DE69616376T2 - Verwendung von Tiagabin zur Behandlung von Schlafstörungen - Google Patents

Verwendung von Tiagabin zur Behandlung von Schlafstörungen

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung des nicht-allosterischen GABAA-Agonisten Tiagabin zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schlafstörungen.
    • Stand der Technik
  • Die Hypnotika, die am häufigsten zur Behandlung von Schlafstörungen verschrieben werden, sind klassische Benzodiazepine und außerdem Verbindungen, wie Zolpidem und Zopiclon. Diese Verbindungen verkürzen die Schlaflatenz und verlängern die Schlafdauer insgesamt. Die pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen wird einer Modulation des GABAA-Rezeptors (γ-AminobuttersäureA-Rezeptors) zugeschrieben; jedoch steigern sie weder die neuronale Freisetzung von GABA noch blockieren sie die Wiederaufnahme der freigesetzten GABA. Auch haben sie keine direkte GABAA-agonistische Wirkung. Vielmehr reagieren sie mit spezifischen Bindungsstellen, die zu einem Komplex gehören, der aus GABA-Rezeptoren, mehreren unterschiedlichen modulatorischen Rezeptoren u. a. für Benzodiazepine und einem Chloridionenkanal besteht, und auf diese Weise bewirken sie, dass der GABAA- Rezeptor allosterisch verändert wird. Durch diese allosterische Veränderung wird die Wirksamkeit von GABA beeinflusst, die Öffnung des Chloridkanals zu unterstützen.
  • Solche GABAA-Rezeptor-Modulatoren zeigen jedoch erhebliche Nebenwirkungen. Insbesondere bei Verwendung von Benzodiazepinen entwickeln sich rasch Gewöhnung und Abhängigkeit, und nach dem Absetzen tritt eine Rebound-Insomnie auf, die sich ihrerseits durch nervöse Unruhe und Schlafstörung ("somnipathy") äußert.
  • Außerdem ist die Qualität des Schlafs, der durch diese GABAA-Rezeptor- Modulatoren eingeleitet wird, unphysiologisch. Sowohl REM-Schlaf-Phasen ("rapid eye movement sleep", Schlaf mit raschen Augenbewegungen) als auch tiefere Phasen des NREM-Schlaf ("slow wave sleep", langsame Wellen Schlaf) sind gestört.
  • Benzodiazepine und alle anderen herkömmlichen Hypnotika erzeugen z. B. das folgende Schlafprofil.
  • 1) Sie hemmen REM-Schlaf.
  • 2) Sie fördern NREM-Schlaf.
  • 3) Sie verringern die Delta-Aktivität (0,5-4 Hz) im EEG innerhalb von NREM- Schlaf, indem sie
  • a) die Anstiegsrate der Delta-Aktivität zu Beginn der NREM-Schlaf-Episoden reduzieren und
  • b) die maximale Delta-Aktivität während der NRME-Schlaf-Episoden verringern.
  • In einer von zwei Studien fanden Mendelson et al. (Life Sci. 47 (1990), 99-101; Life Sci. 53 (1993), 81-87), dass Muscimol, ein GABA-Analogon und selektiver GABAA-Agonist, eine leichte Reduktion der Schlaflatenz bewirkt, den Schlaf als solchen jedoch nicht beeinflusst. Dieses Ergebnis führte zu der verbreiteten Meinung, dass nicht-benzodiazepoide GABAA-Agonisten keine vorteilhaften klinischen Effekte auf Schlafstörungen haben. Außerdem ist im Fachgebiet allgemein anerkannt, dass eine sedative Nebenwirkung einer Substanz oder eine leichte Reduktion der Schlaflatenz durch eine Substanz noch nicht ihre Einstufung als Hypnotikum rechtfertigt.
