindung 106)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 95 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 106a (1,1 g) wiederholt, um die Verbindung 106 (0,27 g, 25%) als weiße Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 197–199°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 4,12 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,69 (s, 2H)
MASS (m/e): 362, 360 (M⁺), 200
IR (cm^–1): 1675, 1557
Elementaranalyse: C₁₇H₁₀Cl₂N₂O₃
Gefunden (%): C: 56,62, H: 2,77, N: 7,54
Errechnet (%): C: 56,53, H: 2,79, N: 7,76
Beispiel 107
2-Benzoyl-7-methoxy-4-(1-oxo-2-phenylethyl]benzofuran (Verbindung 107)
Die in Schritt A des Bezugsbeispiels 33 erhaltene Verbindung IIag-a (1,0 g) und Phenylacetylchlorid (0,79 ml) wurden in trockenem Dichlormethan (50 ml) gelöst, die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und Titantetrachlorid (1,3 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur. Nach 5 Minuten wurde die Reaktion durch Hinzugeben von destilliertem Wasser abgebrochen und die Reaktionslösung wurde mit Diethylether extrahiert. Dann wurde die organische Schicht mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat – 4/1) gereinigt, um die Verbindung 107 (0,94 g, 64,0%) als hellgelben Feststoff zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,10 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,2–7,4 (m, 5H), 7,51 (dd, J = 7,5 Hz, 8 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,26 (s, 1H)
MASS (m/e): 370 (M⁺), 279, 251
Elementaranalyse: C₂₄H₁₈O₄
Gefunden (%): C: 77,97, H: 4,94
Errechnet (%): C: 77,82, H: 4,91
Beispiel 108
2-Benzoyl-7-methoxy-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]benzofuran (Verbindung 108)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiels 107 unter Anwendung der in Schritt A des Bezugsbeispiels 33 erhaltenen Verbindung IIag-a wiederholt, um die Verbindung 108 als hellgelben Feststoff zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,13 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 7 Hz, 8 Hz, 2H), 7,63 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,5 Hz, 2H)
MASS (m/e): 371 (M⁺), 279
Beispiel 109
2-Butyl-7-methoxy-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]dihydrobenzofuran·hydrochlorid (Verbindung 109)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 98 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 15 erhaltenen Verbindung IIo (1,3 g) wiederholt, um 2-Butyl-7-methoxy-4-[-1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]benzofuran (0,42 g, 42%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 109 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 212–218°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 0,941 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,30–1,55 (m, 2H), 1,65–1,85 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,72 (d, J = 6 Hz, 2H)
Elementaranalyse: C₂₀H₂₁NO₃HCl·0,2H₂O
Gefunden (%): C: 66,03, H: 6,09, N: 3,77
Errechnet (%): C: 66,09, H: 6,21, N: 3,85
Beispiel 110
7-Methoxy-2-(2-methylpropyl)-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]benzofuran·hydrochlorid (Verbindung 110)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 98 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 16 erhaltenen Verbindung IIp (1,8 g) wiederholt, um 7-Methoxy-2-(2-methylpropyl)-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]benzofuran (1,2 g, 56%) als weiße Kristalle zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen weißen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 110 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 193–198°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 0,970 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,05–2,20 (m, 1H), 2,70 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,64 (S, 2H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,77–7,88 (m, 3H), 8,71 (d, J = 7 Hz, 2H)
Elementaranalyse: C₂₀H₂₁NO₃HCl
Gefunden (%): C: 66,64, H: 6,16, N: 3,90
Errechnet (%): C: 66,76, H: 6,16, N: 3,89
Beispiel 111
7-Methoxy-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-2-phenylbenzofuran·hydrochlorid (Verbindung 111)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 98 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 19 erhaltenen Verbindung IIs (2,30 g) wiederholt, um 7-Methoxy-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-2-phenylbenzofuran (1,30 g, 26,6%) als weißen Feststoff zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 111 zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 4,12 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,4–7,6 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 5,5 Hz, 2H)
MASS (m/e): 343 (M⁺), 251, 223
Elementaranalyse: C₂₂H₁₇NO₃·HCl·0,1H₂O
Gefunden (%): C: 69,07, H: 4,73, N: 3,80
Errechnet (%): C: 69,24, H: 4,81, N: 3,67
Beispiel 112
2-(2-Ethylphenyl)-7-methoxy-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]benzofuran·hydrochlorid (Verbindung 112)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 98 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 20 erhaltenen Verbindung IIt (3,0 g) wiederholt, um 2-(2-Ethylphenyl)-7-methoxy-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]benzofuran (1,00 g, 27,8%) als weißen Feststoff zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 112 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 186–188°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,87 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,3–7,5 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 6 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 2960, 2920, 1654, 1618, 1573
MASS (m/e): 371 (M⁺), 279
Elementaranalyse: C₂₄H₂₁NO₃·HCl
Gefunden (%): C: 70,69, H: 5,45, N: 3,46
Errechnet (%): C: 70,66, H: 5,45, N: 3,43
Beispiel 113
2-(2-Isopropylphenyl)-7-methoxy-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]benzofuran·hydrochlorid (Verbindung 113)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 98 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 21 erhaltenen Verbindung IIu (2,50 g) wiederholt, um 2-(2-Isopropylphenyl)-7-methoxy-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]benzofuran (1,10 g, 37,0%) als weißen Feststoff zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 113 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 184–185°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm) 1,23 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 3,44 (sep, J = 6,5 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 5 Hz, 7 Hz, 1H), 7,4–7,6 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 6 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 2960, 2950, 1653, 1618, 1577
MASS (m/e): 385 (M⁺), 293
Elementaranalyse: C₂₅H₂₃NO₃-HCl
Gefunden (%): C: 71,00, H: 5,73, N: 3,35
Errechnet (%): C: 71,16, H: 5,74, N: 3,32
Beispiel 114
4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-7-methoxy-2-(4-pyridyl)benzofuran·2-hydrochlorid (Verbindung 114)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 97 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 17 erhaltenen Verbindung IIq (2,0 g), um 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-7-methoxy-2-(4-pyridyl)benzofuran (0,18 q, 9,1%) als weißen Feststoff zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 114 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 263–266°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 4,16 (s, 3H), 4,91 (s, 2H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,97 (d, J = 6 Hz, 2H),
IR (KBr, cm^–1): 1675, 1630, 1585, 1350
MASS (m/e): 416, 414, 412 (M⁺), 253, 252
Elementaranalyse: C₂₁H₁₄N₂O₃Cl₂·2HCl·0,8H₂O
Gefunden (%): C: 50,36, H: 3,68, N: 5,45
Errechnet (%): C: 50,38, H: 3,54, N: 5,59
Beispiel 115
7-Methoxy-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-2-(4-pyridyl)benzofuran·2-hydrochlorid (Verbindung 115)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 98 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 17 erhaltenen Verbindung IIq (2,6 g) wiederholt, um 7-Methoxy-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-2-(4-pyridyl)benzofuran (1,78 g, 55,9%) als weißen Feststoff zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 115 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 225–228°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 4,13 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,9–9,0 (m, 4H)
IR (KBr, cm^–1): 1665, 1635, 1610, 1520, 1350
MASS (m/e): 344 (M⁺), 252
Elementaranalyse: C₂₁H₁₆N₂O₃·2,0HCl·2,0H₂O
Gefunden (%): C: 55,74, H: 4,82, N: 6,10
Errechnet (%): C: 55,64, H: 4,89, N: 6,18
Beispiel 116
4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-7-methoxy-2-(2-pyridyl)benzofuran·2-hydrochlorid (Verbindung 116)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 97 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 18 erhaltenen Verbindung IIr (3,0 g), um 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-7-methoxy-2-(2-pyridyl)benzofuran (1,89 g, 63,4%) als gelblichweißen Feststoff zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 116 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 226–227°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 4,14 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 5 Hz, 7 Hz, 1H), 8,0–8,1 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,34 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,73 (d, J = 5 Hz, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 1670, 1605, 1580, 1310
MASS [FAB (pos.), m/e]: 417, 415, 413 (M⁺), 252
Elementaranalyse: C₂₁H₁₄N₂O₃Cl₂·2HCl
Gefunden (%): C: 51,1, H: 3,26, N: 5,62
Errechnet (%): C: 51,88, H: 3,32, N: 5,76
Beispiel 117
7-Methoxy-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-2-(2-pyridyl)benzofuran·2-hydrochlorid (Verbindung 117)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 98 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 18 erhaltenen Verbindung IIr (4,0 g) wiederholt, um 7-Methoxy-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-2-(2-pyridyl)benzofuran (1,30 g, 26,6%) als weißen Feststoff zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 117 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 218–220°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 4,13 (s, 3H), 4,97 (s, 2H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 8,0–8,1 (m, 5H), 8,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 6 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1670, 1610, 1470, 1305
MASS (m/e): 344 (M⁺), 252
Elementaranalyse: C₂₁H₁₆N₂O₃·2,0HCl·0,6H₂O
Gefunden (%): C: 58,86, H: 4,54, N: 6,47
Errechnet (%): C: 58,92, H: 4,52, N: 6,54
Beispiel 118
7-Methoxy-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-3-phenylbenzofuran·hydrochlorid (Verbindung 118)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 98 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 22 erhaltenen Verbindung IIv (0,60 g) wiederholt, um 7-Methoxy-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-3-phenylbenzofuran (0,25 g, 35%) als weißen Feststoff zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 118 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 176–178°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 4,08 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 7,13–7,44 (m, 6H), 7,80 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,84 (d, J = 6 Hz, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 1674, 1618, 1402, 1304
MASS (m/e): 343 (M+)
Elementaranalyse: C₂₂H₁₇NO₃·HCl·0,5H₂O
Gefunden (%): C: 67,85, H: 4,88, N: 3,52
Errechnet (%): C: 67,95, H: 4,92, M: 3,60
Beispiel 119
4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-3-ethoxycarbonylmethyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung 119)
(Schritt A) (±)-4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-hydroxyethyl]-3-ethoxycarbonyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung 119a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Beispiels 45 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 10 erhaltenen Verbindung IIj (0,28 g) wiederholt, um die Verbindung 119A (0,31 g, 70%) als hellgelben Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 133–135°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,40 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 4,13 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 10,13 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,07–4,23 (m, 2H), 5,30–5,46 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,46 (s, 2H)
(Schritt B) (Verbindung 119)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 95 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 119a (0,30 g) wiederholt, um die Verbindung 119 (0,28 g, 95%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 105–115°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,00–4,15 (m, 5H), 4,69 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,51 (s, 2H)
Beispiel 120
3-Ethoxycarbonylmethyl-7-methoxy-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-2-(2-pyridyl)benzofuran (Verbindung 120)
Die in Beispiel 119 erhaltene Verbindung 119 (0,04 g) wurde in DMF-Methanol (1:1) (1,0 ml) gelöst und 10 Palladiumkohlenstoff (0,016 g) wurde hinzugegeben, gefolgt vom Hydrieren bei normaler Temperatur und normalem Druck für 6 Stunden. Der Katalysator wurde entfernt und das Filtrat wurde konzentriert. Wasser und eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat wurden dem Rückstand hinzugegeben und eine ausgefällte Substanz wurde durch Filtrieren aufgefangen und getrocknet, um die Verbindung 120 (0,02 g, 9?) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 111–117°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,92 (s, 2H), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 6 Hz, 2H)
Beispiel 121
5-(3,5-Dichlor-4-pyridylaminocarbonyl)-8-methoxy-2,2-dimethylbenzopyran (Verbindung 121)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 41 erhaltenen Verbindung IIao (0,432 g) wiederholt, um die Verbindung 121 (0,229 g, 33%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 174–178°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm) 1,51 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 5,77 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41–7,52 (brs, 1H), 8,58 (s, 2H)
MASS (m/e): 378 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1660, 1480, 1280
Elementaranalyse: C₁₈H₁₆N₂O₃Cl₂
Gefunden (%): C: 57,12, H: 4,37, N: 7,23
Errechnet (%): C: 57,01, H: 4,25, N: 7,39
Beispiel 122
5-(3,5-Dichlor-4-pyridylaminocarbonyl)-8-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrobenzopyran (Verbindung 122)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 42 erhaltenen Verbindung IIap (1,05 g) wiederholt, um die Verbindung 122 (0,94 g, 56%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 155–156°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,42 (s, 6H), 1,82 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38–7,59 (brs, 1H), 8,56 (s, 2H)
MASS (m/e): 380 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1680, 1480, 1280
Elementaranalyse: C₁₈H₁₈N₂O₃Cl₂
Gefunden (%): C: 56,71, H: 4,84, N: 7,22
Errechnet (%): C: 56,71, H: 4,76, N: 7,35
Beispiel 123
5-(3,5-Dichlor-4-pyridylaminocarbonyl)-8-methoxyspiro[benzopyran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 123)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 43 erhaltenen Verbindung IIaq (1,67 g) wiederholt, um die Verbindung 123 (1,44 g, 55%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 129–131°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,50–2,32 (m, 8H), 3,90 (s, 3H), 5,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39–7,51 (brs, 1H), 8,55 (s, 2H)
MASS (m/e): 404 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1670, 1480, 1270
Elementaranalyse: C₂₀H₁₈N₂O₃Cl₂
Gefunden (%): C: 59,13, H: 4,54, N: 6,66
Errechnet (%): C: 59,27, H: 4,48, N: 6,91
Beispiel 124
8-Methoxy-5-(4-pyridylaminocarbonyl)-spiro[3,4-dihydrobenzopyran-2,1'-cyclopentan]·methansulfonat (Verbindung 124)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 6 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 45 erhaltenen Verbindung IIas (0,96 g) wiederholt, um 8-Methoxy-5-(4-pyridylaminocarbonyl)spiro[3,4-dihydrobenzopyran-2,1'-cyclopentan] (1,14 g, 92%) als weißen Feststoff zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 50 unter Anwendung des erhaltenen Feststoffs wiederholt, um die Verbindung 124 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 231–233°C
NMR (DMSO, δ, ppm): 1,45–1,93 (m, 10H), 2,30 (s, 3H), 2,92 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,72 (d, J = 7 Hz, 2H), 11,4 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 1690, 1510, 1270
Elementaranalyse: C₂₀H₂₂N₂O₃·CH₃SO₃H·0,1H₂O
Gefunden (%): C: 57,78, H: 6,10, N: 6,15
Errechnet (%): C: 57,81, H: 6,05, N: 6,42
Beispiel 125
8-Methoxy-5-[2-(4-pyridyl)ethenyl]-spiro[3,4-dihydrobenzopyran-2,1'-cyclopentan]·hydrochlorid (Verbindung 125)
(Schritt A) 5-[1-Hydroxy-2-(4-pyridyl)ethyl]-8-methoxyspiro[3,4-dihydrobenzopyran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 125a)
Die in Beispiel 127 erhaltene Verbindung 127 (0,78 g) wurde in Methanol (8 ml) gelöst und Natriumborhydrid (0,18 g) wurde unter Eiskühlung hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden. Die Mischung wurde nochmals mit Eis gekühlt und verdünnte Salzsäure wurde tropfenweise hinzugegeben. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde Wasser dem Rückstand hinzugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Das dabei gebildete Produkt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um die Verbindung 125a (0,63 g, 80%) als weiße Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 153–156°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,36–2,07 (m, 10H), 2,30–2,50 (m, 1H), 2,70–3,10 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,99–5,10 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,46 (d, J = 6,8 Hz, 2H)
MASS (m/e): 339 (M⁺)
(Schritt B) (Verbindung 125)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 67 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 125a (0,58 g) wiederholt, um 8-Methoxy-5-[2-(4-pyridyl)ethenyl]-spiro[3,4-dihydrobenzopyran-2,1'-cyclopentan] (0,355 g, 65%) als gelben Feststoff zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung des erhaltenen Feststoffs wiederholt, um die Verbindung 125 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 208–215°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,49–1,99 (m, 10H), 2,95 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70–7,90 (m, 3H), 8,50–8,67 (m, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1620, 1580, 1500
Elementaranalyse: C₂₁H₂₃NO₃·HCl·0,2H₂O
Gefunden (%): C: 69,75, H: 6,74, N: 3,82
Errechnet (%): C: 69,78, H: 6,80, N: 3,87
Beispiel 126
8-Methoxy-5-[2-(4-pyridyl)ethenyl]-spiro[3,4-dihydrobenzopyran-2,1'-cyclohexan]·hydrochlorid (Verbindung 126)
(Schritt A) 5-[1-Hydroxy-2-(4-pyridyl)ethyl]-8-methoxyspiro[3,4-dihydrobenzopyran-2,1'-cyclohexan] (Verbindung 126a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Beispiels 125 unter Anwendung der in Beispiel 128 erhaltenen Verbindung 128 (0,73 g) wiederholt, um die Verbindung 126a (0,47 g, 64%) als weißen Feststoff zu ergeben
Schmelzpunkt: 123–133°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,20–1,90 (m, 12H), 2,29–2,45 (m, 1H), 2,68–3,15 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,98–5,12 (m, 1H), 6,78 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 6 Hz, 2H)
(Schritt B) (Verbindung 126)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 67 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 126a (0,48 g) wiederholt, um 8-Methoxy-5-[2-(4-pyridyl)ethenyl]-spiro[3,4-dihydrobenzopyran-2,1'-cyclohexan] (0,14 g, 31%) als gelbe Kristalle zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 126 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 222–230°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,25–2,00 (m, 12H), 2,90 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,75–7,90 (m, 4H), 8,59 (d, J = 6 Hz, 2H)
