NO314762B1 - Heterotelechelisk blokk-kopolymer og en fremgangsmåte for fremstilling derav og anvendelse i höymolekyl¶re miceller - Google Patents
Heterotelechelisk blokk-kopolymer og en fremgangsmåte for fremstilling derav og anvendelse i höymolekyl¶re miceller Download PDFInfo
- Publication number
- NO314762B1 NO314762B1 NO19974678A NO974678A NO314762B1 NO 314762 B1 NO314762 B1 NO 314762B1 NO 19974678 A NO19974678 A NO 19974678A NO 974678 A NO974678 A NO 974678A NO 314762 B1 NO314762 B1 NO 314762B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- denotes
- block copolymer
- integer
- formula
- polymer
- Prior art date
Links
- 239000000693 micelle Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 title claims description 67
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- -1 ethylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 claims description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 claims description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 84
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract description 18
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 abstract description 8
- 238000010550 living polymerization reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 9
- ASERXEZXVIJBRO-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethoxypropan-1-ol Chemical compound CCOC(CCO)OCC ASERXEZXVIJBRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 8
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 8
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 8
- IJJSYKQZFFGIEE-UHFFFAOYSA-N naphthalene;potassium Chemical compound [K].C1=CC=CC2=CC=CC=C21 IJJSYKQZFFGIEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical group 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1 VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920006252 heterotelechelic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N methacrylic anhydride Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(=O)C(C)=C DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- URXNVXOMQQCBHS-UHFFFAOYSA-N naphthalene;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=CC2=CC=CC=C21 URXNVXOMQQCBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOCLAPYLSUCOGI-UHFFFAOYSA-M potassium hydrosulfide Chemical compound [SH-].[K+] ZOCLAPYLSUCOGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZYBHSWXEWOPHBJ-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-ylbenzene Chemical compound [K+].C[C-](C)C1=CC=CC=C1 ZYBHSWXEWOPHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/26—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
- C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
- C08G63/08—Lactones or lactides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
- C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/26—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds
- C08G65/2603—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing oxygen
- C08G65/2606—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing oxygen containing hydroxyl groups
- C08G65/2609—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing oxygen containing hydroxyl groups containing aliphatic hydroxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
- C08G65/332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof
- C08G65/3324—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof cyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L71/02—Polyalkylene oxides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S525/00—Synthetic resins or natural rubbers -- part of the class 520 series
- Y10S525/922—Polyepoxide polymer having been reacted to yield terminal ethylenic unsaturation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en heterotelechelisk blokk-kopolymer som har forskjellige funksjonelle grupper i begge ender, en fremgangsmåte for fremstilling derav og anvendelse i høymolekylære miceller. Oppfinnelsen omfatter spesielt en polymer som har forskjellige funksjonelle grupper i begge ender og i dets hovedkjede, polyetylenoksid som et hydrofilt segment og polyester som et hydrofobt segment.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter betegnelsen "polymer" oligomer.
En høymolekylær micelle eller nanosfære bestående av en hydrofil/hydrofob type blokk-kopolymer hvori en hydrofil polymer som polyetylenoksid, blir kombinert med en hydrofob polymer på molekylært nivå, har nå fått oppmerksomhet som en bærer for medikamentlevering eller lignende. Nevnte høymolekylære micelle og nanosfære er blitt fremstilt fra en hydrofil/hydrofob type blokk-kopolymer hvori en hydrofil polymer er kombinert med en hydrofob polymer på molekylært nivå.
I konvensjonelle prosesser for å produsere en hydrofil/hydrofob type blokk-kopolymer er det derimot en begrensning på arter av terminale funksjonelle grupper som blir introdusert, og det er bare blitt foreslått blokk-kopolymerer hvor de funksjonelle gruppene er begrenset til metoksy og hydroksylgrupper. Hvis det var vellykket å innføre eventuelt funksjonelle grupper på micelleoverflaten ved en valgfri proporsjon, ville det være mulig å tilveiebringe en funksjonell høymolekylær micelle som kunne være nyttig for medikamentlevering til visse organer.
Tidligere kjent teknikk, dvs. US-A-5 153297 og Sawhney A.S. et al., Macromolecules 1993, vol 26, s 581-587, beskriver også makromolekyler terminert med funksjonelle grupper. Imidlertid beskriver ingen av disse blokk-kopolymerer som har forskjellige funksjonelle grupper i begge ender.
Hensikten ifølge oppfinnelsen er å tilveiebringe en blokk-kopolymer som har forskjellige funksjonelle grupper i begge ender, som en polyfunksjonell polymer som har evne til å danne en høymolekylær micelle.
Foreliggende oppfinnelses oppfinnere har funnet at det lett kan bli produsert en blokk-kopolymer som har en beskyttet- eller ikke-beskyttet aldehydgruppe i en ende av molekylet og forskjellige funksjonelle grupper i andre enden, når et alkylenderivat som har en viss type aldehydgruppe og en hydroksylgruppe blir anvendt som en "living" polymerisasjonsinitiator og når etylenoksid og laktid eller lakton blir polymerisert som monomerer.
De har også bekreftet at en blokk-kopolymer oppnådd på denne måten danner en høymolekylær micelle som er meget stabil i et vandig oppløsningsmiddel. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en heterotelechelisk blokk-kopolymer som har forskjellige funksjonelle grupper i begge ender av molekylet og som er representert ved formel (I) nedenfor: hvori R og R uavhengig angir en C|. io-alkoksy, aryloksy eller aryl-Cu-alkyloksy eller R<1> og R<2>, kombinert med hverandre, angir etylendioksy (-0-CH(R')-CH2-O-; hvori R' angir hydrogenatom eller Ci-e alkyl) som kan bli substituert med C|.6 alkyl, eller, kombinert med hverandre, angir oksy (= 0),
hvori R<3> og R<4> uavhengig angir hydrogenatom, Ci-io-alkyl, aryl eller aryl-Cj-3-alkyl og r angir et helt tall fra 2 -5,
m angir et helt tall fra 2 - 10.000,
n angir et helt tall fra 2 - 10.000,
p angir et helt tall fra 1 - 5,
q angir et helt tall fra 0 - 20,
Z angir, når q er null, hydrogenatom, alkalimetall, acetyl, acryloyl, metacryloyl, cinnamoyl, p-toluensulfonyl, 2-merkaptopropionyl eller 2-aminopropionyl, eller allyl eller vinylbenzyl, mens når q er et tall 1 - 20, angir Z C1-6 alkoksykarbonyl, karboksyl, merkapto eller amino.
I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å fremstille blokk-kopolymer med ovennevnte formel (I), idet fremgangsmåten omfatter følgende trinn:
Trinn (1)
En polymerisasjonsinitiator representert ved følgende formel (H)
hvori R<1>'<1> og R<2>"<1> uavhengig angir Cuio-alkoksy, eller R<1>"<1> og R<2>"<1>, kombinert med hverandre, angir etylendioksy som kan bli substituert med Ci.6-alkyl, p angir et helt tall fra 1 - 5 og M angir alkalimetall omsettes med etylenoksid slik at en forbindelse representert ved følgende formel (III) kan bli produsert:
hvori R^R^.pogM er som definert i formel (IT) og m angir et helt tall fra 2 - 10.000.
Trinn (2)
Forbindelsen med formel (UT) blir omsatt med laktid eller lakton som er representert ved følgende formel (HI-a) eller (HI-b):
hvori R3 og R<4> uavhengig angir hydrogenatom, Ci.io-alkyl, aryl eller aryl-Ci-3-alkyl, og r angir et helt tall fra 2 - 5,
slik at en blokk-kopolymer representert ved følgende formel (IV) kan bli dannet:
hvori
og R1"1, R<2>"<1>, p, m, n og M er som definert ovenfor.
Ovennevnte trinn tilveiebringer en "living" polymer ifølge oppfinnelsen (som er inkludert i polymeren med formel (I)) som kan anvendes som et mellomprodukt for ytterligere utvidelse av et eller annet polymersegment.
Trinn (3)
(i) Alkalimetallalkoksid med formel (TV) blir selektivt hydrolysert for å danne en blokk-kopolymer med følgende formel (V)
hvor R<1>"<1>, R<2>"<1>, p, m, L og n er som definert ovenfor; eller (ii) blokk-kopolymer med formel (IV) blir fullstendig hydrolysen for å danne en blokk-kopolymer med følgende formel (VI)
hvori p, m, n og L er som definert ovenfor.
Ovennevnte trinn tilveiebringer en blokk-kopolymer ifølge oppfinnelsen som har en beskyttet aldehydgruppe eller alhydgruppe ved a-terminalen til molekylet, og en hydroksylgruppe ved ©-terminalen.
Trinn 4
Blokk-kopolymer med formel (V) som har en beskyttet aldehydgruppe ved a-terminalen av molekylet blir omsatt med (i) eddiksyre, akrylsyre, metakrylsyre, kanelsyre eller p-toluensulfonsyre, eller et reaktivt derivat derav, eller
(ii) allylhalid eller vinylbenzylhalid, eller
(iii) et halid representert ved følgende formel (VII)
hvori X er klor, brom eller jod, q' er et helt tall fra l - 20 og Z' er Ci-G-alkoksykarbonyl eller en beskyttet amino,
for å danne blokk-kopolymerer ifølge oppfinnelsen hvor hver har en tilsvarende funksjonell gruppe forskjellig fra hydroksylgruppen ved co-terminalen til molekylet.
Trinn (5)
p-toluensulfonisk ester oppnådd i (i) i trinn (4), kan bli ytterligere omdannet, ved hjelp av transforestring, til en blokk-kopolymer som har en annen funksjonell gruppe (for eksempel, merkapto eller amin) ved co-terminalen. Blokk-kopolymeren som har en aldehyd-beskyttende gruppe eller en karboksyl-beskyttende gruppe og som er blitt produsert ifølge ovennevnte trinn, kan bli omdannet ved hjelp av hydrolysereaksjon, til blokk-kopolymeren ifølge oppfinnelsen hvori en av beskyttelsesgruppene eller alle beskyttelsesgruppene er blitt eliminert.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en høymolekylær micelle ved anvendelse av blokk-kopolymeren med formel (I).
