JP4309475B2 - 新規のベンゾフラン―４―カルボキサミド - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、医薬品を製造するための製薬工業において使用される新規のベンゾフラン−４−カルボキサミドに関する。
背景技術
国際特許出願ＷＯ９２／１２９６１には、ＰＤＥ阻害特性を有するベンズアミドが記載されている。国際特許出願ＷＯ９３／２５５１７には、トリ置換フェニル誘導体が選択的なＰＤＥ ＩＶ阻害剤として開示されている。国際特許出願ＷＯ９４／０２４６５には、ｃ−ＡＭＰホスホジエステラーゼおよびＴＮＦの阻害剤が記載されている。国際特許出願ＷＯ９５／０１３３８には、フルオロアルコキシ置換ベンズアミドおよびその環式ヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用が記載されている。国際特許出願ＷＯ９７／２０８３３には、ベンゾフランカルボキサミドおよびスルホンアミドがホスホジエステラーゼＩＶの阻害剤として開示されている。
発明の開示
ところで、以下に詳細に記載された新規のベンゾフラン−４−カルボキサミドは、意外なことに特に有利な性質を有していることが見い出された。
従って、本発明は、式Ｉ
〔式中、
Ｒ１は１〜２Ｃ−アルコキシまたは完全にかまたは主に弗素によって置換されている１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２は１〜７Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであり、
Ａｒはフェニル、ピリジル、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５によって置換されているフェニルまたはＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９によって置換されているピリジルであり、この場合
Ｒ３はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノまたは１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ４は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ５は水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ６はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルまたはアミノであり、
Ｒ７は水素、ハロゲン、アミノまたは１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ８は水素またはハロゲンであり、かつ
Ｒ９は水素またはハロゲンである〕で示される化合物、この化合物の塩、ならびにピリジンのＮ−酸化物およびその塩に関する。
殊に、本発明は、
Ｒ１が１〜２Ｃ−アルコキシまたは完全にかまたは主に弗素によって置換されている１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２が１〜７Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであり、
Ａｒがフェニル、ピリジル、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５によって置換されているフェニルまたはＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９によって置換されているピリジルであり、この場合には
Ｒ３がヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノまたは１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ４が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ５が水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ６がヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルまたはアミノであり、
Ｒ７が水素、ハロゲン、アミノまたは１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ８が水素またはハロゲンであり、かつ
Ｒ９が水素またはハロゲンであり、その際、
Ｒ１がメトキシである場合には、Ｒ２はエチルまたは２，２−ジメチルプロピルではないような式Ｉの化合物、この化合物の塩、ならびにピリジンのＮ−酸化物およびその塩に関する。
１〜２Ｃ−アルコキシは、酸素原子とともにエチル基または好ましくはメチル基を有する基である。
完全にかまたは主に弗素によって置換されている１〜２Ｃ−アルコキシは、例えば１，２，２−トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシおよび殊に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび好ましくはジフルオロメトキシ基である。
１〜７Ｃ−アルキルは、１〜７個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基である。例は、ヘプチル基、イソヘプチル基（２−メチルヘキシル）、ヘキシル基、イソヘキシル基（２−メチルペンチル）、ネオヘキシル基（２，２−ジメチルブチル）、ペンチル基、イソペンチル基（３−メチルブチル）、ネオペンチル基（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル基、イソブチル基、第二ブチル基、第三ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基およびメチル基である。
３〜７Ｃ−シクロアルキルは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基である。３〜５Ｃ−シクロアルキル基のシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが好ましい。
３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルは、上記の３〜７Ｃ−シクロアルキル基の中の１個によって置換されているメチル基である。３〜５Ｃ−シクロアルキルメチル基のシクロプロピルメチル、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチルが好ましい。
本発明の範囲内のハロゲンは、臭素、塩素および塩素である。
１〜４Ｃ−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基である。例は、ブチル基、イソブチル基、第二ブチル基、第三ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基およびメチル基である。
１〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子とともに上記の１〜４Ｃ−アルキル基の中の１個を有する基である。例は、メトキシ基およびエトキシ基である。
１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルは、上記の１〜４Ｃ−アルコキシ基の中の１個が結合しているカルボニル基である。例は、メトキシカルボニル基（ＣＨ３Ｏ−ＣＯ−）およびエトキシカルボニル基（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−）である。
１〜４Ｃ−アルキルカルボニルは、上記の１〜４Ｃ−アルキル基の中の１個が結合しているカルボニル基である。１つの例は、アセチル基（ＣＨ３ＣＯ−）である。
１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ基は、酸素原子とともに上記の１〜４Ｃ−アルキルカルボニル基の中の１個を有する。１つの例は、アセトキシ基（ＣＨ３ＣＯ−Ｏ−）である。
モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ基の例は、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基およびジエチルアミノ基である。
１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ基の例は、アセチルアミノ基（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３）である。
置換基のＲ３、Ｒ４およびＲ５は、任意の望ましい位置および組合せでフェニル基に結合されていてよい。Ｒ３、Ｒ４およびＲ５によって置換された例示的なフェニル基は、２−アセチルフェニル基、２−アミノフェニル基、２−ブロモフェニル基、２−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル基、４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル基、２−カルボキシ−５−クロロフェニル基、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル基、２−ブロモ−４−カルボキシ−５−ヒドロキシフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２，６−ジブロモフェニル基、２−シアノフェニル基、４−シアノ−２−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、２−ジメチルアミノフェニル基、２−メチルフェニル基、２−クロロ−６−メチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル基、２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル基、２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル基、２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニル基、４−アセチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル基、４−カルボキシフェニル基および４−カルボキシ−２，６−ジクロロフェニル基である。
置換基のＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、任意の望ましい位置および組合せでピリジル環に結合されていてよい。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９によって置換された例示的なピリジル環は、３，５−ジクロロピリド−４−イル基、２，６−ジアミノピリド−３−イル基、４−アミノピリド−３−イル基、３−メチルピリド−２−イル基、４−メチルピリド−２−イル基、５−ヒドロキシピリド−２−イル基、４−クロロピリド−３−イル基、３−クロロピリド−２−イル基、３−クロロピリド−４−イル基、２−クロロピリド−３−イル基、２，３，５，６−テトラフルオロピリド−４−イル基、３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリド−４−イル基、３，５−ジブロモ−ピリド−２−イル基、３，５−ジブロモピリド−４−イル基、３，５−ジクロロピリド−４−イル基、２，６−ジクロロピリド−３−イル基、３，５−ジメチルピリド−４−イル基、３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリド−４−イル基および２，３，５−トリフルオロピリド−４−イル基である。
強調されるべき式Ｉの化合物は、
Ｒ１が１〜２Ｃ−アルコキシまたは完全にかまたは主に弗素によって置換されている１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２が１〜７Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであり、
Ａｒがフェニル、ピリジル、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５によって置換されたフェニルまたはＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９によって置換されたピリジルであり、この場合には
Ｒ３がハロゲン、カルボキシルまたは、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンであり、
Ｒ５が水素またはハロゲンであり、
Ｒ６がハロゲンであり、
Ｒ７が水素またはハロゲンであり、かつ
Ｒ８およびＲ９が水素であるようなもの、この化合物の塩、ならびにピリジンのＮ−酸化物およびその塩である。
