DE69624475T2 - Heterotelechelische blockcopolymere und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Heterotelechelische blockcopolymere und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein heterotelechelisches Blockcopolymer, welches unterschiedliche funktionelle Gruppen an seinen beiden Enden aufweist, ein Verfahren für die Herstellung desselben und seine Anwendung für eine hochmolekulargewichtige Micelle. Detaillierter offenbart diese Erfindung ein Polymer, welches unterschiedliche funktionelle Gruppen an seinen beiden Enden aufweist, während es in seiner Hauptkette Polyethylenoxid als ein hydrophiles Segment und Polyester als ein hydrophobes Segment aufweist.
- In dieser Erfindung schließt der Begriff "Polymer" Oligomer ein.
- Eine hochmolekulargewichtige Micelle oder ein Nanokügelchen, zusammengesetzt aus einem hydrophil-/hydrophob-artigen Blockcopolymer, wobei ein hydrophiles Polymer wie Polyethylenoxid vereinigt ist mit einem hydrophoben Polymer auf dem molekularen Niveau, erreicht nun Aufmerksamkeit als ein Träger für eine Arzneistofflieferung oder dergleichen. Die hochmolekulargewichtige Micelle und das Nanokügelchen sind hergestellt worden aus einem hydrophil-/hydrophob-artigen Blockcopolymer, wobei ein hydrophiles Polymer vereinigt wird mit einem hydrophoben Polymer auf der molekularen Ebene.
- Bei herkömmlichen Verfahren, um ein hydrophil-/hydrophob-artiges Blockcopolymer herzustellen, gibt es jedoch eine Begrenzung bezüglich der Spezies von endständigen funktionellen Gruppen, die eingeführt werden, und es sind lediglich Blockcopolymere vorgeschlagen worden, deren funktionelle Gruppen auf Methoxy- und Hydroxylgruppen beschränkt sind. Wäre man erfolgreich beim Einführen von optionalen funktionellen Gruppen auf der Micellenoberfläche mit einem optionalen Anteil, wäre es möglich, eine funktionelle, hochmolekulargewichtige Micelle bereitzustellen, welche geeignet sein könnte für eine Arzneimittellieferung an bestimmte Organe.
- Die Aufgabe dieser Erfindung liegt darin, ein Blockcopolymer bereitzustellen, welches unterschiedliche funktionelle Gruppen an seinen beiden Enden aufweist, als ein polyfunktionelles Polymer, welches in der Lage ist, eine hochmolekulargewichtige Micelle zu bilden.
- Die Erfinder dieser Erfindung haben gefunden, daß ein Blockcopolymer leicht hergestellt werden kann, welches eine geschützte oder nicht geschützte Aldehydgruppe an einem Ende des Moleküls und verschiedene funktionelle Gruppen an dem anderen Ende aufweist, wenn ein Alkylenderivat mit einer bestimmten Art einer Aldehydgruppe und einer Hydroxylgruppe als ein Initiator für eine lebende Polymerisation verwendet wird, und wenn Ethylenoxid und Lactid oder Lacton als Monomere polymerisiert werden.
- Sie haben ebenfalls bestätigt, daß ein Blockcopolymer, das auf diese Art und Weise erhalten wird, eine hochmolekulargewichtige Micelle bildet, welche in einem wäßrigen Lösungsmittel ziemlich stabil ist.
- Diese Erfindung stellt ein heterotelechelisches Blockcopolymer bereit, welches unterschiedliche funktionelle Gruppen an beiden Enden des Moleküls aufweist, und welches dargestellt ist durch Formel (I) unten:
- wobei R¹ und R² unabhängig C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, Aryloxy oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy bezeichnen, oder R¹ und R², miteinander kombiniert, Ethylendioxy (-O-CH(R')-CH&sub2;-O-: wobei R' Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bezeichnet) bezeichnen, welches substituiert sein kann mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, oder, miteinander kombiniert, Oxy (=O) bezeichnen,
- oder -(CH&sub2;)r-
- bezeichnet, wobei R³ und R&sup4; unabhängig Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl bezeichnen und r eine ganze Zahl von 2-5 bezeichnet,
- m eine ganze Zahl von 2-10.000 bezeichnet,
- n eine ganze Zahl von 2-10.000 bezeichnet,
- p eine ganze Zahl von 1-5 bezeichnet,
- q eine ganze Zahl von 0-20 bezeichnet,
- Z, wenn q 0 (Null), ist, Wasserstoffatom, Alkalimetall, Acetyl, Acryloyl, Methacryloyl, Cinnamoyl, p-Toluolsulfonyl, 2-Mercaptopropionyl oder 2-Aminopropionyl bezeichnet, oder Allyl oder Vinylbenzyl, während, wenn q eine ganze Zahl von 1-20 ist, bezeichnend C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Mercapto oder Amino.
- Als einen weiteren Aspekt stellt diese Erfindung ein Verfahren zum Herstellen des Blockcopolymers der obigen Formel (I) bereit, welches Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
- Ein Polymerisationsinitiator, dargestellt durch die folgende Formel (II)
- wobei R¹&supmin;¹ und R²&supmin;¹ unabhängig C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy bezeichnen, oder, miteinander kombiniert, R¹&supmin;¹ und R²&supmin;¹ Ethylendioxy bezeichnen, welches substituiert sein kann mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, p ein ganze Zahl von 1-5 bezeichnet und M Alkalimetall bezeichnet,
- wird hergestellt, um mit Ethylenoxid zu reagieren, so daß eine Verbindung hergestellt werden kann, die durch die folgende Formel (III) dargestellt wird:
- wobei R¹&supmin;¹, R²&supmin;¹, p und M wie in Formel (II) definiert sind und m eine ganze Zahl von 2- 10.000 bezeichnet;
- Die Verbindung nach Formel (II) wird umgesetzt mit Lactid oder Lacton, welches dargestellt wird durch die folgenden Formeln (III-a) oder (III-b):
- oder
- wobei R³ und R&sup4; unabhängig Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl bezeichnen und r eine ganze Zahl von 2-5 bezeichnet,
- so daß ein Blockcopolymer gebildet werden kann, das durch die folgende Formel (IV) dargestellt wird:
- wobei
- oder -(CH&sub2;)r-
- bezeichnet und R¹&supmin;¹, R²&supmin;¹, p, m, n und M wie oben definiert sind.
- Der obige Schritt stellt ein lebendes Polymer dieser Erfindung bereit (welches eingeschlossen ist in dem Polymer nach Formel (I)), welches verwendbar ist als ein Zwischenprodukt für ein weiteres Verlängern von etwas Polymersegment oder anderem.
- (i) Das Alkalimetallalkoxid nach Formel (IV) wird selektiv hydrolysiert, um ein Blockcopolymer der folgenden Formel (V) zu bilden
- wobei R¹&supmin;¹, R²&supmin;¹, p, m, L und n wie oben definiert sind; oder
- (ii) das Blockcopolymer nach Formel (IV) wird vollständig hydrolysiert, um ein Blockcopolymer der folgenden Formel (VI) zu bilden
- wobei p, m, n und L wie oben definiert sind.