En del av den på denne måten oppnådde heterotelecheliske polymeren ifølge oppfinnelsen kan bli anvendt som en forløper for produksjon av en annen polymer. Som det fremgår fra deres konstituentkomponenter, er det ventet at disse polymerene har bioaffinitet og høy biotilgjengelighet. De kan derfor bli anvendt for materialer direkte anvendt på levende organismer så som bærer for medikamentlevering. I henhold til det tredje aspektet tilveiebringer oppfinnelsen en høymolekylær micelle som er meget stabil i et vandig oppløsningsmiddel. Polymeren ifølge oppfinnelsen er derfor nyttig også for medikamentlevering til et spesielt organ.
Figur 1 er et gelpermeasjonskromatogram av acetal a-terminal/hydroksy ©-terminal polyester oksid/polylaktidblokk-kopolymer (prøve ifølge Eksempel 1).
Driftsbetingelse: TSK-Gel (G4000HXL, G30000 HXL, G2500HXL) Elueringsmiddel: THF (inneholdende 2% trietylamin)
Strømningsrate: 1 ml/min.
Figur 2 viser proton nukleær magnetisk resonansspekteret til acetal a-terminal/hydroksy co-terminal polyetylenoksid/polylaktid blokk-kopolymer (prøven i Eksempel 1). Figur 3 viser proton nukleær magnetisk resonansspekter til acetal a-terminal/hydroksy co-terminal polyetylenoksid/poly(8-valerolacton) blokk-kopolymer (prøve ifølge Eksempel 3). Figur 4 viser proton nukleær magnetisk resonansspekteret til aldehyd a-terminal/hydroksy co-terminal polyetylenoksid/polylaktid blokk-kopolymer (prøven ifølge Eksempel 4). Figur S viser karbon nukleær magnetisk resonansspekteret til acetal a-terminal/metakryloyl co-terminal polyetylenoksid/polylaktid blokk-kopolymer (prøve ifølge Eksempel 5). Figur 6 viser karbon nukleær magnetisk resonansspekteret til acetal a-terminal/allyl co-terminal polyetylenoksid/polylactid blokk-kopolymer (prøve ifølge Eksempel 6). Figur 7 viser karbon nukleær magnetisk resonansspekteret til acetal ct-terminal/p-toluensulfonyl co-terminal polyetylenoksid/polylaktid blokk-kopolymer (prøve ifølge Eksempel 6). Fig. 8 viser partikkelstørrelsesfordelingen til høy molekylær micelle, bestemt ved dynamisk laserspredning, i en vandig oppløsning av aldehyd a-terminal/hydroksy co-terminal polyetylenoksid/polylaktid blokk-kopolymer (prøve ifølge Eksempel 4).
Alkyldelen av alkoksy og alkyl i foreliggende oppfinnelse betyr lineær kjede- og forgrenet-alkyl gruppe. Alkyldelen av Ci-io-alkoksy eller Ci-io-alkyl i formel (H) og formel (m-a) innbefatter metyl, etyl, propyl, iso-propyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, iso-pentyl, heksyl, 2-metylpentyI, 3-metylpentyl, oktyl, 2-etylheksyl, decyl og 4-propylpentyl. I disse er alkyldelen i alkoksy til R<1> og R<2> fortrinnsvis Ci^-alkyl, spesielt Ci-3-alkyl.
Spesielt foretrukne eksempler på alkoksy til R<1> og R<2> innbefatter metoksy, etoksy, propoksy og isopropoksy. Eksempler på R<1> og R<2> innbefatter aryl, spesielt fenyl og aryl-Ci.3 alkyl, spesielt benzyl eller fenetyl. Disse gruppene kan være like eller forskjellige, men er fortrinnsvis like. Til tross for at R 1 og R 9kan angi, kombinert med hverandre, etylendioksy (-0-CH(R')-CH2-0-: hvori R' angir hydrogenatom eller Ci.6 alkyl) som kan være substituert med Cj^ alkyl, er de fortrinnsvis etylendioksy, propylendioksy eller 1,2-butyJendioksy.
Når hydrolysert blir R<1> og R<2> til disse gruppene hensiktsmessig kombinert med hverandre for å danne oksy (= O) eller, med andre ord, for å danne blokk-kopolymerer ifølge oppfinnelsen som har en aldehydgruppe ved a-terminalen til molekylet.
Angivelsen "p" i formel (I) angir et helt tall fra 1 - 5. I lys av det faktumet at segmentet
er avledet fra polymerisasjonsinitiatoren (se: formel (II)) i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, blir R<1>, R<2> og p fortrinnsvis valgt slik at nevnte segment utgjør en blokk en acetalgruppe så som dimetoksymetoksy, 2,2-dimetoksyetoksy, 3,3-dimetoksy-propoksy, 4,4-dimetoksybutoksy, dietoksymetoksy, 2,2-dietoksyetoksy, 3,3-dietoksypropoksy, 4,4-dietoksybutoksy, dipropoksymetoksy, 2,2-dipropoksyetoksy, 3,3-dipropoksypropoksy eller 4,4-dipropoksybutoksy.
R<3> og R<4> kan angi hvilke som helst av hydrogenatom, C|.io-alkyl, aryl eller aryl-Cio alkyl dersom de er nyttige ifølge oppfinnelsen. Fortrinnsvis er hydrogenatomet (avledet fra glutarsyre) og metyl (avledet fra melkesyre) når det gjelder biotilgjengelighet.
Ifølge produksjonsprosessen ved hjelp av "living" polymerisering ifølge oppfinnelsen kan angivelsen "m" i formel (I) teoretisk være en hvilken som helst fasong dersom mengdeforholdet av etylenoksid (monomer) til polymerisasjonsinitiatoren blir tilpasset. For å oppfylle hensikten ifølge oppfinnelsen, er m fortrinnsvis et helt tall fra 2 -10.000. Dersom dette segmentet kan tilveiebringe hydrofilisitet til blokk-kopolymeren ifølge oppfinnelsen, er m fortrinnsvis et helt tall på minst 10. For lett å justere molekylvekt fordelingen til dette segmentet og tilveiebringing av en blokk-kopolymer som har meget god biotilgjengelighet, er m et helt tall på opp til 500, fortrinnsvis opp til 200.
Når det gjelder "n" som definerer molekylvekten til polyestersegmentet ifølge formel (I), varierer det optimale antallet avhengig av egenskapen til gruppene R<3> og R<4> som det fremgår fra det faktum at dette segmentet hovedsakelig tilveiebringer hydrofobisitet til blokk-kopolymeren ifølge oppfinnelsen. Ved å følge polymerisasjonsprosessen ifølge oppfinnelsen, kan n være et hvilket som helst tall på samme måte som når det gjelder polyetylenoksidsegmentet. Det er derimot normalt 2 - 10.000.
For å holde hydrofilisiteten/hydrofobisitetsbalansen overfor polyetylenoksidsegmentet, er m fortrinnsvis et helt tall fra 10 - 200, spesielt 10-100.
Segmentet—(CH2)—«, Z i formel (I) spesifiserer hovedsakelig den funksjonelle gruppen (eller reaktive gruppen) ved ©-terminalen til blokk-kopolymeren ifølge oppfinnelsen. Når q er 0 (null) (dvs. tilfellet hvor Z er direkte bundet til oksygenatomet ved co-posisjonen av polyestersegmentet), kan Z være et alkalimetall. I dette tilfellet kan polymeren ifølge oppfinnelsen være en "living" polymer. På grunn av at en slik polymer ifølge oppfinnelsen kan virke som en initiator for ytterligere "living" polymerisasjon, er den nyttig som en forløper for forskjellige typer av polymerer. Ut i fra dette synspunktet innbefatter eksempler på alkalimetall natrium, kalium og cesium.
Ovennevnte "living" polymer er klar for å tilveiebringe en polymer hvori Z angir hydrogenatom (eller en polymer som har hydroksylgruppe ved co-posisjon) på grunn av at alkoholatdelen av "living" polymeren lett blir hydrolysert. Nevnte hydroksylgruppe kan videre bli omdannet til andre funksjonelle grupper ved hjelp av forskjellige reaksjoner så som forestring eller foretering. Når q er 0, kan følgelig Z være acetyl (-COCH3), akryloyl (-COCH=CH2), metakryloyl (-COC(CH3)=CH2), cinnamoyl
Når disse funksjonelle gruppene har etylenisk umettet binding, kan utragende type-polymerer bli avledet ved anvendelse av nevnte binding. Når Z angir p-toluensulfonylgruppe, kan den bli omdannet ifølge en kjent fremgangsmåte til annen funksjonell gruppe ved anvendelse av transforestring. Z kan derfor være 2-merkaptopropionyl eller 2-aminopropionyl.
Når q er et helt tall fra 1 - 20, fortrinnsvis 1-4, spesielt foretrukket 2, angir segmentet —(CH2) — q Z en blokk, for eksempel, Ci^ alkoksy (for eksempel, metoksy, etoksy eller propoksy) karbonyl-metyl, -etyl eller -propyl, eller 2-aminoetyl, karboksy-metyl, - etyl eller propyl.
Tabell 1 nedenfor viser eksempler på blokk-kopolymeren ifølge oppfinnelsen som har ovennevnte substituenter (eller segmenter) som blir kombinert med hverandre.
<*>1) og 2) viser verdier beregnet fra antallsmidlere molekylvekt.
Ovennevnte heterotelecheliske blokk-kopolymer som ble tilveiebragt ifølge oppfinnelsen blir effektivt produsert ifølge produksjonsprosessen ifølge oppfinnelsen som er vist ved følgende reaksjonsskjemaer.
Reaks j onsskjema
Fremstilling av (B) fra (A):
Alkalimetall acetal-beskyttet alkoksid (A) blir omsatt med etylenoksid for å danne forbindelsen (B) hvortil polyetylenoksidsegmentet er tilsatt. Forbindelsen (A) kan bli oppnådd ved behandling av acetal-beskyttet alkohol med et metalliseirngsmiddel så som alkalimetall som natrium og kalium; organisk metall som natriumnaftalen, kaliumnaftalen, cumylkalium og kumylcesium; eller metallhydrid som natriumhydrid eller kaliumhydrid.