強調されるべき式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ１が１〜２Ｃ−アルコキシまたは完全にかまたは主に弗素によって置換されている１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２が１〜７Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであり、
Ａｒがフェニル、ピリジル、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５によって置換されたフェニルまたはＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９によって置換されたピリジルであり、この場合には
Ｒ３がハロゲン、カルボキシルまたは１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンであり、
Ｒ５が水素またはハロゲンであり、
Ｒ６がハロゲンであり、
Ｒ７が水素またはハロゲンであり、かつ
Ｒ８およびＲ９が水素であり、その際、
Ｒ１がメトキシである場合には、Ｒ２はエチルまたは２，２−ジメチルプロピルではないようなもの、この化合物の塩、ならびにピリジンのＮ−酸化物およびその塩である。
特に強調されるべき式Ｉの化合物は、
Ｒ１が１〜２Ｃ−アルコキシまたは完全にかまたは主に弗素によって置換されている１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２が１〜４Ｃ−アルキルまたは３〜５Ｃ−シクロアルキルであり、かつ
Ａｒがピリジル、３，５−ジクロロピリド−４−イル、２，６−ジフルオロフェニル、４−カルボキシ−２，６−ジクロロフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニルまたは２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニルであるようなもの、この化合物の塩、ならびにピリジンのＮ−酸化物およびその塩である。
特に強調されるべき式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ１が１〜２Ｃ−アルコキシまたは完全にかまたは主に弗素によって置換されている１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２が１〜４Ｃ−アルキルまたは３〜５Ｃ−シクロアルキルであり、かつ
Ａｒがピリジル、３，５−ジクロロピリド−４−イル、２，６−ジフルオロフェニル、４−カルボキシ−２，６−ジクロロフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニルまたは２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニルであり、その際
Ｒ１がメトキシである場合には、Ｒ２はエチルではないようなもの、この化合物の塩、ならびにピリジンのＮ−酸化物およびその塩である。
式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ１がジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ２が１〜４Ｃ−アルキルまたは３〜５Ｃ−シクロアルキルであるか、または
Ｒ１がメトキシであり、かつ
Ｒ２が１〜４Ｃ−アルキルまたは３〜５Ｃ−シクロアルキルであるか、または
Ｒ１が１〜２Ｃ−アルコキシまたは完全にかまたは主に弗素によって置換されている１〜２Ｃ−アルコキシであり、かつ
Ｒ２がメチル、イソプロピルまたはシクロペンチルであり、かつ
Ａｒがピリジル、３，５−ジクロロピリド−４−イル、２，６−ジフルオロフェニル、４−カルボキシ−２，６−ジクロロフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニルまたは２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニルであるようなもの、この化合物の塩、ピリジンのＮ−酸化物およびそれらの塩である。
式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ１がジフルオロメトキシであり、
Ｒ２が１〜４Ｃ−アルキルまたは３〜５Ｃ−シクロアルキルであり、かつ
Ａｒが３，５−ジクロロピリド−４−イル、２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニルまたは４−カルボキシ−２，６−ジクロロフェニルであるか、または
Ｒ１がメトキシであり、
Ｒ２が１〜４Ｃ−アルキルまたは３〜５Ｃ−シクロアルキルであり、かつ
Ａｒが３，５−ジクロロピリド−４−イル、４−ピリジル、２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニルまたは４−カルボキシ−２，６−ジクロロフェニルであるか、または
Ｒ１がメトキシ、エトキシまたはジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ２がメチル、イソプロピルまたはシクロペンチルであり、かつ
Ａｒが３，５−ジクロロピリド−４−イル、４−ピリジル、２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニルまたは４−カルボキシ−２，６−ジクロロフェニルであるようなもの、この化合物の塩、ピリジンのＮ−酸化物およびその塩である。
置換基に依存する式Ｉの化合物の適当な塩は、全ての酸付加塩または塩基との全ての塩である。特に、薬学において常用されている無機塩および有機塩および塩基の薬理学的に認容性の塩を挙げることができる。一面で、適当なものは、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、吉草酸、蓚酸、酒石酸、エンボン酸（embonic acid）、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水溶性および水不溶性の酸付加塩であり、この場合これらの酸は、それが一塩基性酸であるか多塩基性酸であるかに応じて、また、何れの塩が望ましいかに応じて、等モルの量比またはそれとは異なる量比で塩の製造に使用される。
他面、塩基との塩も殊に好適である。塩基との塩の例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）またはカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミンまたはグアニジニウムであり、この場合塩調製物中には、塩基が等モルの量比またはそれとは異なる量比で使用される。
例えば、本発明による化合物の製造の際にプロセス生成物として工業的規模で最初に得ることができる薬理学的に認容性でない塩は、当業者に公知の方法で薬理学的に認容性の塩に変換される。
更に、本発明は、Ｒ１およびＲ２が上記の意味を有しかつＸが例えばハロゲンのような離脱基であるような式ＩＩ
で示される化合物に関する。
更に、本発明は、式Ｉの化合物およびその塩、ならびにピリジンのＮ−酸化物およびその塩を製造する方法に関する。この方法は、Ｒ１およびＲ２が上記の意味を有しかつＸが適当な離脱基であるような式ＩＩの化合物を、Ａｒが上記の意味を有するようなアミンＨ２Ｎ−Ａｒと反応させ、必要に応じて、さらに得られた式Ｉの化合物をその塩に変換しおよび／または得られたピリジンをＮ−酸化物に変換し、必要に応じて、さらに塩に変換するかまたは必要に応じてさらに得られた式Ｉの化合物の塩を遊離化合物に変換することからなる。必要に応じて、得られた式Ｉの化合物は、さらに誘導体化によって式Ｉの化合物に変換されることができる。これは、例えば実施例に記載されたように、エステル基を相応する酸に加水分解することによって実施されることができる。
当業者であれば、その専門知識に基づいて、適当な離脱基Ｘを用いることにはたけている。例えば、適当なは、式ＩＩ（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）の酸ハロゲン化物である。さもなければ、この反応は、例えば次に実施例に記載されたように実施されるか、または当業者によく知られた方法（例えば、国際特許出願ＷＯ９２／１２９６１の記載参照）で実施される。
Ｎ−酸化は、同様に当業者によく知られた方法、例えば室温でジクロロメタン中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いて実施される。当業者であれば、その専門知識に基づいて、方法の実施に特に必要とされる反応条件を用いることについては、よく通じている。
本発明による物質の単離および精製は、自体公知の方法、例えば溶剤を真空中で留去し、得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるかまたは常用の精製方法の１つ、例えば適当な担持材料上でのカラムクロマトグラフィー処理に施こす。
塩は、遊離化合物を適当な溶剤中、例えば塩素化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム中、または望ましい酸または塩基を含有するかまたは望ましい酸または塩基がさらに添加されている低分子量脂肪族アルコール（エタノール、イソプロパノール）中に溶解することによって得られる。塩は、濾過、再沈殿、付加塩のための非溶剤を用いての沈殿によってかまたは溶剤を蒸発させることによって得られる。
得られた塩は、塩基性化または酸性化によって遊離化合物に変換されることができ、これは、また塩に変換されることができる。この方法で、薬理学的に非認容性の塩は、薬理学的に認容性の塩に変換されることができる。
アミンＨ２Ｎ−Ａｒ（この場合、Ａｒは上記の意味を有する）は、公知であるかまたは当業者に公知の方法によって得ることができる。
Ｒ１およびＲ２が上記の意味を有する式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ
で示される相応する化合物から当業者に公知の方法を使用することによって得ることができる。Ｘが塩素の意味を有する場合には、これは、例えば式ＩＩＩの化合物と塩化チオニルとの反応によって実施例の記載と同様に実施されることができる。
式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶ
で示される相応する化合物または式Ｖ
で示される相応する化合物から入手することができる。
例えば、Ｒ１およびＲ２が上記の意味を有する式Ｖの化合物は、アルカリ金属水酸化物（場合によっては過酸化水素が添加された）を使用することによって加水分解されるかまたはＲ１およびＲ２が上記の意味を有する式ＩＶの適当に置換された化合物は、化合物ＩＩＩ（例えば、J. Org. Chem. 1986, 51, 569-571参照）に酸化される。
Ｒ１およびＲ２が上記の意味を有する式ＩＶおよびＶの化合物は、式ＶＩ
で示される適当に置換された化合物のフッ化セシウム−媒介クレイゾン再配置によって入手することができる（Chem. Pharm. Bull. 1992, 40（5）, 1148-1153参照）。式ＶＩの化合物の場合には、Ｒ１は、上記の意味を有し、Ｒ１２はシアノまたはホルミルである。置換Ｒ１０およびＲ１１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式ＩＶおよびＶの化合物に対するクレイゾン再配置後に相応する置換基Ｒ２を形成する。
また、式Ｖの化合物は、式ＩＶの適当に置換された化合物から蟻酸中でのヒドロキシルアミンとの反応よって得ることもできる（Synthesis 1979, 2, 112-113）。
式ＶＩの化合物は、公知であるかまたは例えばTetrahedron Lett. 1994, 35, 6405-6408に記載されているような当業者に公知の方法で得ることができる。
次の実施例は、本発明を制限なしに著しく詳細に説明するのに役立つ。更に、式ＩおよびＩＩの化合物は、その製造については詳細に記載されていないが、同様の方法で製造することができるし、常法の技術を使用することにより当業者によく知られた方法で製造することもできる。
実施例中、m.p.は融点であり、b.p.は沸点であり、ｈは時間であり、ＲＴは室温である。実施例中に記載された化合物およびその塩、ならびにピリジンのＮ−酸化物およびその塩は、本発明の好ましい対象である。
実施例
最終生成物
１．Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−４−カルボキサミド
水素化ナトリウム１．５ｇ（濃度８０％）を少量ずつテトラヒドロフラン５０ｍｌ中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン４．１ｇに添加し、この懸濁液を水素の発生が終結するまで約０．５ｈ攪拌した。これと同時に、７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−４−カルボン酸４．１ｇをトルエン４０ｍｌ中の塩化チオニル７．２５ｍｌと一緒に８０℃で３ｈ攪拌し、次にこの混合物を真空中で蒸発させた。トルエン約２０ｍｌを残留物に添加し、溶液を再び真空中で蒸発させた。次に、残留物をテトラヒドロフラン５０ｍｌ中に入れ、この溶液を調製された懸濁液にＲＴで滴加した。反応の完結後、この混合物を氷水約２００ｍｌ中に攪拌混入し、２Ｎ塩酸３０ｍｌで処理し、かつ酢酸エチルで抽出した。この抽出液を焼成硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／石油スピリット（b.p.５０〜８０℃）から再結晶させた：m.p.２３３℃。
