DE69921366T2

DE69921366T2 - Polyoxyethylenderivate mit einer endständigen, geschützten aminogruppe und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE69921366T2
Application number: DE69921366T
Authority: DE
Inventors: Kazunori Kataoka; Masao Tsukuba-shi KATO; Yukio Kitasoma-gun NAGASAKI; Takahisa Hayashida; Michihiro Iijima; Teruo Ichikawa-shi OKANO
Original assignee: NanoCarrier Co Ltd
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 1998-05-07
Filing date: 1999-05-06
Publication date: 2006-02-16
Also published as: KR100586205B1; EP1167418A4; DE69921366T8; DE69921366D1; EP1167418B1; KR20010052322A; JP4581248B2; US6388041B1; EP1167418A1; WO1999057174A1

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft Polyoxyethylenderivate mit einer gegebenenfalls geschützten Aminogruppe an einem Ende und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft insbesondere Polymere oder Oligomere, die ein Polyoxyethylensegment enthalten und die an einem Ende eine Aminogruppe aufweisen, die gegebenenfalls durch eine Aminoschutzgruppe vom Organosilyltyp geschützt sein kann, sowie ein Verfahren zur ihrer Herstellung sowie lebende Polymerisationsinitiatoren, die bei dem Verfahren zum Einsatz kommen können.
In dieser Beschreibung werden die erfindungsgemäßen Derivate generisch als Polyoxyethylenderivate durch das Präfix „Poly" bezeichnet. Dieses Konzept wird jedoch im breitesten Sinne angewendet, so dass es Polyoxyethylensegmententhaltende Derivate und Oligooxyethylensegment-enthaltende Derivate umfasst.
Stand der Technik
Polyoxyethylen selbst und Verbindungen oder Blockcopolymere, enthaltend ein Polyoxyethylensegment, werden in ausgedehnter Weise als oberflächenaktive Mittel, als Träger für Arzneimittel und als Materialien für die Medizin verwendet. So ist es z.B. schon vorgeschlagen worden, das Copolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid (z.B. Poloxamer) und dergleichen zur Verhinderung des Anhaftens von biologischen Geweben [Holtz, Fertil. Steril., 41 (1984), 497–507] und als Mittel für die Verbesserung des Blutflusses oder dergleichen verwendet werden können.
Um Polyoxyethylen, das solche verschiedene Wirkungen hat, weitere Funktionen zu verleihen, sind schon heteroteleche lische Polyoxyethylene vorgeschlagen worden, die verschiedene funktionelle Gruppen haben, die an beiden Enden des Polyoxyethylenmoleküls eingeführt worden sind (vergleiche z.B. WO 96/32434). Unter solchen funktionellen Gruppen sind Amino- und Aldehydgruppen in Wasser stabil, wenn jede Gruppe davon allein vorhanden ist. Andererseits setzt sich eine Aminogruppe rasch beispielsweise mit Carboxyl-, Epoxy- und ähnlichen Gruppen um und eine Aldehydgruppe setzt sich rasch z.B. mit Amino-, Hydroxyl- und ähnlichen Gruppen um. Demgemäß können sie die Funktionalität von Polyoxyethylenderivaten in signifikanter Weise verbessern.
Wenn jedoch ein solches Derivat an beiden Enden des Moleküls eine Amino- und eine Aldehydgruppe hat, dann bildet es eine Schiff'sche-Base und daher können die charakteristischen Eigenschaften dieser funktionellen Gruppen nicht vollständig verwendet werden. Folglich würde es, wenn ein ein Polyoxyethylensegment-enthaltendes Derivat mit Amino- und Aldehydgruppen, gesondert geschützt durch Schutzgruppen, die es gestatten, dass die Amino- und Aldehydgruppen selektiv wie erforderlich freigesetzt werden, zur Verfügung gestellt werden könnten, möglich sein, die Amino- und Aldehydgruppen individuell zu jedem Zeitpunkt entsprechend dem vorgesehenen Anwendungszweck zu verwerten.
Offenbarung der Erfindung
Demgemäß ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung Polyoxyethylensegment-enthaltende Derivate zur Verfügung zu stellen, in die gegebenenfalls geschützte Amino- und Aldehydgruppen an beiden Enden des Moleküls eingefügt worden sind, und in denen daher die Schutzgruppen hierfür, wenn sie vorhanden sind, unter verschiedenen Bedingungen eliminiert werden können. Durch die Erfindung soll auch ein Verfahren für die Herstellung von solchen Derivaten zur Verfügung gestellt werden.
Um die obige Aufgabe zu lösen, haben die benannten Erfinder nach einer Aminverbindung gesucht, die ein Polymeres oder Oligomeres, enthaltend ein Polyoxyethylensegment mit gewünschter Kettenlänge, ergeben kann, die eine Schutzgruppe hat, die dazu imstande ist, bei Bedingungen eliminiert zu werden, die sich in signifikanter Weise von denjenigen der Eliminierung einer Acetalgruppe unterscheiden, die üblicherweise als eine Schutzgruppe für die Aldehydgruppe verwendet wird und bei der die Fortpflanzungsreaktion der Polyoxyethylenkette vorteilhafterweise am Aminstickstoffatom durch eine anionische lebende Polymerisation initiiert werden kann. Als Ergebnis ist nunmehr gefunden worden, dass die obige Aufgabe dadurch gelöst werden kann, dass Aminverbindungen eingesetzt werden, die mit bestimmten Aminoschutzgruppen vom Organosilyltyp geschützt sind. Es ist weiterhin auch gefunden worden, dass derartige Aminverbindungen in ausgedehnter Art und weise als lebende Polymerisationsinitiatoren in der Form von Alkalimetallkomplexen eingesetzt werden können.
Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung ein ausgedehnt verwendbares Verfahren der lebenden Polymerisation und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung eines Polyoxyethylenderivats der Formel (I)
worin:
A' und B' jeweils unabhängig voneinander für eine Aminoschutzgruppe vom Organosilyltyp stehen oder für die Aminoschutzgruppen vom Organosilyltyp, die dazu imstande sind, sich mit dem daran angrenzenden Stickstoffatom unter Bildung eines vier- bis siebengliedrigen heterocyclischen Disila-Azacyclo-Rings zu kombinieren, stehen,
Y für ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder eine organische Gruppe steht, die, wenn Y ein Alkalimetall ist, durch Ersetzen des Alkalimetalls damit gemäß einer geeigneten Reaktion eingeführt werden kann,
R für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe steht,
n eine ganze Zahl von 1 bis 20.000 ist und
m eine ganze Zahl von 0 bis 20.000 ist,
wobei das verfahren die Stufen der Polymerisation von Ethylenoxid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines lebenden Polymerisationsinitiators der Formel (II)
worin A' und B' die gleichen Bedeutungen wie oben in Zusammenhang mit der Formel (I) definiert haben, und M für ein Alkalimetall steht; erforderlichenfalls des weiteren Polymerisation des resultierenden Produkts mit einem cyclischen Diester der Formel (III)
wobei jedes R unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe steht, und erforderlichenfalls der Umsetzung des resultierenden Produkts mit einer Verbindung, die eine organische Gruppe hat, die, wenn Y ein Alkalimetall ist, durch Ersetzen des Alkalimetalls damit eingeführt werden kann, umfasst.
Einige der durch das oben beschriebene Verfahren hergestellten Derivate sind neu und haben eine einzigartige Struktur. Daher betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Polyoxyethylenderivat der folgenden Formel (I-a)
worin:
A und B jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für eine Aminoschutzgruppe vom Organosilyltyp stehen oder für die Aminoschutzgruppen vom Organosilyltyp, die dazu imstande sind, sich mit dem daran angrenzenden Stickstoffatom unter Bildung eines vier- bis siebengliedrigen heterocyclischen Disila-Azacyclo-Rings zu kombinieren, stehen,
Y für ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder eine organische Gruppe steht, die, wenn Y ein Alkalimetall ist, gemäß einer geeigneten Reaktion eingeführt werden kann,
R für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe steht,
n eine ganze Zahl von 1 bis 20.000 ist und
m eine ganze Zahl von 0 bis 20.000 ist,
mit der Maßgabe, dass, wenn beide Gruppierungen A und B Wasserstoffatome sind, Y eine Gruppe der Formel
ist, worin D und E jeweils unabhängig voneinander für eine Alkoxygruppe stehen oder für Gruppen stehen, die dazu imstande sind, mit dem daran angrenzenden Kohlenstoffatom unter Bildung eines 1,3-Dioxolans, das mit einer Niedrigalkylgruppe in 4- oder 5-Position substituiert sein kann, zu kombinieren, oder wobei D und E miteinander unter Bildung eines Oxorestes (=O) vereinigt sind, und l eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der folgenden Formel (II) als ein lebender Polymerisationsinitiator
worin A' und B' jeweils unabhängig voneinander für eine Aminoschutzgruppe vom Organosilyltyp stehen oder für Aminoschutzgruppen vom Organosilyltyp, die dazu imstande sind, mit dem daran angrenzenden Stickstoffatom unter Bildung eines vier- bis siebengliedrigen heterocyclischen Disila-Azacyclo-Rings zu kombinieren, stehen und M für ein Alkalimetall steht.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Die 1 zeigt das ¹H-NMR-Spektrum des in Beispiel 1 erhaltenen heterotelechelischen Polyoxyethylenderivats, das am α-Ende eine Organosilyl-geschützte Aminogruppe hat und das an dem ω-Ende eine Acetalgruppe hat;
die 2 zeigt das ¹H-NMR-Spektrum des in Beispiel 2 erhaltenen heterotelechelischen Polyoxyethylenderivats, das als α-Ende eine freie Aminogruppe hat und am ω-Ende eine Acetalgruppe hat; und
die 3 zeigt das ¹H-NMR-Spektrum des in Beispiel 3 erhaltenen heterotelechelischen Blockcopolymers, das am α-Ende eine Organosilyl-geschützte Aminogruppe hat und an dem ω-Ende eine Methacryloylgruppe hat.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung baut sich auf der Auffindung auf, dass Verbindungen der Formel (II)
worin A' und B' jeweils unabhängig voneinander für eine Aminoschutzgruppe vom Organosilyltyp stehen oder für Aminoschutzgruppen vom Organosilyltyp stehen, die dazu imstande sind, mit dem daran angrenzenden Stickstoffatom unter Bildung eines vier- bis siebengliedrigen heterocyclischen Disila-Azacyclo-Rings zu kombinieren, und M für ein Alkalimetall steht, in ausgedehnter weise als lebende Polymerisationsinitiatoren für verschiedene Monomeren mit Einschluss von Oxiranen (z.B. Ethylenoxid und Propylenoxid), cyclischen Estern (z.B. Glykollid, Lactid, β-Propiolacton und Butyrolacton) und polaren Monomeren (z.B. Acrylestern und Methacrylestern) verwendet werden können.