- Die obigen Schritte stellen ein Blockcopolymer dieser Erfindung bereit, welches eine geschützte Aldehydgruppe oder eine Aldehydgruppe selbst an dem α-terminalen Ende des Moleküls und eine Hydroxylgruppe an dem ω-terminalen Ende aufweist.
- Das Blockcopolymer nach Formel (V), welches eine geschützte Aldehydgruppe an dem aterminalen Ende des Moleküls aufweist, wird umgesetzt mit
- (i) Essigsäure, Acrylsäure, Methacrylsäure, Zimtsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder einem reaktivem Derivat derselben, oder
- (ii) Allylhalogenid oder Vinylbenzylhalogenid, oder
- (iii) einem Halogenid, das durch die folgende Formel (VII) dargestellt wird
- X-(CH&sub2;)g'-Z' (VII)
- wobei X Chlor, Brom oder Iod ist, q' eine ganze Zahl von 1-20 ist und Z' C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl oder ein geschütztes Amino ist,
- um Blockcopolymere dieser Erfindung zu bilden, wobei jedes dieser eine entsprechende funktionelle Gruppe aufweist, welche eine andere ist als eine Hydroxylgruppe an dem ωterminalen Ende des Moleküls.
- Das p-Toluolsulfonesterderivat, das in (i) von Schritt (4) hergestellt worden ist, kann weiter umgewandelt werden, mittels einer Umesterung, in ein Blockcopolymer mit einer weiteren funktionellen Gruppe (z. B. Mercapto oder Amino) an dem ω-terminalen Ende. Das Blockcopolymer, welches eine Aldehyd-schützende Gruppe oder eine Carboxyl-schützende Gruppe aufweist und welches durch die obigen Schritte hergestellt worden ist, kann umgewandelt werden mittels einer Hydrolysereaktion in das Blockcopolymer dieser Erfindung, wobei eine der schützenden Gruppen oder alle der schützenden Gruppen entfernt werden.
- Als einen weiteren Aspekt stellt diese Erfindung eine hochmolekulargewichtige Micelle unter Verwendung des Blockcopolymers nach Formel (I) bereit.
- Ein Teil des so erhaltenen heterotelechelischen Polymers dieser Erfindung kann verwendet werden als eine Vorstufe für die Herstellung eines anderen Polymers. Wie von ihren konstituierenden Komponenten erkannt werden kann, wird von diesen Polymeren erwartet, daß sie eine Bioaffinität und hohe Bioverfügbarkeit aufweisen. Sie können daher für Materialien verwendet werden, die unmittelbar auf lebende Organismen aufgetragen werden, wie Träger für Arzneimittellieferung. Ferner stellt gemäß dem dritten Aspekt diese Erfindung eine hochmolekulargewichtige Micelle bereit, welche in einem wäßrigen Lösungsmittel ziemlich stabil ist. Das Polymer dieser Erfindung ist daher ebenfalls geeignet für eine Arzneimittellieferung an ein bestimmtes Organ.
- Fig. 1 ist ein Gelpermeationschromatogramm eines Blockcopolymers aus Acetal-αterminal/Hydroxy-ω-terminal-PolyesteroxidlPolylactid (die Probe aus Beispiel 1).
- Betriebsbedingungen: TSK-Gel (G4000HXL, G3000HXL, G2500HXL)
- Eluierungsmittel: THF (enthaltend 2% Triethylamin)
- Flußgeschwindigkeit: 1 ml/min.
- Fig. 2 zeigt ein Protonenkernmagnetresonanzspektrum von einem Blockcopolymer aus Acetal-α-terminal/Hydroxy-ω-terminal-Polyethylenoxid/Polylactid (die Probe aus Beispiel 1).
- Fig. 3 zeigt ein Protonenkernmagnetresonanzspektrum eines Blockcopolymers aus Acetal-αterminal/Hydroxy-ω-terminal-Polyethylenoxid/Poly(δ-Valerolacton) (die Probe aus Beispiel 3).
- Fig. 4 zeigt ein Protonenkernmagnetresonanzspektrum eines Blockcopolymers aus Aldeyhd- α-terminal/Hydroxy-ω-terminal-Polyethylenoxid/Polylactid (die Probe aus Beispiel 4).
- Fig. 5 zeigt ein Kohlenstoffkernmagnetresonanzspektrum eines Blockcopolymers aus Acetalα-terminal/Methacryloyl-ω-terminal-Polyethylenoxid/Polylactid (die Probe aus Beispiel 5).
- Fig. 6 zeigt ein Kohlenstoffkernmagnetresonanzspektrum eines Blockcopolymers aus Acetalα-terminal/Allyl-ω-terminal-Polyethylenoxid/Polylactid (die Probe aus Beispiel 6).
- Fig. 7 zeigt ein Kohlenstoffkernmagnetresonanzspektrum eines Blockcopolymers aus Acetal- α-terminal/p-Toluolsulfonyl-ω-terminal-PolyethylenoxidlPolylactid (die Probe aus Beispiel 6).
- Fig. 8 zeigt die Teilchengrößenverteilung einer hochmolekulargewichtigen Micelle, bestimmt durch ein dynamisches Laserstreuen, in einer wäßrigen Lösung eines Blockcopolymers aus Aldehyd-α-terminal/Hydroxy-ω-terminal-Polyethylenoxid/Polylactid (die Probe aus Beispiel 4).
- Der Alkylteil von Alkoxy und Alkyl in dieser Erfindung bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe. Daher schließen der Alkylteil von C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl in Formel (II) und Formel (III-a) Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, iso-Pentyl, Hexyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, Octyl, 2-Ethylhexyl, Decyl und 4- Propylpentyl ein. Bei diesen ist der Alkylteil in dem Alkoxy von R¹ und R² bevorzugt C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, insbesondere C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl.
- Insbesondere bevorzugte Beispiele von Alkoxy von R¹ und R² schließen daher Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy ein. Beispiele von R¹ und R² schließen Aryl, insbesondere Phenyl, und Aryl-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, insbesondere Benzyl oder Phenethyl, ein. Diese Gruppen können gleich oder unterschiedlich sein, sind jedoch bevorzugt gleich. Obwohl R¹ und R², miteinander kombiniert, Ethylendioxy (-O-CH(R')-CH&sub2;-O-: wobei R' Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl bezeichnet) bezeichnen können, welches mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert sein kann, sind sie bevorzugt Ethylendioxy, Propylendioxy oder 1,2-Butylendioxy.
- Wenn sie hydrolysiert sind, werden R¹ und R² dieser Gruppen günstigerweise miteinander kombiniert, um Oxy (=O) zu bilden, oder, mit anderen Worten, um das Blockcopolymer dieser Erfindung zu bilden, welches eine Aldehydgruppe an dem α-terminalen Ende des Moleküls aufweist.