下記の出発化合物から出発し、下記の最終生成物は、式IIIの相応するベンゾフラン−４−カルボン酸と４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンまたは４−アミノピリジンとの反応によって例１と同様に得られる。２．Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
m.p.１９３℃
３．Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−７−エトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
m.p.１８０℃
４．Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−７−ジフルオロメトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
m.p.１５７℃
５．Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−２−シクロペンチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボキサミド
m.p.１７４〜１７５℃
６．７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（４−ピリジル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
m.p.１８６℃
７．Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニル）−７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
トリエチルアミン２．０ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌ中のメチル４−アミノ−３，５−ジクロロベンゾエート４．４ｇに添加し、この混合物を攪拌した（溶液１）。これと同時に、７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボン酸４．７ｇをトルエン４０ｍｌ中の塩化チオニル１０．０ｍｌと一緒に８０℃で３ｈ攪拌し、次にこの混合物を真空中で蒸発させた。トルエン約２０ｍｌを残留物に添加し、溶液を再び真空中で蒸発させた。次に、残留物をテトラヒドロフラン５０ｍｌ中に入れ、この溶液を調製された溶液１にＲＴで滴加した。反応の完結後、この混合物を氷水約２００ｍｌ中に攪拌混入し、２Ｎ塩酸３０ｍｌで処理し、かつ酢酸エチルで抽出した。この抽出液を焼成硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発させた。残留物をトルエンから結晶させた：
m.p.１７５℃
次の化合物は、例７の記載により式IIIの適当に置換されたベンゾフラン−４−カルボン酸から得られた：
８．Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニル）−７−ジフルオロメトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
m.p.１８６℃
９．Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−カルボキシフェニル）−７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニル）−７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド３．７ｇを苛性ソーダ０．４１ｇが溶解されているジエチレングリコール２０ｍｌおよび水３０ｍｌの中で１５分間還流させる。この溶液を水で希釈し、２Ｎ硫酸を用いてｐＨ２の酸性にする。この方法で生成物が沈殿する。この沈殿物を吸引漏斗上で吸引濾過し、水で酸がなくなるまで洗浄し、かつ真空中で乾燥させる：m.p.２７９℃。
例８の化合物は、例９により加水分解される：
１０．Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−カルボキシフェニル）−７−ジフルオロメトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
m.p.２７２℃
出発化合物
A．７−ジクロロメトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボン酸
水５ｍｌ中の亜塩素酸ナトリウム０．８８ｇの溶液を、７−ジフルオロメトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボアルデヒド１．６ｇおよび氷酢酸１５ｍｌ中に溶解されたアミド硫酸０．８３ｇに、内部温度が１５℃および２０℃に維持されるような程度に滴加する。この混合物をさらに１ｈ攪拌し、次に氷水１５０ｍｌ中に注入し、形成された沈殿物を吸引濾過し、酸がなくなるまで水で洗浄する。精製のために、粗製生成物を半分に濃縮されたアンモニア水中に溶解し、水性溶液をトルエンで抽出し、かつ２Ｎ塩酸を用いてｐＨ１〜２の酸性にする。形成された沈殿物を吸引濾過し、酸化なくなるまで水で洗浄し、かつ真空中で乾燥させる：m.p.１６９℃。
次のものは、同様の方法で式ＩＶの相応するベンゾフラン−４−カルボアルデヒドから得られる：
B．７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボン酸
m.p.１６６℃。
C．７−エトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボン酸
７−エトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボニトリル０．５ｇをｎ−ブタノール１０ｍｌ、水酸化ナトリウム溶液３０ｍｌ（濃度５０％）および過酸化水素２．５ｍｌ（濃度３０％）の溶液中で５ｈ還流させる。次に、この混合物を氷水で希釈し、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ１〜２の酸性にし、形成された沈殿物を吸引濾過し、酸がなくなるまで水で洗浄し、かつ真空中で乾燥させる：m.p.１８６℃。
次のものは、同様の方法で式Ｖの適当なベンゾフラン−４−カルボニトリルから出発して得られる：
D．７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−４−カルボン酸
m.p.２４７℃。
E．７−メトキシ−２−シクロペンチルベンゾフラン−４−カルボン酸
m.p.１７０〜１７１℃。
F．７−ジフルオロメトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボアルデヒド
４−ジフルオロメトキシ−３−（２−メチル−３−ブチン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド５．５ｇをＮ，Ｎ−ジエチルアニリン３０ｍｌ中で窒素通風下に１２ｈフッ化セシウム７．２ｇと一緒に還流させる。冷却後、この混合物を４Ｎ塩酸３００ｍｌ中に攪拌混入し、生じる乳濁液を３回酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、有機抽出液を合わせ、焼成炭酸カリウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発させる。残留物をトルエンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。適当な画分を蒸発させた後、目的化合物を油状物として得る。
次のものは、同様の方法で式ＶＩの相応するベンズアルデヒドから出発して得られる：
G．７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボアルデヒド
油状物。
H．７−メトキシ−２−シクロペンチルベンゾフラン−４−カルボアルデヒド
油状物。
I．７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−４−カルボアルデヒド
m.p.６９℃。
J．７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−４−カルボニトリル
７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−４−カルボアルデヒド２７．６ｇを蟻酸２５０ｍｌ中でヒドロキシルアミン１１．６ｇおよび蟻酸ナトリウム１９．７ｇと一緒に１．５ｈ還流させる。冷却させた溶液を氷水約１．５ｌ中に攪拌混入し、沈殿物をフリットを通して吸引濾過し、酸がなくなるまで水で洗浄し、かつ真空中で乾燥させる：m.p.１０３℃。
次のものは、同様の方法で式ＩＶの相応するベンゾフラン−４−カルボアルデヒドから出発して得られる：
K．２−シクロペンチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニトリル
油状物。
L．７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボニトリル
３−（１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４−メトキシベンゾニトリル５．３ｇおよびフッ化セシウム５．３ｇを窒素通風下にＮ，Ｎ−ジエチルアニリン３０ｍｌ中で１２ｈ還流させる。冷却後、この混合物を４Ｎ塩酸３００ｍｌ中に攪拌混入し、生じる乳濁液を３回酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、有機抽出液を合わせ、焼成炭酸カリウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発させる。残留物をトルエンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。相応する画分を蒸発させた後、目的化合物を油状物として得る。
次のものは、同様の方法で３−（１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４−エトキシベンゾニトリルから出発して得られる：
M．７−エトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボニトリル
油状物。
N．４−ジフルオロメトキシ−３−（２−メチル−３−ブチン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド
溶液１：
２−メチル−３−ブチン−２−オール１９．０ｇを窒素通風下に無水アセトニトリル６０ｍｌ中に溶解し、この混合物を氷／塩を用いて−５℃に冷却し、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン２２．８ｇ（DBU）を添加し、この混合物を−５℃で１０分間攪拌し、次にトリフルオロ酢酸無水物２４．４ｇを、溶液の温度を０℃よりも低く維持させながら滴加する。添加の完結後、この溶液を−５℃〜−２℃でさらに３０分間攪拌する。
溶液２：
４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド１８．１ｇを窒素通風下に無水アセトニトリル６０ｍｌ中に溶解し、氷／塩を用いて−５℃に冷却し、塩化銅（Ｉ）０．０１ｇおよびＤＳＢ１９．８ｇを添加し、この混合物を−５℃でさらに３０分間攪拌する。
次に、溶液１を−５℃で攪拌しながら４０分間に亘って溶液２に滴加し、この混合物を０℃で５ｈ攪拌する。次に、この混合物を真空中で蒸発させ、残留物を水１００ｍｌ中に入れ、この溶液を３回そのつどトルエン２００ｍｌを用いて抽出する。合わせたトルエン抽出液を３回１Ｎ塩酸５０ｍｌで連続的に洗浄し、２回１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍｌで洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍｌで洗浄し、焼成硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮させ、残留物をシクロヘキサン／エタノール（９７：３）の混合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。蒸発後、適当な画分の４−ジフルオロメトキシ−３−（２−メチル−３−ブチン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒドを油状物として得る。