Die oben genannte Bezeichnung „Aminoschutzgruppe vom Organosilyltyp" bedeutet eine Gruppe, umfassend ein Siliciumatom, an das irgendein Typ von organischen Gruppen angefügt ist, und das direkt mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe verknüpft sein kann, wodurch die Aminogruppe gegen bestimmte Reaktionen geschützt wird. Demgemäß bedeuten A' und B' jeweils irgendwelche organische Gruppen, die die Aminogruppe schützen können, unter der Voraussetzung, dass sie die Zwecke der vorliegenden Erfindung erfüllen. Speziellerweise können die oben genannten Gruppierungen A' und B' gleiche oder verschiedene Schutzgruppen sein oder sie können sich miteinander kombinieren (oder sie können miteinander vereinigt werden) um eine Aminoschutzgruppe zu bilden. Diese Schutzgruppen können Silylgruppen mit beliebigen organischen Gruppen sein, unter der Voraussetzung, dass sie beispielsweise unter Zuhilfenahme eines Tetraalkylammoniumfluorids eliminiert werden können um die Zwecke der vorliegenden Erfindung zu erfüllen, und dass dann, wenn eine Verbindung der obigen Formel (II) gebildet wird, diese Verbindung als lebender Polymerisationsinitiator wirken kann.
Genauer gesagt ist A' eine Silylgruppe, angegeben durch die Formel
und B' ist eine Silylgruppe, angegeben durch die Formel
In den obigen Formeln können R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Alkylgruppen und vorzugsweise C_1-6-Niedrigalkylgruppen (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl) stehen. Wenn sich A' und B' miteinander unter Bildung einer Aminoschutzgruppe kombinieren, dann können sich beliebige aus R¹, R² und R³ mit beliebigen aus R⁴, R⁵ und R⁶ unter Bildung von Methylen, Ethylen, Propylen oder Butylen kombinieren. Die so gebildeten Aminoschutzgruppen können z.B. durch die Formel
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, angegeben werden. Diese Schutzgruppe kombiniert sich mit dem Stickstoffatom der daran angrenzenden Aminogruppe um einen heterocycli schen vier- bis siebengliedrigen Disila-Azacyclo-Ring zu bilden.
Unter solchen Aminoschutzgruppen werden solche bevorzugt, die einen heterocyclischen vier- bis siebengliedrigen Disila-Azacyclo-Ring bilden können, und bei denen R², R³, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Niedrigalkylgruppen stehen. Besonders bevorzugt werden solche, die 2,2,5,5-Tetramethyl-2,5-disila-1-azacyclopentan bilden können.
Die Alkalimetalle, die durch M in der Formel (II) definiert werden, schließen Lithium, Kalium, Natrium, Rubidium und Caesium ein. Bevorzugte Alkalimetalle sind jedoch Lithium, Kalium und Natrium.
Die Verbindungen der Formel (II) können in situ während der Polymerisation hergestellt werden oder sie können getrennt hergestellt werden. Speziellerweise können sie dadurch hergestellt werden, dass ein entsprechendes Silyamin der Formel
worin A' und B' die oben angegebenen Definitionen haben, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel aufgelöst werden und z.B. ein Alkalimetall- (z.B. Lithium-, Kalium- oder Natrium-)naphthalin zu der resultierenden Lösung gegeben wird um sich mit dem Silylamin umzusetzen.
Beispiele für das vorgenannte geeignete organische Lösungsmittel schließen Ether-Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Dimethylether und Dimethoxyethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, und aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid, ein. Insbesondere sind solche Lösungsmittel, die die Funktion der Verbindungen der Formel (II) als anionische Polymerisationsinitiatoren nicht nachteilig beeinflussen, und wie sie untenstehend beschrieben werden, geeignet. Unter diesen Lösungsmitteln werden Ether-Lösungsmittel bevorzugt, wobei Tetrahydrofuran besonders bevorzugt wird.
Die Verbindungen der Formel (II) können in ausgedehntem Umfang als Polymerisationsinitiatoren für verschiedene Monomere eingesetzt werden. Als ein Verfahren, bei denen diese Initiatoren besonders gut verwendet werden können, stellt die vorliegende Erfindung ein verfahren zur Herstellung eines Polyoxyethylenderivats der folgenden Formel (I)
worin A', B', R, Y, n und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, zur Verfügung.