Ovennevnte reaksjon fra (A) til (B) blir utført uten oppløsningsmiddel, eller fortrinnsvis i et vandig aprotisk oppløsningsmiddel, ved en temperatur i et bredt område, for eksempel. -50°C - 300°C, fortrinnsvis 10°C - 60°C, fortrinnsvis ved romtemperatur (20°C - 30°C). Reaksjonen kan bli utført enten under trykk eller under redusert trykk. Eksempler på oppløsningsmidler anvendt innbefatter, men er ikke begrenset til, benzen, toluen, xylen, tetrahydrofuran, dioksan og acetonitril. Eksempler på reaktor innbefatter blant andre rund flaske, autoklav og trykkforseglet rør. Reaktoren blir fortrinnsvis forseglet lufttett, og blir fortrinnsvis fylt med inert gass. Konsentrasjonen til reaksjonsvæsken er 0,1 til 95 vekt-%, fortrinnsvis 1 til 80 vekt-%, mest foretrukket 3 til 10vekt-%.
Fremstilling av (C) fra (B):
En reaksjonsbeholder inneholdende (B) blir omsatt med laktid eller lakton for å danne en "living" blokk-kopolymer (C) hvori polyestersegmentet blir tilsatt via co-terminal hydroksylgruppe av polyetylenoksidet. Tilstanden for denne reaksjonen kan være nesten den samme som ovennevnte reaksjon fra (A) til (B). Anvendbart laktid eller lakton har evne til å danne en slik kjede som definert med hensyn på R3 og R<4> til L med formel (I). Eksempler på foretrukket laktid innbefatter blant andre laktid av melkesyre og laktid av glykolsyre. Eksempler på anvendbar lakton innbefatter derimot B-propiolakton, y-butyrolakton, 5-valerolakton og e-kaprolakton. Blant disse ery-butyrolakton og 5-valerolakton foretrukket på grunn av lett reaktivitet.
I ovennevnte trinn er forholdet mellom polymerisasjonsinitiator og etylenoksyd, laktid eller lakton, i molart forhold, 1:1 til 1:10.000, mer foretrukket 1:5 til 1:10.000, mest foretrukket 1:10-200 til 1:50-200.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjør det ikke bare mulig å justere molekylvekten til hvert segment ifølge forholdet mellom monomer anvendt og polymerisasjonsinitiator, men tilveiebringer også en mono-dispergert eller mono-modal blokk-kopolymer hvori hver av de dannede segmentene har en meget snever molekylvektfordeling.
Selve den aktive polymeren (C) som blir oppnådd på ovennevnte måte er innbefattet i polymeren ifølge oppfinnelsen. Alkoholat (C) kan derimot bli omdannet (i) til polymer
(D) ved delvis hydrolyse under en moderat tilstand (dvs. ved kun tilsetting av vann), eller (ii) til polymer (D') som har en aldehydgruppe ved a-terminalen og en
hydroksylgruppe ved co-terminalen ved hjelp av behandling av (C) under en betingelse hvori acetal samtidig kan bli hydrolysert. Sistnevnte hydrolyse kan bli utført ved anvendelse av syrer så som trifluoreddiksyre, saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, maursyre og hydrogenfluorid, eller alkali så som natriumhydroksid og kaliumhydroksid, og, om nødvendig, med oppvarming.
Fremstilling av (E) - (G) fra (D):
(D) blir omsatt med
(i) eddikakrylsyre, metakrylsyre eller p-toluensulfonsyre for å danne en co-terminal acylforbindelse, eller
(ii) et halid representert ved formelen (V)
halo — E (V)
hvori halo og E i formel (V) tilsvarer grupper forskjellige fra acylgruppen i —(CH2)—q Z i formel (I) for å danne en co-terminal eterforbindelse.
Ovennevnte reaksjoner kan bli utført ved kjent forestring eller foretringsprosess. Når det gjelder organsyren i ovennevnte (i), er det hensiktsmessig å anvende et reaktivt derivat av organsyren så som surt anhydrid og surt halid.
Når en merkaptogruppe skal bli innført på co-terminalen, er det nyttig å danne en p-toluensulfonert forbindelse (F) omsatt med et elektrofilt middel så som tionatriumacetat, tiokaliumacetat eller kaliumhydrosulfid slik at en tioestergruppe kan bli ført inn i co-terminalen, og deretter å behandle nevnte tioestergruppe med syre eller alkali, og deretter kan det bli oppnådd en polymer representert ved (G).
Når en aminogruppe skal bli introdusert på co-terminalen, er det nyttig å hydrolysere (D) ved anvendelse av et elektrofilt middel så som N-(2-brometyl)-ftalimid, N-(3-brompropyl)ftalimid, l-brom-2-(benzenamino)etan eller N-(2-brometyl)benzylkarbamat, og deretter utføre alkali eller sur behandling for å eliminere gruppene R og R , og samtidig hydrolysere co-terminal imidbinding, og følgelig kan det bli oppnådd en polymer som har en aminogruppe ved co-terminalen.
Eliminering av gruppene R<1> og R<2> fra polymerene (D), (E), (F) og (G) for å oppnå ct-terminalt aldehyd, kan bli utført ifølge ovennevnte omdanning fra (C) til (D'). Når det gjelder isolering av polymeren fra reaksjons væsken, kan det bli utført ved opptøsningsmiddelets presipitering av polymeren i seg selv, gelfiltreringskromatografi, dialysering, ultrafiltrering eller lignende.
På denne måten kan det bli oppnådd forskjellige typer av heterotelecheliske blokk-kopolymerer representert ved formel (I) ifølge oppfinnelsen. Den oppnådde polymeren (unntatt "living" polymer) har evne til å danne en høymolekylær micelle som er meget stabil i et vandig oppløsningsmiddel.
Denne høymolekylære micellen kan bli fremstilt ved for eksempel, å utsette en polymeroppløsning eller suspensjon for en varmebehandling, en ultrasonifikasjonsbehandling og en organisk oppløsningsmiddelbehandling, separat eller i kombinasjon. Oppvarmingsbehandlingen blir utført ved dispergering eller oppløsning av en blanding av en eller flere former for blokk-kopolymer ifølge oppfinnelsen i vann ved et temperaturområde fra 30 - 100°C, mer foretrukket 30 - 50°C. Ultrasonifikasjon blir utført ved dispergering av en blanding av en eller flere former for blokk-kopolymerer i vann i et området fra 1W til 20W i et sekund til 24 timer, fortrinnsvis i området fra 1W til 3W i tre timer.
Organisk oppløsningsmiddelbehandling blir utført ved oppløsning av en blanding av en eller flere former for blokk-kopolymerer i et organisk oppløsningsmiddel, dispergering av den resulterende oppløsningen i vann og deretter avdamping av det organiske oppløsningsmiddelet. Eksempler på organisk oppløsningsmiddel innbefatter kloroform, benzen, toluen, metylenklorid, osv.
Det er også mulig å fremstille høymolekylær micelle ifølge oppfinnelsen ved oppløsning av nevnte blanding i metanol, etanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylsulfoksid, dimetylformamid eller lignende, og deretter dialysering av den resulterende oppløsningen mot et vandig oppløsningsmiddel. Den fraksjonelle molekylvekten til membranen anvendt for dialyseringen er ikke begrenset på grunn av at den optimale verdien varierer ifølge molekylvekten til blokk-kopolymeren som skal bli behandlet. Den fraksjonelle molekylvekten er opp til 1.000.000, fortrinnsvis 5,000 - 20.000.
Som et vandig oppløsningsmiddel kan det bli anvendt vann og bufferoppløsning. Proporsjonen av vandig oppløsning anvendt til ovennevnte organiske oppløsningsmiddel i dialyse er generelt 1 til 1000 ganger, fortrinnsvis 10 til 100 ganger. Temperaturen er ikke spesielt begrensende. Normalt blir behandlingen utført ved 5 - 25°C.
Høymolekylære miceller produsert på denne måten ifølge oppfinnelsen har en kritisk micellekonsentrasjon så lav som 4-12 mg/l og er mye mer stabil i et vandig oppløsningsmiddel enn høymolekylær micelle så som liposom som har vært betraktet som en bærer for medikamentlevering. Dette betyr at når høymolekylær micelle ifølge oppfinnelsen blir administrert i blodet, er det ventet å øke halveringstiden i blodet betydelig. Det kan derfor sies at polymeren ifølge oppfinnelsen har gode egenskaper som en bærer for medikamentlevering.
Nedenfor blir oppfinnelsen forklart i større detalj med eksempler.
Eksempel 1
THF 20 ml, 3,3-dietoksypropanoI 0,15 g og en kaliumnaftalen 0,5 mol/L-tetrahydrofuranoppløsning 2 ml ble tilsatt til reaksjonsbeholderen og agitert i 3 minutter i en argonatmosfære. En kaliumforbindelse av 3,3-dietoksypropanol (kalium 3,3-dietoksypropanoksid) ble produsert.
Etylenoksid 8,8 g ble tilsatt til denne oppløsningen og agitert ved romtemperatur og 1 atm. Etter omsetning i to dager, ble laktid 7,2 g tilsatt kvantitativt til denne reaksjonsoppløsningen og deretter agitert i 1 time. Denne oppløsningen ble heilt inn i avkjølt propanol og polymeren produsert ble presipitert. Presipitatet oppnådd gjennom sentrifugalseparasjon ble raffinert ved frysetørking fra benzen. Dette utbyttet var 15,0 g (94%). Polymeren oppnådd gjennom gelpermeasjonskromatografi var mono-modal og molekylvekten til polymeren var på 16.000 (Figur 1).
Ifølge protonnukleær magnetisk resonansspektre i kloroform deuteridet til oppnådd polymer, ble denne polymeren bekreftet å være den heterotelecheliske oligomeren som har begge enhetene av polyetylenoksid (PEO) og polyactid (PL) og kvantitativ acetalgmppe på a-terminal og hydroksygruppen på co-terminalen (Figur 2). Den nummer-gjennomsnittlige molekylvekten til hvert segment av blokkpolymeren bestemt ved integralforholdet til spektrene var 8800 for PEO og 7000 for PL.