同様の方法で、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドおよび４−エトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドは、例Ｍにより適当な１−エチニルアルコールと反応される：
O．３−（２−メチル−３−ブチン−２−イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド
油状物。
P．３−（１−エチニルシクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド
m.p.９１．５〜９３℃
Q．４−メトキシ−３−（２−プロピン−１−イルオキシ）ベンズアルデヒド
m.p.７４．５℃。
式ＶＩの次のベンゾニトリルは、同様の方法で３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルまたは４−エトキシ−３−ヒドロキシベンゾニトリルから得られる：
R．３−（１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４−メトキシベンゾニトリル
m.p.１０３℃。
S．４−エトキシ−３−（１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゾニトリル
m.p.６０℃。
T．３−（１−エチニル−１−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンゾニトリル
m.p.６７℃。
商業的利用
本発明による化合物は、商業的な利用を可能にする有用な薬理学的性質を有している。この化合物は、選択的な環式ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤（即ち、型ＩＶ）の場合に、一面で気管支治療剤（膨張作用によるだけでなく、呼吸速度または呼吸運動の増加作用による気道閉塞の治療のため）として血管拡張作用による***機能障害の矯正に適当であり、他面、殊に疾患、特に例えば気道（喘息の予防法）、皮膚、腸、目および関節の炎症性の性質の治療に適当であり、この場合これらの疾患は、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板作用因子）、アラキドン酸誘導体、例えばロイコトリエンおよびプロスタグランジン、サイトキン、インターロイキン、ケモキン、α−インターフェロン、β−インターフェロンおよびγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）または酸素残基およびプロテアーゼのようなメディエーターによって仲介されている。この場合、本発明による化合物は、低い毒性、良好な腸管吸収（高い生物有用性）、幅広い治療範囲および重大な副作用の不在によって区別されている。
本発明による化合物は、ＰＤＥ阻害性の性質により、人体医学および獣医学において治療剤として使用されることができ、例えば次の疾病の治療および予防に使用されることができる：種々の器官の急性および慢性の（殊に、炎症およびアレルゲンにより誘発された）気道疾患（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息）：皮膚病（殊に、増殖性、炎症性およびアレルギー性の性質を有する）、例えば乾癬（尋常の）、毒性およびアレルギー性の接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純性苔癬、日焼け、肛門性器部でのそう痒症、円形脱毛症、肥大性瘢痕、平円盤状の紅斑性狼瘡、小嚢状に幅広く拡がった膿疱性皮膚病、内因性および外因性の座瘡、赤瘡、ならびに他の増殖性、炎症性およびアレルギー性の皮膚疾患；ＴＮＦおよびロイコトリエンの過度の放出に基づく疾患、例えば関節炎型の疾患（リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎および他の関節炎の症状）、免疫系の疾患（AIDS、多発性硬化症）、ショックの型[敗血症性ショック、菌体内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群およびARDS（成人の呼吸困難症候群）]および胃腸領域内での広汎性炎症（クローン病および潰瘍性大腸炎）；例えば、アレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎および鼻茸のような上部気道（咽喉、鼻）領域内および隣接領域（副鼻腔、目）でのアレルギー性および／または慢性の欠陥性免疫反応の基づく疾病；しかし、また例えば心不全のようにＰＤＥ阻害剤によって治療されうる心臓疾患、または例えば***機能障害または腎臓の疝痛および腎結石と結合した尿管の疝痛のようなＰＤＥ阻害剤の組織緩和作用により治療されうる疾患；または例えば抑鬱症または動脈硬化性痴呆症のようなＣＮＳの選択的な疾患。
更に、本発明は、上記疾病の中の１つの病を患っているヒトを含めての哺乳動物の治療方法に関する。この方法は、本発明による化合物の１つまたはそれ以上を治療的に活性の量および薬理学的に認容性の量を病気の哺乳動物に投与することからなる。
更に、本発明は、上記疾病の治療および／または予防に使用するための本発明による化合物に関する。
また、本発明は、上記疾病の治療および／または予防に使用される医薬品を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
更に、本発明は、本発明による化合物の１つまたはそれ以上を含有する、上記疾病の治療および／または予防のための医薬品に関する。
医薬品は、当業者によく知られた自体公知の方法によって製造される。本発明による化合物（＝活性化合物）は、医薬品として、それ自体かまたは適当な制約学的助剤との組合せ物で、例えば錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、座薬、パッチ薬、乳濁液、懸濁液、ゲル剤または溶液の形で使用され、この場合活性化合物の含量は、好ましくは０．１〜９５％である。
当業者であれば、その専門知識に基づいて、望ましい製薬学的配合物に適当である助剤については、よく通じている。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤および他の活性化合物賦形剤とともに、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤または浸透促進剤を使用することができる。
呼吸器官系の疾病の治療のためには、本発明による化合物は、好ましくは吸入によっても治療される。この目的のために、この化合物は、直接に粉末として（好ましくは微粒状で）投与されるかまたはこの化合物を含有する溶液または懸濁液を霧状化することによって投与される。調製および投与形に関連しては、例えば欧州特許第１６３９６５号明細書に詳細に記載されている。
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物の投与は、殊に局所投与に適当である医薬品の形で実施される。この医薬品の製造のためには、本発明による化合物（＝活性化合物）は、好ましくは適当な製薬学的助剤と混合され、さらに処理され、適当な製薬学的配合物を生じる。適当な製薬学的配合は、例えば粉末剤、乳濁液、懸濁液、スプレー剤、油状物、軟膏、脂肪状軟膏、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤または溶液である。
本発明による医薬品は、自体公知の方法によって製造される。活性化合物の投与は、ＰＤＥ阻害剤にとって常用の大きさの程度で実施される。従って、皮膚病の治療のための局所投与形（例えば、軟膏）は、活性化合物を例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入によって投与される用量は、通常、一吹き当たり０．０１〜１ｍｇである。体系的治療（経口または静脈内）の場合の常用の用量は、１回の適用について０．１〜２００ｍｇである。
生物学的研究
細胞レベルでのＰＤＥ ＩＶ阻害剤の研究において、炎症細胞の活性化は、特に重要なものとして記載される。１つの例は、好中球の顆粒細胞のＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン）により誘発される超酸化物生産であり、これは、ルミノール増強された化学ルミネセンスとして測定されることができる。[Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA and Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. ”Immunology Series”1992, 57, 47-76中；Coffey RG編（Marcel Decker, Inc., New York-Basle-Hong Kong）]。
化学ルミネセンスおよびサイトキン分泌ならびに炎症細胞、殊に神経好性およびエオジン好性の顆粒細胞の炎症前期メディエイタの分泌を阻害する物質は、ＰＤＥ ＩＶを阻害するものである。ホスホジエステラーゼ系統のこのイソ酵素は、顆粒細胞において特に代表的なものである。このイソ酵素の阻害は、細胞内環式ＡＭＰ濃度の上昇、ひいては細胞活性の阻害を生じる。従って、本発明の物質によるＰＤＥ ＩＶ阻害は、炎症プロセスを抑制する中枢指標である。（Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma ? Biochem. Pharmacol 1992, 43, 2041-2051; Torphy TJ他, Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512-523; Schudt C他, Zardaverine: a cyclic AMP PDE III/IV inhibitor. ”New Drugs for Asthma Therapy”, 379-402, 中、Birkhaeuser Verlag Basel 1991; Schudt C他, Influence of selective phospho-diesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682-690; Nielson CP他, Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leucocyte respiratory burst. J. Allergy Clin Immunol 1990, 86, 801-808; Schade他, The specific type III and IV Phosphodie sterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 1993, 230, 9-14）。
１．ＰＤＥ ＩＶ活性の阻害
方法論
活性試験をBauerおよびSchwabeの方法により実施し、この場合には、微量滴定板に適合させた（Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193-198）。この場合、ＰＤＥ反応は、第１工程で行なわれる。第２工程で、形成された５′−ヌクレオチドは、毒蛇のオフィオファグス・ハンナー（Ophiphagus hannah）（キングコブラ）の５′−ヌクレオチダーゼによって不変のヌクレオシドに開裂される。第３工程で、ヌクレオシドは、イオン交換カラム上で残りの変化した基質から分離される。カラム液は、３０ｍＭの蟻酸アンモニウム２ｍｌ（ｐＨ６．０）で直接に微小ガラス瓶中に溶離され、この場合この微小ガラス瓶には、付加的に計数のためにシンチレーター液２ｍｌが添加されている。
本発明による化合物について測定された阻害値は、次の第Ａ表から知ることができ、この場合化合物の番号は、実施例の番号に対応する。
本発明は、医薬品を製造するための製薬工業において使用される新規のベンゾフラン−４−カルボキサミドに関する。
背景技術
国際特許出願ＷＯ９２／１２９６１には、ＰＤＥ阻害特性を有するベンズアミドが記載されている。国際特許出願ＷＯ９３／２５５１７には、トリ置換フェニル誘導体が選択的なＰＤＥ ＩＶ阻害剤として開示されている。国際特許出願ＷＯ９４／０２４６５には、ｃ−ＡＭＰホスホジエステラーゼおよびＴＮＦの阻害剤が記載されている。国際特許出願ＷＯ９５／０１３３８には、フルオロアルコキシ置換ベンズアミドおよびその環式ヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用が記載されている。国際特許出願ＷＯ９７／２０８３３には、ベンゾフランカルボキサミドおよびスルホンアミドがホスホジエステラーゼＩＶの阻害剤として開示されている。
発明の開示
ところで、以下に詳細に記載された新規のベンゾフラン−４−カルボキサミドは、意外なことに特に有利な性質を有していることが見い出された。
従って、本発明は、式Ｉ
Ｒ１は１〜２Ｃ−アルコキシまたは完全にかまたは主に弗素によって置換されている１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２は１〜７Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであり、