Speziell wird Ethylenoxid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Verbindung der Formel (II) polymerisiert. Die Verbindung der Formel (II) kann in situ hergestellt werden und direkt für die Polymerisationsreaktion verwendet werden oder sie kann gesondert hergestellt werden und zu dem Lösungsmittel hinzugefügt werden. Wie aus der Tatsache ersichtlich wird, dass die Verbindung der Formel (II) in situ hergestellt werden kann und direkt für die Polymerisationsreaktion eingesetzt werden kann, kann das geeignete organische Lösungsmittel, das für die Polymerisationsreaktion des oben genannten Herstellungsverfahrens verwendet wird, das gleiche sein wie das Lösungsmittel, das zur Herstellung der oben genannten Verbindung der Formel (II) aus dem entsprechenden Silylamin verwendet worden ist.
Ethylenoxid wird zu einer Lösung, enthaltend die Verbindung (oder den Initiator) der Formel (II), in einer Menge entsprechend einem Polyoxyethylen mit der gewünschten Kettenlänge angegeben, und damit zur Umsetzung gebracht. Die Verbindung der Formel (II) wird gewöhnlich in einer Menge von 0,0001 bis 100 mol, vorzugsweise 0,0001 bis 1 mol, pro mol Ethylenoxid eingesetzt. Das Lösungsmittel wird in einer Menge von 0,1 bis 1000 Volumenteilen, vorzugsweise 0,5 bis 100 Volumenteilen pro Volumenteil Ethylenoxid eingesetzt. Obgleich die Temperatur, bei der die Polymerisationsreaktion durchgeführt wird, keinen besonderen Beschränkungen unterliegt, liegt diese vorzugsweise doch im Bereich von –150°C bis 160°C und mehr bevorzugt von –30°C bis 80°C. Die Reaktionszeit ist die Zeit, die für den Verbrauch des Ethylenoxids erforderlich ist, und sie liegt gewöhnlich im Bereich von 5 Sekunden bis 100 Stunden und vorzugsweise von 1 bis 60 Stunden. Die Polymerisationsreaktion wird vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre von Argon, Stickstoffgas oder dergleichen durchgeführt.
Auf diese weise wird ein Produkt erhalten, bei dem das Molekülende, das gegenüber dem Ende mit Aminoschutzgruppen liegt, in Form eines Alkalimetallalkoholats vorliegt. Obgleich das Verfahren zur Herstellung dieses Produkts in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fällt, kann das Produkt auch direkt eingesetzt werden, ohne dass es aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt wird, wenn dies gewünscht wird. D.h. das Produkt kann weiter polymerisiert werden, indem ein cyclischer Diester der folgenden Formel (III)
worin R die gleiche Bedeutung wie oben beschrieben hat, zu dem Reaktionsgemisch gegeben wird. Auf diese weise wird das Segment
das in der Formel (I) enthalten ist, gebildet. R in diesem Segment hängt von dem Typ des cyclischen Esters der Formel (III) ab. wenn sich zwei Reste R in der Formel (III) voneinander unterscheiden, dann können die Reste R in zwei benachbarten der Repetiereinheiten, die das Segment bilden, voneinander verschieden sein. Jedoch ist vorzugsweise jedes R ein identisches R, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom und einer C_1-6-Alkylgruppe. Die C_1-6-Alkylgruppe ist eine gegebenenfalls verzweigte Gruppe. Beispiele hierfür sind die Gruppen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder n-Hexyl. Unter anderen wird Methyl bevorzugt.
Die Reaktion für die Bildung dieses Segments kann unter im wesentlichen gleichen Bedingungen durchgeführt werden wie sie oben im Zusammenhang mit der Polymerisationsreaktion von Ethylenoxid beschrieben wurden. Auch liegt in dem so erhaltenen Blockcopolymeren das Ende des Moleküls (ω-Ende), das dem Molekülende (α-Ende) mit einer Aminoschutzgruppe gegenüberliegt, in Form eines Alkalimetallalkoholats vor.
Sowohl das oben genannte, von Ethylenoxid abgeleitete Alkoholat als auch das von einem cyclischen Diester abgeleitete Alkoholat kann weiterhin einer anionischen Polymerisation unter Verwendung eines geeigneten Monomers unterworfen werden. Alternativ können sie einer Substitutionsreaktion mit einer geeigneten Verbindung, die als Abbruch mittel für die Reaktion wirkt, unterworfen werden. So kann beispielsweise ein Polyoxyethylenderivat der Formel (I), bei dem Y ein Wasserstoffatom ist, erhalten werden, wenn Wasser als Abbruchmittel verwendet wird. Alternativ können unter Verwendung eines anderen Abbruchmittels, nämlich einer Verbindung mit einer organischen Gruppe, die, wenn Y in der Formel (I) ein Alkalimetall ist, dadurch eingeführt werden kann, dass das Alkalimetall dadurch ersetzt wird (diese organische Gruppe wird nachstehend als Gruppe Z oder eine Gruppe der Formel
bezeichnet, wobei Details dieser Gruppen nachstehend beschrieben werden), Polyoxyethylenderivate hergestellt werden, bei denen Y die Gruppe Z oder
ist. Obgleich diese Reaktionsstufen wie erforderlich durchgeführt werden können, liegt auch das Verfahren zur Herstellung eines Polyoxyethylenderivats, das diese Reaktionsstufen als wesentliche Stufen einschließt, im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die oben genannte Verbindung mit der Gruppe Z oder
kann beispielsweise aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Folgendem besteht:

(i) Halogeniden der Formel (IV)
worin D' und E' jeweils unabhängig voneinander für eine Alkoxygruppe stehen oder für Gruppen stehen, die dazu imstande sind, sich mit dem daran angrenzenden Kohlenstoffatom zu kombinieren um ein 1,3-Dioxolan zu bilden, das mit einer C_1-6-Alkylgruppe in 4- oder 5-Position substituiert sein kann, X für ein Chlor-, Brom- oder Iodatom steht und l eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist; und
(ii) Halogeniden der Formel (V) X-Z (V) worin X für ein Chlor-, Brom- oder Iodatom steht und Z für Acryloyl, Methacryloyl, Cinnamoyl, Mesyl, Tosyl, Allyl, Carboxymethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, Vinylbenzyl, N-Phthalimidoethyl, N-Phthalimidopropyl oder N-Phthalimidobutyl steht.