Elementaranalyse: C₂₂H₂₅NO₂·HCl·0,1H₂O
Gefunden (%): C: 70,68, H: 7,04, N: 3,65
Errechnet (%): C: 70,71, H: 7,07, N: 3,75
Beispiel 127
8-Methoxy-5-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-spiro[3,4-dihydrobenzopyran-2,1'-cyclopentan]·hydrochlorid (Verbindung 127)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 98 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 44 erhaltenen Verbindung IIar (1,83 g) wiederholt, um 8-Methoxy-5-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-spiro[3,4-dihydrobenzopyran-2,1'-cyclopentan] (1,61 g, 72%) als hellgelben Feststoff zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung des erhaltenen Feststoffs wiederholt, um die Verbindung 127 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 186–192°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,50–2,07 (m, 10H), 3,06 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,72 (d, J = 6,7 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1670, 1560, 1280
Elementaranalyse: C₂₁H₂₃NO₃·HCl, 0,4H₂O
Gefunden (%): C: 66,19, H: 6,75, N: 3,72
Errechnet (%): C: 66,19, H: 6,56, N: 3,68
Beispiel 128
8-Methoxy-5-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-spiro[3,4-dihydrobenzopyran-2,1'-cyclohexan]·hydrochlorid
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 98 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 46 erhaltenen Verbindung IIat (2,1 g) wiederholt, um 8-Methoxy-5-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-spiro[3,4-dihydrobenzopyran-2,1'-cyclohexan] (1,2 g, 48%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 128 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 185–194°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,25–1,90 (m, 12H), 3,01 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,71 (d, J = 6 Hz, 2H)
Elementaranalyse: C₂₂H₂₅NO₃·HCl·0,6H₂O
Gefunden (%): C: 66,34, H: 6,84, N: 3,45
Errechnet (%): C: 66,27, H: 6,88, N: 3,51
Beispiel 129
7-(3,5-Dichlor-4-pyridylaminocarbonyl)-4-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 129)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 48 erhaltenen Verbindung IIav (1,00 g) wiederholt, um die Verbindung 129 (1,33 g, 84%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 156–158°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,80–2,29 (m, 8H), 3,20 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 6,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,54 (s, 2H), 9,42 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 1690, 1552, 1495, 1271
MASS (m/e): 392 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₉H₁₈N₂O₃Cl₂
Gefunden (%): C: 58,06, H: 4,56, N: 6,94
Errechnet (%): C: 58,03, H: 4,61, N: 7,12
Beispiel 130
4-Methoxy-7-(4-pyridylaminocarbonyl)-spiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan]·methansulfonat (Verbindung 130)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 6 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 48 erhaltenen Verbindung IIav (1,00 g) wiederholt, um 4-Methoxy-7-(4-pyridylaminocarbonyl)-spiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (0,88 g, 63%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 50 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 130 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 164°C (zersetzt)
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,75–1,88 (m, 6H), 2,10–2,22 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,76 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 7 Hz, 1H), 10,5 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 1693, 1612, 1512, 1267
MASS (m/e): 324 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₉H₂₀N₂O₃·CH₃SO₃H·0,3H₂O
Gefunden (%): C: 56,45, H: 5,78, N: 6,52
Errechnet (%): C: 58,41, H: 5,82, N: 6,58
Beispiel 131
7-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)ethenyl]-4-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 131)
(Schritt A) 7-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-hydroxyethyl]-4-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 131a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Beispiels 45 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 47 erhaltenen Verbindung IIau (1,00 g) wiederholt, um die Verbindung 131a (1,32 g, 78%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,70–2,20 (m, 8H), 2,91 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,11 (s, 2H), 3,25 (dd, J = 5,13 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 9, 13 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,94–5,03 (m, 1H), 6,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H)
MASS (m/e): 393 (M⁺)
(Schritt B) (Verbindung 131)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 67 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 131a (0,66 g) wiederholt, um die Verbindung 131 (0,55 g, 87%) als gelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 99–101°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,65–2,20 (m, 8H), 3,11 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,38 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 17 Hz, 1H), 8,43 (s, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1612, 1556, 1500, 1232
MASS (m/e): 375 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₀H₁₉NO₂Cl₂
Gefunden (%): C: 64,14, H: 5,19, N: 3,57
Errechnet (%): C: 63,84, H: 5,09, N: 3,72
Beispiel 132
7-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-4-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan) (Verbindung 132)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 95 unter Anwendung der in Schritt A des Beispiels 131 erhaltenen Verbindung 131a (0,66 g) wiederholt, um die Verbindung 132 (0,23 g, 35%) als weiße Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 70–72°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,78–2,24 (m, 8H), 3,16 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 6,51 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,49 (s, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1668, 1427, 1297, 1093
MASS (m/e): 391 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₀H₁₉NO₃Cl₂
Gefunden (%): C: 61,30, H: 4,84, N: 3,41
Errechnet (%): C: 61,24, H: 4,88, N: 3,57
Beispiel 133
4-Methoxy-7-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-spiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 133)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 98 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 49 erhaltenen Verbindung IIaw (0,86 g) wiederholt, um die Verbindung 133 (0,42 g, 40%) als weiße Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 101–103°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,73–2,17 (m, 8H), 3,11 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 6,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,17–7,19 (m, 2H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,50–8,53 (m, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1680, 1612, 1430, 1248
MASS (m/e): 323 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₀H₂₁NO₃
Gefunden (%): C: 74,63, H: 6,68, N: 4,26
Errechnet (%): C: 74,28, H: 6,54, N: 4,33
Beispiel 134
7-(3,5-Dichlor-4-pyridylaminocarbonyl)-4-methoxyspiro[1,3-benzodioxol-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 134)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 52 erhaltenen Verbindung IIaz (0,70 g) wiederholt, um die Verbindung 134 (0,73 g, 66%) als weiße Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 168–170°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,84–1,96 (m, 4H), 2,24–2,31 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 6,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,78 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 1689, 1641, 1490, 1286
MASS (m/e): 394 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₈H₁₆N₂O₄Cl₂
Gefunden (%): C: 54,57, H: 4,05, N: 6,95
Errechnet (%): C: 54,70, H: 4,08, N: 7,09
Beispiel 135
4-Methoxy-7-(4-pyridylaminocarbonyl)-spiro[1,3-benzodioxol-2,1'-cyclopentan]·methansulfonat (Verbindung 135)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 6 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 52 erhaltenen Verbindung IIaz (0,84 g) wiederholt, um 4-Methoxy-7-(4-pyridylaminocarbonyl)-spiro[1,3-benzodioxol-2,1'-cyclopentan] (0,34 g, 31%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 50 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 135 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 133–134°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,77–1,83 (m, 4H), 2,06–2,22 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,73 (d, J = 7 Hz, 2H), 10,9 (s, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 1637, 1508, 1280, 1120
MASS (m/e): 326 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₈H₁₈N₂O₄·CH₃SO₃H·0,3H₂O
Gefunden (%): C: 53,34, H: 5,20, N: 6,58
Errechnet (%): C: 53,34, H: 5,32, N: 6,55
Beispiel 136
4-Methoxy-7-[2-(4-pyridyl)ethyl]-spiro[1,3-benzodioxol-2,1'-cyclopentan]·hydrochlorid (Verbindung 136)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 120 unter Anwendung der in Beispiel 138 erhaltenen Verbindung 138 (0,86 g) wiederholt, um 4-Methoxy-7-[2-(4-pyridyl)ethyl]-spiro[1,3-benzodioxol-2,1'-cyclopentan] (0,078 g, 99%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 136 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 160–162°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,71–2,01 (m, 8H), 2,89 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,51 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,79 (d, J = 6 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1640, 1508, 1456, 1333
MASS (m/e): 311 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₉H₂₁NO₃·HCl·0,2H₂O
Gefunden (%): C: 64,82, H: 6,35, N: 3,82
Errechnet (%): C: 64,93, H: 6,42, N: 3,99
Beispiel 137
4-Methoxy-7-[1-phenyl-2-(4-pyridyl)ethyl]-spiro[1,3-benzodioxol-2,1'-cyclopentan]·hydrochlorid (Verbindung 137)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 120 unter Anwendung der in Beispiel 139 erhaltenen Verbindung 139 (0,76 g) wiederholt, um 4-Methoxy-7-[1-phenyl-2-(4-pyridyl)ethyl]-spiro[1,3-benzodioxol-2,1'-cyclopentan] (0,75 g, 98%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 137 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 179–182°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,75–2,00 (m, 8H), 3,64–3,71 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,48 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,16–7,38 (m, 5H), 7,84 (d, J = 5 Hz, 2H), 8,75 (d, J = 5 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1645, 1633, 1504
MASS (m/e): 387 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₅H₂₅NO₃·HCl·0,3H₂O
Gefunden (%): C: 70,07, H: 6,23, N: 3,17
Errechnet (%): C: 69,94, H: 6,24, N: 3,26
Beispiel 138
7-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)ethenyl]-4-methoxyspiro[1,3-benzodioxol-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 138)
(Schritt A) 7-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-hydroxyethyl]-4-methoxyspiro[1,3-benzodioxol-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 138a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Beispiels 45 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 50 erhaltenen Verbindung IIax (0,47 g) wiederholt, um die Verbindung 138a (0,73 g, 92%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,75–2,15 (m, 8H), 3,09 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 6,13 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 9,13 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,09–5,15 (m, 1H), 6,46 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,34 (s, 2H)
MASS (m/e): 395 (M⁺)
(Schritt B) (Verbindung 138)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 67 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 138a (0,74 g) wiederholt, um die Verbindung 138 (0,59 g, 80%) als gelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 100–101°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,82–1,94 (m, 4H), 2,14–2,26 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 6,51 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 16 Hz, 1H), 8,45 (s, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1618, 1452, 1288, 1113
MASS (m/e): 377 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₉H₁₇NO₃Cl₂ Gefunden (%): C: 60,39, H: 4,49, N: 3,65
Errechnet (%): C: 60,33, H: 4,53, N: 3,70
Beispiel 139
4-Methoxy-7-[1-phenyl-2-(4-pyridyl)ethenyl]-spiro[1,3-benzodioxol-2,1'-cyclopentan]·hydrochlorid (Verbindung 139)
(Schritt A) 7-[1-Hydroxy-1-phenyl-2-(4-pyridyl)ethyl]-4-methoxyspiro[1,3-benzodioxol-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 139a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Beispiels 47 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 53 erhaltenen Verbindung IIba (4,90 g) wiederholt, um die Verbindung 139 (5,34 g, 84%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,69–2,10 (m, 8H), 3,10 (s, 1H), 3,46 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,44 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,22–7,39 (m, 5H), 8,37 (d, J = 6 Hz, 2H)
MASS (m/e): 403 (M⁺)
(Schritt B) (Verbindung 139) (eine E/Z-Mischung)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 67 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 139a (2,0 g) wiederholt, um die Verbindung 139 (0,76 g, 40%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 0,83–2,22 (m, 8H), 3,88 (s, 3H × 0,75), 3,92 (s, 3H × 0,25), 6,39 (s, 2H × 0,75), 6,49–6,53 (m, 2H × 0,25), 6,79 (d, J = 6 Hz, 2H × 0,75), 6,88 (s, 1H × 0,25), 7,00 (d, J = 6 Hz, 2H × 0,25), 7,20 (s, 1H × 0,75), 7,15–7,38 (m, 5H), 8,31 (d, J = 6 Hz, 2H × 0,75), 8,40 (d, J = 6 Hz, 2H × 0,25)
MASS (m/e): 385 (M+)
Beispiel 140
7-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-4-methoxyspiro[1,3-benzodioxol-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 140)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 95 unter Anwendung der in Schritt A des Beispiels 138 erhaltenen Verbindung 138a (1,50 g) wiederholt, um die Verbindung 140 (0,77 g, 52%) als weiße Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 110–112°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,83–1,96 (m, 4H), 2,18–2,28 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 6,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,50 (s, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1633, 1448, 1286, 1263
MASS (m/e): 393 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₉H₁₇NO₄Cl₂
Gefunden (%): C: 58,05, H: 4,32, N: 3,52
Errechnet (%): C: 57,88, H: 4,35, N: 3,55
Beispiel 141
4-Methoxy-7-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-spiro[1,3-benzodioxol-2,1'-cyclopentan]·hydrochlorid (Verbindung 141)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiels 98 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 51 erhaltenen Verbindung IIay (1,0 g) wiederholt, um 4-Methoxy-7-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-spiro[1,3-benzodioxol-2,1'-cyclopentan] (0,33 g, 27%) als weiße Kristalle zu ergeben. Dann wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 51 unter Anwendung der erhaltenen Kristalle wiederholt, um die Verbindung 141 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 110–111°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,75–1,88 (m, 4H), 2,18–2,28 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 5 Hz, 2H), 8,84 (d, J = 5 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1668, 1633, 1446, 1119
Beispiel 142
7-Methoxy-4-[2-(4-pyridyl)ethynyl]-spiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 142)
(Schritt A) 6-Brom-4-[1,2-dibrom-2-(4-pyridyl)ethyl]-7-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 142a)
Brom (0,1 ml) wurde einer Lösung von in Beispiel 74 erhaltenem (E)-7-Methoxy-4-[2-(4-pyridyl)ethenyl]-spiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (0,18 g) in Dichlormethan (15 ml) bei 0°C hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten. Der Reaktionslösung wurde Wasser hinzugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Ethylacetat/n-Hexan = 1/2) gereinigt, um die Verbindung 142a (0,26 g, 81,2%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,50–2,15 (m, 8H), 3,24 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,90 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,67 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,69 (d, J = 5,4 Hz, 2H)
(Schritt B) 6-Brom-7-methoxy-4-[2-(4-pyridyl)ethenylspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 142b)
Kalium-tert.Butoxid (0,15 g) wurde einer Lösung der in Schritt A erhaltenen Verbindung 142a (0,25 g) in THF (9 ml) bei 0°C hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 5 Stunden. Die Reaktionslösung wurde in Wasser hineingegossen und die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Ethylacetat/n-Hexan = 1/1) gereinigt, um die Verbindung 142b (0,12 g, 68,2%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,70–1,95 (m, 6H), 2,05–2,25 (m, 2H), 3,32 (s, 2H) 3,88 (s, 3H), 6,97 (s, 1H), 7,39 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,60 (d, J = 5,4 Hz, 2H)
MASS (m/e): 383, 385 (M⁺)
(Schritt C) (Verbindung 142)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung (2,6 ml) der in Schritt B erhaltenen Verbindung 142b (0,1 g) in THF auf –78°C abgekühlt und daraufhin wurde eine 1,7 M-Lösung (0,2 ml) n-Butyllithium in Hexan tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für eine Stunde. Die Reaktionslösung wurde durch tropfenweises Hinzugeben von 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde. Eine geringe Menge Wasser wurde der Reaktionslösung hinzugegeben und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Ethylacetat/n-Hexan = 1/2) gereinigt, um die Verbindung 142 (0,014 g, 17,4%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 128–131°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,42 (s, 6H), 3,15 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,94 (s, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 2216, 1589, 1506
MASS (m/e): 305 (M⁺)
Beispiel 143
7-Methoxy-4-[1-oxo-2-(N-oxo-4-pyridyl)ethyl]-spiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 143)
m-Chlorperbenzoesäure (0,72 g) wurde einer Lösung von in Beispiel 100 erhaltenem 7-Methoxy-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl}-spiro{2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (0,27 g) in Dichlormethan (8,3 ml) bei 0°C hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 5 Stunden. Eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat wurde der Reaktionslösung hinzugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 15/1) gereinigt, um die Verbindung 143 (0,07 g, 24,8%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,72–1,91 (m, 6H), 2,10–2,16 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 6,9 Hz, 2H)
MASS (m/e): 339 (M⁺)
Beispiel 144
7-Methoxy-4-[4-(methoxycarbonyl)phenyl]-spiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 144)
(Schritt A) 7-Methoxy-4-tributylstannylspiro-[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 144a)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung (80 ml) der in Schritt C des Bezugsbeispiels 1 erhaltenen Verbindung IIa-c (2,0 g) in THF auf –78°C abgekühlt und daraufhin wurde eine Lösung (5,0 l) von 1,70 M Butyllithium in Hexan tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für eine Stunde. Tributylzinnchlorid (2,1 ml) wurde der Mischung tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden und daraufhin bei 60°C für eine Stunde. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde unter reduziertem Druck getrocknet, um ein erwünschtes Rohprodukt zu ergeben. Dieses Produkt wurde sofort einem darauffolgenden Schritt unterworfen, ohne gereinigt zu werden.
(Schritt B) (Verbindung 144)