Ａｒはフェニル、ピリジル、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５によって置換されているフェニルまたはＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９によって置換されているピリジルであり、この場合
Ｒ３はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノまたは１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ４は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ５は水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ６はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルまたはアミノであり、
Ｒ７は水素、ハロゲン、アミノまたは１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ８は水素またはハロゲンであり、かつ
Ｒ９は水素またはハロゲンである〕で示される化合物、この化合物の塩、ならびにピリジンのＮ−酸化物およびその塩に関する。
殊に、本発明は、
Ｒ１が１〜２Ｃ−アルコキシまたは完全にかまたは主に弗素によって置換されている１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２が１〜７Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであり、
Ａｒがフェニル、ピリジル、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５によって置換されているフェニルまたはＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９によって置換されているピリジルであり、この場合には
Ｒ３がヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノまたは１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ４が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ５が水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ６がヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルまたはアミノであり、
Ｒ７が水素、ハロゲン、アミノまたは１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ８が水素またはハロゲンであり、かつ
Ｒ９が水素またはハロゲンであり、その際、
Ｒ１がメトキシである場合には、Ｒ２はエチルまたは２，２−ジメチルプロピルではないような式Ｉの化合物、この化合物の塩、ならびにピリジンのＮ−酸化物およびその塩に関する。
１〜２Ｃ−アルコキシは、酸素原子とともにエチル基または好ましくはメチル基を有する基である。
完全にかまたは主に弗素によって置換されている１〜２Ｃ−アルコキシは、例えば１，２，２−トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシおよび殊に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび好ましくはジフルオロメトキシ基である。
１〜７Ｃ−アルキルは、１〜７個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基である。例は、ヘプチル基、イソヘプチル基（２−メチルヘキシル）、ヘキシル基、イソヘキシル基（２−メチルペンチル）、ネオヘキシル基（２，２−ジメチルブチル）、ペンチル基、イソペンチル基（３−メチルブチル）、ネオペンチル基（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル基、イソブチル基、第二ブチル基、第三ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基およびメチル基である。
３〜７Ｃ−シクロアルキルは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基である。３〜５Ｃ−シクロアルキル基のシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが好ましい。
３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルは、上記の３〜７Ｃ−シクロアルキル基の中の１個によって置換されているメチル基である。３〜５Ｃ−シクロアルキルメチル基のシクロプロピルメチル、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチルが好ましい。
本発明の範囲内のハロゲンは、臭素、塩素および塩素である。
１〜４Ｃ−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基である。例は、ブチル基、イソブチル基、第二ブチル基、第三ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基およびメチル基である。
１〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子とともに上記の１〜４Ｃ−アルキル基の中の１個を有する基である。例は、メトキシ基およびエトキシ基である。
１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルは、上記の１〜４Ｃ−アルコキシ基の中の１個が結合しているカルボニル基である。例は、メトキシカルボニル基（ＣＨ３Ｏ−ＣＯ−）およびエトキシカルボニル基（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−）である。
１〜４Ｃ−アルキルカルボニルは、上記の１〜４Ｃ−アルキル基の中の１個が結合しているカルボニル基である。１つの例は、アセチル基（ＣＨ３ＣＯ−）である。
１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ基は、酸素原子とともに上記の１〜４Ｃ−アルキルカルボニル基の中の１個を有する。１つの例は、アセトキシ基（ＣＨ３ＣＯ−Ｏ−）である。
モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ基の例は、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基およびジエチルアミノ基である。
１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ基の例は、アセチルアミノ基（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３）である。
置換基のＲ３、Ｒ４およびＲ５は、任意の望ましい位置および組合せでフェニル基に結合されていてよい。Ｒ３、Ｒ４およびＲ５によって置換された例示的なフェニル基は、２−アセチルフェニル基、２−アミノフェニル基、２−ブロモフェニル基、２−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル基、４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル基、２−カルボキシ−５−クロロフェニル基、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル基、２−ブロモ−４−カルボキシ−５−ヒドロキシフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２，６−ジブロモフェニル基、２−シアノフェニル基、４−シアノ−２−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、２−ジメチルアミノフェニル基、２−メチルフェニル基、２−クロロ−６−メチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル基、２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル基、２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル基、２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニル基、４−アセチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル基、４−カルボキシフェニル基および４−カルボキシ−２，６−ジクロロフェニル基である。
置換基のＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、任意の望ましい位置および組合せでピリジル環に結合されていてよい。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９によって置換された例示的なピリジル環は、３，５−ジクロロピリド−４−イル基、２，６−ジアミノピリド−３−イル基、４−アミノピリド−３−イル基、３−メチルピリド−２−イル基、４−メチルピリド−２−イル基、５−ヒドロキシピリド−２−イル基、４−クロロピリド−３−イル基、３−クロロピリド−２−イル基、３−クロロピリド−４−イル基、２−クロロピリド−３−イル基、２，３，５，６−テトラフルオロピリド−４−イル基、３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリド−４−イル基、３，５−ジブロモ−ピリド−２−イル基、３，５−ジブロモピリド−４−イル基、３，５−ジクロロピリド−４−イル基、２，６−ジクロロピリド−３−イル基、３，５−ジメチルピリド−４−イル基、３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリド−４−イル基および２，３，５−トリフルオロピリド−４−イル基である。
強調されるべき式Ｉの化合物は、
Ｒ１が１〜２Ｃ−アルコキシまたは完全にかまたは主に弗素によって置換されている１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２が１〜７Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであり、
Ａｒがフェニル、ピリジル、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５によって置換されたフェニルまたはＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９によって置換されたピリジルであり、この場合には
Ｒ３がハロゲン、カルボキシルまたは、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンであり、
Ｒ５が水素またはハロゲンであり、
Ｒ６がハロゲンであり、
Ｒ７が水素またはハロゲンであり、かつ
Ｒ８およびＲ９が水素であるようなもの、この化合物の塩、ならびにピリジンのＮ−酸化物およびその塩である。
強調されるべき式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ１が１〜２Ｃ−アルコキシまたは完全にかまたは主に弗素によって置換されている１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２が１〜７Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであり、
Ａｒがフェニル、ピリジル、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５によって置換されたフェニルまたはＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９によって置換されたピリジルであり、この場合には
Ｒ３がハロゲン、カルボキシルまたは１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンであり、
Ｒ５が水素またはハロゲンであり、
Ｒ６がハロゲンであり、
Ｒ７が水素またはハロゲンであり、かつ
Ｒ８およびＲ９が水素であり、その際、
Ｒ１がメトキシである場合には、Ｒ２はエチルまたは２，２−ジメチルプロピルではないようなもの、この化合物の塩、ならびにピリジンのＮ−酸化物およびその塩である。
特に強調されるべき式Ｉの化合物は、