Die Alkoxygruppen, die durch D' und E' in der obigen Formel (IV) angegeben werden, sind vorzugsweise C_1-6-Alkoxygruppen. Spezielle Beispiele hierfür schließen die Gruppen Methoxy; Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy ein. Die 1,3-Dioxolangruppe, die durch Kombination von D' und E' mit dem daran angrenzenden Kohlenstoffatom gebildet werden kann, wird durch die Formel
angegeben, worin R' für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe steht. Spezielle Beispiele für die durch R' angegebene C_1-6-Alkylgruppe schließen die Gruppen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl ein.
Die Reaktion des Polyoxyethylenderivats der Formel (I), in der Y ein Alkalimetall ist mit der Verbindung der Formel (IV) oder (V) kann gleichfalls im Wesentlichen bei den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden als wie sie oben im Zusammenhang mit der Polymerisation von Ethylenoxid in Gegenwart einer Verbindung der Formel (II) beschrieben worden sind, mit der Ausnahme, dass erforderlichenfalls eine organische Base (z.B. Triethylamin), und die Verbindung der Formel (IV) oder (V) zu dem Reaktionsgemisch, in dem das Polyoxyethylenderivat gebildet worden ist, hinzugefügt werden. Speziell kann die Reaktion nach dem Verfahren durchgeführt werden, wie es in der WO 96/32434 beschrieben wird.
Die Verbindung der Formel (IV) oder (V) wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 20 mol pro mol Polyoxyethylenderivat der Formel (I), worin Y ein Alkalimetall bedeutet, eingesetzt.
Das resultierende Polyoxyethylenderivat der Formel (I), bei dem Y eine Gruppe der Formel
oder die Gruppe Z ist, kann wie erforderlich isoliert und dann einer weiteren Reaktion unterworfen werden.
Speziellerweise ist das Polyoxyethylenderivat der Formel (I), bei dem Y eine Gruppe der Formel
ist, ein Derivat, das eine Organosilyl-geschützte Aminogruppe am α-Ende und eine geschützte Aldehydgruppe am ω-Ende hat. Nachdem dieses Derivat aus dem Reaktionsge misch beispielsweise durch Ausfällung mit einem Lösungsmittel abgetrennt worden ist, können nur die Aminoschutzgruppen (A' und B') selektiv eliminiert werden, indem das Derivat einer Eliminierungsreaktion in einer Lösung eines Tetraalkylammoniumfluorids (worin jede Alkylgruppe eine C_1-6-Alkylgruppe wie oben beschrieben und vorzugsweise eine Butylgruppe ist) ist, in dem gleichen Lösungsmittel wie bei der vorgenannten Polymerisationsreaktion bei Raumtemperatur und über einen Zeitraum im Bereich von 30 Minuten bis 5 Stunden unterworfen wird. Durch die oben beschriebenen Reaktionen kann ein Derivat der Formel (I-a) mit einer freien Aminogruppe an einem Ende (d.h. dem α-Ende) und einer geschützten Aldehydgruppe (einer Acetalgruppe) an dem anderen Ende (d.h. dem ω-Ende) in einer Ausbeute von etwa 80%, bezogen auf die Verbindung der Formel (II), erhalten werden.
Andererseits kann die Acetalgruppe an dem ω-Ende in eine freie Aldehydgruppe durch Hydrolyse unter stärker sauren Bedingungen (bei einem pH-Wert von etwa 2) in an sich bekannter weise umgewandelt werden.
Weiterhin kann das Polyoxyethylenderivat der Formel (I), bei dem Y die Gruppe Z ist, weiterhin verschiedenen Reaktionen in einem Zustand, dass die Gruppierungen A' und B' beibehalten werden, unterworfen werden, so dass die Gruppe Z in andere Gruppen umgewandelt werden kann. Die benannten Erfinder sind besonders an dem folgenden Beispiel einer Umwandlungsreaktion der Gruppe Z interessiert, obgleich die vorliegende Erfindung darauf nicht beschränkt ist.
Wenn z. B. die Gruppe Z Oxymesyl (-O-SO₂CH₃) ist, dann kann das Polyoxyethylenderivat der Formel (I) einer an sich bekannten Reaktion unterworfen werden, bei der es mit beispielsweise Kalium-O-ethyldithiocarboxylat in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt wird und dann mit einem organischen Amin umgesetzt wird. Auf diese Weise kann die Hydroxylgruppe an dem ω-Ende in eine Mercaptogruppe umgewandelt werden. Nach dieser Umwandlungsreaktion können erforderlichenfalls A' und B' nach dem oben beschriebenen Verfahren eliminiert werden.