Eksempel 2
THF 20 ml, 3,3-dietoksypropanol 0,15 g og en kaliumnaftalen 0,5 mol/L-tetrahydrofuranoppløsning 2 ml ble tilsatt til reaksjonsbeholderen og agitert i 3 minutter i en argonatmosfære; en kaliumforbindelse av 3,3-dietoksypropanol (kalium 3,3-dietoksypropanoksid) ble produsert.
Etylenoksid 5,7 g ble tilsatt til denne oppløsningen og agitert ved romtemperatur under 1 atm. Etter omsetning i 2 dager ble laktid 7,2 g tilsatt til denne reaksjonsoppløsningen og agitert i 1 time. Denne oppløsningen ble heilt inn i kald propanol og polymeren produsert ble presipitert. Presipitatet oppnådd gjennom sentrifugalseparasjon ble raffinert ved frysetørking fra benzen. Dette utbyttet var på 12,4 g (95%). Polymeren oppnådd gjennom gelpermeasjonskromatografi var mono-modal og molekylvekten til polymeren var på 12.000.
Ifølge protonnukleær magnetisk resonansspektre i kloroformdeuterid av polymeren oppnådd, ble denne polymeren bekreftet å være heterotelechelisk oligomer med begge enheter av polyetylenoksid (PEO) og polylaktid (PL) og kvantitativt med acetalgruppen på a-terminalen og hydroksygruppe på co-terminalen. Den nummer-gjennomsnittlige molekylvekten til hvert segment av blokk-polymeren bestemt av integralforholdet til spektrene var 5400 for PEO og 6600 for PL.
Eksempel 3
THF 20 ml, 3,3-dietoksypropanol 0,15 g, og en kaliumnaftalen 0,5 mol/L-tetrahydrofuranoppløsning 2 ml ble tilsatt til reaksjonsbeholderen og agitert i 3 minutter i en argonatmosfære; en kaliumforbindelse av 3,3-dietoksypropanol (kalium 3,3-dietoksypropanoksid) ble produsert.
Etylenoksid 8,8 g ble tilsatt til denne oppløsningen og agitert ved romtemperatur under 1 atm. Etter omsetning i 2 dager ble 8-valerolakton 5,0 g tilsatt til denne reaksjonsoppløsningen og agitert i 1 time. Denne oppløsningen ble heilt inn i kald propanol og produsert polymer ble presipitert. Presipitatet oppnådd gjennom sentrifugalseparasjon ble raffinert ved frysetørking fra benzen. Dette utbyttet var på 13,5 g (97%). Polymeren oppnådd gjennom gelperrneasjonskromatografi var mono-modal, og molekylvekten til polymeren var på omtrent 14.000.
Ifølge protonnukleær magnetisk resonansspektre i kloroformdeuteridet til den oppnådde polymeren, ble denne polymeren bekreftet å være heterotelechelisk oligomer som har begge enheter av polyetylenoksid (PEO) og poly(5-valerolakton) (PVL) og kvantitativt med acetalgruppen på a-terminalen og hydroksygruppen på co-terminalen (Figur 3). Den nummer-gjennomsnittlige molekylvekten til blokk-polymeren bestemt ut i fra integralforholdet til spektrene var 8800 for PEO og 5200 for PVL.
Eksempel 4
2,0 mol/L-HCl 50 ml ble tilsatt til metanol 50 ml hvori blokk-kopolymerprøven oppnådd i Eksempel 2 ble løst opp og dette ble agitert i 1 time ved romtemperatur. Etter at denne oppløsningen var nøytralisert med NaOH vandig oppløsning, ble det utført 4 timers dialysering (fraksjonell molekylvekt 1000) mot 20 ganger mengden av vann og dette ble raffinert ved frysetørking. Utbyttet var 0,85 (85%). Molekylvekten til polymeren oppnådd gjennom gelperrneasjonskromatografi ble bekreftet å være uforandret i forhold til før reaksjonen.
Ifølge protonnukleær magnetisk resonansspektre i kloroformdeuteridet til polymeren som ble oppnådd, forsvant acetalgruppen fra a-terminalen til denne polymeren og i stedet for dette ble en topp med opprinnelse fra aldehydet observert. Det ble bekreftet å være en heterotelechelisk PEO/PL oligomer som kvantitativt har en aldehydgruppe på a-terminalen og en hydroksygruppe på co-terminalen (Figur 4).
Eksempel 5
Pyridin 20 ml og metakrylanhydrid 1,0 g ble tilsatt til kloroform 20 ml hvori 1,0 g av blokk-kopolymerprøven oppnådd i Eksempel 2 ble løst opp og dette ble agitert i 24 timer ved romtemperatur. Denne oppløsningen ble nøytralisert og skylt med en vandig saltsyreoppløsning. Kloroformbasen ble heilt inn i kald propanol og polymeren ble presipitert. Presipitatet oppnådd gjennom sentrifugalseparasjonen ble raffinert ved frysetørking fra benzen. Dette utbyttet var 0,8 g (80%). Molekylvekten til polymeren oppnådd gjennom gelperrneasjonskromatografi ble bekreftet å være uforandret i forhold til før reaksjonen.
Ifølge karbonnukleær magnetisk resonansspektre i kloroformdeuterid til polymeren som ble oppnådd, ble toppen med opprinnelse fra hydroksygruppen på co-terminalen av denne polymeren fullstendig borte og i stedet for fremkom det en topp oppnådd fra metakrylgruppen. Polymeren ble bekreftet å være en heterotelechelisk PEO/PL oligomer kvantitativt med en acetalgruppe på a-terminalen og en metakryloylgruppe på co-terminalen (Figur 5).
Eksempel 6
Kaliumnaftalen 0,5 mol/L-tetrahydrofuranoppløsning 2 ml og allylbromid 5 ml ble tilsatt til 20 ml tetrahydrofuran hvori blokk-kopolymeren 1,0 g oppnådd i Eksempel 2 ble løst opp og agitert i 4 timer ved romtemperatur. Det oppnådde reaksjonsproduktet ble heilt inn i kald propanol og polymeren ble presipitert. Presipitatet oppnådd gjennom sentrifugalseparasjonen ble raffinert ved frysetørking fra benzen. Dette utbyttet var 0,98 g (98%). Molekylvekten til polymeren oppnådd gjennom gelperrneasjonskromatografi var bekreftet å være uforandret i forhold til før reaksjonen.
I forhold til karbonnukleær magnetisk resonansspektre i kloroformdeuterid til polymeren som ble oppnådd, ble toppen med opprinnelse fra hydroksygruppen på co-terminalen til denne polymeren fullstendig borte og i stedet for dette fremkom det en topp oppnådd fra allylgruppen. Polymeren ble bekreftet å være en heterotelechelisk PEO/PL oligomer som kvantitativt har en acetalgruppe på a-terminalen og en allylgruppe på co-terminalen (Figur 6).
Eksempel 7
Kaliumnaftalen 0,5 mol/L-tetrahydrofuranoppløsning 2 ml og 5 g paratoluensulfonylklorid 5 g ble tilsatt til 20 ml tetrahydrofuran hvori blokk-kopolymerprøven 1,0 g oppnådd i Eksempel 4 ble løst opp og dette ble agitert i 4 timer ved romtemperatur. Det oppnådde reaksjonsproduktet ble heilt inn i kald propanol og polymeren ble presipitert. Presipitatet oppnådd gjennom sentrifugalseparasjon ble raffinert ved frysetørking fra benzen. Dette utbyttet var på 0,95 g (95%). Molekylvekten til polymeren oppnådd gjennom gelperrneasjonskromatografi ble bekreftet å være uforandret i forhold til før reaksjonen.
Ifølge karbonnukleær magnetisk resonansspektre i kloroformdeuterid til polymeren som blir oppnådd, ble toppen med opprinnelse fra hydroksygruppen til co-terminal av denne polymeren fullstendig borte og en topp avledet fra paratoluensulfonylgruppen ble i stedet for uttrykt. Polymeren ble bekreftet å være en heterotelechelisk PEO/PL oligomer som kvantitativt har en acetalgruppe på a-terminalen og paratoluensulfonylgruppe på co-terminalen (Figur 7).
Eksempel 8
50 mg blokk-kopolymer oppnådd i Eksempel 2 blir løst opp i vann eller en hensiktsmessig bufferoppløsning for å oppnå 0,01 - 0,1% (w/v). Når micelledannelsen i disse oppløsningene ble bekreftet med partikkelstørrelsesfordelingsmåling ved dynamisk lysspredning, ble dannelsen av en enkelt polymermicelle med gjennomsnittlig korndiameter på 30 nm bekreftet (Figur 8). Kritisk micellekonsentrasjon til denne polymermicellen var 10 mg/L.
Eksempel 9
En reaktor ble tilført 30 ml THF, 0,13 g 3,3-dietoksypropanol og 2 ml oppløsning av kaliumnaftalen løst opp i tetrahydrofuran i en konsentrasjon på 0,5 mol/L-tetrahydrofuran, og den resulterende blandingen ble omrørt i 3 minutter i en argonatmosfære og det ble følgelig dannet et kaliumderivat (kalium 3,3-dietoksypropanoksid) 3,3-dietoksypropanol.
Det ble tilsatt 7,0 g etylenoksid til den resulterende oppløsningen som ble omrørt ved 1 atm ved romtemperatur. Etter reaksjon i 2 dager var avsluttet ble 7,2 g laktid av melkesyre tilsatt til reaksjonsvæsken som deretter ble omrørt i ytterligere 1 time. Oppløsningen dannet på denne måten ble heilt inn i avkjølt propanol for å presipitere dannet polymer. Sentrifugert presipitat ble renset ved frysetørking fra benzen. Utbytte var 11,5 g (79%). Polymeren oppnådd med gelperrneasjonskromatografi var mono-modal og hadde en nummer-gjennomsnittlig molekylvekt på 11.000.