Ｒ１が１〜２Ｃ−アルコキシまたは完全にかまたは主に弗素によって置換されている１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２が１〜４Ｃ−アルキルまたは３〜５Ｃ−シクロアルキルであり、かつ
Ａｒがピリジル、３，５−ジクロロピリド−４−イル、２，６−ジフルオロフェニル、４−カルボキシ−２，６−ジクロロフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニルまたは２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニルであるようなもの、この化合物の塩、ならびにピリジンのＮ−酸化物およびその塩である。
特に強調されるべき式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ１が１〜２Ｃ−アルコキシまたは完全にかまたは主に弗素によって置換されている１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２が１〜４Ｃ−アルキルまたは３〜５Ｃ−シクロアルキルであり、かつ
Ａｒがピリジル、３，５−ジクロロピリド−４−イル、２，６−ジフルオロフェニル、４−カルボキシ−２，６−ジクロロフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニルまたは２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニルであり、その際
Ｒ１がメトキシである場合には、Ｒ２はエチルではないようなもの、この化合物の塩、ならびにピリジンのＮ−酸化物およびその塩である。
式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ１がジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ２が１〜４Ｃ−アルキルまたは３〜５Ｃ−シクロアルキルであるか、または
Ｒ１がメトキシであり、かつ
Ｒ２が１〜４Ｃ−アルキルまたは３〜５Ｃ−シクロアルキルであるか、または
Ｒ１が１〜２Ｃ−アルコキシまたは完全にかまたは主に弗素によって置換されている１〜２Ｃ−アルコキシであり、かつ
Ｒ２がメチル、イソプロピルまたはシクロペンチルであり、かつ
Ａｒがピリジル、３，５−ジクロロピリド−４−イル、２，６−ジフルオロフェニル、４−カルボキシ−２，６−ジクロロフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニルまたは２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニルであるようなもの、この化合物の塩、ピリジンのＮ−酸化物およびそれらの塩である。
式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ１がジフルオロメトキシであり、
Ｒ２が１〜４Ｃ−アルキルまたは３〜５Ｃ−シクロアルキルであり、かつ
Ａｒが３，５−ジクロロピリド−４−イル、２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニルまたは４−カルボキシ−２，６−ジクロロフェニルであるか、または
Ｒ１がメトキシであり、
Ｒ２が１〜４Ｃ−アルキルまたは３〜５Ｃ−シクロアルキルであり、かつ
Ａｒが３，５−ジクロロピリド−４−イル、４−ピリジル、２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニルまたは４−カルボキシ−２，６−ジクロロフェニルであるか、または
Ｒ１がメトキシ、エトキシまたはジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ２がメチル、イソプロピルまたはシクロペンチルであり、かつ
Ａｒが３，５−ジクロロピリド−４−イル、４−ピリジル、２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニルまたは４−カルボキシ−２，６−ジクロロフェニルであるようなもの、この化合物の塩、ピリジンのＮ−酸化物およびその塩である。
置換基に依存する式Ｉの化合物の適当な塩は、全ての酸付加塩または塩基との全ての塩である。特に、薬学において常用されている無機塩および有機塩および塩基の薬理学的に認容性の塩を挙げることができる。一面で、適当なものは、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、吉草酸、蓚酸、酒石酸、エンボン酸（embonic acid）、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水溶性および水不溶性の酸付加塩であり、この場合これらの酸は、それが一塩基性酸であるか多塩基性酸であるかに応じて、また、何れの塩が望ましいかに応じて、等モルの量比またはそれとは異なる量比で塩の製造に使用される。
他面、塩基との塩も殊に好適である。塩基との塩の例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）またはカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミンまたはグアニジニウムであり、この場合塩調製物中には、塩基が等モルの量比またはそれとは異なる量比で使用される。
例えば、本発明による化合物の製造の際にプロセス生成物として工業的規模で最初に得ることができる薬理学的に認容性でない塩は、当業者に公知の方法で薬理学的に認容性の塩に変換される。
更に、本発明は、Ｒ１およびＲ２が上記の意味を有しかつＸが例えばハロゲンのような離脱基であるような式ＩＩ
更に、本発明は、式Ｉの化合物およびその塩、ならびにピリジンのＮ−酸化物およびその塩を製造する方法に関する。この方法は、Ｒ１およびＲ２が上記の意味を有しかつＸが適当な離脱基であるような式ＩＩの化合物を、Ａｒが上記の意味を有するようなアミンＨ２Ｎ−Ａｒと反応させ、必要に応じて、さらに得られた式Ｉの化合物をその塩に変換しおよび／または得られたピリジンをＮ−酸化物に変換し、必要に応じて、さらに塩に変換するかまたは必要に応じてさらに得られた式Ｉの化合物の塩を遊離化合物に変換することからなる。必要に応じて、得られた式Ｉの化合物は、さらに誘導体化によって式Ｉの化合物に変換されることができる。これは、例えば実施例に記載されたように、エステル基を相応する酸に加水分解することによって実施されることができる。
当業者であれば、その専門知識に基づいて、適当な離脱基Ｘを用いることにはたけている。例えば、適当なは、式ＩＩ（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）の酸ハロゲン化物である。さもなければ、この反応は、例えば次に実施例に記載されたように実施されるか、または当業者によく知られた方法（例えば、国際特許出願ＷＯ９２／１２９６１の記載参照）で実施される。
Ｎ−酸化は、同様に当業者によく知られた方法、例えば室温でジクロロメタン中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いて実施される。当業者であれば、その専門知識に基づいて、方法の実施に特に必要とされる反応条件を用いることについては、よく通じている。
本発明による物質の単離および精製は、自体公知の方法、例えば溶剤を真空中で留去し、得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるかまたは常用の精製方法の１つ、例えば適当な担持材料上でのカラムクロマトグラフィー処理に施こす。
塩は、遊離化合物を適当な溶剤中、例えば塩素化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム中、または望ましい酸または塩基を含有するかまたは望ましい酸または塩基がさらに添加されている低分子量脂肪族アルコール（エタノール、イソプロパノール）中に溶解することによって得られる。塩は、濾過、再沈殿、付加塩のための非溶剤を用いての沈殿によってかまたは溶剤を蒸発させることによって得られる。
得られた塩は、塩基性化または酸性化によって遊離化合物に変換されることができ、これは、また塩に変換されることができる。この方法で、薬理学的に非認容性の塩は、薬理学的に認容性の塩に変換されることができる。
アミンＨ２Ｎ−Ａｒ（この場合、Ａｒは上記の意味を有する）は、公知であるかまたは当業者に公知の方法によって得ることができる。
Ｒ１およびＲ２が上記の意味を有する式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ
式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶ
例えば、Ｒ１およびＲ２が上記の意味を有する式Ｖの化合物は、アルカリ金属水酸化物（場合によっては過酸化水素が添加された）を使用することによって加水分解されるかまたはＲ１およびＲ２が上記の意味を有する式ＩＶの適当に置換された化合物は、化合物ＩＩＩ（例えば、J. Org. Chem. 1986, 51, 569-571参照）に酸化される。
Ｒ１およびＲ２が上記の意味を有する式ＩＶおよびＶの化合物は、式ＶＩ
また、式Ｖの化合物は、式ＩＶの適当に置換された化合物から蟻酸中でのヒドロキシルアミンとの反応よって得ることもできる（Synthesis 1979, 2, 112-113）。
式ＶＩの化合物は、公知であるかまたは例えばTetrahedron Lett. 1994, 35, 6405-6408に記載されているような当業者に公知の方法で得ることができる。
次の実施例は、本発明を制限なしに著しく詳細に説明するのに役立つ。更に、式ＩおよびＩＩの化合物は、その製造については詳細に記載されていないが、同様の方法で製造することができるし、常法の技術を使用することにより当業者によく知られた方法で製造することもできる。
実施例中、m.p.は融点であり、b.p.は沸点であり、ｈは時間であり、ＲＴは室温である。実施例中に記載された化合物およびその塩、ならびにピリジンのＮ−酸化物およびその塩は、本発明の好ましい対象である。
実施例
最終生成物
１．Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−４−カルボキサミド
水素化ナトリウム１．５ｇ（濃度８０％）を少量ずつテトラヒドロフラン５０ｍｌ中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン４．１ｇに添加し、この懸濁液を水素の発生が終結するまで約０．５ｈ攪拌した。これと同時に、７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−４−カルボン酸４．１ｇをトルエン４０ｍｌ中の塩化チオニル７．２５ｍｌと一緒に８０℃で３ｈ攪拌し、次にこの混合物を真空中で蒸発させた。トルエン約２０ｍｌを残留物に添加し、溶液を再び真空中で蒸発させた。次に、残留物をテトラヒドロフラン５０ｍｌ中に入れ、この溶液を調製された懸濁液にＲＴで滴加した。反応の完結後、この混合物を氷水約２００ｍｌ中に攪拌混入し、２Ｎ塩酸３０ｍｌで処理し、かつ酢酸エチルで抽出した。この抽出液を焼成硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／石油スピリット（b.p.５０〜８０℃）から再結晶させた：m.p.２３３℃。
下記の出発化合物から出発し、下記の最終生成物は、式IIIの相応するベンゾフラン−４−カルボン酸と４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンまたは４−アミノピリジンとの反応によって例１と同様に得られる。２．Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
m.p.１９３℃
３．Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−７−エトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
m.p.１８０℃
４．Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−７−ジフルオロメトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
m.p.１５７℃
５．Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−２−シクロペンチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボキサミド
m.p.１７４〜１７５℃
６．７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（４−ピリジル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
m.p.１８６℃
７．Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニル）−７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