- Das Zeichen "p" in Formel (I) bezeichnet eine ganze Zahl von 1-5. Unter Berücksichtigung der Tatsache, daß das Segment
- erhalten wird aus dem Polymerisationsinitiator (siehe: Formel (II)) in dem Verfahren dieser Erfindung, werden R¹, R² und p bevorzugt ausgewählt, so daß das Segment en bloc eine Acetalgruppe bildet, wie Dimethoxymethoxy, 2,2-Dimethoxyethoxy, 3,3- Dimethyoxypropoxy, 4,4-Dimethoxybutoxy, Diethoxymethoxy, 2,2-Diethoxyethoxy, 3,3- Diethoxypropoxy, 4,4-Diethoxybutoxy, Dipropoxymethoxy, 2,2-Dipropoxyethoxy, 3,3- Dipropoxypropoxy oder 4,4-Dipropoxybutoxy.
- R³ und R&sup4; können Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl bezeichnen, solange, wie sie für die Aufgabe dieser Erfindung geeignet sind. Bevorzugt sind jedoch Wasserstoffatom (erhältlich aus Glutarsäure) und Methyl (erhältlich aus Milchsäure) von dem Gesichtspunkt einer Bioverfügbarkeit.
- Gemäß dem Herstellungsverfahren dieser Erfindung mittels einer lebenden Polymerisation, kann das Zeichen "m" in Formel (I) theoretisch jede Zahl annehmen, wenn das Mengenverhältnis von Ethylenoxid (Monomer) zu Polymerisationsinitiator eingestellt ist. Um die Aufgabe dieser Erfindung zu erfüllen, ist m jedoch bevorzugt eine ganze Zahl von 2-10.000. Damit dieses Segment dem Blockcopolymer dieser Erfindung Hydrophilie verleihen kann, ist m bevorzugt eine ganze Zahl von wenigstens 10. Zum Zwecke eines einfachen Einstellens einer engen Molekulargewichtsverteilung dieses Segments und zum Bereitstellen eines Blockcopolymers mit ausgezeichneter Bioverfügbarkeit, ist m eine ganze Zahl von höchstens 500, bevorzugt höchstens 200.
- Für "n", welches das Molekulargewicht des Polyestersegments nach Formel (I) definiert, variiert eine optimale Zahl in Abhängigkeit von der Eigenschaft der Gruppen R³ und R&sup4;, wie erkannt werden kann aus der Tatsache, daß dieses Segment dem Blockcopolymer dieser Erfindung hauptsächlich Hydrophobie verleiht. Dem Polymerisationsverfahren dieser Erfindung folgend, kann n jede Zahl in der gleichen Größe wie in dem Falle des Polyethylenoxidsegments annehmen. Die Zahl von n ist daher nicht beschränkt. Jedoch ist sie normalerweise 2- 10.000.
- Um jedoch das Hydrophilie/Hydrophobie-Gleichgewicht gut gegen das Polyethylenoxidsegment zu halten, ist m bevorzugt eine ganze Zahl von 10-200, insbesondere 10-100.
- Das Segment -(CH&sub2;)q-Z nach Formel (I) spezifiziert hauptsächlich die funktionelle Gruppe (oder reaktive Gruppe) an dem ω-terminalen Ende des Blockcopolymers dieser Erfindung. Wenn q 0 (Null) ist (d. h., der Fall, wo Z unmittelbar an ein Sauerstoffatom an der ω-Position des Polyestersegments gebunden ist), kann Z ein Alkalimetall sein. In diesem Falle kann das Polymer dieser Erfindung ein lebendes Polymer sein. Da ein solches Polymer dieser Erfindung als ein Initiator für eine weitere lebende Polymerisation dienen kann, ist es geeignet als eine Vorstufe für unterschiedliche Arten von Polymeren. Aus diesem Standpunkt heraus schließen Beispiele von Alkalimetall Natrium, Kalium und Cäsium ein.
- Das obige lebende Polymer ist fertig, um ein Polymer bereitzustellen, wobei Z Wasserstoffatom (oder ein Polymer, welches eine Hydroxylgruppe an der ω-Position aufweist) bezeichnet, da der Alkoholatteil des lebenden Polymers leicht hydrolysiert wird. Die Hydroxylgruppe kann weiter umgewandelt werden in andere funktionelle Gruppen, mittels zahlreicher Reaktionen, wie Veresterung oder Veretherung. Deshalb kann Z, wenn q 0 ist, Acetyl (-COCH&sub3;), Acryloyl (-COCH=CH&sub2;), Methacryloyl (-COC(CH&sub3;)=CH&sub2;), Cinnamoyl
- und p-Toluolsulfonyl
- sein, und kann weiter Allyl (-CH&sub2;-CH=CH&sub2;) und Vinylbenzyl
- sein. Wenn diese funktionellen Gruppen eine ethylenisch ungesättigte Bindung aufweisen, können anhangartige Polymere unter Verwendung dieser Bindung erhalten werden. Wenn Z eine p-Toluolsulfonylgruppe bezeichnet, kann sie umgewandelt werden durch ein bekanntes Verfahren in eine andere funktionelle Gruppe unter Verwendung einer Umesterung. Z kann daher 2-Mercaptopropionyl oder 2-Aminopropionyl sein.
- Wenn q eine ganze Zahl von 1-20 ist, bevorzugt 1-4, insbesondere bevorzugt 2, bezeichnet das Segment -(CH&sub2;)q-Z en bloc, beispielsweise, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy (z. B. Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxy)carbonyl-methyl, -ethyl oder -propyl, oder 2-Aminoethyl, Carboxy-methyl, -ethyl oder -propyl.
- Tabelle 1 unten zeigt Beispiele von einem Blockcopolymer dieser Erfindung, in welchem die obigen Substituenten (oder Segmente) miteinander konstituierend vereinigt sind. Tabelle 1
- *1) und 2) zeigen Werte, die aus einem Zahlenmittelmolekulargewicht berechnet wurden.
- Das oben erwähnte, heterotelechelische Blockcopolymer, welches durch diese Erfindung bereitzustellen ist, wird effizient durch das Herstellungsverfahren dieser Erfindung hergestellt, welches durch die folgenden Reaktionsschemata gezeigt wird. Reaktionsschema
- oder
- i) Hydrolyse von -O&supmin;M&spplus; und/oder (13)
- ii) Eliminierung der schützenden Gruppen R¹, R²
- i) Acylierung Acyl oder Ether
- ii) Veretherung (E)
- Alkalimetallacetal-geschütztes Alkoxid (A) wird hergestellt, um mit Ethylenoxid zu reagieren, um Verbindung (B) zu bilden, an welche ein Polyethylenoxidsegment angefügt wird. Verbindung (A) kann erhalten werden durch Behandeln von Acetal-geschütztem Alkohol mit einem Metallisierungsagens, wie Alkalimetall, wie Natrium und Kalium; organisches Metall, wie Natriumnaphthalen, Kaliumnaphthalen, Cumylkalium und Cumylcäsium; oder Metallhydrid, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid.