Aufgrund der Charakteristika der oben genannten Reaktion (d.h. der anionischen lebenden Polymerisation) kann die Anzahl (n) der Oxyethylen-Repetiereinheiten -(CH₂CH₂O-)_n-, und die Anzahl (m) der Ester-Repetiereinheiten
wenn vorhanden, theoretisch auf einen Wert von 1 bis etwa 10.000 eingestellt werden, indem in geeigneter Weise die Verhältnismengen der entsprechenden Monomere [d.h. dem Ethylenoxid und dem cyclischen Diester der Formel (III)] zu dem Initiator ausgewählt werden. Obgleich die Anzahl dieser Repetiereinheiten nicht klar definiert werden kann, weil ihre bevorzugten Bereiche je nach dem Anwendungszweck des resultierenden Polyoxyethylenderivats variieren können, ist doch n im Allgemeinen eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 20.000 und m ist im Allgemeinen eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 20.000.
Unter den so erhaltenen Polyoxyethylenderivaten sind nach Kenntnis der benannten Erfinder die durch die obige Formel (I-a) angegebenen Derivate neue Verbindungen, die in der Literatur des Stands der Technik noch nicht beschrieben worden sind. D.h. die Polyoxyethylenderivate der Formel (I-a), bei denen A und B Organosilylgruppen sind, sind alle neu. Wenn sowohl A als auch B in der Formel (I-a) Wasserstoffatome sind, dann sind die Polyoxyethylenderivate der Formel (I-a), bei denen Y eine Gruppe der obigen Formel
ist, [wobei D und E nicht nur die Gruppen für D' und E' repräsentieren können, sondern auch miteinander unter Bildung eines Oxyrestes (=O) vereinigt sein können] neu.
Bei den Polyoxyethylenderivaten der Formel (I-a), bei denen Y eine andere organische Gruppe als eine Gruppe der Formel
ist, ist es beabsichtigt, dass zusätzlich zu der oben genannten Gruppe Z Y auch verschiedene Gruppen darstellen kann, die von der Gruppe Z durch an sich bekannte Reaktionen abgeleitet werden können. Spezielle Beispiele hierfür schließen Ester-bildende Gruppen, wie Acryloyl (-COCH=CH₂), Methacryloyl (-COC(CH₃)=CH₂), Cinnamoyl
ein. Weiterhin können sie auch Ether-bildende Gruppen, wie Allyl (-CH₂CH=CH₂), Carboxymethyl (-CH₂COOH), Carboxyethyl (-CH₂CH₂COOH), Ethoxycarbonylmethyl (-CH₂COOC₂H₅), Ethoxycarbonylethyl (-CH₂CH₂COOC₂H₅), 2-Aminoethyl (-CH₂CH₂NH₂), 3-Aminopropyl (-CH₂CH₂CH₂NH₂) und Vinylbenzyl
einschließen.
Die erfindungsgemäß zur Verfügung gestellten oben genanannten Polyoxyethylenderivate liegen gewöhnlich in einer Form vor, bei der beide Enden getrennt voneinander geschützt sind oder bei der mindestens ein Ende geschützt ist, so dass die Funktion der funktionellen Gruppe an einem beliebigen Ende verwendet werden kann. Weiterhin können auch bei Derivaten, bei denen beide Enden geschützt sind, die Funktionen des Polyoxyethylensegments und des Estersegments, wenn vorhanden, verwertet werden. Schließlich können die oben genannten Derivate, bei denen z.B. eine der Amino- und der Aldehydgruppen im freien Zustand vorliegen, dazu eingesetzt werden um Proteine und andere organische Verbindungen mit einer Carboxyl- oder Aminogrupe zu modifizieren oder zu verbessern, indem der Vorteil der Funktionalität dieser Gruppen ausgewertet wird.
Die vorliegende Erfindung wird genauer anhand der folgenden Beispiele erläutert. Diese Beispiele sollen jedoch den Rahmen der Erfindung nicht einschränken.
Beispiel 1 (Herstellung eines Polyoxyethylenderivats mit einer Silyl-geschützten Aminogruppe an einem Ende und einer Acetalgruppe am anderen Ende)
In einen Kolben vom Auberginen-Typ mit einer Atmosphäre von Argon wurde ein Kaliumamid eines Initiators dadurch gebildet, dass 1 mmol 2,2,5,5-Tetramethyl-2,5-disila-1azacyclopentan (das nachstehend als TDA bezeichnet werden kann) und 1 mmol Kaliumnaphthalin zu 30 ml Tetrahydrofuran gegeben wurden. Nach Zugabe von 100 mmol Ethylenoxid zu dieser Lösung wurde das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 2 Tage lang umgesetzt. Nach vollständiger Umsetzung wurden 10 mmol 2-Brom-1,1-diethoxyethan hinzugefügt und die Reaktion wurde weitere 2 Tage weitergeführt. Nach vollständiger Reaktion wurde das resultierende Polymere durch Ausfällung mit Ether gewonnen. Seine Ausbeute betrug 95%. Das Molekulargewicht des so erhaltenen Polymeren war 4200, gemessen durch Gelpermeationschromatographie. Weiterhin wurde durch Analyse seines ¹H-NMR-Spektrums bestätigt, dass eine Silylaminogruppe und eine Acetalgruppe fast quantitativ am α-Ende bzw. am ω-Ende eingeführt worden war (vergleiche 1).