Eine Lösung (30 ml) der in Schritt A erhaltenen Verbindung 144a in DMF wurde einer Mischung von Methyl-4-brombenzoat (1,67 g), Palladiumacetat (0,18 g), Natriumbicarbonat (2,10 g) und Dimethylformamid (DMF) (70 ml) hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 80°C für eine Stunde. Eine geringe Menge Wasser wurde der Reaktionslösung hinzugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/20) gereinigt, um die Verbindung 144 (1,35 g, 55,6%) als farblose Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 116–122°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,42 (s, 6H), 3,15 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,94 (s, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
IR (KBr, cm^–1): 1720, 1606
MASS (m/e): 312 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₉H₂₀O₄
Gefunden (%): C: 73,19, H: 6,58, N: 0,12
Errechnet (%): C: 73,06, H: 6,45, N: 0,00
Beispiel 145
4-(4-Carboxyphenyl)-7-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 145)
Eine Mischung der in Beispiel 144 erhaltenen Verbindung 144 (1,0 g), einer wässrigen 4 N Lösung (8,0 ml) von Natriumhydroxid und Ethanol (40 ml) wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Konzentrierte Salzsäure wurde der Lösung tropfenweise hinzugegeben und die dabei gebildete ausgefällte Substanz wurde durch Filtrieren aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Verbindung 145 (0,82 g, 85,9%) als weiße Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 249–252°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,42 (s, 6H), 3,15 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,94 (s, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 12,94 (brs, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 1681, 1606
MASS (m/e): 298 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₈H₁₈O₄
Gefunden (%): C: 72,51, H: 6,18, N: 0,15
Errechnet (%): C: 72,47, H: 6,08, N: 0,00
Beispiel 146
7-Methoxy-4-[3-(methoxycarbonyl)phenyl-spiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 146)
Eine Lösung (30 ml) der in Schritt A des Beispiels 144 erhaltenen Verbindung 144a in DMF wurde einer Mischung von Methyl-4-brombenzoat (1,67 g), Palladiumacetat (0,18 g), Natriumcarbonat (2,10 g) und Dimethylformamid (DMG) (70 ml) hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 80°C für eine Stunde. Eine geringe Menge Wasser wurde der Reaktionslösung hinzugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/20) gereinigt, um die Verbindung 146 (1,69 g, 69,5%) als hellgelbe Kristallen zu ergeben.
Schmelzpunkt: 89–91°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,42 (s, 6H), 3,12 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 7,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,5 Hz, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 1716
MASS (m/e): 312 (M⁺)
Beispiel 147
4-(3-Carboxyphenyl)-7-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung 147)
Eine Mischung der in Beispiel 146 erhaltenen Verbindung 146 (1,3 g), einer wässrigen 4 N Lösung (10,4 ml) von Natriumhydroxid und Ethanol (50 ml) wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Konzentrierte Salzsäure wurde der Lösung tropfenweise hinzugegeben und die dabei gebildete ausgefällte Substanz wurde durch Filtrieren aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Verbindung 147 (1,15 g, 92,7%) als weiße Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 220–225°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,42 (s, 6H), 3,12 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 6,4, 1,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 6,4, 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 13,17 (brs, 1H)
IR (KBr, cm^–1): 1683
MASS (m/e): 298 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₈H₁₈O₄
Gefunden (%): C: 72,21, H: 6,02, N: 0,05
Errechnet (%): C: 72,47, H: 6,08, N: 0,00
Bezugsbeispiel 1
7-Methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbaldehy] (Verbindung IIa)
(Schritt A) 2-(2-Methyl-2-propen-1-yloxy)-4-bromanisol (Verbindung IIa-a)
Eine Mischung von 5-Brom-2-methoxyphenol (17,8 g), 3-Chlor-2-methyl-1-propen (13,0 ml), Kaliumcarbonat (18,2 g) und DMF (150 ml) wurde bei 80°C für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Toluol verdünnt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um die Verbindung IIa-a (22,2 g, 98,41) als farblose ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,76 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 4,96 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,04–7,11 (m, 2H)
(Schritt B) 3-Brom-6-methoxy-2-(2-methyl-2-propen-1-yl)phenol (Verbindung IIa-b)
Die in Schritt A erhaltene Verbindung IIa-a (22,2 g) wurde in 1-Methylpyrrolididon (50 ml) gelöst, gefolgt von Rühren bei 180°C für 5 Stunden. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform) gereinigt, um die Verbindung IIa-b (19,6 g, 88,5%) als farblose ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,74 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,31 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,91 Hz, 1H)
(Schritt C) 4-Brom-7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung IIa-c)
Die in Schritt B erhaltene Verbindung IIa-b (19,6 g) wurde in 88% Ameisensäure (80 ml) gelöst, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 24 Stunden. Die Mischung wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Toluol extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform) gereinigt, um die Verbindung IIa-c (16,3 g, 83,3%) als ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,43 (s, 6H), 2,99 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,79 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,57 Hz, 1H)
MASS (m/z): 258, 256 (M⁺)
(Schritt D) (Verbindung IIa)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung (300 ml) der in Schritt C erhaltenen Verbindung IIa-c (20,0 g) in THF auf –78°C abgekühlt und daraufhin wurde eine 1,69 M Lösung (50,6 ml) von Butyllithium in Hexan tropfenweise hinzugegeben. Die Reaktionslösung wurde langsam erwärmt und bei –20°C für eine Stunde gerührt, und daraufhin wurde DMF (200 ml) tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden. Eine geringe Menge Wasser wurde der Reaktionslösung hinzugegeben und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Hexan = 9/1) gereinigt, um die Verbindung IIa (7,11 g, 44,3%) als farblose Kristalle zu ergeben.
MR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,41 (s, 6H), 3,28 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,04 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 9,85 (s, 1H)
MASS (m/z): 206, 191
Bezugsbeispiel 2
2,2-Diethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbaldehyd (Verbindung IIb)
(Schritt A) 4-Brom-2-(3-oxopentan-2-yloxy)anisol (Verbindung IIb-a)
Eine Mischung von 5-Brom-2-methoxyphenol (50,0 g), 2-Brom-3-pentanon (68,1 g), Kaliumcarbonat (52,8 g) und DMF (500 ml) wurde bei 70°C für 2 Stunden gerührt. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde der Mischung Wasser hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ether. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan:Chloroform = 1:1) gereinigt, um die Verbindung IIb-a (86,8 g, 94,0%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,47–2,75 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,92 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H)
MASS (m/e): 287 (M⁺), 285
(Schritt B) 4-Brom-2-(3-methylenpentan-2-yloxy)anisol (Verbindung IIb-b)
Methyltriphenylphosphoniumbromid (308,1 g) wurde in THF (1 l) suspendiert und Kalium-tert.-butoxid (92,4 g) wurde unter Eiskühlung hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei unter Eiskühlung für eine Stunde. Eine Lösung der in Schritt A erhaltenen Verbindung IIb-a (86,0 g) in THF (500 ml) wurde der Suspension tropfenweise unter Eiskühlung hinzugegeben, gefolgt von Rühren für 2 Stunden. Wasser wurde der Mischung hinzugegeben und die dabei gebildete Substanz wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan:Chloroform = 1:1) gereinigt, um die Verbindung IIb-b (74,8 g, 87,9%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,04 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 4,84–4,91 (m, 1H), 4,86 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,02–7,05 (m, 2H)
MASS (m/e): 286, 284 (M⁺)
(Schritt C) 3-Brom-2-(2-ethyl-2-buten-1-yl)-6-methoxyphenol (Verbindung IIb-c)
Die in Schritt B erhaltene Verbindung IIb-b (63,2 g) wurde in 1-Methylpyrrolidon (68 ml) gelöst, gefolgt von Rühren bei 170°C für 2 Stunden. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde der Mischung eine gesättigte Salzlösung hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um die Verbindung IIb-c (73,9 g) als rohe hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,04 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,37 (s, 2H), 4,71 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 8,86 (brs, 1H)
MASS (m/e): 286, 284 (M⁺)
(Schritt D) 4-Brom-2-2-diethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung IIb-d)
Die in Schritt C erhaltene Verbindung IIb-c (73,9 g) wurde in Methanol (740 ml) gelöst und Schwefelsäure (74 ml) wurde unter Eiskühlung tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für 3 Stunden. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde die Mischung konzentriert und Wasser wurde hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösung wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 8:1) gereinigt, um die Verbindung IIb-d (70,9 g, 83,0% aus der Verbindung IIb-b) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,69 (q, J = 7,4 Hz, 4H), 2,95 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
(Schritt E) 2,2-Diethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbaldehyd (Verbindung IIb)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung (600 ml) der in Schritt D erhaltenen Verbindung IIb-d (61,6 g) in THF auf –78°C abgekühlt und daraufhin wurde eine 1,69 M Lösung (197 ml) von n-Butyllithium in Hexan tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für 2 Stunden. DMF (37 ml) wurde der Reaktionslösung hinzugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Eine geringe Menge Wasser wurde der Reaktionslösung hinzugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/5) gereinigt, um die Verbindung IIb (43,6 g, 86,0%) als farblose Kristalle zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,70 (q, J = 7,4 Hz, 4H), 3,26 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,88 (s, 1H)
MASS (m/e): 234 (M⁺), 205
Bezugsbeispiel 3
7-Methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan]-4-carbaldehyd (Verbindung IIc)
(Schritt A) 4-Brom-2-(2-oxocyclopentyloxy)anisol (Verbindung IIc-a)
Eine Mischung von 5-Brom-2-methoxyphenol (120,0 g), 2-Chlor-1-cyclopentanon (100,0 g), Kaliumcarbonat (163,3 g) und DMF (1,2 l) wurde bei 70°C für 3 Stunden gerührt. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde der Mischung Wasser hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 9:1) gereinigt, um die Verbindung IIc-a (141,43 g, 83,9%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,78–1,99 (m, 3H), 2,21–2,40 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,95 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,0 Hz, 9,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H)
MASS (m/z): 286, 284 (M⁺)
(Schritt B) 4-Brom-2-(2-methylencyclopentyloxy)anisol (Verbindung IIc-b)
Methyltriphenylphosphoniumbromid (510,3 g) wurde in THF (2,5 l) suspendiert und Kalium-tert.-butoxid (153,1 g) wurde unter Eiskühlung hinzugegeben, gefolgt von Rühren unter Eiskühlung für 3 Stunden. Eine Lösung der in Schritt A erhaltenen Verbindung IId-a (141,43 g) in THF (1,0 l) wurde der Suspension tropfenweise unter Eiskühlung hinzugegeben, gefolgt von Rühren für eine Stunde. Wasser wurde der Mischung hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ether. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan:Chloroform = 1:1) gereinigt, um die Verbindung IIc-b (108,4 g, 70,7%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,66–1,98 (m, 4H), 2,21–2,42 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 5,01–5,05 (m, 3H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 1,0 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,0 Hz, 1H)
MASS (m/e): 284, 282 (M⁺)
(Schritt C) 3-Brom-2-[(2-cyclopenten-1-yl)methyl-6-methoxyphenol (Verbindung IIc-c)
Die in Schritt B erhaltene Verbindung IIc-b (108,4 g) wurde in 1-Methylpyrrolidinon (110 ml) gelöst, gefolgt von Rühren bei 170°C für 3 Stunden. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde der Mischung eine gesättigte physikalische Kochsalzlösung hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um die Verbindung IIc-c (129,7 g) als rohe hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,78 (m, 2H), 2,19–2,25 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 5,06 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,9, 1H), 6,99 (d, J = 8,9H, 1H), 8,92 (s, 1H)
MASS (m/e): 285, 283 (M⁺)
(Schritt D) 4-Brom-7-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan (Verbindung IIc-d)
Die in Schritt C erhaltene Verbindung IIc-c (129,7 g) wurde in Methanol (1,3 l) gelöst und Schwefelsäure (130 ml) wurde unter Eiskühlung tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für 3 Stunden. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde der Mischung Wasser hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 9:1) gereinigt, um die Verbindung IId-b als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 45–47°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,71–1,80 (m, 6H), 1,96–2,01 (m, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
MASS (m/e): 285, 283 (M⁺)
(Schritt E) (Verbindung IIc)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung (700 ml) der in Schritt D erhaltenen Verbindung IIc-d (102,7 g) in THF auf –78°C abgekühlt und daraufhin wurde eine 1,56 M Lösung (360 ml) von n-Butyllithium in Hexan tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für eine Stunde. DMF (62 ml) wurde der Reaktionslösung hinzugegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 2 Stunden gerührt. Eine geringe Menge Wasser wurde der Reaktionslösung hinzugegeben die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform gereinigt, um die Verbindung IIc (77,4 g, 91,9%) als farblose Kristalle zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,75–1,86 (m, 6H), 1,92–2,02 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,88 (s, 1H)
MASS (m/e): 232 (M⁺)
Bezugsbeispiel 4
7-Methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclohexan]-4-carbaldehyd (Verbindung IId)
(Schritt A) 4-Brom-2-(2-oxocyclohexyloxy)anisol (Verbindung IId-a)
Eine Mischung von 5-Brom-2-methoxyphenol (120,0 g), 2-Chlor-1-cyclohexanon (108,0 g), Kaliumcarbonat (163,3 g) und DMF (1,2 l) wurde bei 70°C für 3 Stunden gerührt. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde der Mischung Wasser hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 9:1) gereinigt, um die Verbindung IId-a (138,5 g, 78,3%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 71–73°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,54–2,02 (m, 5H), 2,28–2,33 (m, 2H), 2,50–2,73 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 5,03 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H)
MASS (m/e): 300, 298 (M⁺), 204, 202
(Schritt B) 4-Brom-2-(2-methylencyclohexyloxy)anisol (Verbindung IId-b)
Methyltriphenylphosphoniumbromid (476,0 g) wurde in THF (1,3 l) suspendiert und Kalium-tert.-butoxid (143,0 g) wurde unter Eiskühlung hinzugegeben, gefolgt von Rühren unter Eiskühlung für 3 Stunden. Eine Lösung der in Schritt A erhaltenen Verbindung IId-a (138,5 g) in THF (1,0 l) wurde der Suspension tropfenweise unter Eiskühlung hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde. Wasser wurde der Mischung hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ether. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan:Chloroform = 1:1) gereinigt, um die Verbindung IId-b (133,7 g, 97,3%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,44–1,89 (m, 6H), 2,06–2,11 (m, 1H), 2,26–2,30 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,76 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H)
MASS (m/e): 298, 296 (M⁺), 204, 202
(Schritt C) 3-Brom-2-[(2-cyclohexen-1-yl)methyl]-6-methoxyphenol (Verbindung IId-c)
Die in Schritt B erhaltene Verbindung IId-b (133,7 g) wurde in 1-Methylpyrrolidinon (160 ml) gelöst, gefolgt von Rühren bei 170°C für 2 Stunden. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde der Mischung eine gesättigte Salzlösung hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um die Verbindung IId-c (169,5 g) als rohe hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,44–1,59 (m, 4H), 1,87–1,99 (m, 4H), 3,31 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,05 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H)
MASS (m/e): 298, 296 (M⁺), 217, 215
(Schritt D) 4-Brom-7-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan (Verbindung IId-d)
Die in Schritt C erhaltene Verbindung IId-c (169,5 g) wurde in Methanol (1,4 l) gelöst und Schwefelsäure (170 ml) wurde unter Eiskühlung tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für 2 Stunden. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde die Mischung konzentriert und Wasser wurde hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 9:1) gereinigt, um die Verbindung IId-d (127,8 g, 95,6 aus Verbindung IId-b) als orangegelbe Kristalle zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,43–1,50 (m, 4H), 1,65–1,77 (m, 6H), 2,94 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
MASS (m/e): 298, 296 (M⁺), 217, 215
(Schritt E) (Verbindung IId)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung (1,0 l) der in Schritt D erhaltenen Verbindung IId-d (100,0 g) in THF auf –78°C abgekühlt und eine 1,70 M Lösung (307 ml) von n-Butyllithium in Hexan wurde tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für eine Stunde. DMF (60 ml) wurde der Reaktionslösung hinzugegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 2 Stunden gerührt. Eine geringe Menge Wasser wurde der Reaktionslösung hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 6/1) gereinigt, um die Verbindung IId (78,9 g, 95,1%) als farblose Kristalle zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,30–1,61 (m, 4H), 1,66–1,76 (m, 6H), 3,25 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,87 (s, 1H)
MASS (m/e): 246 (M⁺)
Bezugsbeispiel 5
(±)-7-Methoxyspiro-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbaldehyd (Verbindung IIe)
(Schritt A) 3-Allyloxy-2-brom-4-methoxybenzaldehyd (Verbindung IIe-a)
2-Brom-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (1,68 g) wurde in DMF (17 ml) gelöst und Natriumhydrid (0,209) wurde unter Eiskühlung hinzugegeben, gefolgt von Rühren für 30 Minuten. Allylbromid (0,944 ml) wurde der Mischung hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 60°C für eine Stunde. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde der Mischung Wasser hinzugegeben und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtrieren aufgefangen. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Isopropanol umkristallisiert, um die Verbindung IIe-a (1,30 g, 66%) zu ergeben.
Schmelzpunkt: 75–78°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 3,96 (s, 3H), 4,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,19–5,50 (m, 2H), 6,02–6,27 (m, 1H), 6,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,27 (s, 1H)
(Schritt B) (Verbindung IIe)
Eine Mischung der in Schritt A erhaltenen Verbindung IIe-a (0,436 g), von Tributylzinnhydrid (0,519 ml) und Azobisisobutyronitril (AIBN) (26,4 mg) wurde für 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Des Weiteren wurden Tributylzinnhydrid (1,3 ml) und AIBN (52 mg) der Mischung hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für eine Nacht. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurden Ether und eine 50%ige wässrige Lösung von KF der Mischung hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 5 Stunden. Die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Toluol:Ethylacetat = 20/1) gereinigt, um die Verbindung IIe (0,184 g, 60%) als ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,86–4,07 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,40 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 4,60–4,72 (m, 1H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 9,91 (s, 1H)