- Die obige Reaktion von (A) zu (B) wird durchgeführt ohne Lösungsmittel, oder bevorzugt in einem wasserfreien, aprotischen Lösungsmittel, und bei einer Temperatur in einem weiten Bereich, z. B. -50ºC-300ºC, bevorzugt 10ºC-60ºC, günstigerweise bei einer Raumtemperatur (20ºC-30ºC). Die Reaktion kann entweder durchgeführt werden unter Druck oder unter vermindertem Druck. Beispiele von verwendetem Lösungsmittel schließen, nicht begrenzend, Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan und Acetonitril ein. Beispiele von Reaktoren schließen, nicht begrenzend, Rundkolben, Autoklaven und druckabgedichtete Röhren ein. Der Reaktor ist bevorzugt luftdicht versiegelt und ist noch bevorzugter mit Inertgas gefüllt. Die Konzentration an Reaktionsflüssigkeit ist 0,1 bis 95 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 80 Gew.-%, am bevorzugtesten 3 bis 10 Gew.-%.
- Eine Reaktionsmischung, welche (B) enthält, kann mit Lactid oder Lacton reagieren, um ein lebendes Blockcopolymer (C) zu bilden, wobei ein Polyestersegment über eine ω-terminale Hydroxylgruppe von Polyethylenoxid angefügt wird. Die Bedingung dieser Reaktion kann zumeist die gleiche sein wie für die obige Reaktion von (A) zu (B). Geeignetes Lactid oder Lacton ist in der Lage, eine solche Kette zu bilden, wie sie in bezug auf R³ und R&sup4; von L nach Formel (I) definiert worden ist. Beispiele von bevorzugtem Lactid schließen, nicht begrenzend, Lactid von Milchsäure und Lactid von Glycolsäure ein. Beispiele von geeigneten Lactonen schließen auf der anderen Seite β-Propiolacton, γ-Butyrolacton, δ-Valerolacton und ε- Caprolacton ein. Unter diesen sind γ-Butyrolacton und δ-Valerolacton unter dem Gesichtspunkt einer leichten Reaktivität bevorzugt.
- In den obigen Schritten ist der Anteil von Polymerisationsinitiator zu Ethylenoxid, Lactid oder Lacton in einem molaren Verhältnis 1 : 1 bis 1 : 10.000, bevorzugter 1 : 5 bis 1 : 10.000, am bevorzugtesten 1 : 10-200 bis 1 : 50-200.
- Das Verfahren dieser Erfindung macht es nicht nur möglich, ein Molekulargewicht für jedes Segment gemäß dem Verhältnis von verwendetem Monomer zu Polymerisationsinitiator einzustellen, sondern stellt ebenfalls ein monodispergiertes oder monomodales Blockcopolymer bereit, wobei jedes der gebildeten Segmente eine sehr enge Molekulargewichtsverteilung aufweist.
- Das lebende Polymer (C) selbst, welches auf die obige Art und Weise erhalten wird, ist in dem Polymer dieser Erfindung eingeschlossen. Das Alkoholat (C) kann jedoch (i) in Polymer (D) durch teilweise Hydrolyse unter einer moderaten Bedingung (d. h. lediglich durch Zufügen von Wasser) oder (ii) in Polymer (D') umgewandelt werden, welches eine Aldehydgruppe an dem α-terminalen und eine Hydroxylgruppe an dem ω-terminalen Ende aufweist, mittels einer Behandlung von (C) unter einer Bedingung, bei welcher Acetal gleichzeitig hydrolysiert werden kann. Die letztere Hydrolyse kann durchgeführt werden unter Verwendung von Säuren, wie Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Ameisensäure und Fluorwasserstoff, oder Alkalien, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und, falls erforderlich, unter Erwärmung.
- (D) wird hergestellt, um zu reagieren mit
- (i) saurer Acrylsäure, Methacrylsäure oder p-Toluolsulfonsäure, um eine ω-terminale Acylverbindung zu bilden, oder
- (ii) einem Halogenid, dargestellt durch Formel (V)
- Halogenid-E (V)
- wobei Halogenid und E in Formel (V) Gruppen entsprechen, welche andere sind als eine Acylgruppe in -(CH&sub2;)q-Z in Formel (I),
- um eine ω-terminale Etherverbindung zu bilden.
- Die obigen Reaktionen können durchgeführt werden durch bekannte Veresterungs- oder Veretherungsverfahren. Für eine organische Säure in dem obigen (i) ist es günstig, ein reaktives Derivat einer organischen Säure, wie Säureanhydrid und Säurehalogenid, zu verwenden.
- Wenn eine Mercaptogruppe an dem ω-terminalen Ende eingeführt werden soll, ist es nützlich, eine Reaktion zwischen einer p-Toluolsulfonierten Verbindung (F) mit einem elektrophilen Agens, wie Thionatriumacetat, Thiokaliumacetat oder Kaliumhydrosulfid, zu machen, so daß eine Thioestergruppe an dem ω-terminalen Ende eingeführt werden kann, und anschließend die Thioestergruppe mit Säure oder Alkali zu behandeln, und dann kann ein Polymer, das durch (G) dargestellt wird, erhalten werden.
- Wenn eine Aminogruppe an dem ω-terminalen Ende eingeführt werden soll, ist es nützlich, (D) unter Verwendung eines elektrophilen Agens, wie N-(2-Bromethyl)phthalimid, N-(3- Brompropyl)phthalimid, 1-Brom-2-(benzolamino)ethan oder N-(2- Bromethyl)benzylcarbamat, zu hydrolysieren und anschließend eine alkalische oder saure Behandlung durchzuführen, um die Gruppen R¹ und R² zu eliminieren und um gleichzeitig die ω-terminale Imidbindung zu hydrolysieren, und somit kann ein Polymer erhalten werden, welches eine Aminogruppe an dem ω-terminalen Ende aufweist.
- Eine Eliminierung der Gruppen R¹ und R² von den Polymeren (D), (E), (F) und (G) zum Zwecke des Erhaltens eines α-terminalen Aldehyds kann durchgeführt werden durch die oben erwähnte Umsetzung von (C) zu (D'). Für die Wiedergewinnung des Polymers aus der Reaktionsflüssigkeit kann es durchgeführt werden durch Lösungsrnittelausfällen des Polymers per se, Gelfiltrationschromatographie, Dialyse, Ultrafiltration oder dergleichen.
- Auf diese Art und Weise können zahlreiche Arten von heterotelechelischen Blockcopolymeren erhalten werden, die durch Formel (I) dieser Erfindung dargestellt werden. Das erhaltene Polymer (Ausnahme lebendes Polymer) ist in der Lage, eine hochmolekulargewichtige Micelle zu bilden, welche in einem wäßrigen Lösungsmittel sehr stabil ist.