トリエチルアミン２．０ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌ中のメチル４−アミノ−３，５−ジクロロベンゾエート４．４ｇに添加し、この混合物を攪拌した（溶液１）。これと同時に、７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボン酸４．７ｇをトルエン４０ｍｌ中の塩化チオニル１０．０ｍｌと一緒に８０℃で３ｈ攪拌し、次にこの混合物を真空中で蒸発させた。トルエン約２０ｍｌを残留物に添加し、溶液を再び真空中で蒸発させた。次に、残留物をテトラヒドロフラン５０ｍｌ中に入れ、この溶液を調製された溶液１にＲＴで滴加した。反応の完結後、この混合物を氷水約２００ｍｌ中に攪拌混入し、２Ｎ塩酸３０ｍｌで処理し、かつ酢酸エチルで抽出した。この抽出液を焼成硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発させた。残留物をトルエンから結晶させた：
m.p.１７５℃
次の化合物は、例７の記載により式IIIの適当に置換されたベンゾフラン−４−カルボン酸から得られた：
８．Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニル）−７−ジフルオロメトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
m.p.１８６℃
９．Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−カルボキシフェニル）−７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニル）−７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド３．７ｇを苛性ソーダ０．４１ｇが溶解されているジエチレングリコール２０ｍｌおよび水３０ｍｌの中で１５分間還流させる。この溶液を水で希釈し、２Ｎ硫酸を用いてｐＨ２の酸性にする。この方法で生成物が沈殿する。この沈殿物を吸引漏斗上で吸引濾過し、水で酸がなくなるまで洗浄し、かつ真空中で乾燥させる：m.p.２７９℃。
例８の化合物は、例９により加水分解される：
１０．Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−カルボキシフェニル）−７−ジフルオロメトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
m.p.２７２℃
出発化合物
A．７−ジクロロメトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボン酸
水５ｍｌ中の亜塩素酸ナトリウム０．８８ｇの溶液を、７−ジフルオロメトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボアルデヒド１．６ｇおよび氷酢酸１５ｍｌ中に溶解されたアミド硫酸０．８３ｇに、内部温度が１５℃および２０℃に維持されるような程度に滴加する。この混合物をさらに１ｈ攪拌し、次に氷水１５０ｍｌ中に注入し、形成された沈殿物を吸引濾過し、酸がなくなるまで水で洗浄する。精製のために、粗製生成物を半分に濃縮されたアンモニア水中に溶解し、水性溶液をトルエンで抽出し、かつ２Ｎ塩酸を用いてｐＨ１〜２の酸性にする。形成された沈殿物を吸引濾過し、酸化なくなるまで水で洗浄し、かつ真空中で乾燥させる：m.p.１６９℃。
次のものは、同様の方法で式ＩＶの相応するベンゾフラン−４−カルボアルデヒドから得られる：
B．７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボン酸
m.p.１６６℃。
C．７−エトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボン酸
７−エトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボニトリル０．５ｇをｎ−ブタノール１０ｍｌ、水酸化ナトリウム溶液３０ｍｌ（濃度５０％）および過酸化水素２．５ｍｌ（濃度３０％）の溶液中で５ｈ還流させる。次に、この混合物を氷水で希釈し、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ１〜２の酸性にし、形成された沈殿物を吸引濾過し、酸がなくなるまで水で洗浄し、かつ真空中で乾燥させる：m.p.１８６℃。
次のものは、同様の方法で式Ｖの適当なベンゾフラン−４−カルボニトリルから出発して得られる：
D．７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−４−カルボン酸
m.p.２４７℃。
E．７−メトキシ−２−シクロペンチルベンゾフラン−４−カルボン酸
m.p.１７０〜１７１℃。
F．７−ジフルオロメトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボアルデヒド
４−ジフルオロメトキシ−３−（２−メチル−３−ブチン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド５．５ｇをＮ，Ｎ−ジエチルアニリン３０ｍｌ中で窒素通風下に１２ｈフッ化セシウム７．２ｇと一緒に還流させる。冷却後、この混合物を４Ｎ塩酸３００ｍｌ中に攪拌混入し、生じる乳濁液を３回酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、有機抽出液を合わせ、焼成炭酸カリウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発させる。残留物をトルエンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。適当な画分を蒸発させた後、目的化合物を油状物として得る。
次のものは、同様の方法で式ＶＩの相応するベンズアルデヒドから出発して得られる：
G．７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボアルデヒド
油状物。
H．７−メトキシ−２−シクロペンチルベンゾフラン−４−カルボアルデヒド
油状物。
I．７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−４−カルボアルデヒド
m.p.６９℃。
J．７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−４−カルボニトリル
７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−４−カルボアルデヒド２７．６ｇを蟻酸２５０ｍｌ中でヒドロキシルアミン１１．６ｇおよび蟻酸ナトリウム１９．７ｇと一緒に１．５ｈ還流させる。冷却させた溶液を氷水約１．５ｌ中に攪拌混入し、沈殿物をフリットを通して吸引濾過し、酸がなくなるまで水で洗浄し、かつ真空中で乾燥させる：m.p.１０３℃。
次のものは、同様の方法で式ＩＶの相応するベンゾフラン−４−カルボアルデヒドから出発して得られる：
K．２−シクロペンチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニトリル
油状物。
L．７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボニトリル
３−（１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４−メトキシベンゾニトリル５．３ｇおよびフッ化セシウム５．３ｇを窒素通風下にＮ，Ｎ−ジエチルアニリン３０ｍｌ中で１２ｈ還流させる。冷却後、この混合物を４Ｎ塩酸３００ｍｌ中に攪拌混入し、生じる乳濁液を３回酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、有機抽出液を合わせ、焼成炭酸カリウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発させる。残留物をトルエンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。相応する画分を蒸発させた後、目的化合物を油状物として得る。
次のものは、同様の方法で３−（１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４−エトキシベンゾニトリルから出発して得られる：
M．７−エトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボニトリル
油状物。
N．４−ジフルオロメトキシ−３−（２−メチル−３−ブチン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド
溶液１：
２−メチル−３−ブチン−２−オール１９．０ｇを窒素通風下に無水アセトニトリル６０ｍｌ中に溶解し、この混合物を氷／塩を用いて−５℃に冷却し、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン２２．８ｇ（DBU）を添加し、この混合物を−５℃で１０分間攪拌し、次にトリフルオロ酢酸無水物２４．４ｇを、溶液の温度を０℃よりも低く維持させながら滴加する。添加の完結後、この溶液を−５℃〜−２℃でさらに３０分間攪拌する。
溶液２：
４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド１８．１ｇを窒素通風下に無水アセトニトリル６０ｍｌ中に溶解し、氷／塩を用いて−５℃に冷却し、塩化銅（Ｉ）０．０１ｇおよびＤＳＢ１９．８ｇを添加し、この混合物を−５℃でさらに３０分間攪拌する。
次に、溶液１を−５℃で攪拌しながら４０分間に亘って溶液２に滴加し、この混合物を０℃で５ｈ攪拌する。次に、この混合物を真空中で蒸発させ、残留物を水１００ｍｌ中に入れ、この溶液を３回そのつどトルエン２００ｍｌを用いて抽出する。合わせたトルエン抽出液を３回１Ｎ塩酸５０ｍｌで連続的に洗浄し、２回１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍｌで洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍｌで洗浄し、焼成硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮させ、残留物をシクロヘキサン／エタノール（９７：３）の混合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。蒸発後、適当な画分の４−ジフルオロメトキシ−３−（２−メチル−３−ブチン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒドを油状物として得る。
同様の方法で、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドおよび４−エトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドは、例Ｍにより適当な１−エチニルアルコールと反応される：
O．３−（２−メチル−３−ブチン−２−イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド
油状物。
P．３−（１−エチニルシクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド
m.p.９１．５〜９３℃
Q．４−メトキシ−３−（２−プロピン−１−イルオキシ）ベンズアルデヒド
m.p.７４．５℃。
式ＶＩの次のベンゾニトリルは、同様の方法で３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルまたは４−エトキシ−３−ヒドロキシベンゾニトリルから得られる：
R．３−（１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４−メトキシベンゾニトリル
m.p.１０３℃。
S．４−エトキシ−３−（１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゾニトリル
m.p.６０℃。
T．３−（１−エチニル−１−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンゾニトリル
m.p.６７℃。
商業的利用
本発明による化合物は、商業的な利用を可能にする有用な薬理学的性質を有している。この化合物は、選択的な環式ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤（即ち、型ＩＶ）の場合に、一面で気管支治療剤（膨張作用によるだけでなく、呼吸速度または呼吸運動の増加作用による気道閉塞の治療のため）として血管拡張作用による***機能障害の矯正に適当であり、他面、殊に疾患、特に例えば気道（喘息の予防法）、皮膚、腸、目および関節の炎症性の性質の治療に適当であり、この場合これらの疾患は、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板作用因子）、アラキドン酸誘導体、例えばロイコトリエンおよびプロスタグランジン、サイトキン、インターロイキン、ケモキン、α−インターフェロン、β−インターフェロンおよびγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）または酸素残基およびプロテアーゼのようなメディエーターによって仲介されている。この場合、本発明による化合物は、低い毒性、良好な腸管吸収（高い生物有用性）、幅広い治療範囲および重大な副作用の不在によって区別されている。