Bezugsbeispiel 6
7-Methoxy-2-(4-pyridyl)benzofuran-4-carbaldehyd (Verbindung IIf)
(Schritt A) 7-Methoxy-2-(4-pyridyl)benzofuran (Verbindung IIf-a)
Orthovanillin (93,0 g) und 4-Picolylchloridhydrochlorid (100 g) wurden als Ausgangsmaterialien in DMF (1200 ml) gelöst und Kaliumcarbonat (337 g) und Kaliumiodid (30 g) wurden hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für 24 Stunden unter Rühren. Die Reaktionslösung wurde unter Anwendung von Celite filtriert, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 1:2) gereinigt und noch weiter mit Diethylether gewaschen, um die Verbindung IIf-a (26,7 g, 19,4%) als hellgelbe Nadeln zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,04 (s, 3H), 6,84 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz, H), 7,1–7,2 (m, 3H), 7,70 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,65 (d, J = 6 Hz, 2H)
MASS (m/e): 225 (M⁺)
(Schritt B) (Verbindung IIf)
Unter einem Stickstoffstrom wurde die in Schritt A erhaltene Verbindung IIf-a (3,70 g) in Dichlormethan (60 ml) gelöst, gefolgt von Rühren bei –10°C, und in Dichlormethan (10 ml) gelöstes Titantetrachlorid (4,00 ml) wurde tropfenweise bei der gleichen Temperatur im Laufe von 5 Minuten hinzugegeben. Daraufhin wurde Dichlormethylmethylether (1,60 ml) der Mischung bei der gleichen Temperatur hinzugegeben und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, gefolgt von Rühren für 20 Minuten. Die Reaktionslösung wurde in Kaliumhydroxid (ca. 10 g) enthaltendes Eiswasser hineingegossen, gefolgt von Rühren für einige Zeit, und die Mischung wurde mit Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1:2) gereinigt, um die Verbindung IIf (2,60 g, 62,9%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 178–179°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,15 (s, 3H), 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,72 (d, J = 6 Hz, 2H), 10,06 (s, 1H)
MASS (m/e): 252 (M⁺ – 1), 224
IR (KBr, cm^–1): 1670, 1606, 1573
Bezugsbeispiel 7
7-Methoxy-2-(2-pyridyl)benzofuran-4-carbaldehyd (Verbindung IIg-a)
(Schritt A) 7-Methoxy-2-(2-pyridyl)benzofuran (Verbindung IIg-a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Bezugsbeispiels 6 unter Anwendung von Orthovanillin (10,0 g) und unter Anwendung von 2-Picolylchloridhydrochlorid (11,0 g) anstatt 4-Picolylchloridhydrochlorid wiederholt, um die Verbindung IIg-a (4,23 g, 26,5%) als farblose Nadeln zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,03 (s, 3H), 6,84 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8 Hz, 8 Hz, 1H), 7,23 (ddd, J = 1 Hz, 5 Hz, 8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,76 (ddd, J = 2 Hz, 8 Hz, 8 Hz, 1H), 7,98 (ddd, J = 1 Hz, 1 Hz, 8 Hz, 1H), 8,65 (ddd, J = 1 Hz, 2 Hz, 5 Hz, 1H)
MASS (m/e): 225 (M⁺)
(Schritt B) (Verbindung IIg)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt B des Bezugsbeispiels 6 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung IIg-a (5,00 g) wiederholt, um die Verbindung IIg (3,81 g, 67,8%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 143–144°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,11 (s, 3H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 6 Hz, 8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J = 2 Hz, 8 Hz, 8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,72 (dd, J = 2 Hz, 6 Hz, 1H), 10,09 (s, 1H)
MASS (m/e): 253 (M⁺), 252
IR (KBr·cm^–1): 1670, 1575, 1475, 1309
Bezugsbeispiel 8
7-Methoxy-2-phenylbenzofuran-4-carbaldehyd (Verbindung IIh)
(Schritt A) 7-Methoxy-2-(4-nitrophenyl)benzofuran (Verbindung IIh-a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Bezugsbeispiels 6 unter Anwendung von Orthovanillin (50,0 g) und unter Anwendung von 4-Nitrobenzylchlorid (59,0 g) anstatt 4-Picolylchloridhydrochlorid wiederholt, um die Verbindung IIh-a (53,0 g, 59,8%) als gelben Feststoff zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,03 (s, 3H), 6,89 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 7,1–7,3 (m, 3H), 8,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 9 Hz, 2H)
MASS (m/e): 269 (M⁺), 239, 223
(Schritt B) 7-Methoxy-2-phenylbenzofuran (Verbindung IIh-b)
Die in Schritt A erhaltene Verbindung IIh-a (26,0 g) wurde in Ethanol (400 ml)/destilliertem Wasser (40 ml) gelöst und reduziertes Eisen (26,0 g) und Eisen(III)chlorid (1,56 g) wurden hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für 2 Stunden. Die Reaktionslösung wurde unter Anwendung von Celite filtriert, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (400 ml) gelöst und Natriumnitrit (10 g) und Phosphinsäure (eine 32–36%ige wässrige Lösung, 400 ml) wurden unter Rühren bei 0°C hinzugegeben, gefolgt von Rühren für 7 Stunden. Die Reaktionslösung wurde durch langsames Hinzugeben einer wässrigen 1 N Lösung von Kaliumhydroxid alkalisch eingestellt und dann wurde die organische Schicht mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 8:1) gereinigt, um die Verbindung IIh-b (16,6 g, 77,1%) als weißen Feststoff zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,06 (s, 3H), 6,81 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 7 Hz, 7 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7 Hz, 8 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 2H)
MASS (m/e): 224 (M⁺)
(Schritt C) (Verbindung IIh)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt B des Bezugsbeispiels 6 unter Anwendung der in Schritt B erhaltenen Verbindung IIh-b (16,0 g) wiederholt, um die Verbindung IIh (6,86 g, 38,0%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 110–111°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,12 (s, 3H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,3–7,5 (m, 3H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 2H), 10,05 (s, 1H)
MASS (m/e): 252 (M⁺), 251
IR (KBr, cm^–1): 1683, 1621, 1581, 1396, 1265, 1174
Bezugsbeispiel 9
2-Cyan-7-methoxybenzofuran-4-carbaldehyd (Verbindung IIi)
Eine Mischung von 2-Cyan-7-methoxybenzofuran (4,17 g), Hexamethylentetramin (3,38 g) und Trifluoressigsäure (62 ml) wurden bei 60 bis 70°C für eine Stunde gerührt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Toluol/Ethylacetat = 20/1) gereinigt, um die Verbindung IIi (1,02 g, 21%) als farblose Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 170–178°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,14 (s, 3H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 10,05 (s, 1H)
Bezugsbeispiel 10
3-Ethoxycarbonylmethyl-7-methoxybenzofuran-4-carbaldehyd (Verbindung IIj)
(Schritt A) 3-[(E)-3-Ethoxycarbonyl-2-propen-1-oxy]-2-iodo-4-methoxybenzaldehyd (Verbindung IIj-a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Bezugsbeispiels 1 unter Anwendung von 3-Hydroxy-2-iodo-4-methoxybenzaldehyd (13 g) wiederholt, um die Verbindung IIj-a (18 g, 100%) als dunkelbraune ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm); 1,32 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,24 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,68 (dd, J = 2,4 Hz, 2H), 6,35 (dt, J = 2,16 Hz, 1H), 7,00 (d, 9 Hz, 1H), 7,13 (dt, J = 4,16 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 10,0 (s, 1H)
MASS (m/e): 390 (M⁺)
(Schritt B) (Verbindung IIj)
Eine Mischung der in Schritt A erhaltenen Verbindung IIj-a (18 g), von THF-Acetonitril (1:1) (18 ml), Triethylamin (7,8 ml) und Palladiumacetat (0,73 g) wurde unter Rückfluss für 3 Stunden erhitzt. Der Katalysator wurde entfernt und das Filtrat wurde konzentriert. Ethylacetat wurde dem Rückstand hinzugegeben und die Mischung wurde mit verdünnter Salzsäure und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um die Verbindung IIj (11 g, 87%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 45–50°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm); 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,18 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,91 (d, 9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,93 (s, 1H)
Bezugsbeispiel 11
Methyl-2-2-diethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxylat (Verbindung IIk)
(Schritt A) Methyl-4-methoxy-3-(1-methyl-2-oxobutan-1-yloxy)benzoat (Verbindung IIk-a)
Eine Mischung von Methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoat (19,3 g), 2-Brom-3-pentanon (19,2 ml), Kaliumcarbonat (29,3 g) und DMF (193 ml) wurde bei 90°C für 2 Stunden gerührt. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde der Mischung Wasser hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Toluol. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat = 3:1) gereinigt, um die Verbindung IIk-a (25,8 g, 91,5%) als farblose ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,08 (t, J = 5,8 Hz, 3H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,47–2,90 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,71 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,0, 8,6 Hz, 1H)
MASS (m/e): 266 (M⁺)
(Schritt B) Methyl-4-methoxy-3-(1-methyl-2-methylenbutan-1-yloxy)benzoat (Verbindung IIk-b)
Methyltriphenylphosphoniumbromid (48,5 g) wurde in Ether (485 ml) suspendiert und eine 1,7 N Lösung (78,8 ml) von n-Butyllithium in Hexan wurde unter Eiskühlung tropfenweise hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und daraufhin wiederum mit Eis gekühlt. Die in Schritt A erhaltene Verbindung IIb-a (25,8 g) wurde in Ether (120 ml) gelöst. Die Lösung wurde der Mischung tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren für 30 Minuten unter Eiskühlung. Wasser wurde der Mischung hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um die Verbindung IIk-b (20,5 g, 80%) als farblose ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,02–2,20 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,81 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H)
MASS (m/e): 264 (M⁺)
(Schritt C) Methyl-3-hydroxy-4-methoxy-2-(2-ethyl-2-buten-1-yl)benzoat (Verbindung IIk-c)
Die in Schritt B erhaltene Verbindung IIk-b (20,3 g) wurde in 1-Methylpiperidon (22 ml) gelöst, gefolgt von Rühren bei 120°C für eine Nacht und dann bei 180°C für 2 Stunden. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde der Mischung eine gesättigte Salzlösung hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um eine ölige Verbindung IIk-c (17,0 g, 84%) als Mischung von Isomeren (5:1) zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 0,2H), 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 0,8H), 1,52 (d, J = 7,7 Hz, 0,8H), 1,75 (d, J = 7,7 Hz, 0,2H), 2,10 und 2,12 (jedes q, J = 7,6 Hz, gesamte 2H), 3,77 und 3,78 (jedes s, gesamte 2H), 3,81 und 3,82 (jedes s, gesamte 3H), 3,91 und 3,92 (jedes s, gesamte 3H), 4,80 (q, J = 7,7 Hz, 0,8 Hz), 5,31 (q, J = 7,7 Hz, 0,2H), 5,79 (s, 0,8H), 5,87 (s, 0,2H), 6,74 und 6,76 (jedes d, J = 8,4 Hz, gesamtes 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 0,2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 0,8H)
MASS (m/e): 264 (M⁺)
(Schritt D) Methyl-2,2-diethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxylat (Verbindung IIk)
Die in Schritt C erhaltene Verbindung IIk-c (16,8 g) wurde in Methanol (170 ml) gelöst und Schwefelsäure (20 ml) wurde unter Eiskühlung tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss über Nacht. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde die Mischung konzentriert und unter Eiskühlung in eine wässrige 1 N Lösung von Natriumhydroxid hineingegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat = 10:1 und 3:1) gereinigt, um die Verbindung IIk (12,0 g, 73%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 0,95 (t, J = 8,0 Hz, 6H), 1,80 (q, J = 8,0 Hz, 4H), 3,34 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
MASS (m/e): 264 (M⁺)
Bezugsbeispiel 12
Methyl-7-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan]-4-carboxylat (Verbindung IIl)
(Schritt A) 4-Brom-2-(2-oxocyclopentyloxy)anisol (Verbindung IIl-a)
Eine Mischung von 5-Brom-2-methoxyphenol (6,31 g), α-Chlorcyclopentanon (6,9 ml), Kaliumcarbonat (9,57 g) und DMF (63 ml) wurde bei 90°C für 2 Stunden gerührt. α-Chlorcyclopentanon (14 ml) wurde der Mischung als Weiteres hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 90°C für eine Stunde. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde der Mischung Wasser hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ether, Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen 1 N Lösung von Natriumhydroxid und dann mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um die Verbindung IIl-a (11,8 g, 99%) als ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,80–2,60 (m, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,65–4,77 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H)
MASS (m/z): 264 (M⁺)
(Schritt B) 4-Brom-2-(2-methylencyclopentyloxy)anisol (Verbindung IIl-b)
Methyltriphenylphosphoniumbromid (66,2 g) wurde in THF (600 ml) suspendiert und eine 1 M Lösung (185 ml) von Kalium-tert.-butoxid in THF wurde unter Eiskühlung tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren unter Eiskühlung für 30 Minuten. Die in Schritt A erhaltene Verbindung IIl-a (35,0 g) wurde in THF (150 ml) gelöst. Die Lösung wurde der Mischung unter Eiskühlung tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren für 15 Minuten. Wasser wurde der Mischung hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um die Verbindung IIl-b (24,5 g, 71%) als ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,60–2,65 (m, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,95–5,05 (m, 1H), 5,09–5,20 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H)
MASS (m/e): 262 (M⁺)
(Schritt C) 3-Brom-2-[(2-cyclopenten-1-yl)methyl]-4-methoxyphenol (Verbindung IIl-c)
Die in Schritt B erhaltene Verbindung IIl-b (29,4 g) wurde in 1-Methylpiperidinon (32 ml) gelöst, gefolgt von Rühren bei 140°C für 3 Stunden. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde der Mischung eine gesättigte Salzlösung hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat = 7:1) gereinigt, um die Verbindung IIlc (26,4 g, 90%) als ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,76–1,93 (m, 2H), 2,16–2,38 (m, 4H), 3,82 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,01–5,11 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H)
MASS (m/e): 262 (M⁺)
(Schritt D) (Verbindung IIl)
Die in Schritt C erhaltene Verbindung IIl-c (0,274 g) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und Schwefelsäure (1 ml) wurde unter Eiskühlung tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für eine Nacht. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde die Mischung konzentriert und in eine wässrige 1 N Lösung von Natriumhydroxid unter Eiskühlung hineingegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit einer wässrigen Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um die Verbindung IIl (0,223 g, 82%) als ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,66–2,25 (m, 8H), 3,51 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H)
Bezugsbeispiel 13
Methyl-7-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclohexan]-4-carboxylat (Verbindung IIm)
(Schritt A) Methyl-4-methoxy-3-(2-oxocyclohexyloxy)benzoate (Verbindung IIm-a)
Eine Mischung von Methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoat (2,47), α-Chlorcyclohexanon (2,33 ml), Kaliumcarbonat (3,76 g) und DMF (25 ml) wurde bei 90°C für 2 Stunden gerührt. α-Chlorcyclohexanon (2,0 ml) wurde der Mischung als Weiteres hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 90°C für eine Stunde. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde der Mischung Wasser hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ether. Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen 1 N Lösung von Natriumhydroxid und dann mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um die Verbindung IIm-a (3,16 g, 83%) als ölige Substanz zu ergeben.
Schmelzpunkt: 66–69°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,65–1,90 (m, 2H), 1,96–2,14 (m, 3H), 2,32–2,72 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,69–4,82 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H)
MASS (m/e): 278 (M⁺)
(Schritt B) Methyl-3-(2-methylencyclohexyloxy)-4-methoxybenzoat (Verbindung IIm-b)
Methyltriphenylphosphoniumbromid (40,4 g) wurde in Ether (400 ml) suspendiert und eine 1,7 N Lösung (64,8 ml) von n-Butyllithium in Hexan wurde unter Eiskühlung tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren unter bei Raumtemperatur für 30 Minuten und dann nochmals von Kühlen mit Eis. Die in Schritt A erhaltene Verbindung IIm-a (15,7 g) wurde in Ether (16 ml) gelöst. Die Lösung wurde der Mischung tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde. Wasser wurde der Mischung unter Eiskühlung hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um die Verbindung IIm-b (9,15 g, 59%) als ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,45–2,18 (m, 7H), 2,37–2,52 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,62–4,75 (m, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H)
MASS (m/e): 276 (M⁺)
Schritt C Methyl-2-[(2-cyclohexen-1-yl)methyl]-3-hydroxy-4-methoxybenzoat (Verbindung IIm-c)
Die in Schritt B erhaltene Verbindung IIm-b (9,0 g) wurde in 1-Methylpiperidinon (10 ml) gelöst, gefolgt von Rühren bei 140°C für 3 Stunden und daraufhin bei 150°C für 2 Stunden. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde der Mischung eine gesättigte Salzlösung hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ethylacetat, und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um die Verbindung IIm-c (7,63 g, 85%) als ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,44–1,70 (m, 4H), 1,85–2,07 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,07–5,18 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
MASS (m/e): 276 (M⁺)
(Schritt D) (Verbindung IIm)
Die in Schritt C erhaltene Verbindung IIm-c (7,6 g) wurde in Methanol (100 ml) gelöst und Schwefelsäure (10 ml) wurde unter Eiskühlung tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für eine Nacht. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde die Mischung konzentriert und der Rückstand wurde in eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat unter Eiskühlung hineingegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um die Verbindung IIm (3,42 g, 45%) als ölige Substanz zu ergeben.
Schmelzpunkt: 81–83°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,25–1,95 (m, 10H), 3,32 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
MASS (m/e): 276 (M⁺)
Bezugsbeispiel 14
Methyl(±)-cis-6-methoxy-1,2,3,4,4a,9b-hexahydrodibenzofuran-9-carboxylat (Verbindung IIn)
(Schritt A) 2-Brom-3-(cyclohex-2-en-1-oxy)-4-methoxybenzaldehyd (Verbindung IIn-a)
Diethylazodicarboxylat (2,7 ml) wurde einer Mischung von 2-Brom-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (4,0 g), THF (80 ml), 2-Cyclohexen-1-ol (1,2 ml) und Triphenylphosphin (4,5 g) unter Eiskühlung tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden. Die Mischung wurde in Wasser hineingegossen, gefolgt vom Extrahieren mit Ether. Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen 1 N Lösung von Natriumhydroxid und mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 10:1 und 5:1) gereinigt, um die Verbindung IIn-a (1,8 g, 47%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,50–2,25 (m, 6H), 3,94 (s, 3H), 4,70–4,85 (m, 1H), 5,20–6,02 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 10,3 (s, 1H)
MASS (m/e): 311 (M⁺)