- Diese hochmolekulargewichtige Micelle kann hergestellt werden, beispielsweise, durch Unterwerfen einer Polymerlösung oder -suspension einer Wärmebehandlung, einer Ultraschallbehandlung und einer organischen Lösungsmittelbehandlung, getrennt oder in Kombination. Eine Wärmebehandlung wird durchgeführt durch Dispergieren oder Lösen einer Mischung einer oder mehrerer Spezies von Blockcopolymeren dieser Erfindung in Wasser bei einer Temperatur in einem Bereich von 30-100ºC, besonders bevorzugt 30-50ºC. Eine Ultraschallbehandlung wird durchgeführt durch Dispergieren einer Mischung einer oder mehrerer Spezies von Blockcopolymeren in Wasser in einem Bereich von 1 W bis 20 W für eine Sekunde bis 24 Stunden, bevorzugt in einem Bereich von 1 W bis 3 W für 3 Stunden.
- Eine organische Lösungsmittelbehandlung wird durchgeführt durch Lösen einer Mischung einer oder mehrerer Spezies von Blockcopolymeren in einem organischen Lösungsmittel, Dispergieren der resultierenden Lösung in Wasser und einem anschließenden Verdampfen des organischen Lösungsmittels. Beispiele des organischen Lösungsmittels schließen Chloroform, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, etc. ein.
- Es ist ebenfalls möglich, die hochmolekulargewichtige Micelle dieser Erfindung herzustellen durch Lösen der Mischung in Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder dergleichen und einem anschließenden Dialysieren der resultierenden Lösung gegen ein wäßriges Lösungsmittel. Das fraktionierte Molekulargewicht der für die Dialyse verwendeten Membran ist nicht beschränkt, da optimale Werte gemäß dem Molekulargewicht des zu behandelnden Blockcopolymers variieren. Im allgemeinen ist das fraktionierte Molekulargewicht jedoch höchstens eine Million, bevorzugt 5.000-20.000.
- Als ein wäßriges Lösungsmittel können Wasser und eine Pufferlösung eingesetzt werden. Der Anteil der verwendeten wäßrigen Lösung zu dem obigen organischen Lösungsmittel bei der Dialyse ist im allgemeinen 1- bis 1.000-fach, bevorzugt 10- bis 100-fach. Die Temperatur ist nicht besonders beschränkt. Normalerweise wird die Behandlung bei 5-25ºC durchgeführt.
- Die so hergestellte, hochmolekulargewichtige Micelle dieser Erfindung weist eine kritische Micellenkonzentration von so wenig wie 4-12 mg/l auf, und ist viel stabiler in einem wäßrigen Lösungsmittel als eine niedermolekulargewichtige Micelle, wie Liposom, welche eine breite Beachtung gefunden hat als ein Träger für eine Arzneimittellieferung. Dies bedeutet, daß, wenn die hochmolekulargewichtige Micelle dieser Erfindung in Blut verabreicht wird, es erwartet wird, daß sie in der Halbwertszeit im Blut signifikant steigt und somit kann gesagt werden, daß das Polymer dieser Erfindung ausgezeichnete Eigenschaften als ein Träger für eine Arzneimittellieferung aufweist.
- Unten wird diese Erfindung in größerem Detail mit den Arbeitsbeispielen erklärt, jedoch begrenzen diese Arbeitsbeispiele den Bereich, der durch diese Erfindung abgedeckt wird, auf keinerlei Weise.
- THF 20 ml, 3,3-Diethoxypropanol 0,15 g und eine Kaliumnaphthalen-0,5 mol/l- Tetrahydrofuranlösung 2 ml wurden zu dem Reaktionsgefäß zugefügt und für 3 Minuten in einer Argonatmosphäre gerührt; eine Kaliumverbindung von 3,3-Diethoxypropanol (Kalium- 3,3-diethoxypropanoxid) wurde hergestellt.
- Ethylenoxid 8,8 g wurde zu dieser Lösung zugefügt und bei Raumtemperatur und 1 atm gerührt. Nach einer Reaktion von 2 Tagen wurde Lactid 7,2 g quantitativ zu dieser Reaktionslösung zugefügt und dann für eine Stunde gerührt. Diese Lösung wurde in gekühlten Propanol gegossen, und das gebildete Polymer wurde ausgefällt. Der durch Zentrifugaltrennung erhaltene Niederschlag wurde durch Gefriertrocknung aus Benzol gereinigt. Diese Ausbeute betrug 15,0 g (94%). Das durch Gelpermeationschromatographie erhaltene Polymer war monomodal, das Molekulargewicht des Polymers war 16.000 (Fig. 1).
- Gemäß dem Protonenkernmagnetresonanzspektrum des erhaltenen Polymers in deuteriertem Chlorofrom wurde bestätigt, daß dieses Polymer das heterotelechelische Oligomer ist, das sowohl Einheiten von Polyethylenoxid (PEO) als auch Polylactid (PL) und quantitativ Acetalgruppen an dem α-terminalen Ende und Hydroxylgruppen an dem ω-terminalen Ende aufweist (Fig. 2). Das Zahlengewichtsmittel jedes Segments des Blockcopolymers, bestimmt durch das integrale Verhältnis des Spektrums, war 8.800 für PEO und 7.000 für PL.
- THF 20 ml, 3,3-Diethoxypropanol 0,15 g und eine Kaliumnaphthalen-0,5 mol/l- Tetrahydrofurarllösung 2 ml wurden zu dem Reaktionsgefäß zugefügt und für 3 Minuten in einer Argonatmosphäre gerührt; eine Kaliumverbindung von 3,3-Diethoxypropanol (Kalium- 3,3-diethoxypropanoxid) würde hergestellt.
- Ethylenoxid 5,7 g wurde zu dieser Lösung zugefügt und bei Raumtemperatur unter 1 atm gerührt. Nach einer Reaktion von zwei Tagen wurde Lactid 7,2 g zu dieser Reaktionslösung zugefügt und für eine Stunde gerührt. Diese Lösung wurde in kalten Propanol gegossen, und das hergestellte Polymer wurde ausgefällt. Der Niederschlag, der durch Zentrifugaltrennung erhalten wurde, wurde durch Gefriertrocknung aus Benzol gereinigt. Diese Ausbeute betrug 12,4 g (95%). Das durch Gelpermeationschromtographie erhaltene Polymer war monomodal, das Molekulargewicht des Polymers war etwa 12.000.
- Gemäß dem Protonenkernmagnetresonanzspektrum des erhaltenen Polymers in deuteriertem Chloroform wurde bestätigt, daß dieses Polymer das heterotelechelische Oligomer ist, welches sowohl Einheiten von Polyethylenoxid (PEO) und Polylactid (PL) und quantitativ Acetalgruppen an dem α-terminalen Ende und Hydroxylgruppen an dem ω-terminalen Ende aufweist. Das Zahlengewichtsmittel jedes Segments des Blockcopolymers, bestimmt durch das integrale Verhältnis des Spektrums, war 5.400 für PEO und 6.600 für PL.
- THF 20 ml, 3,3-Diethoxypropanol 0,15 g und eine Kaliumnaphthalen-0,5 mol/l- Tetrahydrofuranlösung 2 ml wurden zu dem Reaktionsgefäß zugefügt und für 3 Minuten in einer Argonatmosphäre gerührt; eine Kaliumverbindung von 3,3-Diethoxypropanol (Kalium- 3,3-diethoxypropanoxid) wurde hergestellt.