本発明による化合物は、ＰＤＥ阻害性の性質により、人体医学および獣医学において治療剤として使用されることができ、例えば次の疾病の治療および予防に使用されることができる：種々の器官の急性および慢性の（殊に、炎症およびアレルゲンにより誘発された）気道疾患（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息）：皮膚病（殊に、増殖性、炎症性およびアレルギー性の性質を有する）、例えば乾癬（尋常の）、毒性およびアレルギー性の接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純性苔癬、日焼け、肛門性器部でのそう痒症、円形脱毛症、肥大性瘢痕、平円盤状の紅斑性狼瘡、小嚢状に幅広く拡がった膿疱性皮膚病、内因性および外因性の座瘡、赤瘡、ならびに他の増殖性、炎症性およびアレルギー性の皮膚疾患；ＴＮＦおよびロイコトリエンの過度の放出に基づく疾患、例えば関節炎型の疾患（リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎および他の関節炎の症状）、免疫系の疾患（AIDS、多発性硬化症）、ショックの型[敗血症性ショック、菌体内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群およびARDS（成人の呼吸困難症候群）]および胃腸領域内での広汎性炎症（クローン病および潰瘍性大腸炎）；例えば、アレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎および鼻茸のような上部気道（咽喉、鼻）領域内および隣接領域（副鼻腔、目）でのアレルギー性および／または慢性の欠陥性免疫反応の基づく疾病；しかし、また例えば心不全のようにＰＤＥ阻害剤によって治療されうる心臓疾患、または例えば***機能障害または腎臓の疝痛および腎結石と結合した尿管の疝痛のようなＰＤＥ阻害剤の組織緩和作用により治療されうる疾患；または例えば抑鬱症または動脈硬化性痴呆症のようなＣＮＳの選択的な疾患。
更に、本発明は、上記疾病の中の１つの病を患っているヒトを含めての哺乳動物の治療方法に関する。この方法は、本発明による化合物の１つまたはそれ以上を治療的に活性の量および薬理学的に認容性の量を病気の哺乳動物に投与することからなる。
更に、本発明は、上記疾病の治療および／または予防に使用するための本発明による化合物に関する。
また、本発明は、上記疾病の治療および／または予防に使用される医薬品を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
更に、本発明は、本発明による化合物の１つまたはそれ以上を含有する、上記疾病の治療および／または予防のための医薬品に関する。
医薬品は、当業者によく知られた自体公知の方法によって製造される。本発明による化合物（＝活性化合物）は、医薬品として、それ自体かまたは適当な制約学的助剤との組合せ物で、例えば錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、座薬、パッチ薬、乳濁液、懸濁液、ゲル剤または溶液の形で使用され、この場合活性化合物の含量は、好ましくは０．１〜９５％である。
当業者であれば、その専門知識に基づいて、望ましい製薬学的配合物に適当である助剤については、よく通じている。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤および他の活性化合物賦形剤とともに、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤または浸透促進剤を使用することができる。
呼吸器官系の疾病の治療のためには、本発明による化合物は、好ましくは吸入によっても治療される。この目的のために、この化合物は、直接に粉末として（好ましくは微粒状で）投与されるかまたはこの化合物を含有する溶液または懸濁液を霧状化することによって投与される。調製および投与形に関連しては、例えば欧州特許第１６３９６５号明細書に詳細に記載されている。
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物の投与は、殊に局所投与に適当である医薬品の形で実施される。この医薬品の製造のためには、本発明による化合物（＝活性化合物）は、好ましくは適当な製薬学的助剤と混合され、さらに処理され、適当な製薬学的配合物を生じる。適当な製薬学的配合は、例えば粉末剤、乳濁液、懸濁液、スプレー剤、油状物、軟膏、脂肪状軟膏、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤または溶液である。
本発明による医薬品は、自体公知の方法によって製造される。活性化合物の投与は、ＰＤＥ阻害剤にとって常用の大きさの程度で実施される。従って、皮膚病の治療のための局所投与形（例えば、軟膏）は、活性化合物を例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入によって投与される用量は、通常、一吹き当たり０．０１〜１ｍｇである。体系的治療（経口または静脈内）の場合の常用の用量は、１回の適用について０．１〜２００ｍｇである。
生物学的研究
細胞レベルでのＰＤＥ ＩＶ阻害剤の研究において、炎症細胞の活性化は、特に重要なものとして記載される。１つの例は、好中球の顆粒細胞のＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン）により誘発される超酸化物生産であり、これは、ルミノール増強された化学ルミネセンスとして測定されることができる。[Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA and Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. ”Immunology Series”1992, 57, 47-76中；Coffey RG編（Marcel Decker, Inc., New York-Basle-Hong Kong）]。
化学ルミネセンスおよびサイトキン分泌ならびに炎症細胞、殊に神経好性およびエオジン好性の顆粒細胞の炎症前期メディエイタの分泌を阻害する物質は、ＰＤＥ ＩＶを阻害するものである。ホスホジエステラーゼ系統のこのイソ酵素は、顆粒細胞において特に代表的なものである。このイソ酵素の阻害は、細胞内環式ＡＭＰ濃度の上昇、ひいては細胞活性の阻害を生じる。従って、本発明の物質によるＰＤＥ ＩＶ阻害は、炎症プロセスを抑制する中枢指標である。（Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma ? Biochem. Pharmacol 1992, 43, 2041-2051; Torphy TJ他, Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512-523; Schudt C他, Zardaverine: a cyclic AMP PDE III/IV inhibitor. ”New Drugs for Asthma Therapy”, 379-402, 中、Birkhaeuser Verlag Basel 1991; Schudt C他, Influence of selective phospho-diesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682-690; Nielson CP他, Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leucocyte respiratory burst. J. Allergy Clin Immunol 1990, 86, 801-808; Schade他, The specific type III and IV Phosphodie sterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 1993, 230, 9-14）。
１．ＰＤＥ ＩＶ活性の阻害
方法論
活性試験をBauerおよびSchwabeの方法により実施し、この場合には、微量滴定板に適合させた（Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193-198）。この場合、ＰＤＥ反応は、第１工程で行なわれる。第２工程で、形成された５′−ヌクレオチドは、毒蛇のオフィオファグス・ハンナー（Ophiphagus hannah）（キングコブラ）の５′−ヌクレオチダーゼによって不変のヌクレオシドに開裂される。第３工程で、ヌクレオシドは、イオン交換カラム上で残りの変化した基質から分離される。カラム液は、３０ｍＭの蟻酸アンモニウム２ｍｌ（ｐＨ６．０）で直接に微小ガラス瓶中に溶離され、この場合この微小ガラス瓶には、付加的に計数のためにシンチレーター液２ｍｌが添加されている。
本発明による化合物について測定された阻害値は、次の第Ａ表から知ることができ、この場合化合物の番号は、実施例の番号に対応する。
Claims (4)
- 式Ｉ
〔式中
Ｒ１がジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ２が１〜４Ｃ−アルキルまたは３〜５Ｃ−シクロアルキルであるか、または
Ｒ１が１，２，２−トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はジフルオロメトキシ基であり、かつ
Ｒ２がメチル、イソプロピルまたはシクロペンチルであり、かつ
Ａｒがピリジル、３，５−ジクロロピリド−４−イル、２，６−ジフルオロフェニル、４−カルボキシ−２，６−ジクロロフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニルまたは２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニルである、式Ｉの化合物、この化合物の塩、ピリジンのＮ−酸化物およびそれらの塩。 - Ｒ１がジフルオロメトキシであり、
Ｒ２が１〜４Ｃ−アルキルまたは３〜５Ｃ−シクロアルキルであり、かつ
Ａｒが３，５−ジクロロピリド−４−イル、２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニルまたは４−カルボキシ−２，６−ジクロロフェニルであるか、または
Ｒ１がメトキシ、エトキシまたはジフルオロメトキシであり、
Ｒ２がメチル、イソプロピルまたはシクロペンチルであり、かつ
Ａｒが３，５−ジクロロピリド−４−イル、４−ピリジル、２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニルまたは４−カルボキシ−２，６−ジクロロフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物、この化合物の塩、ピリジンのＮ−酸化物およびそれらの塩。 - 次の化合物
Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−７−エトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−７−ジフルオロメトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−２−シクロペンチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボキサミド、
７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（４−ピリジル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニル）−７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニル）−７−ジフルオロメトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−カルボキシフェニル）−７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−カルボキシフェニル）−７−ジフルオロメトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
及びこの化合物の塩、ピリジンのＮ−酸化物およびその塩。 - 常用の製薬学的助剤および／または製薬学的賦形剤と一緒に請求項１〜３のいずれかに記載された１つまたはそれ以上の化合物、塩、又はＮ−酸化物を有する、気道疾患を治療する医薬品。
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