Protonnukleær magnetisk resonansspektre til oppnådd polymer i kloroformdeuterid viste at denne polymeren har en heterotelechelisk oligomer som hadde begge enheter av polyetylenoksid (PEO) og polylaktid (PL) og som kvantitativt hadde en acetalgruppe ved a-terminalen og en hydroksylgruppe ved co-terminalen. Når det gjelder den nummer-gjennomsnittlige molekylvekten til hvert segment av denne blokk-polymeren oppnådd fra integralforholdet til spekteret, var den 5800 for PEO og 5100 for PL.
Det ble oppløst 200 mg av den oppnådde blokk-polymeren inn i 40 ml dimetylacetamid, og den resulterende oppløsningen ble dialysert mot vann ved anvendelse av dialytisk membran som har en fraksjonell molekylvekt på 12.000 -14.000 over en periode på 24 timer (vannet ble skiftet etter 2, 5 og 8 timer, hver to liter). Dynamisk lysspredning måling av oppnådd oppløsning viste at det var blitt dannet miceller med høy molekylvekt som har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 40 nm. Den kritiske micellekonsentrasjonen til denne micellen var 5 mg/l.
Eksempel 10
Det ble dråpevis tilsatt 0,1 N saltsyre til 10 ml micelleoppløsning oppnådd i Eksempel 9 slik at pH kan bli justert til 2, og deretter ble oppløsningen omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble oppløsningen nøytralisert med 0,1 N vandig oppløsning av natriumhydroksid og deretter ble den resulterende oppløsningen dialysert mot vann ved anvendelse av dialytisk membran som har en fraksjonell molekylvekt på 12.000 - 14.000 over en periode på 24 timer (vann ble skiftet etter 2,5 og 8 timer, hver to liter). Dynamiske lysspredningsmålinger av oppnådd oppløsning viste at det var blitt dannet høymolekylære miceller som har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 40 nm. Den kritiske micellekonsentrasjon til denne micellen var 5 mg/l.
Denne micelleoppløsningen ble frysetørket, og deretter løst opp i dimetylsulfoksiddeuterid og ble utsatt for en NMR måling. Det ble oppdaget at signalet oppnådd fra acetalgruppen ved 1,2 ppm og 4,6 ppm var nesten fullstendig borte, og det ble observert signal avledet fra hydrogenet til karbonylmetylen og hydrogenet til aldehyd ved 2,7 ppm (t) og 9,8 ppm (s). Ut i fra areal forholdet til signalet ble det oppdaget at 95% av acetal var blitt hydrolysert til aldehyd.
Eksempel 11
Det ble løst opp 200 mg PEO/PL blokkpolymer (nummer gjennomsnittlig molekylvekt til hvert segment: PEO: 4,500, PL: 13.000) som var blitt syntetisert på samme måte som i Eksempel 1, inn i 40 ml dimetylacetamid, og den resulterende oppløsningen ble dialysert mot vann ved anvendelse av dialytisk membran som har en fraksjonell molekylvekt på 12.000 - 14.000 over en periode på 24 timer (vann ble byttet etter 2,5 og 8 timer, hver to liter). Dynamisk lysspredningsmålinger av den oppnådde oppløsningen viste at det var blitt dannet høymolekylær micelle som har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 30 nm. Den kritiske micellekonsentrasjonen til denne micellen var 4 mg/l.
Industriell anvendbarhet
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en heterotelechelisk oligomer eller polymer som har forskjellige funksjonelle grupper ved begge endene til det molekyl og som har hydrofilt segment og hydrofobt segment i hovedkjeden. Det er ventet ut i fra dets komponenter at denne oligomeren eller polymeren vil vise meget god biotilgjengelighet. Denne oligomeren eller polymeren har evne til å danne høymolekylær micelle som er meget stabil i et vandig oppløsningsmiddel.
Det er derfor meget sannsynlig at oligomeren eller polymeren kan bli anvendt på levende organismer, eller kan bli anvendt innenfor et område hvori en bærer for medikamentlevering blir produsert og/eller anvendt.
Claims (13)
1.
Heterotelechelisk blokk-kopolymer, karakterisert v e d at den er representert ved formel (I) nedenfor:
hvori R<1> og R<2> uavhengig angir en Ci. 10-alkoksy, aryloksy eller aryl-Ci.3-alkyloksy eller R<1> og R<2>, kombinert med hverandre, angir etylendioksy (-0-CH(R')-CH2-O-; hvori R' angir hydrogenatom eller Ci-6-alkyl) som kan bli substituert med Ci^-alkyl, eller, kombinert med hverandre, angir oksy (= 0),
hvori R<3> og R<4> uavhengig angir hydrogenatom, Ci-io*alkyl, aryl eller aryl-Ci.3-alkyl og r angir et helt tall fra 2 -5,
m angir et helt tall fra 2 - 10.000,
n angir et helt tall fra 2 - 10.000,
p angir et helt tall fra 1 - 5,
q angir et helt tall fra 0 - 20,
Z angir, når q er null, hydrogenatom, alkalimetall, acetyl, acryloyl, metacryloyl, cinnamoyl, p-toluensulfonyl, 2-merkaptopropionyl eller 2-aminopropionyl, eller allyl eller vinylbenzyl, mens når q er et tall 1 - 20, angir Z Ci^-alkoksykarbonyl, karboksy-merkapto eller amino.
2.
Heterotelechelisk blokk-kopolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2>, kombinert med hverandre, angir oksy.
3.
Heterotelechelisk blokk-kopolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2> uavhengig angir Ci ^-alkoksy, fenyloksy eller benzyloksy, eller, når kombinert med hverandre, angir etylendioksy som kan bli substituert med Ci-3-alkyl.
4.
Heterotelechelisk blokk-kopolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2>, kombinert med hverandre, angir oksy; og, i L, er både R<3> og R<4> hydrogenatom eller metyl, eller r angir tallet 4; og q angir et helt tall fra 0 -3.
5.
Heterotelechelisk blokk-kopolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2> uavhengig angir Ci-6-aikoksy; og i L, er både R<3> og R<4> hydrogenatom eller metyl, eller r angir tallet 4; og q angir et helt tall fra 0 - 3.
6.
Heterotelechelisk blokk-kopolymer ifølge krav 1, karakterisert ved atm angir et helt tall fra 10 - 200, og n angir et helt tall fra 10 - 200.
7.
Heterotelechelisk blokk-kopolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2>, kombinert med hverandre, angir oksy; og, i L, er både R<3> og R<4> hydrogenatom eller metyl, eller r angir tallet 4; og q angir 0 (null); og Z angir hydrogenatom, acetyl, akryloyl, metakryloyl, cinnamoyl, p-toluensulfonyl, allyl eller vinylbenzyl.
8.
Heterotelechelisk blokk-kopolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 og R2 uavhengig angir Ci^-alkoksy, og i L er både R<3> og R<4> metyl, eller r angir tallet 4; og q angir 0 (null); og Z angir hydrogenatom, eller natrium, kalium eller cesium.
9.
Heterotelechelisk blokk-kopolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2>, kombinert med hverandre, oksy; og i L er både R<3 >og R<4> metyl, eller r angir tallet 4; og q angir et helt tall fra 1 - 3; og Z angir C|_6 alkoksykarbonyl, karboksyl, merkapto eller amino.
10.
Fremgangsmåte for fremstilling av heterotelechelisk blokk-kopolymer med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter følgende trinn: Trinn (1) En polymerisasjonsinitiator representert ved følgende formel (U) hvori R<1>"1 og R2"<1> uavhengig angir Ci-io-alkoksy, eller, kombinert med hverandre, angir etylendioksy som kan bli substituert med Ci^-alkyl, p angir et helt tall fra 1 - 5 og M angir alkalimetall blir omsatt med etylenoksid slik at en forbindelse representert ved følgende formel (ffi) kan bli produsert:
hvori R1"1, R<2>"<1>, p og M er som definert i formel (H) og m angir et helt tall fra 2 - 10.000; Trinn (2)
Forbindelsen med formel (HI) blir omsatt med laktid eller lakton som er representert ved følgende formel (m-a) eller (ffl-b):
eller
hvori R3 og R<4> uavhengig angir hydrogenatom, Ci-io-alkyl, aryl eller aryl-Ci-3-alkyl, og r angir et helt tall fra 2 - 5,
slik at en blokk-kopolymer representert ved følgende formel (IV) kan bli dannet:
hvori
og RM, R2"<1>, p, m, n og M er som definert ovenfor; og,
i tillegg under forholdene,
Trinn (3) (i) Alkalimetalialkoksid med formel (IV) blir selektivt hydrolysert for å danne en blokk-kopolymer med følgende formel (V)
hvor R<1>"<1>, R<2>"<1>, p, m, L og n er som definert ovenfor; eller (ii) blokk-kopolymeren med formel (TV) blir fullstendig hydrolysert for å danne en
blokk-kopolymer med følgende formel (VI)
hvori p, m, n og L er som definert ovenfor;
Trinn 4
Blokk-kopolymeren med formel (V) blir omsatt med (i) eddiksyre, akrylsyre, metakrylsyre, kanelsyre eller p-toluensulfonsyre, eller et reaktivt derivat derav, eller (ii) allylhalid eller vinylbenzylhalid, eller (iii) et halid representert ved følgende formel (VIT)
hvori X er klor, brom eller jod, q' er et helt tall fra 1 - 20 og Z' er C|^-alkoksykarbonyl eller en beskyttet amino; og under omstendighetene,
Trinn (S)
p-toluensulfonisk esterderivat produsert i (i) ifølge trinn (4), blir utsatt for ' transforestring, eller derivatene produsert i (i), (ii) eller (iii) ifølge trinn (4) blir utsatt for hydrolysereaksjon.
11.
Høymolekylær micelle, karakterisert ved at den omfatter den heterotelecheliske blokk-kopolymeren ifølge krav 1 som en aktiv komponent i et vandig oppløsningsmiddel.
12.
Høymolekylær micelle ifølge krav 11, karakterisert ved at Z angir en gruppe forskjellig fra alkalimetall i hetero-telechelisk blokk-kopolymer med formel (I) ifølge krav 1.
13.