- Ethylenoxid 8,8 g wurde zu dieser Lösung zugefügt und bei Raumtemperatur unter 1 atm gerührt. Nach einer Reaktion von zwei Tagen wurde δ-Valerolacton 5,0 g zugefügt zu dieser Reaktionslösung und für 1 Stunde gerührt. Diese Lösung wurde in kalten Propanol gegossen und das hergestellte Polymer wurde ausgefällt. Der Niederschlag, der durch Zentrifugaltrennung erhalten wurde, wurde durch Gefriertrocknung aus Benzol gereinigt. Diese Ausbeute betrug 13,5 g (97%). Das durch Gelpermeationschromatographie erhaltene Polymer war monomodal, das Molekulargewicht des Polymers war etwa 14.000.
- Gemäß dem Protonenkernmagnetresonanzspektrum des erhaltenen Polymers in deuteriertem Chloroform wurde bestätigt, daß dieses Polymer das heterotelechelische Oligomer ist, welches sowohl Einheiten von Polyethylenoxid (PEO) und Poly(δ-valerolacton) (PVL) und quantitativ Acetalgruppen an dem α-terminalen Ende und Hydroxygruppen an dem ωterminalen Ende aufweist (Fig. 3). Das Zahlengewichtsmittel des Blockcopolymers, bestimmt durch das integrale Verhältnis des Spektrums, war 8.800 für PEO und 5.200 für PVL.
- 2,0 mol/l HCl 50 ml wurden zu Methanol 50 ml zugefügt, in welchem die Blockcopolymerprobe, die in Beispiel 2 erhalten wurde, gelöst war, und diese wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem diese Lösung mit NaOH-wäßriger Lösung neutralisiert wurde, wurde 4 Stunden eine Dialyse (fraktioniertes Molekulargewicht 1.000) gegen die 20-fache Menge an Wasser durchgeführt, und dies wurde gereinigt durch Gefriertrocknung. Die Ausbeute betrug 0,85 (85%). Das Molekulargewicht des Polymers, das durch Gelpermeationschromatographie erhalten wurde, bestätigte, daß dieses gegenüber dem vor der Reaktion unverändert war.
- Gemäß dem Protonenkernmagnetresonanzspektrum des erhaltenen Polymers in deuteriertem Chlorofrom verschwand die Acetalgruppe von dem α-terminalen Ende dieses Polymers und statt dessen wurde ein Peak beobachtet, der von dem Aldehyd herrührte; es wurde bestätigt, daß es sich um ein heterotelechelisches PEO/PL-Oligomer handelt, das quantitativ eine Aldehydgruppe an dem α-terminalen Ende und eine Hydroxygruppe an dem ω-terminalen Ende aufweist (Fig. 4).
- Pyridin 20 ml und Methacrylanhydrid 1,0 g wurden zu Chloroform 20 ml zugefügt, in welchem 1,0 g der Blockcopolymerprobe, die in Beispiel 2 erhalten wurde, gelöst war, und dieses wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wurde neutralisiert und mit einer salzsauren, wäßrigen Lösung gespült. Die Chloroformphase wurde in kalten Propanol gegossen, und das Polymer wurde ausgefällt. Der Niederschlag, der durch Zentrifugaltrennung erhalten wurde, wurde durch Gefriertrocknung aus Benzol gereinigt. Diese Ausbeute betrug 0,8 g (80%). Das Molekulargewicht des Polymers, das durch Gelpermeationschromatographie erhalten wurde, wurde bestätigt, daß es gegenüber dem vor der Reaktion unverändert war.
- Gemäß dem Kohlenstoffkernmagnetresonanzspektrum des erhaltenen Polymers in deuteriertem Chloroform verschwand der Peak, der von der Hydroxylgruppe an dem ω-terminalen Ende dieses Polymers herrührte, vollständig, und stattdessen entstand ein Peak, der von der Methacryloylgruppe herrührte, es wurde bestätigt, daß das Polymer ein heterotelechelisches PEO/PL-Oligomer ist, welches quantitativ eine Acetalgruppe an dem α-terminalen Ende und eine Methacryloylgruppe an dem ω-terminalen Ende aufweist (Fig. 5).
- Kaliumnaphthalen-0,5 mol/l-Tetrahydrofuranlösung 2 ml und Allylbromid 5 ml wurden zu Tetrahydrofuran 20 ml zugefügt, in welchem das Blockcopolymer 1,0 g, erhalten in Beispiel 2, gelöst war, und wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde in kalten Propanol gegossen, und das Polymer wurde ausgefällt. Der Niederschlag, der durch Zentrifugaltrennung erhalten wurde, wurde durch Gefriertrocknung aus Benzol gereinigt. Diese Ausbeute betrug 0,98 g (98%). Das Molekulargewicht des Polymers, das durch Gelpermeationschromatographie erhalten wurde, war gegenüber dem vor der Reaktion unverändert.
- Gemäß dem Kohlenstoffkernmagnetresonanzspektrum des erhaltenen Polymers in deuteriertem Chloroform verschwand der Peak, der von der Hydroxygruppe an dem ω-terminalen Ende dieses Polymers herrührte, vollständig, und statt dessen wurde ein Peak erhalten, der von der Allylgruppe herrührte; Es wurde bestätigt, daß das Polymer ein heterotelechelisches PEO/PL-Oligomer ist, welches quantitativ eine Acetalgruppe an dem α-terminalen Ende und eine Allylgruppe an dem ω-terminalen Ende aufweist (Fig. 6).
- Kaliumnaphthalen-0,5 mol/l-Tetrahydrofuranlösung 2 ml und Paratoluolsulfonylchlorid 5 g wurden zu dem Tetrahydrofuran 20 ml zugefügt, in welchem die Blockcopolymerprobe 1,0 g, erhalten in Beispiel 4, gelöst war, und dieses wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde in kalten Propanol gegossen, und das Polymer wurde ausgefällt. Der Niederschlag, der durch Zentrifugaltrennung erhalten wurde, wurde durch Gefriertrocknung aus Benzol gereinigt. Diese Ausbeute betrug 0,95 g (95%). Das Molekulargewicht des Polymers, das durch Gelpermeationschromatographie erhalten wurde, war gegenüber dem vor der Reaktion unverändert.
- Gemäß dem Kohlenstoffkernmagnetresonanzspektrum des erhaltenen Polymers in deuteriertem Chloroform verschwand der Peak, der von der Hydroxygruppe an dem ω-terminalen Ende dieses Polymers herrührte, vollständig und statt dessen wurde ein Peak erhalten, der von der Paratoluolsulfonylgruppe herrührte; es wurde bestätigt, daß das Polymer ein heterotelechelisches PEO/PL-Oligomer ist, welches quantitativ eine Acetalgruppe an dem α-terminalen Ende und eine Paratoluolsulfonylgruppe an dem ω-terminalen Ende aufweist (Fig. 7).