(Schritt B) (±)-cis-6-Methoxy-1,2,3,4,4a,9b-hexahydrodibenzofuran-9-carbaldehyd (Verbindung IIn-b)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt B des Bezugsbeispiels 5 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung IIn-a (1,1 g) wiederholt, um die Verbindung IIn-b (0,45 g, 56%) als farblose Kristalle zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 0,90–1,10 (m, 1H), 1,15–1,42 (m, 1H), 1,46–1,84 (m, 4H), 2,00–2,20 (m, 1H), 2,35–2,55 (m, 1H), 3,54–3,70 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,60–4,71 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H)
MASS (m/e): 232 (M⁺)
(Schritt C) (Verbindung IIn)
Die in Schritt B erhaltene Verbindung IIn-b (0,42 g) wurde in einem gemischten Lösungsmittel von Dichlormethan (5 ml) und Methanol (5 ml) gelöst, gefolgt von Rühren bei 0°C und Kaliumhydroxid (1,6 g) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 8 Stunden gerührt, während in Methanol (3 ml) gelöstes Jod (0,93 g) langsam und tropfenweise hinzugegeben wurde.
Wasser wurde der Reaktionslösung hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Dichlormethan. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Ethylacetat/n-Hexan = 1/5) gereinigt, um die Verbindung IIn (0,41 g, 88%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 0,90–1,10 (m, 1H), 1,15–1,35 (m, 1H), 1,45–1,85 (m, 4H), 2,05–2,22 (m, 1H), 2,35–2,45 (m, 1H), 3,50–3,65 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,58–4,66 (m, 1H), 6,77 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 1H)
MASS (m/e): 262 (M⁺)
Bezugsbeispiel 15
Methyl-2-butyl-7-methoxybenzofuran-4-carboxylat (Verbindung IIo)
Die im Bezugsbeispiel 30 erhaltene Verbindung IIad (1,3 g) wurde in Methanol (16 ml) gelöst und konzentrierte Schwefelsäure (5 ml) wurde unter Eiskühlung tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für eine Stunde. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde in eine wässrige 1 N Lösung von Natriumhydroxid hineingegossen. Die ausgefällte Substanz wurde durch Filtrieren aufgefangen und getrocknet, um die Verbindung IIo (0,82 g, 56%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 0,954 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,30–1,56 (m, 2H), 1,64–1,89 (m, 2H), 2,82 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,76 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 1H)
MASS (m/e): 262 (M⁺)
Bezugsbeispiel 16
Methyl-7-methoxy-2-(2-methylproplyl)benzofuran-4-carboxylat (Verbindung IIp)
(Schritt A) 7-Methoxy-2-(2-methyl-1-propen-1-yl)benzofuran (Verbindung IIp-a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt B des Bezugsbeispiels 2 unter Anwendung der in Schritt A des Bezugsbeispiels 30 erhaltenen Verbindung IIad-a (6,2 g), von 2-Propyltriphenylphosphoniumiodid (20 g) und Kalium-tert.-butoxid (5,1 g) wiederholt, um die Verbindung IIp-a (5,7 g, 81%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,96 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 6,20–6,23 (brs, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 4, 1H), 7,05–7,15 (m, 2H)
(Schritt B) 7-Methoxy-2-(2-methylproplyl)benzofuran (Verbindung IIp-b)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt C des Bezugsbeispiels 30 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung IIp-a (0,4 g) wiederholt, um die Verbindung IIp-b (0,8 g, 93%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 0,980 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,05–2,22 (m, 1H), 2,65 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 6,37 (S, 1H), 6,68–6,80 (m, 1H), 7,05–7,15 (m, 2H)
(Schritt C) 7-Methoxy-2-(2-methylproplyl)benzofuran-4-carbaldehy (Verbindung IIp-c)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt D des Bezugsbeispiels 30 unter Anwendung der in Schritt B erhaltenen Verbindung IIp-b (0,38) wiederholt, um die Verbindung IIp-c (0,29 g, 66%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 0,999 (d, J = 8 Hz, 6H), 2,05–2,23 (m, 1H), 2,70 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 10,0 (s, 1H)
(Schritt D) (Verbindung IIp)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt C des Bezugsbeispiels 14 unter Anwendung der in Schritt C erhaltenen Verbindung IIp-c (2,7 g) wiederholt, um die Verbindung IIp (3,0 g, 100%) als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,00 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,05–2,25 (m, 1H), 2,69 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H)
Bezugsbeispiel 17
Methyl-7-methoxy-2-(4-pyridyl)benzofuran-4-carboxylat (Verbindung IIq)
Die im Bezugsbeispiel 6 erhaltene Verbindung IIf (1,80 g) wurde in einem gemischten Lösungsmittel von Dichlormethan (40 ml) und Methanol (80 ml) gelöst, gefolgt von Rühren bei 0°C und Kaliumhydroxid (8,0 g) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 12 Stunden gerührt, während in Methanol (30 ml) gelöstes Jod (13,5 g) langsam und tropfenweise hinzugegeben wurde. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan extrahiert, die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 1:3) gereinigt, um die Verbindung IIq (1,50 g, 74,5%) als weißen Feststoff zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,00 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,99 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 7 Hz, 2H)
Bezugsbeispiel 18
Methyl-7-methoxy-2-(2-pyridyl)benzofuran-4-carboxylat (Verbindung IIr)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie im Bezugsbeispiel 17 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 7 erhaltenen Verbindung IIg (5,50 g) wiederholt, um die Verbindung IIr (4,05 g, 65,9%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 148–149°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm) 3,99 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 6 Hz, 8 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 2 Hz, 8 Hz, 8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 2 Hz, 6 Hz, 1H)
MASS (m/e): 283 (M⁺), 252
IR (KBr, cm^–1): 1712, 1585, 1274, 1265, 1193, 1147
Bezugsbeispiel 19
Methyl-7-methoxy-2-phenylbenzofuran-4-carboxylat (Verbindung IIs)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie im Bezugsbeispiel 17 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 8 erhaltenen Verbindung IIh (3,00 g) wiederholt, um die Verbindung IIs (2,72 g, 85,8%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 117–118°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 3,97 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 6,81 (d, J = 9 Hz, IH), 7,3–7,5 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H)
MASS (m/e): 282 (M⁺), 251
IR (KBr, cm^–1): 1701, 1620, 1292, 1220, 1095
Bezugsbeispiel 20
Methyl-2-(2-ethylphenyl)-7-methoxybenzofuran-4-carboxylat (Verbindung IIt)
(Schritt A) 2-(2-Cyanphenyl)-7-methoxybenzofuran (Verbindung IIt-a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Bezugsbeispiels 17 unter Anwendung von Orthovanillin (38,8 g) und unter Anwendung von α-Bromorthotolunitril (50,0 g) anstatt 4-Picolylchloridhydrochlorid wiederholt, um die Verbindung IIt-a (39,6 g, 62,3%) als farblose Nadeln zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,05 (s, 3H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,1–7,3 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 7 Hz, 7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8 Hz, 8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7 Hz, 1H)
(Schritt B) 2-(2-Formylphenyl)-7-methoxybenzofuran (Verbindung IIt-b)
Die in Schritt A erhaltene Verbindung IIt-a (26,0 g) wurde in trockenem Dichlormethan (500 ml) gelöst und die Lösung wurde auf –78°C abgekühlt, gefolgt von Rühren. Eine 1,0 M-Lösung (156 ml) von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol wurde der Mischung tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren für eine Stunde, während die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid wurde der Reaktionslösung hinzugegeben und Ethylacetat und eine 5%ige wässrige Lösung von Schwefelsäure wurden hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen, um die Verbindung IIt-b (20,0 g, 76,0%) als hellgelben Feststoff zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,03 (s, 3H), 6,86 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,2–7,3 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 7,5 Hz, 7,5 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 2 Hz, 6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 10,47 (s, 1H)
(Schritt C) 2-(2-Ethenylphenyl)-7-methoxybenzofuran (Verbindung IIt-c)
Methyltriphenylphosphoniumbromid (33,1 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (300 ml) gelöst, gefolgt von Rühren bei 0°C, und Kalium-tert-butoxid (10,0 g) wurde hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten. Die in Schritt B erhaltene Verbindung IIt-b (9,0 g) wurde der Reaktionslösung hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 10 Minuten. Daraufhin wurde der Mischung destilliertes Wasser hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Diethylether. Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) gereinigt, um die Verbindung IIt-c (7,71 g, 86,3%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,04 (s, 3H), 5,36 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 17 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,1–7,25 (m, 3H), 7,3–7,4 (m, 2H), 7,58 (m, ihi), 7,85 (m, 1H)
MASS (m/e): 250 (M⁺), 207, 165
((Schritt D) 2-(2-Ethylphenyl)-7-methoxybenzofuran (Verbindung IIt-d)
Die in Schritt C erhaltene Verbindung IIt-c (7,7 g) und Palladiumkohlenstoff (1,9 g) wurden Diethylether (200 ml) hinzugegeben und die Mischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur einer Hydrierung unterworfen. Nach einer Stunde wurde die Reaktionslösung mit Celite filtriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck von dem Filtrat abdestilliert, um die Verbindung IIt-d als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,93 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 6,80 (dd, J = 1,5 Hz, 7 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,1–7,4 (m, 5H), 7,75 (d, J = 7 Hz, 1H)
MASS (m/e): 252 (M⁺), 237, 194
(Schritt E) 2-(2-Ethylphenyl)-7-methoxybenzofuran-4-carbaldehyd (Verbindung IIt-e)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt B des Bezugsbeispiels 6 unter Anwendung der in Schritt D erhaltenen Verbindung IIt-d (7,50 g) wiederholt, um die Verbindung IIt-e (5,17 g, 62,1%) als weißen Feststoff zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,96 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,2–7,4 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7 Hz, 1H), 10,07 (s, 1H)
MASS (m/e): 280 (M⁺), 265, 247
(Schritt F) (Verbindung IIt)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt C des Bezugsbeispiels 14 unter Anwendung der in Schritt D erhaltenen Verbindung IIt-d (5,00 g) wiederholt, um die Verbindung IIt (4,43 g, 80,0%) als weißen Feststoff zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,29 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 2,94 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,2–7,4 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H)
MASS (m/e): 311 (M⁺), 279
Bezugsbeispiel 21
Methyl-2-[2-(2-propyl)phenyl]-7-methoxybenzofuran-4-carboxylat (Verbindung IIu)
(Schritt A) 2-(2-Acetylphenyl)-7-methoxybenzofuran (Verbindung IIu-a)
Die in Schritt B des Bezugsbeispiels 20 erhaltene Verbindung IIt-b (18,4 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (500 ml) gelöst und die Lösung wurde auf –78°C abgekühlt, gefolgt von Rühren. Eine 3,0-M-Lösung (36,4 ml) von Methylmagnesiumbromid in Diethylether wurde der Mischung tropfenweise hinzugegeben und die Reaktionslösung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Destilliertes Wasser wurde der Mischung hinzugegeben, um die Reaktion abzubrechen, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) gereinigt, um 2-[2-(1-Hydroxyethyl)phenyl]-7-methoxybenzofuran (17,8 g, 91,0%) als farblosen Feststoff zu ergeben. Daraufhin wurde der Feststoff in trockenem Dichlormethan (400 ml) gelöst und Pyridinchlorchromat (PCC, 27,0 g) und Molekularsieb (3 Å, 30,0 g) wurden hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde. Daraufhin wurden Dichlormethan und 5%ige Schwefelsäure der Reaktionslösung hinzugegeben, die Mischung wurde mit Celite filtriert und das Filtrat wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) gereinigt, um die Verbindung IIu-a (16,6 g, 98,4%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 2,37 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 6,82 (dd, J = 2 Hz, 6,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,1–7,2 (m, 2H), 7,4–7,6 (m, 3H), 7,78 (d, J = 6 Hz, 1H)
MASS (m/e): 266 (M⁺), 207
(Schritt B) 2-[2-(Methylethenyl)-7-methoxybenzofuran (Verbindung IIu-b)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt C des Bezugsbeispiels 20 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung IIu-a (16,0 g) wiederholt, um die Verbindung 21 (15,6 g, 98,0%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,98 (bs, 3H), 4,02 (s, 3H), 5,07 (bs, 1H), 5,22 (bs, 1H), 6,78 (dd, J = 1,5 Hz, 7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,1–7,4 (m, 5H), 7,91 (dd, J = 1,5 Hz, 5 Hz, 1H)
MASS (m/e): 264 (M⁺)
(Schritt C) 2-(2-Isopropylphenyl)-7-methoxybenzofuran (Verbindung IIu-c)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt D des Bezugsbeispiels 20 unter Anwendung der in Schritt B erhaltenen Verbindung IIu-b (15,3 g) wiederholt, um die Verbindung IIu-c (14,0 g, 91,1%) als farblose ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,26 (d, J = 7 Hz, 6H), 3,45 (sep, J = 7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 7,1–7,3 (m, 3H), 7,3–7,5 (m, 2H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H)
MASS (m/e): 266 (M⁺), 219
(Schritt D) 2-(2-Isopropyphenyl)-7-methoxybenzofuran-4-carbaldehyd (Verbindung IIu-d)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt B des Bezugsbeispiels 6 unter Anwendung der in Schritt C erhaltenen Verbindung IIu-c (1,00 g, 60,7%) wiederholt, um die Verbindung IIu-d (0,67 g, 60,7%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,29 (d, J = 7 Hz, 6H), 3,45 (sep, J = 7 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,35–7,5 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H)
MASS (m/e): 294 (M⁺), 280, 261
(Schritt E) (Verbindung IIu)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt C des Bezugsbeispiels 14 unter Anwendung der in Schritt D erhaltenen Verbindung IIu-d (5,40 g) wiederholt, um die Verbindung IIu (5,00 g, 84,0%) als weißen Feststoff zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,29 (d, J = 7 Hz, 6H), 3,47 (sep, J = 7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,4–7,5 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 1 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 1H)
MASS (m/e): 324 (M⁺), 277
Bezugsbeispiel 22
Methyl-7-methoxy-3-phenylbenzofuran-4-carboxylat (Verbindung IIv)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie im Bezugsbeispiel 15 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 34 erhaltenen Verbindung IIah (1,32 g) wiederholt, um die Verbindung IIv (1,26 g, 91%) als farblose ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 3,16 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,31–7,44 (m, 5H), 7,68 (s, 1H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 1H)
MASS (m/e): 282 (M⁺)
Bezugsbeispiel 23
7-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbonsäure (Verbindung IIw)
(Schritt A) Methyl-7-methoxybenzofuran-4-carboxylat (Verbindung IIw-a)
7-Methoxybenzofuran-4-carbonsäure (0,50 g) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und Schwefelsäure (0,6 ml) wurde unter Eiskühlung tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für eine Stunde. Schwefelsäure (0,2 ml) wurde der Mischung noch weiter hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für 30 Minuten. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde in eine wässrige 1 N Lösung von Natriumhydroxid hineingegossen. Die ausgefällte Substanz wurde durch Filtrieren aufgefangen und getrocknet, um die Verbindung IIw-a (0,53 g, 99%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 87–89°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 3,96 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9 Hz, 1H)
MASS (m/e): 206 (M⁺)
(Schritt B) Methyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxylat (Verbindung IIw-b)
Die in Schritt A erhaltene Verbindung IIw-a (0,83 g) wurde in Ethanol (16 ml) gelöst und 5% Rhodiumkohlenstoff (0,17 g) wurden hinzugegeben, gefolgt vom Hydrieren bei normaler Temperatur und normalem Druck für 10 Stunden. Der Katalysator wurde entfernt und dann wurde das Filtrat konzentriert, um die Verbindung IIw-b (0,80 g, 95%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 68–78°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 3,56 (t, J = 9 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,67 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H)
(Schritt C) (Verbindung IIw)
Eine Mischung der in Schritt B erhaltenen Verbindung IIw-b (0,76 g), von Ethanol (3 ml) und einer 2 N Lösung von Natriumhydroxid (3 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde durch Hinzugeben von verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Die ausgefällte Substanz wurde durch Filtrieren aufgefangen und getrocknet, um die Verbindung IIw (0,64 g, 90%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 202–207°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 3,61 (t, J = 9 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,70 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H)
MASS (m/e): 194 (M⁺)
Bezugsbeispiel 24
(±)-7-Methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbonsäure (Verbindung IIx)
Die im Bezugsbeispiel 5 erhaltene Verbindung IIe (0,184 g) wurde in Aceton (2 ml) gelöst und eine wässrige Lösung von Kaliumpermanganat (0,182) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur langsam hinzugegeben. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert und konzentrierte Salzsäure wurde dem Filtrat hinzugegeben. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtrieren aufgefangen und getrocknet, um die Verbindung IIx (0,116 g, 58,3%) als farblose Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 194–197°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,36 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 3,89–4,09 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,40 (dd, J = 9,3, 3,0 Hz, 1H), 4,56–4,70 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H)
Bezugsbeispiel 25
(±)-E-Ethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbonsäure (Verbindung IIy)
Es wurden im Wesentlichen die gleichen Verfahrensweisen wie im Bezugsbeispiel 5 und daraufhin wie im Bezugsbeispiel 24 unter Anwendung von 2-Brom-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (0,64 g) und 1-Brom-2-buten wiederholt, um die Verbindung IIy (0,37 g) als farblose Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 174–177°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 0,92 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 1,51–1,89 (m, 2H), 3,78–4,02 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,50–4,66 (m, 2H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H)
Bezugsbeispiel 26
(±)-7-Methoxy-3-(2-(propyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbonsäure (Verbindung IIz)
Es wurden im Wesentlichen die gleichen Verfahrensweisen wie im Bezugsbeispiel 5 und daraufhin wie im Bezugsbeispiel 24 unter Anwendung von 2-Brom-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (0,21 g) und 1-Brom-3-methyl-2-buten wiederholt, um die Verbindung IIz (0,163 g) als farblose Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 179–183°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 0,67 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 2,14–2,32 (m, 1H), 3,82–4,01 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,41–4,51 (m, 1H), 4,68 (dd, J = 9,2, 3,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H)
Bezugsbeispiel 27
(±)-3-Ethoxycarbonylmethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbonsäure (Verbindung IIaa)