  • In Pharmacol. Biochem. and Behaviour 45 (1993), 881-887, untersuchten Suzuki et al. die Wirkung von 3 mg/kg Muscimol i.p. bei verschiedenen Inzuchtstämmen der Ratte (Fischer 344 und Lewis), indem sie das Ausbleiben und die Dauer des Righting-Reflexes (Aufrichtungsreflexes) maßen. Die Autoren dieser Veröffentlichung setzen die Dauer des Ausbleibens des Righting-Reflexes mit einer hypnotischen Wirkung (Schlafdauer) gleich. Jedoch ist allgemein anerkannt, dass der Parameter Righting-Reflex, der das Verhalten betrifft, in keinem Zusammenhang mit Schlafsteht. Es ist bekannt, dass bei der Ratte sehr hohe Dosen Muscimol, z. B. 3 mg/kg, eine Petitmal-Epilepsie hervorrufen. Tatsächlich spricht viel dafür, dass die beobachtete Sedierung (Ausbleiben des Righting-Reflexes) einen pathologischen Zustand epileptiformer Natur darstellt (vgl. "Hypersynchronisation and Sedation Produced by GABA- Transaminase Inhibitors and Picrotoxin: Does GABA Participate in Sleep Control?", Waking and Sleeping 3 (1979), 245-254).
  • In US-A-5 185 446 werden Cycloalkylinidazopyrimidin-Derivate offenbart, die als selektive Agonisten, Antagonisten oder inverse Agonisten für GABAA-Gehirnrezeptoren beschrieben werden und für die Diagnose und Behandlung von Angst, Schlafstörungen und anderen Leiden eingesetzt werden können. Alle diese Verbindungen sind jedoch allosterische GABAA-Rezeptor-Modulatoren. In Pharmacol. Biochem. and Behaviour 29 (1988), 781-783, werden die hypnotischen Effekte der allosterischen GABAA-Rezeptor-Modulatoren beschrieben.
  • Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe besteht in der Bereitstellung eines wirksamen Hypnotikums, das keine signifikanten Nebenwirkungen aufweist und ein Schlafprofil bewirkt, das im wesentlichen dem physiologischen Schlaf entspricht.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung von Tiagabin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlafstörungen bei einem Patienten bereit, der eine solche Behandlung braucht.
    • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf dem unerwarteten Ergebnis, dass die GABAA-Agonisten Muscimol und THIP (4,5,6,7-Tetrahydroisoxazolo(5,4-C)pyridin-3- ol) sehr vorteilhafte Effekte auf den Schlaf zeigen. Die Wirkungsprofile von Muscimol- und THIP-induziertem Schlaf können folgendermaßen zusammengefasst werden.
  • 1) Die Dauer von NREM-Schlaf und REM-Schlaf insgesamt ist verlängert, nachdem Muscimol und THIP NREM-Schlaf erhöhen.
  • 2) Verlängerung von NREM-Schlaf-Episoden und auch von REM-Schlaf- Episoden, wodurch die Kontinuität des Schlafs unterstützt wird.
  • 3) Die EEG-Delta-Aktivität innerhalb von NREM-Schlaf ist gesteigert; dies wird erreicht durch
  • a) Zunahme der Anstiegsrate der Delta-Aktivität zu Beginn jeder NREM- Schlaf-Episode,
  • b) Erhöhen der maximalen Delta-Aktivität während der NREM-Schlaf- Episoden,
  • c) Verlängern der NREM-Schlaf-Episoden (vgl. 2).
  • Alle vorstehend zusammengefassten Veränderungen entsprechen dem Schlafprofil, das bei einer physiologischen Zunahme des Schlafbedarfs festgestellt werden kann, z. B. nach einem längeren Zeitraum ohne Schlaf. Dies zeigt, dass ein nicht-allosterischer GABAA-Agonist, anders als die Benzodiazepine und alle anderen herkömmlichen Hypnotika, einen Schlaf einleiten kann, der die Merkmale eines natürlichen Schlafs aufweist.