- Das Blockcopolymer 50 mg, erhalten in Beispiel 2, wird in Wasser oder einer geeigneten Pufferlösung gelöst, um 0,01-0,1% (w/v) zu erhalten. Als die Micellenbildung in diesen Lösungen durch Teilchengrößenverteilungsmessungen durch dynamische Lichtstreuung bestätigt wurde, wurde die Bildung einer einzelnen Polymermicelle mit einem Durchschnittskorndurchmesser von 30 nm bestätigt (Fig. 8). Die kritische Micellenkonzentration dieser Polymermicelle war 10 mg/l.
- Ein Reaktor wurde befüllt mit 30 ml THF, 0,13 g 3,3-Diethoxypropanol und 2 ml einer Lösung von Kaliumnaphthalen, gelöst in Tetrahydrofuran in einer Konzentration von 0,5 mol/l- Tetrahydrofuran, und die resultierende Mischung wurde für 3 Minuten in einer Argonatmosphäre gerührt, und somit wurde ein Kaliumderivat (Kalium-3,3-diethoxypropanoxid) von 3,3-Diethoxypropanol gebildet.
- Es wurden 7,0 g Ethylenoxid zu der resultierenden Lösung zugefügt, welche dann bei 1 atm und bei einer Raumtemperatur gerührt wurde. Nach einer zweitägigen Reaktion wurden 7,2 g Lactid von Milchsäure zu der Reaktionsflüssigkeit zugefügt, welche dann für eine weitere Stunde gerührt wurde. Die so hergestellte Lösung wurde in kalten Propanol gegossen, um so das gebildete Polymer auszufällen. Der zentrifugierte Niederschlag wurde durch Gefriertrocknung aus Benzol gereinigt. Die Ausbeute betrug 11,5 g (79%). Das Polymer, das durch Gelpermeationschromatographie erhalten wurde, war monomodal und wies ein Zahlengewichtsmittel von 11.000 auf.
- Das Protonenkernmagnetresonanzspektrum des erhaltenen Polymers in deuteriertem Chlorofrom lehrte, daß dieses Polymer ein heterotelechelisches Oligomer war, welches sowohl Einheiten von Polyethylenoxid (PEO) als auch Polylactid (PL) aufwies, und welches quantitativ eine Acetalgruppe an dem α-terminalen Ende und eine Hydroxylgruppe an dem ω-terminalen Ende aufwies. Das Zahlengewichtsmittel jedes Segments dieses Blockcopolymers, das aus dem integralen Verhältnis aus dem Spektrum erhalten wurde, war 5.800 für PEO und 5.100 für PL.
- Es wurden 200 mg des erhaltenen Blockpolymers in 40 ml Dimethylacetamid gelöst, und die resultierende Lösung wurde gegen Wasser dialysiert unter Verwendung einer Dialysemembran mit einem fraktionierten Molekulargewicht von 12.000-14.000 über eine Zeitdauer von 24 Stunden (Wasser wurde nach 2, 5 und 8 Stunden ausgetauscht, jeweils 2 Liter). Dynamische Lichtstreumessungen der erhaltenen Lösung lehrten, daß eine hochmolekulargewichtige Micelle mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 40 nm gebildet worden ist. Die kritische Micellenkonzentration dieser Micelle war 5 mg/l.
- 0,1 N Chlorwasserstoffsäure wurden tropfenweise zu 10 ml der Micellenlösung, die in Beispiel 9 erhalten wurde, zugefügt, so daß der pH-Wert auf 2 eingestellt werden konnte, und dann wurde die Lösung für 2 Stunden bei einer Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung mit 0,1 N wäßriger Lösung von Natriumhydroxid neutralisiert, und dann wurde die resultierende Lösung gegen Wasser dialysiert unter Verwendung einer Dialysemembran mit einem fraktionierten Molekulargewicht von 12.000-14.000 über eine Zeitdauer von 24 Stunden (Wasser wurde nach 2, 5 und 8 Stunden ausgetauscht, jeweils 2 Liter). Dynamische Lichtstreumessungen der erhaltenen Lösung lehrten, daß eine hochmolekulargewichtige Micelle mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 40 nm gebildet worden ist. Die kritische Micellenkonzentration dieser Micelle war 5 mg/l.
- Diese Micellenlösung wurde gefriergetrocknet und wurde dann in deuteriertem Dimethylsulfoxid gelöst und einer NMR-Messung unterzogen. Es wurde gefunden, daß das Signal, das von einer Acetalgruppe bei 1,2 ppm und 4,6 ppm herrührt, überwiegend vollständig verschwunden war, und es wurde ein Signal beobachtet, daß von Wasserstoff von Carbonylmethylen und Wasserstoff von Aldehyd bei 2,7 ppm (t) bzw. 9,8 ppm (s) erhalten wird. Aus Bereichsverhältnissen des Signals wurde gefunden, daß 95% Acetal in Aldehyd hydrolysiert worden waren.
- 200 mg PEO/PL-Blockpolymer (Zahlengewichtsmittel jedes Segments: PEO: 4.500; PL: 13.000), welches in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 1 hergestellt worden war, wurden in 40 ml Dimethylacetamid gelöst, und die resultierende Lösung wurde gegen Wasser dialysiert unter Verwendung einer Dialysemembran mit einem fraktionierten Molekulargewicht von 12.000-14.000 über eine Zeitdauer von 24 Stunden (Wasser wurde nach 2, 5 und 8 Stunden ausgetauscht, jeweils zwei Liter). Dynamische Lichtstreumessungen der erhaltenen Lösung lehrten, daß eine hochmolekulargewichtige Micelle mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 30 nm gebildet worden war. Die kritische Micellenkonzentration dieser Micelle war 4 mg/l.
- Diese Erfindung stellt ein heterotelechelisches Oligomer oder Polymer bereit, welches unterschiedliche funktionelle Gruppen an beiden Enden seines Moleküls aufweist, und welches ein hydrophiles Segment und ein hydrophobes Segment in seiner Hauptkette aufweist. Es wird durch seine konstituierenden Komponenten erwartet, daß dieses Oligomer oder Polymer ausgezeichnete Bioverfügbarkeit zeigen wird. Überdies kann dieses Oligomer oder Polymer eine hochmolekulargewichtige Micelle bilden, welche in einem wäßrigen Lösungsmittel ziemlich stabil ist.
- Es ist daher sehr gut möglich, daß das Oligomer oder Polymer für lebende Organismen angewendet werden kann, oder verwendet werden kann auf einem Gebiet, auf welchem ein Träger für Arzneimittellieferung hergestellt und/oder verwendet wird.