Es wurden im Wesentlichen die gleichen Verfahrensweisen wie im Bezugsbeispiel 5 und daraufhin wie im Bezugsbeispiel 24 unter Anwendung von 2-Brom-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (2,14 g) und Ethylbromcrotonat wiederholt, um die Verbindung IIaa (2,45) als weiße Kristalle zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,27 (t, J = 5,7 Hz, 3H), 2,52 (dd, J = 17,2, 12,3 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 17,2, 4,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,17 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 4,23–4,37 (m, 1H), 4,50–4,77 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
Bezugsbeispiel 28
2-Cyan-7-methoxybenzofuran-4-carbonsäure (Verbindung IIab)
Eine Mischung der im Bezugsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung IIi (0,2 g), einer 80%igen wässrigen Lösung (2 ml) von Essigsäure, Sulfaminsäure (0,145 g) und einer 80%igen wässrige Lösung (0,084 g) von Natriumchlorit wurde bei Raumtemperatur eine Nacht lang gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und daraufhin wurde der ausgefällte Feststoff durch Filtrieren aufgefangen und getrocknet, um die Verbindung IIab (0,259 g, 83%) als weiße Kristalle zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 4,05 (s, 3H), 7,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 12,98–13,22 (br, 1H)
Bezugsbeispiel 29
7-Methoxybenzofuran-4-carbonsäure (Verbindung IIac) Die Verbindung IIac wurde der in Org. Prep. Proced. Int. 763 (1989) beschriebenen Methode entsprechend synthetisiert.
Schmelzpunkt: 224–226°C
NMR (DMSO-d6, δ, ppm): 4,00 (s, 3H), 7,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 3 Hz, 1H), 12,7–12,8 (brs, 1H)
MASS (m/e): 192 (M⁺)
Bezugsbeispiel 30
2-Butyl-7-methoxybenzofuran-4-carbonsäure (Verbindung IIad)
(Schritt A) 7-Methoxybenzofuran-4-carbaldehyd (Verbindung IIad-a)
2-Cyan-7-methoxybenzofuran (0,736 g) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst, und eine 1,02 N-DIBAL-Lösung (5,4 ml) in Toluol wurde bei –4 bis –30°C hinzugegeben, gefolgt von Rühren für eine Stunde. Methanol und verdünnte Salzsäure wurden der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10/1) gereinigt, um die Verbindung IIad-a (0,371 g, 50%) als ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,04 (s, 3H), 6,92–7,03 (m, 1H), 7,17–7,40 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 9,90 (s, 1H)
(Schritt B) (E/Z)-2-(1-Buten-1-yl)-7-methoxybenzofuran (Verbindung IIad-b)
1-Propyltriphenylphosphoniumbromid (0,907 g) wurde in Ether (10 ml) suspendiert und eine 1,7 N-Lösung (1,42 ml) von Butyllithium in Hexan wurde unter Eiskühlung hinzugegeben, gefolgt von Rühren für eine Stunde. Eine Lösung von in Ether (3,2 ml) gelöster Verbindung IIad-a (0,319 g) wurde der Mischung tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren für 10 Minuten. Wasser wurde der Mischung hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 30/1) gereinigt, um die Verbindung IIad-b (0,28 g, 78%) als farblose ölige Mischung von Isomeren (2:5) zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,11 und 1,14 (jedes t, J = 7 Hz, gesamte 3H), 2,16–2,33 (m, 0,3H), 2,48–2,67 (m, 0,7H), 4,01 und 4,02 (jedes s, gesamte 3H), 5,80 (dt, J = 8,10 Hz, 0,7H), 6,23–6,39 (m, 1H), 6,48 (s, 0,3H), 6,60 (dt, J = 8,14 Hz, 0,3H), 6,61 (s, 0,7H), 6,70–6,83 (m, 1H), 7,04–7,20 (m, 2H)
(Schritt C) 2-Butyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung IIad-c)
Die Verbindung IIad-b (0,27 g) wurde in Methanol (5,4 ml) gelöst und 10% Palladiumkohlenstoff (27 mg) wurde hinzugegeben, gefolgt vom Hydrieren bei normaler Temperatur und normalem Druck für 3 Stunden. Der Katalysator wurde entfernt und daraufhin wurde das Filtrat konzentriert, um die Verbindung IIad-c (0,248 g, 91%) als ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 0,94 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,30–1,51 (m, 2H), 1,64–1,82 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 6,38 (s, 1H), 6,68–6,80 (m, 1H), 7,02–7,17 (m, 2H)
(Schritt D) 2-Butyl-4-formyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung IIad-d)
Die Verbindung IIad-c (1,70 g) wurde in DMF (17 ml) gelöst und Phosphoroxychlorid (2,3 ml) wurde unter Kühlen mit Eis hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 80°C für eine Stunde. Phosphoroxychlorid (2,3 ml) wurde der Mischung unter Eiskühlung noch weiter hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 80°C für 2 Stunden. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde die Mischung in Eiswasser hineingegossen, gefolgt vom Extrahieren mit Ether. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10/1) gereinigt, um die Verbindung IIad-d (1,19 g, 62%) als ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 0,97 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,31–1,52 (m, 2H), 1,67–1,88 (m, 2H), 2,83 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 10,0 (s, 1H)
MASS (m/e): 232 (M⁺)
(Schritt E) (Verbindung IIad)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie im Bezugsbeispiel 24 und daraufhin wie im Bezugsbeispiel 24 unter Anwendung der Verbindung IIad-d (0,500 g) wiederholt, um die Verbindung IIad (0,467 g, 88%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 114–120°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 0,97 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,31–1,54 (m, 2H), 1,68–1,87 (m, 2H), 2,85 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9 Hz, 1H)
MASS (m/e): 248 (M⁺)
Bezugsbeispiel 31
7-Methoxy-2-(4-pyridyl)benzofuran-4-carbonsäure·hydrochlorid (Verbindung IIae)
Destilliertes Wasser (350 ml) und Natriumhydroxid (544 mg) wurden der im Bezugsbeispiel 17 erhaltenen Verbindung IIq (3,50 g) hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für 2 Stunden. Das Lösungsmittel wurde von der Reaktionslösung unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in heißem Ethanol (500 ml) gelöst. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt, gefolgt von Rühren. Eine Salzsäure-Ethanollösung wurde der Mischung tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren für 20 Minuten. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren aufgefangen, um die Verbindung IIae (1,83 g, 48,2%) als weißen Feststoff zu ergeben.
NMR (D₂O, δ, ppm): 3,61 (s, 3H), 6,44 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 7 Hz, 2H)
Bezugsbeispiel 32
7-Methoxy-2-(2-pyridyl)benzofuran-4-carbonsäure·hydrochlorid (Verbindung IIaf)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie im Bezugsbeispiel 31 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 18 erhaltenen Verbindung IIr (5,00 g) wiederholt, um die Verbindung IIaf (5,04 g, 93,3%) als weißen Feststoff zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 4,07 (s, 3H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 6 Hz, 8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,05–8,15 (m, 2H), 8,73 (d, J = 6 Hz, 1H)
Bezugsbeispiel 33
2-Benzyl-7-methoxybenzofuran-4-carbonsäure (Verbindung IIag)
(Schritt A) 2-Benzol-7-methoxybenzofuran (Verbindung IIag-a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Bezugsbeispiels 6 unter Anwendung von Orthovanillin (7,8 g) und unter Anwendung von Phenacylchlorid (9,5 g) anstatt 4-Picolylchloridhydrochlorid wiederholt, um die Verbindung IIag-a (13,9 g, quant.) als hellgelben Feststoff zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,01 (s, 3H), 6,94 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 7,29–7,21 (m, 2H), 7,63–7,48 (m, 4H), 8,06 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 2H)
MASS (m/e): 252 (M⁺)
(Schritt B) 2-Benzyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung IIag-b)
Die in Schritt A erhaltene Verbindung IIag-a (10,00 g) wurde in Diethylenglykol (100 ml) suspendiert und Kaliumhydroxid (7,57 g) und Hydrazinmonohydrat (5,77 ml) wurden unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für 2 Stunden unter Rühren. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser hineingegossen und die Mischung wurde mit verdünnter Salzsäure auf schwach sauer eingestellt, gefolgt vom Extrahieren mit Ether. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 30/1) gereinigt, um die Verbindung IIag-b (7,35 g, 77,8%) als gelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 3,98 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,73 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 2H), 7,12–7,03 (m, 2H), 7,35–7,22 (m, 5H)
MASS (m/e): 238 (M⁺)
(Schritt C) 2-Benzyl-7-methoxybenzofuran-4-carbaldehyd (Verbindung IIag-c)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt B des Bezugsbeispiels 6 unter Anwendung der in Schritt B erhaltenen Verbindung IIag-b (7,35 g) wiederholt, um die Verbindung IIag-c (2,70 g, 32,9%) als weißen Feststoff zu ergeben.
(Schritt D) Methyl-2-benzyl-7-methoxybenzofuran-4-carboxylat (Verbindung IIag-d)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie im Bezugsbeispiel 17 unter Anwendung der in Schritt C erhaltenen Verbindung IIag-c (2,70 g) wiederholt, um die Verbindung IIag-d (1,20 g, 39,9%) als weißen Feststoff zu ergeben.
(Schritt E) 2-Benzyl-7-methoxybenzofuran-4-carbonsäure (Verbindung IIag)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie im Bezugsbeispiel 31 unter Anwendung der in Schritt D erhaltenen Verbindung IIag-d (1,20 g) wiederholt, um die Verbindung IIag (0,39 g, 34,1%) als weißen Feststoff zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 4,01 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,39–7,28 (m, 5H), 7,53 (d, 1H, J = 8 Hz)
MASS (m/e): 282 (M⁺)
Bezugsbeispiel 34
7-Methoxy-3-phenylbenzofuran-4-carbonsäure (Verbindung IIah)
(Schritt A) 4-Brom-2-phenacyloxyanisol (Verbindung IIah-a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Bezugsbeispiels 6 unter Anwendung von 4-Brom- 2-methoxyphenol (7,0 g) und Phenacylbromid (10,6) wiederholt, um die Verbindung IIah-a (9,8 g, 74%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 3,83 (s, 3H), 5,33 (s, 2H): 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,45–7,63 (m, 3H), 7,96–7,99 (m, 2H)
MASS (m/e): 320 (M⁺)
(Schritt B) 4-Brom-7-methoxy-3-phenylbenzofuran (Verbindung IIah-b)
Polyphosphorsäure (50 ml) wurde der in Schritt A erhaltenen Verbindung IIah-a (10,8 g) hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen bei 60°C für 4 Stunden. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde die Reaktionslösung in Eis hineingegossen, gefolgt vom Extrahieren mit Ether. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 30:1) gereinigt, um die Verbindung IIah-b (5,9 g, 58%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,02 (s, 3H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,40–7,51 (m, 5H), 7,62 (s, 1H)
MASS (m/e): 302 (⁺)
(Schritt C) (Verbindung IIah)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt D des Bezugsbeispiels 1 unter Anwendung der in Schritt B erhaltenen Verbindung IIah-b (4,0 g) und unter Anwendung von Trockeneis anstatt DMF wiederholt, um die Verbindung IIah (1,5 g, 42%) als weiße Kristalle zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,10 (s, 3H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,31–7,35 (m, 5H), 7,71 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H)
MASS (m/e): 268 (M⁺)
Bezugsbeispiel 35
3-Ethoxycarbonylmethyl-7-methoxybenzofuran-4-carbonsäure (Verbindung IIai)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie im Bezugsbeispiel 24 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 10 erhaltenen Verbindung IIj (4,9 g) wiederholt, um die Verbindung IIai (4,4 g, 85%) als weiße Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 170–177°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,17 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 1H)
Bezugsbeispiel 36
4-Benzoyl-7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung IIaj)
(Schritt A) 4-(1-Hydroxy-1-phenylmethyl)-7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung IIaj-a)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung der im Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung IIa (4,6 g) in THF (25 ml) auf –78°C abgekühlt und eine 0,1 M Lösung (26 ml) von Phenylmagnesiumbromid in THF wurde langsam und tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 0°C für eine Stunde. Eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid wurde der Reaktionslösung hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 50/1) gereinigt, um die Verbindung IIaj-a (4,6 g, 72,2%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,32 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 2,84 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,74–6,81 (m, 2H), 7,28–7,30 (m, 5H)
(Schritt B) (Verbindung IIaj)
Die in Schritt A erhaltene Verbindung IIaj-a (4,0 g) wurde in Methylenchlorid (140 ml) gelöst und Mangandioxid (4,0 g) wurde hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 5 Stunden. Die Reaktionslösung wurde filtriert und das erhaltene Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Hexan = 1/2) gereinigt, um die Verbindung IIaj (2,0 g, 67,4%) als farblose Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 65–69°C
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,43 (s, 6H), 3,34 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,94 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,39–7,69 (m, 5H)
IR (KBr, cm^–1): 1637, 1608, 1576, 1506, 1446
MASS (m/z): 282 (M⁺)
Bezugsbeispiel 37
(±)-4-Benzoyl-7-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung IIak)
(Schritt A) 4-(1-Hydroxy-1-phenylmethyl)-7-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung IIak-a)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung der im Bezugsbeispiel 5 erhaltenen Verbindung IIe (7,0 g) in THF (70 ml) auf –78°C abgekühlt und eine 0,1 M Lösung (41 ml) von Phenylmagnesiumbromid in THF wurde langsam und tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 0°C für eine Stunde. Eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid wurde der Reaktionslösung hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 50/1) gereinigt, um die Verbindung IIaj-a (7,8 g, 79,4%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₅, δ, ppm); 1,18 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,25–3,40 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,13 (dd, J = 8,75 Hz, 3,30 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 8,58 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,20–7,31 (m, 5H)
(Schritt B) Verbindung IIaj
Die in Schritt A erhaltene Verbindung IIaj-a (5,0 g) wurde in Methylenchlorid (240 ml) gelöst und Mangandioxid (5,0 g) wurde hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 5 Stunden. Die Reaktionslösung wurde filtriert und das erhaltene Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Hexan = 1/2) gereinigt, um die Verbindung IIaj (4,62 g, 93,1%) als gelblichbraune ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,10 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,79–3,86 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,24 (dd, J = 4,29 Hz, 8,91 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 8,91 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,52–7,57 (m, 2H), 7,64–7,71 (m, 3H)
Bezugsbeispiel 38
4-Benzoyl-7-methoxy-2-(4-pyridyl)benzofuran (Verbindung IIal)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie im Bezugsbeispiel 36 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung IIaf (6,0 g) wiederholt, um die Verbindung IIal (5,6 g, 75%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,12 (s, 3H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,4–7,6 (m, 4H), 7,7–7,9 (m, 5H), 8,69 (d, J = 5,5 Hz, 2H)
Bezugsbeispiel 39
4-Acetyl-7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung IIam)
(Schritt A) 4-(1-Hydroxyethyl)-7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung IIam-a)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung der im Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung IIa (21 g) in THF (100 ml) auf –78°C abgekühlt und eine 0,1 M Lösung (122 ml) von Methylmagnesiumbromid in THF wurde langsam und tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 0°C für eine Stunde. Eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid wurde der Reaktionslösung hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 50/1) gereinigt, um die Verbindung IIam-a (24,4 g, quant.) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 3,00 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,60–4,64 (m, 1H), 4,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H)
MASS (m/z): 282 (M⁺)
(Schritt B) Verbindung IIam
Die in Schritt A erhaltene Verbindung IIam-a (20,9 g) wurde in Methylenchlorid (200 ml) gelöst und Mangandioxid (31 g) wurde hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 5 Stunden. Die Reaktionslösung wurde abfiltriert und das erhaltene Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Hexan = 1/2) gereinigt, um die Verbindung IIam (12,2 g, 59,0%) als farblose Kristalle zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,40 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 3,27 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H)
MASS (m/e): 220 (M⁺)
Bezugsbeispiel 40
4-Acetyl-7-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung IIan)
(Schritt A) 4-(1-Hydroxyethyl)-7-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung IIan-a)
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung der im Bezugsbeispiel 3 erhaltenen Verbindung IIc (5,5 g) in THF (20 ml) auf –78°C abgekühlt und eine 0,95 M Lösung (30 ml) von Methylmagnesiumbromid in THF wurde langsam und tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 0°C für eine Stunde. Eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid wurde der Reaktionslösung hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 50/1) gereinigt, um die Verbindung IIan-a (6,7 g, quant.) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (DMSO-d₅, δ, ppm): 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,71–1,86 (m, 8H), 3,17 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,60–4,65 (m, 1H), 4,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H)
(Schritt B) Verbindung IIan
Die in Schritt A erhaltene Verbindung IIan-a (6,5 g) wurde in Methylenchlorid (260 ml) gelöst und Pyridinchlorchromat (6,8 g) wurde hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden. Die Reaktionslösung wurde abfiltriert und das erhaltene Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/9) gereinigt, um die Verbindung IIan (2,98 g, 52,8%) als farblose Kristalle zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,71–1,99 (m, 8H), 2,49 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H)
Bezugsbeispiel 41
8-Methoxy-2,2-dimethylbenzopyran-5-carbonsäure (Verbindung IIao)
(Schritt A) Methyl-3-(1,1-dimethyl-2-propyn-1-yloxy)-4-methoxybenzoat (Verbindung IIao-a)
Eine Mischung von Methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoat (5,41 g), 3-Chlor-3-methyl-1-butyn (10 ml), Cäsiumcarbonat (19,4 g) und DMF (54 ml) wurde bei 80°C eine Stunden lang gerührt. 3-Chlor-3-methyl-1-butyn (5 ml) wurde der Mischung noch weiter hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 90°C für 3 Stunden. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde der Mischung Wasser hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ether. Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen 1 N Lösung von Natriumhydroxid und mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10/1 und 7/1) gereinigt, um die Verbindung IIao-a (2,31 g, 31%) als braune ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,68 (s, 6H), 2,54 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1 Hz, 1H)
(Schritt B) Methyl-8-methoxy-2,2-dimethylbenzopyran-5-carboxylat (Verbindung IIao-b)
Die in Schritt A erhaltene Verbindung IIao-a (2,30 g) wurde in Diethylanilin (14 ml) gelöst, gefolgt von Rühren bei 160°C für 5 Stunden. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde der Mischung verdünnte Salzsäure hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ether. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10/1 und 7/1) gereinigt, um die Verbindung IIao-b (2,12 g, 92%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,48 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,78 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H)