  • Ergebnisse, die ähnlich waren wie die Ergebnisse, die unter Verwendung des vollständigen GABAA-Agonisten Muscimol und des partiellen GABAA-Agonisten THIP beobachtet wurden, konnten auch unter Verwendung anderer nicht-allosterischer GABAA-Agonisten, GABA-Transaminase-Inhibitoren, wie Vigabatrin, und GABA- Aufnahme-Inhibitoren, wie Tiagabin, erreicht werden. Somit wurde gefunden, dass die pharmakologische Stimulation der GABA-Bindungsstelle des GABAA-Rezeptors entweder direkt durch Verabreichung eines GABAA-Agonisten oder indirekt durch Erhöhen der endogenen GABA-Konzentration mit Hilfe einer GABA-Vorstufe ("prodrug"), eines GABA-Aufnahme-Inhibitors oder eines GABA-Transaminase- Inhibitors, bei der Behandlung von Schlafstörungen ein erheblicher therapeutischer Vorteil sein kann.
  • Somit betrifft die Erfindung die Verwendung von Tiagabin zur Behandlung von Schlafstörungen bei einem Patienten, der eine solche Behandlung braucht.
  • Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften ist Tiagabin, das eine indirekte nicht-allosterische agonistische Wirkung auf den GABAA-Rezeptor ausübt, bei einem breiten Spektrum von Schlafstörungen therapeutisch günstig, einschließlich Einschlafschwierigkeiten, häufiges nächtliches Aufwachen, frühes morgendliches Aufwachen und/oder Unzufriedenheit mit Intensität des Schlafs.
  • Tiagabin ist insbesondere zur Behandlung älterer Patienten geeignet.
  • Bei Durchführung der Behandlung eines Patienten, der an einer Schlafstörung leidet, gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren kann der nicht-allosterische GABAA-Agonist Tiagabin in einer Art und Weise formuliert werden, die dem Fachmann bekannt ist, wobei herkömmliche pharmazeutische Adjuvantien eingesetzt werden und er gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet wird, wodurch herkömmliche galenische Präparate hergestellt werden, z. B. Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Pulver, Suspensionen, injizierbare Lösungen oder Suppositorien.
  • Gemäß der Aufgabe der vorliegenden Erfindung kann Tiagabin in einer beliebigen Form oder Art und Weise verabreicht werden, so dass die Verbindung in wirksamen Mengen bioverfügbar wird, umfassend orale und parenterale Routen. Z. B. kann Tiagabin oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal, topisch und dergleichen verabreicht werden. Im allgemeinen ist eine orale Verabreichung bevorzugt. Der Fachmann, der sich mit dem Herstellen von Formulierungen auskennt, kann einfach die richtige Form und die richtige Art und Weise der Verabreichung auswählen, abhängig von den speziellen Merkmalen der ausgewählten Verbindung, dem zu behandelnden Krankheitszustand, dem Stadium der Erkrankung und anderen relevanten Umständen.
  • Tiagabin kann alleine oder in Form eines Arzneimittels in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Excipienten verabreicht werden, deren Anteil und Art durch die Löslichkeit und die chemischen Eigenschaften von Tiagabin, die gewählte Verabreichungsroute und die herkömmliche pharmazeutische Praxis bestimmt werden. Tiagabin kann, während es selbst wirksam ist, zum Zweck der Stabilität, einer besseren Kristallisation, einer erhöhten Löslichkeit und dergleichen in Form seiner pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
  • Die Dosis, die verabreicht werden soll, hängt vom Alter und Gewicht des Patienten und vom Ausmaß und von der Art der Schlafstörung ab. Vorzugsweise wird Tiagabin in einer Dosis von 5 mg bis 50 mg pro Tag verabreicht. Die Verabreichung kann intravenös oder intramuskulär erfolgen. Jedoch ist eine orale Verabreichung bevorzugt.
  • Der hier verwendete Begriff "hypnotisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge, die ausreichd groß ist, um die Schlaflatenz zu reduzieren, REM-Schlaf zu verlängern, NREM-Schlaf zu verlängern, den Schlaf insgesamt zu verlängern oder die EEG-Delta-Aktivität während des Schlafs zu erhöhen.
  • Die Erfindung wird in den folgenden Vergleichsbeispielen ausführlicher erklärt. Diese Beispiele dienen lediglich der Erläuterung und sollen in keiner Weise den Umfang der vorliegenden Erfindung einschränken.