Claims (13)
1. Heterotelechelisches Blockcopolymer, welches dargestellt ist durch Formel (I) unten:
wobei R¹ und R² unabhängig C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, Aryloxy oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyloxy bezeichnen,
oder R¹ und R², miteinander kombiniert, Ethylendioxy (-O-CH(R')-CH&sub2;-O-: wobei R'
Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bezeichnet) bezeichnen, welches substituiert sein kann
mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, oder, miteinander kombiniert, Oxy (=O) bezeichnen,
oder -(CH&sub2;)r-
bezeichnet, wobei R³ und R&sup4; unabhängig Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, Aryl oder Aryl-
C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl bezeichnen und r eine ganze Zahl von 2-5 bezeichnet,
m eine ganze Zahl von 2-10.000 bezeichnet,
n eine ganze Zahl von 2-10.000 bezeichnet,
p eine ganze Zahl von 1-5 bezeichnet,
q eine ganze Zahl von 0-20 bezeichnet,
Z, wenn q 0 (Null) ist, Wasserstoffatom, Alkalimetall, Acetyl, Acryloyl, Methacryloyl,
Cinnamoyl, p-Toluolsulfonyl, 2-Mercaptopropionyl oder 2-Aminopropionyl bezeichnet,
oder Allyl oder Vinylbenzyl, während, wenn q eine ganze Zahl von 1-20 ist, bezeichnend
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carboxymercapto oder Amino.
2. Heterotelechelisches Blockcopolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹
und R², miteinander kombiniert, Oxy bezeichnen.
3. Heterotelechelisches Blockcopolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹
und R² unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Phenyloxy oder Benzyloxy bezeichnen, oder, wenn sie
miteinander kombiniert sind, Ethylendioxy bezeichnen, welches substituiert sein kann mit
C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl.
4. Heterotelechelisches Blockcopolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹
und R², miteinander kombiniert, Oxy bezeichnen; und in L sowohl R³ als auch R&sup4;
Wasserstoffatom oder Methyl sind, oder r eine ganze Zahl von 4 bezeichnet; und q eine ganze
Zahl von 0-3 bezeichnet.
5. Heterotelechelisches Blockcopolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹
und R² unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy bezeichnen; und in L sowohl R³ als auch R&sup4;
Wasserstoffatom oder Methyl sind, oder r eine ganze Zahl von 4 bezeichnet; und q eine ganze Zahl
von 0-3 bezeichnet.
6. Heterotelechelisches Blockcopolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m
eine ganze Zahl von 10-200 bezeichnet und n eine ganze Zahl von 10-200 bezeichnet.
7. Heterotelechelisches Blockcopolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹
und R², miteinander kombiniert, Oxy bezeichnen; und in L sowohl R³ als auch R&sup4;
Wasserstoffatom oder Methyl sind, oder r eine ganze Zahl von 4 bezeichnet; und q 0 (Null)
bezeichnet; und Z Wasserstoffatom, Acetyl, Acryloyl, Methacryloyl, Cinnamoyl, p-
Toluolsulfonyl, Allyl oder Vinylbenzyl bezeichnet.
8. Heterotelechelisches Blockcopolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹
und R² unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy bezeichnen; und in L sowohl R³ als auch R&sup4; Methyl sind,
oder r eine ganze Zahl von 4 bezeichnet; und q 0 (Null) bezeichnet; und Z
Wasserstoffatom, oder Natrium, Kalium oder Cäsium bezeichnet.
9. Heterotelechelisches Blockcopolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹
und R², miteinander kombiniert, Oxy bezeichnen; und in L sowohl R³ als auch R&sup4; Methyl
sind, oder r eine ganze Zahl von 4 bezeichnet; und q eine ganze Zahl von 1-3 bezeichnet;
und Z C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Mercapto oder Amino bezeichnet.
10. Verfahren zum Herstellen des heterotelechelischen Blockcopolymers nach Formel (I)
nach Anspruch 1, welches die folgenden Schritte umfaßt:
Schritt (1)
Ein Polymerisationsinitiator, dargestellt durch die folgende Formel (II)
wobei R¹&supmin;¹ und R²&supmin;¹ unabhängig C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy bezeichnen, oder, miteinander kombiniert,
Ethylendioxy bezeichnen, welches substituiert sein kann mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, p eine ganze Zahl
von 1-5 bezeichnet und M Alkalimetall bezeichnet,
wird hergestellt, um mit Ethylenoxid zu reagieren, so daß eine Verbindung hergestellt
werden kann, die durch die folgende Formel (III) dargestellt wird:
wobei R¹&supmin;¹, R²&supmin;¹, p und M wie in Formel (II) definiert sind und m eine ganze Zahl von 2-
10.000 bezeichnet;
Schritt (2)
Die Verbindung nach Formel (II) wird umgesetzt mit Lactid oder Lacton, welches
dargestellt wird durch die folgenden Formeln (III-a) oder (III-b):
oder
wobei R³ und R&sup4; unabhängig Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl
bezeichnen und r eine ganze Zahl von 2-5 bezeichnet,
so daß ein Blockcopolymer gebildet werden kann, das durch die folgende Formel (IV)
dargestellt wird:
wobei
oder -(CH&sub2;)r-
bezeichnet und R¹&supmin;¹, R²&supmin;¹, p, m, n und M wie oben definiert sind;
und, außerdem unter Umständen,
Schritt (3)
(i) Das Alkalimetallalkoxid nach Formel (IV) wird selektiv hydrolysiert, um ein
Blockcopolymer der folgenden Formel (V) zu bilden
wobei R¹&supmin;¹, R²&supmin;¹, p, m, L und n wie oben definiert sind; oder
(ii) Das Blockcopolymer nach Formel (IV) wird vollständig hydrolysiert, um ein
Blockcopolymer der folgenden Formel (VI) zu bilden
wobei p, m, n und L wie oben definiert sind;
Schritt (4)
Das Blockcopolymer nach Formel (V) wird umgesetzt mit
(i) Essigsäure, Acrylsäure, Methacrylsäure, Zimtsäure oder p-Toluolsulfonsäure,
oder einem reaktiven Derivat derselben, oder
(ii) Allylhalogenid oder Vinylbenzylhalogenid, oder
(iii) (iii) einem Halogenid, das durch die folgende Formel (VII) dargestellt wird
X-(CH&sub2;)q'-Z' (VII)
wobei X Chlor, Brom oder Iod ist, q' eine ganze Zahl von 1-20 ist und Z' C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxycarbonyl oder ein geschütztes Amino ist;
und, unter Umständen,
Schritt (5)
Das p-Toluolsulfonsäureesterderivat, das in (i) von Schritt (4) hergestellt worden ist, wird
einer Umesterung unterworfen, oder die Derivate, die in (i), (ii) oder (iii) von Schritt (4)
hergestellt worden sind, werden einer Hydrolysereaktion unterworfen.
11. Hochmolekulargewichtige Micelle, welche das heterotelechelische Blockcopolymer nach
Anspruch 1 als eine aktive Komponente in einem wäßrigen Lösungsmittel umfaßt.
12. Hochmolekulargewichtige Micelle nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß Z
eine Gruppe außer Alkalimetall in dem heterotelechelischen Blockcopolymer nach Formel
(I) von Anspruch 1 bezeichnet.
13. Hochmolekulargewichtige Micelle nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß Z
eine Gruppe außer Alkalimetall bezeichnet, während R¹ und R², miteinander kombiniert,
Oxy in dem heterotelechelischen Blockcopolymer nach Formel (I) von Anspruch 1
bezeichnen.
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