Høymolekylær micelle ifølge krav 11, karakterisert v e d at den Z angir en gruppe forskjellig fra alkalimetall, mens R<1> og R<2>, kombinert med hverandre, angir oksy i den heterotelecheliske blokk-kopolymeren med formel (I) ifølge krav 1
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9392895 | 1995-04-19 | ||
PCT/JP1996/001057 WO1996033233A1 (fr) | 1995-04-19 | 1996-04-18 | Copolymeres en blocs heterotelecheliques et procede de production |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO974678D0 NO974678D0 (no) | 1997-10-10 |
NO974678L NO974678L (no) | 1997-12-02 |
NO314762B1 true NO314762B1 (no) | 2003-05-19 |
Family
ID=14096103
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19974678A NO314762B1 (no) | 1995-04-19 | 1997-10-10 | Heterotelechelisk blokk-kopolymer og en fremgangsmåte for fremstilling derav og anvendelse i höymolekyl¶re miceller |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5925720A (no) |
EP (1) | EP0822217B1 (no) |
JP (1) | JP3855279B2 (no) |
KR (1) | KR19990007861A (no) |
CN (1) | CN1085987C (no) |
AT (1) | ATE226603T1 (no) |
AU (1) | AU5346896A (no) |
BR (1) | BR9608330A (no) |
CA (1) | CA2218495A1 (no) |
DE (1) | DE69624475T2 (no) |
HU (1) | HUP9801633A3 (no) |
NO (1) | NO314762B1 (no) |
NZ (1) | NZ305471A (no) |
RU (1) | RU2169742C2 (no) |
SI (1) | SI9620067A (no) |
WO (1) | WO1996033233A1 (no) |
Families Citing this family (173)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9721367D0 (en) * | 1997-10-09 | 1997-12-10 | Univ Liverpool | Delivery system |
JP2001048978A (ja) * | 1999-08-04 | 2001-02-20 | Nano Career Kk | オキサゾリン由来のポリマーセグメントを有するブロックコポリマー |
US6790228B2 (en) * | 1999-12-23 | 2004-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
US7682647B2 (en) * | 1999-09-03 | 2010-03-23 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of a drug eluting implantable medical device |
US7807211B2 (en) | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
US20070032853A1 (en) | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
JP2001131092A (ja) * | 1999-11-04 | 2001-05-15 | Kazunori Kataoka | 薬物の通過を制御するための層状構造物 |
CA2389917A1 (en) | 1999-11-04 | 2001-05-10 | Kazunori Kataoka | A polymer micelle as monolayer or layer-laminated surface |
JP2001208754A (ja) * | 2000-01-26 | 2001-08-03 | Kazunori Kataoka | 生物学的な被検体を検出するための組成物 |
WO2001086301A1 (fr) * | 2000-05-11 | 2001-11-15 | Center For Advanced Science And Technology Incubation, Ltd. | Composition polymère pour former la surface d'un biocapteur |
US7682648B1 (en) | 2000-05-31 | 2010-03-23 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods for forming polymeric coatings on stents |
US6451373B1 (en) | 2000-08-04 | 2002-09-17 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Method of forming a therapeutic coating onto a surface of an implantable prosthesis |
US6953560B1 (en) | 2000-09-28 | 2005-10-11 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Barriers for polymer-coated implantable medical devices and methods for making the same |
US7807210B1 (en) | 2000-10-31 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Hemocompatible polymers on hydrophobic porous polymers |
US6824559B2 (en) * | 2000-12-22 | 2004-11-30 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Ethylene-carboxyl copolymers as drug delivery matrices |
US6663662B2 (en) * | 2000-12-28 | 2003-12-16 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Diffusion barrier layer for implantable devices |
US6780424B2 (en) | 2001-03-30 | 2004-08-24 | Charles David Claude | Controlled morphologies in polymer drug for release of drugs from polymer films |
US6712845B2 (en) * | 2001-04-24 | 2004-03-30 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for a stent and a method of forming the same |
US6656506B1 (en) * | 2001-05-09 | 2003-12-02 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Microparticle coated medical device |
US6881484B2 (en) * | 2001-05-30 | 2005-04-19 | Mitsubishi Kagaku Iatron, Inc. | Core-shell particle including signal-generating substance enclosed therein and process for producing the same |
WO2002096977A1 (fr) * | 2001-05-30 | 2002-12-05 | Nanocarrier Co., Ltd. | Procede de liaison d'une substance a incorporer a une terminaison polymere |
US6743462B1 (en) | 2001-05-31 | 2004-06-01 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Apparatus and method for coating implantable devices |
US7094810B2 (en) * | 2001-06-08 | 2006-08-22 | Labopharm, Inc. | pH-sensitive block copolymers for pharmaceutical compositions |
US6939564B2 (en) | 2001-06-08 | 2005-09-06 | Labopharm, Inc. | Water-soluble stabilized self-assembled polyelectrolytes |
US8741378B1 (en) | 2001-06-27 | 2014-06-03 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods of coating an implantable device |
US6695920B1 (en) | 2001-06-27 | 2004-02-24 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Mandrel for supporting a stent and a method of using the mandrel to coat a stent |
CA2450949C (en) * | 2001-06-28 | 2009-04-28 | John Samuel | Methods and compositions for polyene antibiotics with reduced toxicity |
JP4063510B2 (ja) * | 2001-07-13 | 2008-03-19 | ナノキャリア株式会社 | 薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥用組成物およびその凍結乾燥製剤 |
ATE406436T1 (de) | 2001-07-26 | 2008-09-15 | Transparent Inc | Konstrukt aus kultivierten zellen mit spheroiden von kultivierten tierzellen und verwendung davon |
US7682669B1 (en) | 2001-07-30 | 2010-03-23 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods for covalently immobilizing anti-thrombogenic material into a coating on a medical device |
US8303651B1 (en) | 2001-09-07 | 2012-11-06 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymeric coating for reducing the rate of release of a therapeutic substance from a stent |
US7285304B1 (en) | 2003-06-25 | 2007-10-23 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Fluid treatment of a polymeric coating on an implantable medical device |
US7989018B2 (en) | 2001-09-17 | 2011-08-02 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Fluid treatment of a polymeric coating on an implantable medical device |
US7223282B1 (en) * | 2001-09-27 | 2007-05-29 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Remote activation of an implantable device |
US6753071B1 (en) | 2001-09-27 | 2004-06-22 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Rate-reducing membrane for release of an agent |
US6709514B1 (en) | 2001-12-28 | 2004-03-23 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Rotary coating apparatus for coating implantable medical devices |
AU2003221336A1 (en) * | 2002-03-11 | 2003-09-22 | Toudai Tlo, Ltd. | Brush-like structured surface of poly(ethylene oxide) having elevated density |
US7919075B1 (en) | 2002-03-20 | 2011-04-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for implantable medical devices |
US20040005351A1 (en) * | 2002-03-29 | 2004-01-08 | Kwon Glen S. | Polymeric micelle formulations of hydrophobic compounds and methods |
US7033602B1 (en) | 2002-06-21 | 2006-04-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polycationic peptide coatings and methods of coating implantable medical devices |
US7056523B1 (en) | 2002-06-21 | 2006-06-06 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Implantable medical devices incorporating chemically conjugated polymers and oligomers of L-arginine |
US8506617B1 (en) | 2002-06-21 | 2013-08-13 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Micronized peptide coated stent |
US7217426B1 (en) | 2002-06-21 | 2007-05-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings containing polycationic peptides for cardiovascular therapy |
US7794743B2 (en) | 2002-06-21 | 2010-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polycationic peptide coatings and methods of making the same |
US7087263B2 (en) * | 2002-10-09 | 2006-08-08 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Rare limiting barriers for implantable medical devices |
US20040116360A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-06-17 | Kwon Glen S. | Encapsulation and deaggregation of polyene antibiotics using poly(ethylene glycol)-phospholipid micelles |
US6896965B1 (en) | 2002-11-12 | 2005-05-24 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Rate limiting barriers for implantable devices |
US6982004B1 (en) | 2002-11-26 | 2006-01-03 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Electrostatic loading of drugs on implantable medical devices |
US7776926B1 (en) | 2002-12-11 | 2010-08-17 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biocompatible coating for implantable medical devices |
US7758880B2 (en) | 2002-12-11 | 2010-07-20 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biocompatible polyacrylate compositions for medical applications |
US7074276B1 (en) | 2002-12-12 | 2006-07-11 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Clamp mandrel fixture and a method of using the same to minimize coating defects |
US20060002968A1 (en) | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Gordon Stewart | Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders |
US7758881B2 (en) | 2004-06-30 | 2010-07-20 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device |
US8435550B2 (en) | 2002-12-16 | 2013-05-07 | Abbot Cardiovascular Systems Inc. | Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device |
US7563483B2 (en) * | 2003-02-26 | 2009-07-21 | Advanced Cardiovascular Systems Inc. | Methods for fabricating a coating for implantable medical devices |
US6926919B1 (en) | 2003-02-26 | 2005-08-09 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Method for fabricating a coating for a medical device |
US7063884B2 (en) | 2003-02-26 | 2006-06-20 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stent coating |
US7279174B2 (en) | 2003-05-08 | 2007-10-09 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stent coatings comprising hydrophilic additives |
US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
US7056591B1 (en) | 2003-07-30 | 2006-06-06 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Hydrophobic biologically absorbable coatings for drug delivery devices and methods for fabricating the same |
US7785512B1 (en) | 2003-07-31 | 2010-08-31 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Method and system of controlled temperature mixing and molding of polymers with active agents for implantable medical devices |
US7431959B1 (en) * | 2003-07-31 | 2008-10-07 | Advanced Cardiovascular Systems Inc. | Method and system for irradiation of a drug eluting implantable medical device |