    • Beispiel 1
  • Nach der intraperitonealen Verabreichung von Placebo (pyrogenfreier Kochsalzlösung) oder Muscimol (0,2 und 0,4 mg/kg) wurden EEG und EMG sowie außerdem die Gehirntemperatur von erwachsenen Ratten kontinuierlich aufgezeichnet.
  • Muscimol führte zu einer dosisabhängigen Zunahme von NREM-Schlaf und REM-Schlaf und zu einer Verlängerung der NREM-Schlaf- und REM-Schlaf- Episoden. Aus der Analyse der NREM-Schlaf-Episoden im EEG-Spektrum wurde deutlich, dass Muscimol, insbesondere in höheren Dosen, die EEG-Aktivität in allen Frequenzbanden erhöht, am stärksten jedoch bei niederen Frequenzen (0,5 bis 4 Hz), von denen vermutet wird, dass sie die Intensität des Schlafs widerspiegeln.
    • Beispiel 2
  • Nach der intraperitonealen Verabreichung von Placebo (pyrogenfreier Kochsalzlösung) oder THIP (2 und 4 mg/kg) wurden EEG und EMG sowie außerdem die Gehirntemperatur von erwachsenen Ratten kontinuierlich aufgezeichnet.
  • THIP steigerte dosisabhängig die Anzahl der NREM-Schlaf-Episoden insgesamt und verlängerte die Dauer der NREM-Schlaf- und REM-Schlaf-Episoden. Die höhere Dosis von THIP erhöhte die Delta-Aktivität innerhalb der NREM-Schlaf, wovon allgemein vermutet wird, dass es eine Zunahme der NREM-Schlaf-Intensität widerspiegelt.
  • Entsprechende Ergebnisse wurden unter Verwendung von Vigabatrin erhalten.
    • Beispiel 3
  • In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden die Effekte von 20 mg THIP auf den Schlaf untersucht, das in Gelatinekapseln um 22:30 Uhr an zehn junge gesunde männliche Versuchspersonen verabreicht wurden. Die Versuchspersonen gingen um 23 : 00 Uhr zu Bett, und die Zeit im Bett wurde nicht beschränkt. Im Vergleich zu den Placebo-Bedingungen erhöhte THIP signifikant die Effizienz des Schlafs und verlängerte die Zeit, die insgesamt in einem "slow wave"-Schlaf (Stadien 3 und 4) verbracht wurde, um etwa 30 Minuten. Eine Analyse des EEG-Spektrums innerhalb von NREM-Schlaf (Stadien 2, 3 und 4) zeigte, dass THIP die Delta-Aktivität (kumulative Leistung im Frequenzbereich zwischen 0,78 und 4,30 Hz) signifikant erhöhte und die Sigma-Aktivität herabsetzte (kumulative Leistung im Frequenzbereich zwischen 12,50 und 14,83 Hz, den Spindel-Frequenzbanden). Die Analyse der Entwicklung der Delta- und der Sigma-Aktivität innerhalb der ersten 30 Minuten der NREM-Schlaf-Episoden zeigte, dass unter THIP die Delta-Aktivität schneller anstieg und höhere Werte erreichte, während die Sigma-Aktivität unterhalb der Placebo- Werte blieb. Diese Effekte sind sehr ähnlich wie diejenigen, die beim Menschen durch Schlaf entzug induziert werden können.
  • Die Wirkungen von THIP auf den Schlaf bei jungen Versuchspersonen ohne Schlaf störungen bestätigen und ergänzen die Ergebnisse von GABAA-Agonisten bei Ratten und zeigen, dass THIP, ähnlich wie Schlafentzug und im Gegensatz zu vorhandenen Hypnotika, den tiefen NREM-Schlaf fördert, ohne den REM-Schlaf zu unterdrücken.

Claims (5)

1. Verwendung von Tiagabin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Schlafstörung.
2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung eines älteren Patienten.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Schlafstörung in Einschlafschwierigkeiten besteht.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Schlafstörung häufiges nächtliches Aufwachen ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die zu verabreichende Menge von Tiagabin 5 bis 50 mg pro Tag ist.
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