Beispiel 2 (Selektive Abspaltung der Silylaminogruppe)
1 g des in Beispiel 1 erhaltenen Polyoxyethylenderivats wurde in 20 ml THF aufgelöst und es wurden 5 ml einer THF-Lösung (1 mol/l) von Tetrabutylammoniumfluorid zugesetzt. Dieses Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das resultierende Polymere durch Ausfällung mit Isopropylalkohol gewonnen. Seine Ausbeute betrug 90%. Durch Analyse seines ¹H-NMR-Spektrums wurde bestätigt, dass die Silylgruppen am α-Ende als Ergebnis der Abspaltung der Schutzgruppe vollständig verschwunden waren und dass das resultierende Polymere ein Polyoxyethylen mit einer Aminogruppe am α-Ende und einer Acetalgruppe am ω-Ende war (vergleiche 2).
Beispiel 3 (Herstellung eines Polyoxyethylenderivats mit einer Silyl-geschützten Aminogruppe an einem Ende und einer Methacryloylgruppe am anderen Ende)
In einen Kolben vom Auberginen-Typ mit einer Atmosphäre von Argon wurde ein Kaliumamid eines Initiators dadurch gebildet, dass 1 mmol 2,2,5,5-Tetramethyl-2,5-disila-1azacyclopentan und 1 mmol Kaliumnaphthalin zu 50 ml THF gegeben wurden. Nach Zugabe von 100 mmol Ethylenoxid zu dieser Lösung wurde das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 2 Tage lang umgesetzt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit einer THF-Lösung, enthaltend 50 mmol DL-Lactid, vermischt und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann wurden 15 mmol Triethylamin und 15 mmol Methacryloylchlorid hinzugegeben und danach wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ausfällen des resultierenden Polymers durch Zugabe von 300 ml Isopropanol wurde das Reaktionsgemisch 40 Minuten lang bei 5000 UpM und bei –10°C zentrifugiert. Eine Benzollösung des so gesammelten Niederschlags wurde gefriergetrocknet, wodurch 11 g des gewünschten Polyoxyethylenderivats (mit einer Ausbeute von 95%) erhalten wurden. Durch Analyse seines ¹H-NMR-Spektrums wurde bestätigt, dass eine Methacryloylgruppe fast quantitativ am ω-Ende eingeführt worden war (vergleiche 3).

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Polyoxyethylenderivats der Formel (I)
worin: A' und B' jeweils unabhängig voneinander für eine Aminoschutzgruppe vom Organosilyl-Typ stehen oder für Aminoschutzgruppen vom Organosilyl-Typ, die dazu imstande sind, sich mit dem daran angrenzenden Stickstoffatom unter Bildung eines vier- bis sieben-gliedrigen heterocyclischen Disila-Azacyclo-Rings zu kombinieren, stehen, Y für ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder eine organische Gruppe steht, die, wenn Y ein Alkalimetall ist, durch Ersetzen des Alkalimetalls damit gemäß einer geeigneten Reaktion eingeführt werden kann, R für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 20.000 ist und m eine ganze Zahl von 0 bis 20.000 ist, wobei das Verfahren die Stufen der Polymerisation von Ethylenoxid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines lebenden Polymerisationsinitiators der Formel (II)
worin A' und B' die gleichen Bedeutungen wie oben im Zusammenhang mit der Formel (I) definiert haben, und M für ein Alkalimetall steht; erforderlichenfalls der weiteren Polymerisation des resultierenden Produkts mit einem cyclischen Diester der Formel (III)
wobei jedes R unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe steht, und erforderlichenfalls der Umsetzung des resultierenden Produkts mit einer Verbindung, die eine organische Gruppe hat, die, wenn Y ein Alkalimetall ist, durch Ersetzen des Alkalimetalls damit eingeführt werden kann, umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines Polyoxyethylenderivats nach Anspruch 1, wobei m den Wert 0 hat.
Verfahren zur Herstellung eines Polyoxyethylenderivats nach Anspruch 1, wobei m einen anderen Wert als 0 hat.
Verfahren zur Herstellung eines Polyoxyethylenderivats nach Anspruch 1, wobei A' und B' Aminoschutzgruppen vom Organosilyl-Typ sind, die dazu imstande sind, mit dem daran angrenzenden Stickstoffatom unter Bildung eines vier- bis sieben-gliedrigen heterocyclischen Disila-Azacyclo-Rings zu kombinieren.
Verfahren zur Herstellung eines Polyoxyethylenderivats nach Anspruch 1, wobei A' und B' Aminoschutzgruppen vom Organosilyl-Typ sind, die dazu imstande sind, mit dem daran angrenzenden Stickstoffatom unter Bildung von 2,2,5,5-Tetramethyl-2,5-disila-1-azacyclopentan zu kombinieren.
Verfahren zur Herstellung eines Polyoxyethylenderivats nach Anspruch 1, wobei die Verbindung, die eine organische Gruppe hat, die, wenn Y ein Alkalimetall ist, durch Ersetzen des Alkalimetalls damit gemäß einer geeigneten Reaktion eingeführt werden kann, durch die Formel
angegeben wird, worin D' und E' jeweils unabhängig voneinander für eine Alkoxygruppe stehen oder für Gruppen stehen, die dazu imstande sind, mit dem daran angrenzenden Kohlenstoffatom 1,3-Dioxolan zu bilden, das durch eine Niedrigalkylgruppe in der 4- oder 5-Position substituiert sein kann, X für ein Chlor-, Brom- oder Iodatom steht und l eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist.
Verfahren zur Herstellung eines Polyoxyethylenderivats nach Anspruch 1, wobei die Verbindung, die eine organische Gruppe hat, die, wenn Y ein Alkalimetall ist, durch Ersetzen des Alkalimetalls damit gemäß einer geeigneten Reaktion eingeführt werden kann, durch die Formel (V) X-Z (V)angegeben wird, worin Z für Acryloyl, Methacryloyl, Cinnamoyl, Mesyl, Tosyl, Ally, Carboxymethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, Vinylbenzyl, N-Phthalimidoethyl, N-Phthalimidopropyl oder N-Phthalimidobutyl steht und X die gleiche Bedeutung wie oben in Zusammenhang mit der Formel (IV) angegeben hat.
Polyoxyethylenderivat der Formel (I-a)
worin: A und B jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe vom Organosilyl-Typ stehen oder für Aminoschutzgruppen vom Organosilyl-Typ, die dazu imstande sind, sich mit dem daran angrenzenden Stickstoffatom unter Bildung eines vier- bis siebengliedrigen heterocyclischen Disila-Azacyclo-Rings zu kombinieren, stehen, Y für ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder eine organische Gruppe steht, die, wenn Y ein Alkalimetall ist, gemäß einer geeigneten Reaktion eingeführt werden kann, R für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 20.000 ist und m eine ganze Zahl von 0 bis 20.000 ist, mit der Maßgabe, dass, wenn beide Gruppierungen A und B Wasserstoffatome sind, Y eine Gruppe der Formel
ist, worin D und E jeweils unabhängig voneinander für eine Alkoxygruppe stehen oder für Gruppen stehen, die dazu imstande sind, mit dem daran angrenzenden Kohlenstoffatom unter Bildung eines 1,3-Dioxolans, das durch eine Niedrigalkylgruppe in 4- oder 5-Position substituiert sein kann, zu kombinieren, oder wobei D und E miteinander unter Bildung eines Oxorestes (=O) vereinigt sind, und l eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist.
Polyoxyethylenderivat nach Anspruch 8, wobei m den Wert 0 hat.
Polyoxyethylenderivat nach Anspruch 8, wobei m einen anderen Wert als 0 hat und R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.
Polyoxyethylenderivat nach Anspruch 8, wobei beide Gruppierungen A und B andere sind als ein Wasserstoffatom, und Y eine Gruppe der Formel
ist.
Polyoxyethylenderivat nach Anspruch 8, wobei A und B Aminoschutzgruppen vom Organosilyl-Typ sind, die dazu imstande sind, mit dem daran angrenzenden Stickstoffatom unter Bildung eines vier- bis sieben-gliedrigen heterocyclischen Disila-Azacyclo-Rings zu kombinieren.
Polyoxyethylenderivat nach Anspruch 8, wobei der heterocyclische Disila-Azacyclo-Ring 2,2,5,5-Tetramethyl-2,5-disila-1-azacyclopentan ist.
Polyoxyethylenderivat nach Anspruch 8, wobei D und E jeweils unabhängig voneinander eine Alkoxygruppe sind oder Gruppen sind, die dazu imstande sind, mit dem daran angrenzenden Kohlenstoffatom unter Bildung eines 1,3-Dioxolans, das durch eine Niedrigalkylgruppe in 4- oder 5-Position, substituiert sein kann, zu kombinieren.
Polyoxyethylenderivat nach Anspruch 8, wobei Y aus der Gruppe, bestehend aus einem Wasserstoffatom, Alkalimetallen, Acryloyl-, Methacryloyl-, Cinnamoyl-, Mesyl-, Tosyl-, Allyl-, Carboxyethyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, Etho xycarbonylethyl- und Vinylbenzylgruppen ausgewählt worden ist, oder wobei die Gruppe -OY, umfassend Y, kombiniert mit dem daran angrenzenden Sauerstoffatom, eine Mercaptogruppe ist.
Lebende Polymerisationsinitiator-Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der folgenden Formel (II), enthalten in einem organischen Lösungsmittel
wobei A' und B' jeweils unabhängig voneinander für eine Aminoschutzgruppe vom Organosilyl-Typ stehen oder Aminoschutzgruppen vom Organosilyl-Typ, die dazu imstande sind, mit dem daran angrenzenden Stickstoffatom unter Bildung eines vier- bis sieben-gliedrigen heterocyclischen Disila-Azacyclo-Rings zu kombinieren, stehen und M für ein Alkalimetall steht.
Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei das der lebenden Polymerisation unterworfene Monomere aus der Gruppe, bestehend aus Ethylenoxid, Propylenoxid, Glykollid und Lactid, ausgewählt worden ist.