US7645474B1 (en) | 2003-07-31 | 2010-01-12 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Method and system of purifying polymers for use with implantable medical devices |
US7441513B1 (en) | 2003-09-26 | 2008-10-28 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Plasma-generated coating apparatus for medical devices and a method of coating deposition |
US7318932B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-01-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for drug delivery devices comprising hydrolitically stable adducts of poly(ethylene-co-vinyl alcohol) and methods for fabricating the same |
US7198675B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-04-03 | Advanced Cardiovascular Systems | Stent mandrel fixture and method for selectively coating surfaces of a stent |
US7704544B2 (en) * | 2003-10-07 | 2010-04-27 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | System and method for coating a tubular implantable medical device |
US7329413B1 (en) | 2003-11-06 | 2008-02-12 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for drug delivery devices having gradient of hydration and methods for fabricating thereof |
US9114198B2 (en) | 2003-11-19 | 2015-08-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same |
US8192752B2 (en) | 2003-11-21 | 2012-06-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for implantable devices including biologically erodable polyesters and methods for fabricating the same |
US7560492B1 (en) * | 2003-11-25 | 2009-07-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polysulfone block copolymers as drug-eluting coating material |
US7807722B2 (en) * | 2003-11-26 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biobeneficial coating compositions and methods of making and using thereof |
US7220816B2 (en) | 2003-12-16 | 2007-05-22 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically absorbable coatings for implantable devices based on poly(ester amides) and methods for fabricating the same |
US7435788B2 (en) | 2003-12-19 | 2008-10-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biobeneficial polyamide/polyethylene glycol polymers for use with drug eluting stents |
US8309112B2 (en) * | 2003-12-24 | 2012-11-13 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for implantable medical devices comprising hydrophilic substances and methods for fabricating the same |
WO2005073370A1 (ja) * | 2004-01-31 | 2005-08-11 | Transparent Inc. | 酵素複合体 |
US8685431B2 (en) | 2004-03-16 | 2014-04-01 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically absorbable coatings for implantable devices based on copolymers having ester bonds and methods for fabricating the same |
US8551512B2 (en) | 2004-03-22 | 2013-10-08 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polyethylene glycol/poly(butylene terephthalate) copolymer coated devices including EVEROLIMUS |
US8778014B1 (en) | 2004-03-31 | 2014-07-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for preventing balloon damage to polymer coated stents |
US8293890B2 (en) | 2004-04-30 | 2012-10-23 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Hyaluronic acid based copolymers |
US7820732B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-10-26 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods for modulating thermal and mechanical properties of coatings on implantable devices |
US9561309B2 (en) | 2004-05-27 | 2017-02-07 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Antifouling heparin coatings |
US7563780B1 (en) | 2004-06-18 | 2009-07-21 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom |
US20050287184A1 (en) | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Hossainy Syed F A | Drug-delivery stent formulations for restenosis and vulnerable plaque |
US8357391B2 (en) | 2004-07-30 | 2013-01-22 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for implantable devices comprising poly (hydroxy-alkanoates) and diacid linkages |
US7494665B1 (en) | 2004-07-30 | 2009-02-24 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymers containing siloxane monomers |
US7311980B1 (en) | 2004-08-02 | 2007-12-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polyactive/polylactic acid coatings for an implantable device |
US7648727B2 (en) | 2004-08-26 | 2010-01-19 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods for manufacturing a coated stent-balloon assembly |
US7244443B2 (en) | 2004-08-31 | 2007-07-17 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymers of fluorinated monomers and hydrophilic monomers |
US8110211B2 (en) | 2004-09-22 | 2012-02-07 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Medicated coatings for implantable medical devices including polyacrylates |
US7166680B2 (en) | 2004-10-06 | 2007-01-23 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Blends of poly(ester amide) polymers |
CA2584510C (en) * | 2004-10-25 | 2013-05-28 | Intezyne Technologies, Incorporated | Heterobifunctional poly(ethylene glycol) and uses thereof |
US8603634B2 (en) | 2004-10-27 | 2013-12-10 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | End-capped poly(ester amide) copolymers |
US7481835B1 (en) | 2004-10-29 | 2009-01-27 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Encapsulated covered stent |
US7390497B2 (en) | 2004-10-29 | 2008-06-24 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Poly(ester amide) filler blends for modulation of coating properties |
US7214759B2 (en) | 2004-11-24 | 2007-05-08 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically absorbable coatings for implantable devices based on polyesters and methods for fabricating the same |
US8609123B2 (en) | 2004-11-29 | 2013-12-17 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Derivatized poly(ester amide) as a biobeneficial coating |
US7588642B1 (en) | 2004-11-29 | 2009-09-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Abluminal stent coating apparatus and method using a brush assembly |
US7892592B1 (en) | 2004-11-30 | 2011-02-22 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating abluminal surfaces of stents and other implantable medical devices |
US7604818B2 (en) | 2004-12-22 | 2009-10-20 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymers of fluorinated monomers and hydrocarbon monomers |
US7419504B2 (en) | 2004-12-27 | 2008-09-02 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Poly(ester amide) block copolymers |
US8007775B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-08-30 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymers containing poly(hydroxyalkanoates) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same |
US7202325B2 (en) | 2005-01-14 | 2007-04-10 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Poly(hydroxyalkanoate-co-ester amides) and agents for use with medical articles |
EP1857489A4 (en) * | 2005-03-09 | 2010-06-23 | Toray Industries | MICROPARTICLE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
US7795467B1 (en) | 2005-04-26 | 2010-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Bioabsorbable, biobeneficial polyurethanes for use in medical devices |
US8778375B2 (en) | 2005-04-29 | 2014-07-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Amorphous poly(D,L-lactide) coating |
JP5201572B2 (ja) | 2005-06-09 | 2013-06-05 | ナノキャリア株式会社 | 白金錯体のポリマー化配位化合物の製造方法 |
US7823533B2 (en) | 2005-06-30 | 2010-11-02 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stent fixture and method for reducing coating defects |
US8021676B2 (en) | 2005-07-08 | 2011-09-20 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Functionalized chemically inert polymers for coatings |
US7785647B2 (en) | 2005-07-25 | 2010-08-31 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods of providing antioxidants to a drug containing product |
US7735449B1 (en) | 2005-07-28 | 2010-06-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stent fixture having rounded support structures and method for use thereof |
US7976891B1 (en) | 2005-12-16 | 2011-07-12 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Abluminal stent coating apparatus and method of using focused acoustic energy |
US7591841B2 (en) | 2005-12-16 | 2009-09-22 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Implantable devices for accelerated healing |
US7867547B2 (en) | 2005-12-19 | 2011-01-11 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Selectively coating luminal surfaces of stents |
US7638156B1 (en) | 2005-12-19 | 2009-12-29 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Apparatus and method for selectively coating a medical article |
US20070196428A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Thierry Glauser | Nitric oxide generating medical devices |
US7601383B2 (en) | 2006-02-28 | 2009-10-13 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating construct containing poly (vinyl alcohol) |
JP5277439B2 (ja) | 2006-03-01 | 2013-08-28 | 国立大学法人 東京大学 | 核酸内包高分子ミセル複合体 |
US7713637B2 (en) | 2006-03-03 | 2010-05-11 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating containing PEGylated hyaluronic acid and a PEGylated non-hyaluronic acid polymer |
CN101394866B (zh) * | 2006-03-06 | 2011-07-27 | 那野伽利阿株式会社 | 疏水性化合物的稳定剂 |
EP2011516A4 (en) | 2006-04-24 | 2010-06-23 | Nanocarrier Co Ltd | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF A POLYMERIC MICELLE THAT CONTAINS A CHEMICAL PRODUCT OF LOW MOLECULAR WEIGHT ENCAPSULATED IN IT |
US8212083B2 (en) | 2006-04-27 | 2012-07-03 | Intezyne Technologies, Inc. | Heterobifunctional poly(ethylene glycol) containing acid-labile amino protecting groups and uses thereof |
US8304012B2 (en) | 2006-05-04 | 2012-11-06 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Method for drying a stent |
US8069814B2 (en) | 2006-05-04 | 2011-12-06 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stent support devices |
US7985441B1 (en) | 2006-05-04 | 2011-07-26 | Yiwen Tang | Purification of polymers for coating applications |
US7775178B2 (en) | 2006-05-26 | 2010-08-17 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stent coating apparatus and method |
US9561351B2 (en) | 2006-05-31 | 2017-02-07 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Drug delivery spiral coil construct |
US8568764B2 (en) | 2006-05-31 | 2013-10-29 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods of forming coating layers for medical devices utilizing flash vaporization |
US8703167B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-04-22 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for implantable medical devices for controlled release of a hydrophilic drug and a hydrophobic drug |