(Schritt C) (Verbindung IIao)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie im Bezugsbeispiel 31 unter Anwendung der in Schritt B erhaltenen Verbindung IIao-b (0,38 g) wiederholt, um die Verbindung IIao (0,34 g, 96%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 159–166°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,50 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 5,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9 Hz, 1H)
MASS (m/e): 234 (M⁺)
Bezugsbeispiel 42
8-Methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrobenzopyran-5-carbonsäure (Verbindung IIap)
(Schritt A) Methyl-8-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrobenzopyran-5-carboxylat (Verbindung IIap-a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt C des Bezugsbeispiels 30 unter Anwendung der in Schritt B des Bezugsbeispiels 41 erhaltenen Verbindung IIao-b (1,78 g) und von 10% Palladiumkohlenstoff (0,36 g) wiederholt, um die Verbindung IIap-a (1,31 g, 73%) als weißen Feststoff zu ergeben.
NMR NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,40 (s, 6H), 1,70–1,87 (m, 2H), 3,03–3,20 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H)
MASS (m/e): 250 (M⁺)
(Schritt B) (Verbindung IIap)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie im Bezugsbeispiel 31 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung IIap-a (1,27 g) wiederholt, um die Verbindung IIap (1,3 g, 96%) als weißen Feststoff zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,40 (s, 6H), 1,75–1,90 (m, 2H), 3,11–3,26 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 6,78 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 1H)
MASS (m/e): 236 (M⁺)
Bezugsbeispiel 43
5-Carboxy-8-methoxyspiro[benzopyran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung IIaq)
(Schritt A) 8-Methoxy-4-oxospiro[3,4-dihydrobenzopyran-2,1'-cyclopentan (Verbindung IIaq-a)
Eine Mischung von Methyl-2-hydroxy-3-methoxyacetophenon (16 g), Cyclopentanon (33 ml), Pyrrolidin (15 ml) und Toluol (299 ml) wurde unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Cyclopentanon (6 ml) wurde der Mischung noch weiter hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für 2 Stunden. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde der Mischung Ether hinzugegeben, gefolgt von Waschen mit verdünnter Salzsäure und mit einer gesättigten Salzlösung. Die Mischung wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um die Verbindung IIaq-a (20 g, 90%) als braune ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,54–2,00 (m, 6H), 2,02–2,26 (m, 2H), 2,85 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,90 (dd, J = 9,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 1H)
MASS (m/e): 232 (M⁺)
(Schritt B) 4-Hydroxy-8-methoxyspiro[3,4-dihydrobenzopyran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung (IIaq-b)
Die in Schritt A erhaltene Verbindung IIaq-a (39 g) wurde in Methanol (300 ml) gelöst und Natriumborhydrid (7,5 g) wurde unter Eiskühlung hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde. Die Mischung wurde nochmals mit Eis gekühlt, verdünnte Salzsäure wurde hinzugegeben und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Wasser wurde dem Rückstand hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 6/1 und 2/1) gereinigt, um die Verbindung IIaq-b (29 g, 74%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,46–2,18 (m, 9H), 2,25 (dd, J = 8,12 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,78–4,92 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,9 Hz, IH), 7,07 (dd, J = 2,8 Hz, 1H)
MASS (m/e): 234 (M⁺)
(Schritt C) 8-Methoxyspiro[benzopyran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung IIaq-c)
Methansulfonylchlorid (4,9 ml) wurde einer in Schritt B erhaltenen Mischung der Verbindung IIaq-b (11 g), von Triethylamin (8,8 ml) und Dichlormethan (114 ml) unter Eiskühlung tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten. DBU (9,5 ml) wurde der Mischung hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für 7 Stunden. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde der Mischung Wasser hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Hexan. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um die Verbindung IIaq-c (11 g, 99%) als braune ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,50–1,79 (m, 4H), 1,82–2,08 (m, 2H), 2,11–2,32 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,79 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 4,6 Hz, 1H), 6,71–6,87 (m, 2H)
(Schritt D) 8-Methoxyspiro[benzopyran-2,1'-cyclopentan]-5-carbaldehyd (Verbindung IIaq-d)
Phosphoroxychlorid (18 ml) wurde tropfenweise einer Mischung der in Schritt C erhaltenen Verbindung IIaq-c (11 g), von N-Methylformanilid (24 ml) und Dichlorethan (53 ml) unter Eiskühlung hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 90°C für 2 Stunden. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde die Reaktionslösung in Eiswasser eingegossen, gefolgt vom Extrahieren mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 8/1) gereinigt, um die Verbindung IIaq-d (7,8 g, 65%) als ölige Mischung von Isomeren (1:3) zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,50–1,80 (m, gesamte 4H), 1,81–2,08 (m, gesamte 2H), 2,10–2,32 (m, gesamte 2H), 3,90 und 3,91 (jedes s, gesamte 3H), 5,71 (d, J = 9 Hz, 0,75H), 5,90 (d, J = 9 Hz, 0,25H), 6,39 (d, J = 9 Hz, 0,75H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 0,25H), 7,15 (d, J = 1 Hz, 0,75H), 7,29 (d, J = 1 Hz, 0,75H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 0,25H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 0,25H), 9,80 (s, 0,75H), 10,0 (s, 0,25H)
(Schritt E) 8-Methoxy-5-methoxycarbonylspiro[benzopyran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung IIaq-e)
Die in Schritt D erhaltene Verbindung IIaq-d (21 g) wurde in einer 5%igen Lösung (400 ml) von Kaliumhydroxid in Methanol gelöst und Iod (45 g) wurde unter Eiskühlung portionsweise hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 6 Stunden. Die Mischung wurde nochmals mit Eis gekühlt, die Mischung wurde durch Hinzusetzen von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Wasser wurde der Mischung hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde zweimal durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10/1 und Toluol/Ether = 80/1) gereinigt, um die Verbindung IIaq-e (5,5 g, 23%) als hellgelben Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 48–50°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,45–2,30 (m, 8H), 3,85 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 5,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H)
MASS (m/e): 274 (M⁺)
(Schritt F) 5-Carboxy-8-methoxyspiro[benzopyran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung IIaq)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie im Bezugsbeispiel 31 unter Anwendung der in Schritt E erhaltenen Verbindung IIaq-e (1,9 g) wiederholt, um die Verbindung IIaq (1,7 g, 95%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 177–189°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,52–2,32 (m, 8H), 3,90 (s, 3H), 5,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 1H)
MASS (m/e): 260 (M⁺)
Bezugsbeispiel 44
Methyl-8-methoxyspiro[3,4-dihydrobenzopyran-2,1'-cyclopentan]-5-carboxylat (Verbindung IIar)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Bezugsbeispiels 42 unter Anwendung der in Schritt E des Bezugsbeispiels 43 erhaltenen Verbindung (2,0 g) wiederholt, um die Verbindung IIar (2,0 g, 100%) als ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,47–2,08 (m, 10H), 3,17 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 1H)
Bezugsbeispiel 45
8-Methoxyspiro[3,4-dihydrobenzopyran-2,1'-cyclopentan]-5-carbonsäure (Verbindung IIas)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie im Bezugsbeispiel 31 unter Anwendung der im Bezugsbeispiels 44 erhaltenen Verbindung IIar (2,0 g) wiederholt, um die Verbindung IIas (1,8 g, 96%) als weiße Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 182–189°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,50–2,10 (m, 10H), 3,22 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H)
MASS (m/e): 262 (M⁺)
Bezugsbeispiel 46
Methyl-8-methoxyspiro[3,4-dihydrobenzopyran-2,1'-cyclohexan]-5-carboxylat (Verbindung IIat-a)
(Schritt A) 8-Methoxy-4-oxospiro[3,4-dihydrobenzopyran-2,1'-cyclohexan] (Verbindung IIat-a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Bezugsbeispiels 43 unter Anwendung von 2-Hydroxy-3-methoxyacetophenon (40 g), Cyclohexanon (100 ml) und Pyrrolidin (40 ml) wiederholt, um die Verbindung at-a (59 g, 100%) als braune ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,20–2,10 (m, 10H), 2,74 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,90 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H)
MASS (m/e): 246 (M⁺)
(Schritt B) 4-Hydroxy-8-methoxyspiro[3,4-dihydrobenzopyran-2,1'-cyclohexan] (Verbindung IIat-b)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt B des Bezugsbeispiels 43 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung at-a (59 g) und von Natriumborhydrid (18 g) wiederholt, um die Verbindung (51 g, 80%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,20–2,05 (m, 11H), 2,26 (dd, J = 6,13 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,75–4,90 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 1,8 Hz, 1H)
MASS (m/e): 248 (M⁺)
(Schritt C) 8-Methoxyspiro[benzopyran-2,1'-cyclohexan] (Verbindung IIat-c)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt C des Bezugsbeispiels 43 unter Anwendung der in Schritt B erhaltenen Verbindung at-b (50 g), von Triethylamin (54 ml), Methansulfonylchlorid (33 ml) und DBU (58 ml) wiederholt, um die Verbindung at-c (46 g, 100%) als braune ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,20–2,08 (m, 10H), 3,85 (s, 3H), 5,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,57–6,85 (m, 3H)
MASS (m/e): 230 (M⁺)
(Schritt D) 8-Methoxyspiro[benzopyran-2,1'-cyclohexan]-5-carbaldehyd (Verbindung IIat-d)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt D des Bezugsbeispiels 43 unter Anwendung der in Schritt C erhaltenen Verbindung at-c (46 g), von N-Methylformanilin (100 ml) und Phosphoroxychlorid (76 ml) wiederholt, um die Verbindung at-d (36 g, 69%) als ölige Mischung von Isomeren (1:3) zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,25–2,10 (m, gesamte 10H), 3,91 und 3,94 (jedes s, gesamte 3H), 5,80 (d, J = 9 Hz, 0,75H), 5,90 (d, J = 9 Hz, 0,25H), 6,39 (d, J = 9 Hz, 0,75K), 6,90 (d, J = 8 Hz, 0,25H), 7,16 (d, J = 1 Hz, 0,75H), 7,28 (d, J = 1 Hz, 0,75H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 0,25H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 0,25H), 9,80 (s, 0,75H), 10,0 (s, 0,25H)
(Schritt E) Methyl-8-methoxyspiro[benzopyran-2,1'-cyclohexan]-5-carboxylat (Verbindung IIat-e)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt E des Bezugsbeispiels 43 unter Anwendung der in Schritt D erhaltenen Verbindung at-d (36 g) und von Iod (71 g) wiederholt, um die Verbindung at-e (4,8 g, 12%) als hellgelben Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 70–75°C
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,20–2,03 (m, 10H), 3,85 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H)
MASS (m/e): 288 (M⁺)
(Schritt F) Methyl-8-methoxyspiro[3,4-dihydrobenzopyran-2,1'-cyclohexan]-5-carboxylat (Verbindung IIat)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Bezugsbeispiels 42 unter Anwendung der in Schritt E erhaltenen Verbindung at-e (2,1 g) wiederholt, um die Verbindung IIat (2,1 g, 100%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,25–1,94 (m, 12H), 3,10 (t, 7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9 Hz, 1H)
Bezugsbeispiel 47
4-Methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan]-7-carbaldehyd (Verbindung IIau)
(Schritt A) 4-Brom-3-(2-oxocyclopentyloxy)anisol (Verbindung IIau-a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Bezugsbeispiels 3 unter Anwendung von 2-Brom-5-methoxyphenol [Journal of Medicinal Chemistry, 1263, (1985)] (13,0 g) wiederholt, um die Verbindung IIau-a (15,1 g, 83%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,85–2,50 (m, 6H), 3,78 (s, 3H), 4,53–4,59 (m, 1H), 6,45 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 1H)
MASS (m/z): 284 (M⁺)
(Schritt B) 2-Brom-4-(2-methylencyclopentyloxy)anisol (Verbindung IIau-b)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt B des Bezugsbeispiels 3 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung IIau-a (10,5 g) wiederholt, um die Verbindung IIau-b (8,2 g, 79%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,66–2,62 (m, 6H), 3,77 (s, 3H), 4,89–5,92 (m, 1H), 5,11–5,12 (m, 1H), 5,22–5,23 (m, 1H), 6,40 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 1H)
MASS (m/e): 282 (M⁺)
(Schritt C) 6-Brom-2[(2-cyclopenten-1-yl)methyl]-3-methoxyphenol (Verbindung IIau-c)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt C des Bezugsbeispiels 3 unter Anwendung der in Schritt B erhaltenen Verbindung IIau-b (8,2 g) wiederholt, um die Verbindung IIau-c (7,6 g, 93%) als braune ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,80–1,91 (m, 2H), 2,24–2,30 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 5,25 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,41 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H)
MASS (m/e): 282 (M⁺)
(Schritt D) 7-Brom-4-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan] (Verbindung IIau-d)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt D des Bezugsbeispiels 3 unter Anwendung der in Schritt C erhaltenen Verbindung IIau-c (5,7 g) wiederholt, um die Verbindung IIau-d (5,5 g, 96%) als braune ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,65–2,20 (m, 8H), 3,17 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,28 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H)
MASS (m/e): 282 (M⁺)
(Schritt E) 4-Methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan]-7-carbaldehyd (Verbindung IIav)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt E des Bezugsbeispiels 3 unter Anwendung der in Schritt D erhaltenen Verbindung IIau-d (5,5 g) wiederholt, um die Verbindung IIau (4,3 g, 95%) als farblose Kristalle zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,70–2,19 (m, 8H), 3,09 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,47 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H)
MASS (m/e): 232 (M⁺)
Bezugsbeispiel 48
4-Methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan]-7-carbonsäure (Verbindung IIav)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt E des Bezugsbeispiels 47 unter Anwendung der in Schritt D des Bezugsbeispiels 47 erhaltenen Verbindung (6,9 g) und unter Anwendung von Trockeneis anstatt DMF wiederholt, um die Verbindung IIav (3,5 g, 58%) als weiße Kristalle zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,68–2,23 (m, 8H), 3,17 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,55 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,63 (brs, 1H)
MASS (m/e): 248 (M⁺)
Bezugsbeispiel 49
Methyl-4-methoxyspiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan]-7-carboxylat Verbindung IIaw)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie im Bezugsbeispiel 15 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 48 erhaltenen Verbindung IIau (1,0 g) wiederholt, um die Verbindung IIaw (0,86 g, 81%) als farblose Kristalle zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,70–2,22 (m, 8H), 3,06 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,42 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 1H)
MASS (m/e): 262 (M⁺)
Bezugsbeispiel 50
7-Methoxyspiro[1,3-benzodioxol-2,1'-cyclopentan]-4-carbaldehyd (Verbindung IIax)
(Schritt A) 7-Methoxyspiro[1,3-benzodioxol-2,1'-cyclopentan] (Verbindung IIax-a)
Eine Mischung von 3-Methoxycatechol (22,6 g), Cyclopentanon (27,1 g), Methylorthoformiat (34,2 g), p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,2 g) und Benzol (300 ml) wurde unter Rückfluss für 24 Stunden erhitzt. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde eine verdünnte Lösung von Natriumhydroxid der Mischung hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit Ether. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, um die Verbindung IIax-a (30 g, 90%) als farblose ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,79–1,89 (m, 4H), 2,06–2,21 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,44–6,50 (m, 2H), 6,74 (t, J = 8 Hz, 1H)
MASS (m/e): 206 (M⁺)
(Schritt B) (Verbindung IIax)
Die in Schritt A erhaltene Verbindung IIax-a (17,0 g) wurde in Dimethylformamid (100 ml) gelöst und Phosphoroxychlorid (23,1 ml wurde hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen bei 60°C für 6 Stunden. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde die Reaktionslösung in Eis hineingegossen, gefolgt vom Extrahieren mit Ether. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 20:1) gereinigt, um die Verbindung IIax (2,1 g, 11%) als farblose Kristalle zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,83–1,91 (m, 4H), 2,14–2,24 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 6,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H)
MASS (m/e): 234 (M⁺)
Bezugsbeispiel 51
Methyl-7-methoxyspiro[1,3-benzodioxol-2,1'-cyclopentan]-4-carboxylat (Verbindung IIay)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt C des Bezugsbeispiels 14 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 50 erhaltenen Verbindung IIay (3,7 g) wiederholt, um die Verbindung IIay (2,7 g, 64%) als farblose ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,84–1,90 (m, 4H), 2,11–2,25 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,52 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 1H)
MASS (m/e): 264 (M⁺)
Bezugsbeispiel 52
7-Methoxyspiro[1,3-benzodioxol-2,1'-cyclopentan]-4-carbonsäure (Verbindung IIaz)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie im Bezugsbeispiel 31 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 51 erhaltenen Verbindung IIay (1,70 g) wiederholt, um die Verbindung IIaz (1,54 g, 96%) als farblose Kristalle zu ergeben.
NMR NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,83–1,91 (m, 4H), 2,14–2,24 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 6,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,63 (brs, 1H)
MASS (m/e): 250 (M⁺)
Bezugsbeispiel 53
7-Benzoyl-4-methoxyspiro[1,3-benzodioxol-2,1'-cyclopentan] (Verbindung IIba)
(Schritt A) 7-(1-Hydroxy-1-phenyl)methyl-4-methoxyspiro[1,3-benzodioxol-2,1'-cyclopentan) (Verbindung IIba-a)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt A des Bezugsbeispiels 36 unter Anwendung der im Bezugsbeispiel 50 erhaltenen Verbindung IIax (4,4 g) wiederholt, um die Verbindung IIba-a (5,6 g, 95%) als hellgelbe ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,77–1,87 (m, 4H), 2,03–2,18 (m, 4H), 2,48 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 5,92 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,22–7,43 (m, 5H)
MASS (m/e): 312 (M⁺)
(Schritt B) (Verbindung IIba)
Es wurde im Wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in Schritt B des Bezugsbeispiels 36 unter Anwendung der in Schritt A erhaltenen Verbindung IIba-a (5,6 g) wiederholt, um die Verbindung IIba (4,9 g, 88%) als farblose ölige Substanz zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ, ppm): 1,72–1,83 (m, 4H), 2,04–2,18 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 6,56 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,40–7,57 (m, 3H), 7,77–7,81 (m, 2H)
MASS (m/e): 310 (M⁺)
Zubereitungsbeispiel 1 Tablette
Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung werden einem herkömmlichen Verfahren entsprechend zubereitet.

Verbindung 68 50 mg

Lactose 60 mg

Kartoffelstärke 50 mg

Polyvinylalkohol 2 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Teerfarbstoff Spurenmenge
Zubereitungsbeispiel 2 Pulver
Pulver mit der folgenden Zusammensetzung wird einem herkömmlichen Verfahren entsprechend zubereitet.

Verbindung 68 50 mg

Lactose 250 mg
Zubereitungsbeispiel 3 Naseninhalationsmittel
Ein Naseninhalationsmittel mit der folgenden Zusammensetzung wird einem herkömmlichen Verfahren entsprechend zubereitet.

Verbindung 68 1 mg

Lactose 20 mg
Zubereitungsbeispiel 4 Ophtalmische Zubereitung
Eine opthalmische Zubereitung mit der folgenden Zusammensetzung wird einem herkömmlichen Verfahren entsprechend zubereitet.

Verbindung 68 10 mg

Natriumchlorid 20 mg

Methylparaben 0,1 mg

Propylparaben 0,1 mg

Injizierbares Wasser q.s. 1,0 mg
Zubereitungsbeispiel 5 Transdermales therapeutisches System
Ein transdermales therapeutisches System mit der folgenden Zusammensetzung wird einem herkömmlichen Verfahren entsprechend zubereitet.

Verbindung 68 10 g

Weißes Bienenwachs 80 g

Stearylalkohol 30 g

Cholesterin 30 g

Weiße Vaseline q.s. 1.000 g
Zubereitungsbeispiel 6 Zäpfchen
Ein Zäpfchen mit der folgenden Zusammensetzung wird einem herkömmlichen Verfahren entsprechend zubereitet.

Verbindung 68 10 mg

Witepsol W-15 1,79 g
Zubereitungsbeispiel 7 Injizierbare Zubereitung
Eine injizierbare Zubereitung mit der folgenden Zusammensetzung wird einem herkömmlichen Verfahren entsprechend zubereitet.

Verbindung 68 10 mg

Injizierbares Wasser q.s. 1,0 ml
Zubereitungsbeispiel 8 Sirup

Ein Sirup mit der folgenden Zusammensetzung wird einem herkömmlichen Verfahren entsprechend zubereitet.

Verbindung 68	10 mg
Saccharose	300 mg
Methylparaben	0,5 mg
Natriumbenzoat	0,5 mg
Zitronengeschmacksverbesserer	wie erforderlich
Farbstoff	wie erforderlich
Gereinigtes Wasser	q.s. 1,0 ml

Zubereitungsbeispiel 9 Nasenspray
Ein Nasenspray mit der folgenden Zusammensetzung wird einem herkömmlichen Verfahren entsprechend zubereitet.

Verbindung 68 10 mg

Natriumchlorid 8 mg

Benzalkoniumchlorid 0,1 mg

Carbopol 10 mg

Gereinigtes Wasser q.s. 1,0 ml
Zubereitungsbeispiel 10 Tablette
Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung werden einem herkömmlichen Verfahren entsprechend zubereitet.

Verbindung 68 10 mg

Lactose 140 mg

Maisstärke 45 mg

Natriumcroscarmellose 10 mg

Hydroxypropylcellulose L 4 mg

Magnesiumstearat 1 mg
Zubereitungsbeispiel 11 Kapsel
Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung werden einem herkömmlichen Verfahren entsprechend zubereitet.

Verbindung 68 10 mg

Lactose 185 mg

Natriumcroscarmellose 10 mg

Hydroxypropylcellulose L 4 mg

Magnesiumstearat 1 mg
Zubereitungsbeispiel 12 Trockener Sirup
Ein trockener Sirup mit der folgenden Zusammensetzung wird einem herkömmlichen Verfahren entsprechend zubereitet.

Verbindung 68 10 mg

Saccharose 0,7 g

D-Mannit 0,28 g

Pullulan 20 mg
Zubereitungsbeispiel 13 Granulat
Granulat mit der folgenden Zusammensetzung wird einem herkömmlichen Verfahren entsprechend zubereitet.

Verbindung 68 10 mg

Lactose 0,8 g

Maisstärke 0,17 g

Hydroxylpropylcellulose L 30 mg
Technische Anwendbarkeit
Die vorliegende Erfindung kann sauerstoffhaltige heterocyclische Verbindungen bereitstellen, die eine PDE IV-Hemmungsaktivität aufweisen und als therapeutische Mittel gegen Asthma, Allergie, rheumatoide Arthritis, Schuppenfleche, Herzmuskelinfarkt, Depression, Gedächtnisstörung, multiple Sklerose, Crohn-Krankheit, systemischen Lupus erythematosus, Diabetes, Wunden, AIDS und dergleichen nützlich sein.

Claims

Sauerstoffhaltige heterocyclische Verbindung, die durch die folgende Formel (I) repräsentiert wird:
wobei R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, Cyan oder -(CH₂)_n-E¹-CO-G¹ repräsentieren {wobei E¹ eine Bindung, O oder NH repräsentiert; und G¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, OR⁶ (wobei R⁶ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe oder Aralkyl repräsentiert), oder NR⁷R⁸ repräsentiert (wobei R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl oder Heteroarylalkyl repräsentieren; oder R⁷ und R⁸ kombiniert sind, um eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe zu bilden, die ein daran angrenzendes Stickstoffatom enthält); und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 repräsentiert}; R¹ und R² kombiniert sind, um zusammen mit einem daran angrenzenden Kohlenstoffatom einen gesättigten Kohlenstoffring zu repräsentieren; oder R² und R¹³, die nachstehend beschrieben werden, kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; R³ Wasserstoff, Phenyl oder Halogen repräsentiert; R⁴ Hydroxyl oder substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl repräsentiert; R⁵ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe (die substituierte heterocyclische aromatische Gruppe hat 1 bis 3 Substituenten), Cycloalkyl, Pyridin-N-oxid, Cyan oder C_1-8-Alkoxycarbonyl repräsentiert; A -C(R⁹)(R¹⁰)- (wobei R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl oder Polycycloalkyl repräsentieren) oder O repräsentiert; B O, -C(R¹²)(R¹³)- {wobei R¹² und R¹³ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, Cyan oder -(CH₂)_p-E³-CO-G³ repräsentieren (wobei E³, G³ und p jeweils die gleichen Bedeutungen haben wie die vorstehend beschriebenen E¹, G¹ und n); R¹³ und R² kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; oder R¹³ und R² kombiniert sind, um zusammen mit zwei daran angrenzenden Kohlenstoffatomen einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden}; oder -C(R¹⁴)(R¹⁵)-C(R¹⁶)(R¹⁷)- repräsentiert {wobei R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe repräsentieren; oder R¹⁴ und R¹⁵ zu O kombiniert sind; und R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe repräsentieren; oder R¹⁷ und R¹⁵ kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; oder R¹⁷ und R¹⁵ kombiniert sind, um zusammen mit zwei daran angrenzenden Kohlenstoffatomen einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden}, mit der Maßgabe, dass, wenn A -C(R⁹)(R¹⁰)- repräsentiert, B nicht O repräsentiert; und D (i) -C(R¹⁸)(R¹⁹)-X- repräsentiert {wobei R¹⁸ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl oder C_2-9-Alkanoyloxy repräsentiert; und R¹⁹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl, C_2-9-Alkanoyloxy, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; oder R¹⁸ und R¹⁹ kombiniert sind, um O, S oder NR²⁰ zu bilden (wobei R²⁰ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl oder C_2-9-Alkanoyloxy repräsentiert); X (a) -C(R²¹)(R²²)- repräsentiert (wobei R²¹ und R²² unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentieren), oder (b) S repräsentiert; oder X (c) NR²³ repräsentiert (wobei R²³ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe oder Aralkyl repräsentiert), es sei denn, R¹ und R² repräsentieren gleichzeitig substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl oder Cycloalkenyl mit der vorstehenden Definition, oder es sei denn, R¹ und R² sind kombiniert, um zusammen mit einem daran angrenzenden Kohlenstoffatom einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden, und R⁵ repräsentiert substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Pyridyl}, oder (ii) -C(R^19a)=Y- repräsentiert {wobei R^19a Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl, C_2-9-Alkanoyloxy, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; und Y -C(R²⁴)-Z- (wobei R²⁴ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; oder R²⁴ und R^19a kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; und Z CONH, CONHCH₂ oder eine Bindung repräsentiert) oder N repräsentiert}, oder D (iii) eine Bindung repräsentiert, es sei denn, R⁵ repräsentiert substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Cyan oder C_1-8-Alkoxycarbonyl, mit der Maßgabe, dass, wenn R⁵ substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder C_1-8-Alkoxycarbonyl repräsentiert, D nicht -CH₂CH₂- oder -CH=CH- repräsentiert; oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, fakultativ auf einer Form von Addukten mit Wasser oder Lösungsmitteln.
Sauerstoffhaltige heterocyclische Verbindung nach Anspruch 1, wobei A O ist und B O ist; oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, fakultativ auf einer Form von Addukten mit Wasser oder Lösungsmitteln.
Sauerstoffhaltige heterocyclische Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei D -C(R¹⁸)(R¹⁹)-X- ist; oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, fakultativ auf einer Form von Addukten mit Wasser oder Lösungsmitteln.
Sauerstoffhaltige heterocyclische Verbindung nach Anspruch 3, wobei R¹⁸ und R¹⁹ zu O kombiniert sind; oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, fakultativ auf einer Form von Addukten mit Wasser oder Lösungsmitteln.
Sauerstoffhaltige heterocyclische Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, wobei X -C(R²¹)(R²²)- ist; oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, fakultativ auf einer Form von Addukten mit Wasser oder Lösungsmitteln.
Sauerstoffhaltige heterocyclische Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R¹ und R² kombiniert sind, um zusammen mit einem daran angrenzenden Kohlenstoffatom einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden; oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, fakultativ auf einer Form von Addukten mit Wasser oder Lösungsmitteln.
Sauerstoffhaltige heterocyclische Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R⁵ eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe ist; oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, fakultativ auf einer Form von Addukten mit Wasser oder Lösungsmitteln.
Verwendung einer sauerstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung, die durch die folgende Formel (Z) repräsentiert wird:
wobei R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, Cyan oder -(CH₂)_n-E¹-CO-G¹ repräsentieren {wobei E¹ eine Bindung, O oder NH repräsentiert; und G¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, OR⁶ (wobei R⁶ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe oder Aralkyl repräsentiert), oder NR⁷R⁸ repräsentiert (wobei R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl oder Heteroarylalkyl repräsentieren; oder R⁷ und R⁸ kombiniert sind, um eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe zu repräsentieren, die ein daran angrenzendes Stickstoffatom enthält); und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 repräsentiert}; R¹ und R² kombiniert sind, um zusammen mit einem daran angrenzenden Kohlenstoffatom einen gesättigten Kohlenstoffring zu repräsentieren; oder R² und R¹³, die nachstehend beschrieben werden, kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; R³ Wasserstoff, Phenyl oder Halogen repräsentiert; R⁴ Hydroxyl oder substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl repräsentiert; R⁵ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe (die substituierte heterocyclische aromatische Gruppe hat 1 bis 3 Substituenten), Cycloalkyl, Pyridin-N-oxid, Cyan oder C_1-8-Alkoxycarbonyl repräsentiert; A -C(R⁹)(R¹⁰)- (wobei R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl oder Polycycloalkyl repräsentieren) oder O repräsentiert; B O, -C(R¹²)(R¹³)- {wobei R¹² und R¹³ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, Cyan oder -(CH₂)_p-E³-CO-G³ repräsentieren (wobei E³, G³ und p jeweils die gleichen Bedeutungen haben wie die vorstehend beschriebenen E¹, G¹ und n); R¹³ und R² kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; oder R¹³ und R² kombiniert sind, um zusammen mit zwei daran angrenzenden Kohlenstoffatomen einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden}; oder -C(R¹⁴)(R¹⁵)-C(R¹⁶)(R¹⁷)- repräsentiert {wobei R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe repräsentieren; oder R¹⁴ und R¹⁵ zu O kombiniert sind; und R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe repräsentieren; oder R¹⁷ und R¹⁵ kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; oder R¹⁷ und R¹⁵ kombiniert sind, um zusammen mit zwei daran angrenzenden Kohlenstoffatomen einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden}, und D (i) -C(R¹⁹)(R¹⁹)-X- repräsentiert {wobei R¹⁸ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl oder C_2-9-Alkanoyloxy repräsentiert; und R¹⁹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl, C_2-9-Alkanoyloxy, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; oder R¹⁸ und R¹⁹ kombiniert sind, um O, S oder NR²⁰ zu bilden (wobei R²⁰ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl oder C_2-9-Alkanoyloxy repräsentiert); X (a) -C(R²¹)(R²²)- repräsentiert (wobei R²¹ und R²² unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentieren), oder (b) S repräsentiert; oder X (c) NR²³ repräsentiert (wobei R²³ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe oder Aralkyl repräsentiert), es sei denn, R¹ und R² repräsentieren gleichzeitig substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl oder Cycloalkenyl mit der obigen Definition, oder es sei denn, R¹ und R² sind kombiniert, um zusammen mit einem daran angrenzenden Kohlenstoffatom einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden, und R⁵ repräsentiert substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Pyridyl}, (ii) -C(R^19a)=Y- repräsentiert {wobei R^19a Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl, C_2-9-Alkanoyloxy, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; und Y -C(R²⁴)-Z- repräsentiert (wobei R²⁴ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; oder R²⁴ und R^19a kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; und Z CONH, CONHCH₂ oder eine Bindung repräsentiert) oder N repräsentiert}, oder (iii) eine Bindung repräsentiert, es sei denn, R⁵ repräsentiert substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Cyan oder C_1-8-Alkoxycarbonyl, oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon, fakultativ auf einer Form von Addukten mit Wasser oder Lösungsmitteln zur Herstellung eines Phosphodiesterase-IV-Inhibitors.
Verwendung nach Anspruch 8 der sauerstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon, fakultativ auf einer Form von Addukten mit Wasser oder Lösungsmitteln.
Verwendung einer sauerstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung, die durch die folgende Formel (ZA) repräsentiert wird:
wobei R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, Cyan oder -(CH₂)_n-E¹-CO-G¹ repräsentieren {wobei E¹ eine Bindung, O oder NH repräsentiert; und G¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, OR⁶ (wobei R⁶ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe oder Aralkyl repräsentiert), oder NR⁷R⁸ repräsentiert (wobei R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl oder Heteroarylalkyl repräsentieren; oder R⁷ und R⁸ kombiniert sind, um eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe zu repräsentieren, die ein daran angrenzendes Stickstoffatom enthält); und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 repräsentiert}; R¹ und R² kombiniert sind, um zusammen mit einem daran angrenzenden Kohlenstoffatom einen gesättigten Kohlenstoffring zu repräsentieren; oder R² und R¹³, die nachstehend beschrieben werden, kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; R³ Wasserstoff, Phenyl oder Halogen repräsentiert; R⁴ Hydroxyl oder substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl repräsentiert; R⁵ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe (die substituierte heterocyclische aromatische Gruppe hat 1 bis 3 Substituenten), Cycloalkyl, Pyridin-N-oxid, Cyan oder C_1-8-Alkoxycarbonyl repräsentiert; A -C(R⁹)(R¹⁰)- (wobei R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl oder Polycycloalkyl repräsentieren) oder O repräsentiert; B O, -C(R¹²)(R¹³)- {wobei R¹² und R¹³ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8- Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Aralkyl, Cyan oder -(CH₂)_p-E³-CO-G³ repräsentieren (wobei E³, G³ und p jeweils die gleichen Bedeutungen haben wie die vorstehend beschriebenen E¹, G¹ und n); R¹³ und R² kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; oder R¹³ und R² kombiniert sind, um zusammen mit zwei daran angrenzenden Kohlenstoffatomen einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden}; oder -C(R¹⁴)(R¹⁵)-C(R¹⁶)(R¹⁷)- repräsentiert {wobei R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe repräsentieren; oder R¹⁴ und R¹⁵ zu O kombiniert sind; und R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe repräsentieren; oder R¹⁷ und R¹⁵ kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; oder R¹⁷ und R¹⁵ kombiniert sind, um zusammen mit zwei daran angrenzenden Kohlenstoffatomen einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden}, und D (i) -C(R¹⁸)(R¹⁹)-X- repräsentiert {wobei R¹⁸ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl oder C_2-9-Alkanoyloxy repräsentiert; und R¹⁹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl, C_2-9-Alkanoyloxy, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; oder R¹⁸ und R¹⁹ kombiniert sind, um O, S oder NR²⁰ zu bilden (wobei R²⁰ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl oder C_2-9-Alkanoyloxy repräsentiert); X (a) -C(R²¹)(R²²)- repräsentiert (wobei R²¹ und R²² unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentieren), oder (b) S repräsentiert; oder X (c) NR²³ repräsentiert (wobei R²³ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe oder Aralkyl repräsentiert), es sei denn, R¹ und R² repräsentieren gleichzeitig substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl oder Cycloalkenyl mit der obigen Definition, oder es sei denn, R¹ und R² sind kombiniert, um zusammen mit einem daran angrenzenden Kohlenstoffatom einen gesättigten Kohlenstoffring zu bilden, und R⁵ repräsentiert substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Pyridyl}, oder (ii) -C(R^19a)=Y- repräsentiert {wobei R^19a Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkoxyl, C_2-9-Alkanoyloxy, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; und Y -C(R²⁴)-Z- repräsentiert (wobei R²⁴ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C_2-8-Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, C_2-9-Alkanoyl, Cycloalkanoyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder Cyan repräsentiert; oder R²⁴ und R^19a kombiniert sind, um eine Einfachbindung zu bilden; und Z CONH, CONHCH₂ oder eine Bindung repräsentiert) oder N repräsentiert}, oder D (iii) eine Bindung repräsentiert, es sei denn, R⁵ repräsentiert substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Cyan oder C_1-8-Alkoxycarbonyl, oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon, fakultativ auf einer Form von Addukten mit Wasser oder Lösungsmitteln, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung von entzündlichen allergischen Erkrankungen nützlich ist.
Verwendung nach Anspruch 10 der sauerstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon, fakultativ auf einer Form von Addukten mit Wasser oder Lösungsmitteln.