US8778376B2 (en) | 2006-06-09 | 2014-07-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Copolymer comprising elastin pentapeptide block and hydrophilic block, and medical device and method of treating |
US8603530B2 (en) | 2006-06-14 | 2013-12-10 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Nanoshell therapy |
US8114150B2 (en) | 2006-06-14 | 2012-02-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | RGD peptide attached to bioabsorbable stents |
US8048448B2 (en) | 2006-06-15 | 2011-11-01 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Nanoshells for drug delivery |
US8017237B2 (en) | 2006-06-23 | 2011-09-13 | Abbott Cardiovascular Systems, Inc. | Nanoshells on polymers |
US9028859B2 (en) | 2006-07-07 | 2015-05-12 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Phase-separated block copolymer coatings for implantable medical devices |
US8685430B1 (en) | 2006-07-14 | 2014-04-01 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Tailored aliphatic polyesters for stent coatings |
JP5294858B2 (ja) | 2006-07-18 | 2013-09-18 | ナノキャリア株式会社 | 生理活性ポリペプチドまたはタンパク質内包高分子ポリマーミセルおよびその製造方法 |
US8703169B1 (en) | 2006-08-15 | 2014-04-22 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Implantable device having a coating comprising carrageenan and a biostable polymer |
KR20090080046A (ko) * | 2006-09-22 | 2009-07-23 | 라보팜 인코포레이트 | pH 표적화된 약물 운반용 조성물 및 방법 |
US8153110B2 (en) | 2006-11-22 | 2012-04-10 | The University Of Tokyo | Environment-responding siRNA carrier using disulfide-cross-linked polymeric micelle |
US8597673B2 (en) | 2006-12-13 | 2013-12-03 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating of fast absorption or dissolution |
US8147769B1 (en) | 2007-05-16 | 2012-04-03 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Stent and delivery system with reduced chemical degradation |
US9056155B1 (en) | 2007-05-29 | 2015-06-16 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Coatings having an elastic primer layer |
US20100178316A1 (en) * | 2007-05-30 | 2010-07-15 | Anuj Chauhan | Extended release of bioactive molecules from silicone hydrogels |
US8109904B1 (en) | 2007-06-25 | 2012-02-07 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Drug delivery medical devices |
US8048441B2 (en) | 2007-06-25 | 2011-11-01 | Abbott Cardiovascular Systems, Inc. | Nanobead releasing medical devices |
US8075909B2 (en) * | 2007-09-04 | 2011-12-13 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Contact lens based bioactive agent delivery system |
WO2009133968A1 (ja) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | 国立大学法人東京大学 | 電荷変換型三元系ポリプレックス |
CA2723118C (en) * | 2008-05-02 | 2016-05-17 | University Of Tsukuba | Polymerized cyclic nitroxide radical compound and use thereof |
ES2425772T3 (es) | 2008-06-24 | 2013-10-17 | Nanocarrier Co., Ltd. | Composición líquida que comprende un compuesto de coordinación de cisplatino |
JP5651468B2 (ja) | 2008-06-26 | 2015-01-14 | 独立行政法人科学技術振興機構 | Mri造影能を有する重合体−金属錯体複合体、並びにそれを用いたmri造影用及び/又は抗腫瘍用組成物 |
WO2011043980A1 (en) | 2009-10-07 | 2011-04-14 | Sanford Burnham Medical Research Institute | Methods and compositions related to clot-binding lipid compounds |
JP4829351B2 (ja) | 2010-02-05 | 2011-12-07 | ナノキャリア株式会社 | 易崩壊型ポリマーミセル組成物 |
US8685433B2 (en) | 2010-03-31 | 2014-04-01 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Absorbable coating for implantable device |
US20110262347A1 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-27 | The Salk Institute For Biological Studies | Methods and compositions for enhanced delivery of compounds |
WO2011145745A1 (ja) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 物質内包ベシクル及びその製造方法 |
CA2804815C (en) | 2010-07-09 | 2016-06-07 | The University Of Tokyo | Nucleic acid delivery composition and carrier composition, pharmaceutical composition using the same, and method for nucleic acid delivery |
EP2646107A2 (en) | 2010-12-01 | 2013-10-09 | Spinal Modulation Inc. | Agent delivery systems for selective neuromodulation |
WO2012118778A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Truncated car peptides and methods and compositions using truncated car peptides |
WO2012133151A1 (ja) * | 2011-03-25 | 2012-10-04 | 日油株式会社 | 水酸基含有アセタール化合物の製造方法 |
US10179801B2 (en) | 2011-08-26 | 2019-01-15 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Truncated LYP-1 peptides and methods and compositions using truncated LYP-1 peptides |
JP5982798B2 (ja) * | 2011-12-01 | 2016-08-31 | 三菱レイヨン株式会社 | ポリエステル(メタ)アクリレートの製造方法 |
JP6049854B2 (ja) | 2013-03-01 | 2016-12-27 | 国立研究開発法人科学技術振興機構 | 物質内包ベシクル及びその製造方法 |
EP2997979A4 (en) | 2013-05-17 | 2016-10-12 | Nanocarrier Co Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON POLYMER MICELLES |
JP2015046867A (ja) | 2013-07-31 | 2015-03-12 | 株式会社リコー | 撮像装置 |
JP6108369B2 (ja) | 2013-08-06 | 2017-04-05 | 国立研究開発法人科学技術振興機構 | 核酸内包高分子ミセル複合体及びその製造方法 |
US9801958B2 (en) | 2013-08-23 | 2017-10-31 | The University Of Tokyo | Polymer nanoparticle composite and composition for MRI imaging including same |
JP5971264B2 (ja) | 2014-01-10 | 2016-08-17 | Jfeスチール株式会社 | 極厚肉油井管用ねじ継手 |
WO2015163195A1 (ja) * | 2014-04-25 | 2015-10-29 | 日産化学工業株式会社 | レジスト下層膜形成組成物及びそれを用いたレジストパターンの形成方法 |
EP3313447A2 (en) | 2015-06-25 | 2018-05-02 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Compositions for delivery to and treatment of atherosclerotic plaques |
WO2018204392A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Stanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Tumor associated monocyte/macrophage binding peptide and methods of use thereof |
EP3921329A1 (en) | 2019-02-04 | 2021-12-15 | University of Tartu | Bi-specific extracellular matrix binding peptides and methods of use thereof |
JPWO2023068347A1 (no) * | 2021-10-22 | 2023-04-27 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4039193A1 (de) * | 1990-12-08 | 1992-06-11 | Bayer Ag | In wasser dispergierbare, elektrolytstabile polyetherester-modifizierte polyurethanionomere |
US5410016A (en) * | 1990-10-15 | 1995-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
FR2678168B1 (fr) * | 1991-06-28 | 1993-09-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nanoparticules ayant un temps de capture par le dysteme reticulo endothelial allonge. |
-
1996
- 1996-04-18 AU AU53468/96A patent/AU5346896A/en not_active Abandoned
- 1996-04-18 DE DE69624475T patent/DE69624475T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-18 BR BR9608330-1A patent/BR9608330A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-04-18 EP EP96910195A patent/EP0822217B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-18 HU HU9801633A patent/HUP9801633A3/hu unknown
- 1996-04-18 WO PCT/JP1996/001057 patent/WO1996033233A1/ja active IP Right Grant
- 1996-04-18 CA CA002218495A patent/CA2218495A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-18 NZ NZ305471A patent/NZ305471A/en unknown
- 1996-04-18 CN CN96194818A patent/CN1085987C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-18 RU RU97119062/04A patent/RU2169742C2/ru active
- 1996-04-18 KR KR1019970707384A patent/KR19990007861A/ko active IP Right Grant
- 1996-04-18 JP JP53161996A patent/JP3855279B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-18 SI SI9620067A patent/SI9620067A/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-18 US US08/930,898 patent/US5925720A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-18 AT AT96910195T patent/ATE226603T1/de not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-10 NO NO19974678A patent/NO314762B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR9608330A (pt) | 1999-11-30 |
CN1187829A (zh) | 1998-07-15 |
SI9620067A (sl) | 1998-06-30 |
NZ305471A (en) | 2000-02-28 |
EP0822217A1 (en) | 1998-02-04 |
ATE226603T1 (de) | 2002-11-15 |
NO974678D0 (no) | 1997-10-10 |
AU5346896A (en) | 1996-11-07 |
NO974678L (no) | 1997-12-02 |
JP3855279B2 (ja) | 2006-12-06 |
EP0822217A4 (en) | 2000-09-20 |
MX9708025A (es) | 1998-07-31 |
DE69624475T2 (de) | 2003-05-28 |
HUP9801633A2 (hu) | 1998-11-30 |
EP0822217B1 (en) | 2002-10-23 |
WO1996033233A1 (fr) | 1996-10-24 |
KR19990007861A (ko) | 1999-01-25 |
HUP9801633A3 (en) | 1999-03-01 |
DE69624475D1 (de) | 2002-11-28 |
US5925720A (en) | 1999-07-20 |
CA2218495A1 (en) | 1996-10-24 |
CN1085987C (zh) | 2002-06-05 |
RU2169742C2 (ru) | 2001-06-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO314762B1 (no) | Heterotelechelisk blokk-kopolymer og en fremgangsmåte for fremstilling derav og anvendelse i höymolekyl¶re miceller | |
US6090317A (en) | Polyoxyethylene having a sugar on one end and a different functional group on the other end and a method of production thereof | |
NO314589B1 (no) | Blokkpolymer som har funksjonelle grupper ved begge ender, levende blokkpolymer, fremgangsmåte for fremstilling av blokkpolymeren samtpolymermicelle | |
KR930006191B1 (ko) | 말단 카르복실기를 갖는 반응성 비닐단량체이 제조방법 | |
WO2005023899A1 (en) | Acid-sensitive polyacetals and methods | |
WO2008083542A1 (fr) | Dérivés de gélatine multiples modifiés et leur matériau de réticulation | |
Koyama et al. | Polycondensations of hydroxycarboxylic acids derived from optically active aminoalcohols and acid anhydrides—syntheses of functional poly (ester‐amide) s | |
JP2004162044A (ja) | 側鎖にビニル基を有するユニットを分子中に含む新規なポリヒドロキシアルカノエート共重合体、側鎖にカルボキシル基を有するユニットを分子中に含む新規なポリヒドロキシアルカノエート共重合体、及びそれらの製造方法 | |
US5118784A (en) | Poly-gamma-glutamic acid ester and shaped body thereof | |
CN108912327B (zh) | 一种水溶性非共轭结构的可降解活细胞荧光成像材料及其制备方法和应用 | |
JP3880566B2 (ja) | 側鎖に(フェニルメチル)オキシ構造を有するユニットを含む新規なポリヒドロキシアルカノエート及びその製造方法 | |
CN107298673B (zh) | ε-己内酯衍生物及其制备方法和应用 | |
CN113999386A (zh) | 一种含有羧基侧基的聚芳醚酮类树脂及其合成方法 | |
AU744832B2 (en) | Heterotelechelic block copolymers and process for preparing same | |
EP0459624B1 (en) | Galactosamine-substituted poly-omega-substituted-L-glutamic and/or-aspartic acid | |
CA2032758C (en) | Acrylamide copolymers containing (met)acrylamide benzene dicarboxylic units | |
MXPA97008025A (en) | Copolymer of heterotelequelico block and method for the production of my | |
KR20230000811A (ko) | 생체적합성 폴리머 및 그의 제조 방법 | |
JPH0931057A (ja) | プロリン骨格を有するビニルエーテル、その製法およびその重合体ならびに共重合体 | |
JPH1180187A (ja) | (メタ)アクリル酸系エステル、該重合体、製造方法及び用途 | |
CN117624589A (zh) | 一种含甘氨酸残基的无规共聚氨基酸及其合成方法 | |
JPH09107984A (ja) | 酵素触媒を用いるポリフェニレンオキシドの製造方法 | |
NZ502021A (en) | Heterotelechelic block copolymer and a polymeric micelle comprising the heterotelechelic block copolymer in an aqueous solvent | |
JPH05271353A (ja) | シアン化ビニリデン共重合体 | |
Du Prez et al. | Synthetic Strategies for a Range of pH-Responsive Polymer Structures involving ATRP and “Click” Chemistry |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |