KR20220114572A

KR20220114572A - 1p36 결실 증후군의 치료적 치료를 위한 가복사돌

Info

Publication number: KR20220114572A
Application number: KR1020227022608A
Authority: KR
Inventors: 매튜 듀링
Original assignee: 오비드 테라퓨틱스 인크.
Priority date: 2019-12-18
Filing date: 2020-12-18
Publication date: 2022-08-17
Also published as: WO2021127308A1; CA3164635A1; AU2020405060A1; US11364228B2; CN114786669A; EP4051272A1; EP4051272A4; IL293924A; MX2022007715A; US20210186938A1; JP2023507764A

Abstract

1p36 결실 증후군을 치료하기 위해 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 방법들 및 약학적 조성물들이 제공된다.

Description

1p36 결실 증후군의 치료적 치료를 위한 가복사돌

본 출원은 2019년 12월 18일에 출원된 미국 가출원 번호 62/949,551의 이익 및 우선권을 주장하며, 이는 그 전체가 참조에 의해 통합된다.

가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 사용한 1p36 결실 증후군의 치료가 제공된다.

가복사돌 (4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-c]pyridine-3-ol) (THIP))은 EP 특허 번호 0000338 및 EP 특허번호 0840601, U.S. 특허번호 4,278,676, 4,362,731, 4,353,910, 및 WO 2005/094820에 개시되어 있다. 가복사돌은 GABA_A 수용기들(receptors)을 포함하는 δ-서브유닛(subunit)을 선호하는 선택적 GABA_A 수용기 작용제(agonist)이다. 가복사돌은 시상(thalamus), 해마(hippocampus), 및 소뇌(cerebellum)에서 더 제한된 해부상(anatomic) 분포를 가지며, 그리고 위치에서 주로 엑스트라시냅틱(extrasynaptic)인, α₄, α₆, 및 δ, 서브유닛들을 포함하는 GABA 수용기들의 작용제이다. 가복사돌은 α4β δ　및 α6β δ GABA_A 수용기들, 즉, 시냅스 억제 시냅스후 전류들(synaptic inhibitory postsynaptic currents) 보다는 토닉 억제성 전도도들(tonic inhibitory conductances)에 기여하는 벤조디아제핀-비민감성(benzodiazepine-insensitive) 수용기들에서 그것의 가장 큰 효능(efficacy)을 갖는다. 따라서, 가복사돌의 효과들 및 작용(action)의 모드(mode)는 벤조디아제핀 수용기 작용제들의 그것들과 구별된다. 엑스트라시냅틱 GABA 수용기들은 GABA의 낮은 농도들에 민감하고, 그들은 천천히 민감성을 줄이고(desensitize), 그리고 그것들의 활성화는 지속된 뉴런(sustained neuronal) 효과들을 유도할 수 있다. 타블렛들(tablets) 및 캡슐들과 같은, 통상적인 약학적 조성물들에서, 가복사돌은 약 1.5 내지 2 시간의 반감기를 갖고, 빠르게 흡수되어, 30분 이내에 피크 농도에 도달한다. 가복사돌은 _0.61의 log P 및 4.3 (산성) 및 8.3 (염기성)의 pKa 값들을 가진 쌍성이온(zwitterion)이다. 가복사돌은 생리적인 pH 범위에서 30 mg/mL 초과인, 매우 가용성(soluble)이다.

1980년 대 초 가복사돌은 지연이상운동증(tardive dyskinesia), 헌팅턴병(Huntington's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 및 경직(spasticity)에 대한 치료에 더하여, 진통제(analgesic) 및 항불안제(anxiolytic)로서 그것의 효능(efficacy)을 테스트했던 일련의 파일럿 연구들의 대상이었다. 1990년대에 가복사돌은 불면증(insomnia)의 치료를 위한 후기 단계 개발(late stage development)에 들어갔다. 개발은 화합물이 삼-개월 효능 연구에서 수면 시작(sleep onset) 및 수면 유지(sleep maintenance)에서 중요한 효과들을 보여주는데 실패한 후 중단되었다. 게다가, 가복사돌을 받은 약물 남용(drug abuse)의 히스토리를 가진 환자들은 정신과의(psychiatric) 유해 사례들(adverse events)에서 급격한 증가를 경험하였다.

1p36 결실 증후군은 1p36 일염색체성(monosomy)이라고도 하며, 염색체 1의 짧은 (p) 팔(arm)의 특정 영역에서 유전 물질이 결실되어 발생되는 염색체 장애이다. 국립 보건원(National Institutes of Health), 미국 국립 의학 도서관(National Library of Medicine), 유전학 가정(Genetics Home) 참조, https://ghr.nlm.nih.gov/condition/1p36-deletion-syndrome. 염색체 1p36의 결실은 약 5,000명의 신생아 중 1명에게 영향을 미치며 인간들에서 가장 흔한 말단 (terminal) 염색체 결실을 구성한다. Jordan et al., The Application of Clinical Genetics 2015:8 189-200 참조. 1p36 결실들(deletions)과 관련된 특징적인 기능적 결손들(deficits), 선천적 기형들(congenital anomalies), 및 신체적 특징의 패턴이 나타났다. Id. 이 패턴은 includes 발달 지연(developmental delay), 지적 장애(intellectual disability), 발작들(seizures), 시력 문제들(vision problems), 청력 상실(hearing loss), 저신장(short stature), 뇌 기형들(brain anomalies), 구안면 갈라짐(orofacial clefting), 선천성 심장 결함들(congenital heart defects), 심장근육병증(car-diomyopathy), 신장 기형들(renal anomalies), 및 독특한 안면 특징들(distinctive facial features) - 곧은 눈썹들, 깊게 자리 잡은 눈들, 중안면 후퇴(midface retrusion), 넓은 및 함몰된 콧등(depressed nasal bridge), 긴 인중, 뾰족한 턱, 크고 늦게 닫히는 대천문(anterior fontanel), 소완두증(microbrachycephaly), 내안각 주름들(epicanthal folds), 및 후방으로 회전된(posteriorly rotated), 낮게 고정된(low-set), 비정상적인 귀들. Id. 이 패턴을 정의함으로써, 1p36 결실 증후군을 임상적으로 인식할 수 있는 실체(entity)로 만들었다. Id.

위의(supra) 국립 보건원에 따르면, 1p36 결실 증후군은 일반적으로 심각한 지적 장애를 유발한다. 대부분의 영향을 받은 사람들은 말을 하지 않거나, 몇 마디들만 한다. 그들은 분노 발작(temper tantrums), 스스로를 물어뜯는 것(biting themselves)과 같은 자해 행동을 하거나, 또는 다른 행동 문제들을 보일 수 있다. 대부분은 뇌의 구조적 이상들(abnormalities)이 있으며, 발작들은 이 장애가 있는 개인들의 절반 이상에서 발생한다. 영향을 받은 개인들은 보통 약한 근긴장((muscle tone) 저긴장(hypotonia)) 및 삼키기 어려움((swallowing difficulties)삼킴곤란 (dysphagia))이 있다. 다른 특징들은 비정상적으로 짧고 넓은 작은 머리를 포함한다; 시력 및 청력 문제들; 골격, 심장, 위장 시스템(gastrointestinal system), 신장들(kidneys), 또는 생식기(genitalia)의 이상들; 및 독특한 얼굴 특징들. 대부분의 경우들은 상속되지 않는다; 1p36 결실 증후군을 가진 사람의 경우 약 20%만이 영향을 받지 않은 부모로부터 삭제된 세그먼트(deleted segment)를 가진 염색체를 상속한다. 다음 유전자들은 다양한 1p36 결실 증후군 표현형들(phenotypes)의 발달과 관련되어 있다: MMP23B, GABRD, SKI, PRDM16, KCNAB2, RERE, UBE4B, CASZ1, PDPN, SPEN, ECE1, HSPG2, 및 LUZP1. 위의(supra) Jordan et al., 참조.

1p36 결실 증후군에 대한 치료법(cure)은 없다. 치료(Treatment)는 질병의 증상들을 완화하는데 중점을 둔다. 1p36 결실 증후군의 효과적인 치료에 대한 필요성이 남아있다.

가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 사용한 1p36 결실 증후군의 치료가 제공된다. 실시예들에서, 약 5 mg 내지 약 50 mg의 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 1p36 결실 증후군을 갖는 환자에게 투여된다. 실시예들에서, 약 5 mg 내지 약 50 mg의 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 1p36 결실 증후군을 갖는 환자에게 1일 2회 투여된다. 실시예들에서, 약 5 mg 내지 약 50 mg의 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 1p36 결실 증후군을 갖는 환자에게 1일 3회 투여된다. 실시예들에서, 약학적 조성물은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 1p36 결실 증후군을 갖는 환자에게 투여된다.

실시예들에서, 1p36 결실 증후군을 치료하는 방법은 약 20 mg 내지 약 50 mg의 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 실시예들에서, 1p36 결실 증후군을 치료하는 방법은 약 20 mg 내지 약 50 mg의 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 1일 2회 또는 3회 투여하는 것을 포함한다. 실시예들에서, 1p36 결실 증후군을 치료하는 방법은 약 20 mg 내지 약 250 mg의 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

실시예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 1p36 결실 증후군을 치료하기 위해 약학적 조성물을 제조하는데 사용된다. 본 발명의 약학적 조성물들은 통상적인 제형들 및 변형된 방출 제형들을 포함한다. 실시예들에서, 약학적 조성물은 구강 붕해 제형이다. 실시예들에서, 약학적 조성물은 연장된 방출 제형이다. 실시예들에서, 연장된 방출 제형은 투여 후 6시간 이상 동안 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 방출한다. 실시예들에서, 연장된 방출 제형은 투여 후 12시간 이상 동안 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 방출한다. 실시예들에서, 약학적 조성물은 지연된 방출 제형이다. 실시예들에서, 약학적 조성물은 박동성 방출 제형이다.

실시예들에서, 1p36 결실 증후군의 치료는 1개월 내지 18세의 환자 및 이를 필요로 하는 환자에게 약 1 mg 내지 약 50 mg의 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 실시예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 사용한 1p36 결실 증후군의 치료는 1p36 결실 증후군의 하나 이상의 증상들을 감소시키거나 완화시킨다.

본 발명에는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 1p36 결실 증후군을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 또한 본 발명에는 1p36 결실 증후군을 치료하기 위해 사용되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물들이 기재되어 있다. 실시예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 통상적인 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 1p36 결실 증후군을 치료하기 위한 약학적 조성물들 및 방법들이 본 발명에 기재되어 있다. 실시예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 변형된 방출 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 1p36 결실 증후군을 치료하기 위한 약학적 조성물들 및 방법들이 본 발명에 기재되어 있다. 실시예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경피의(transdermal) 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 1p36 결실 증후군을 치료하기 위한 약학적 조성물들 및 방법들이 본 발명에 기재되어 있다.

위에서 언급했듯이, 특정 유전자들은 다양한 1p36 결실 증후군 표현형들의 발달과 관련되어 있다. 감마-아미노뷰티르산(gamma-aminobutyric acid) (GABA) A 수용기, 델타(delta) 유전자 (GABRD; chr1:1,950,768-1,962,192; OMIM# 137163)의 반수체 기능 부전(Haploinsufficiency)은 1p36 결실들이 있는 어린이에게서 볼 수 있는 신경발달(neurodevelopmental) 이상들, 신경 정신병(neuropsychiatric) 문제들, 및 발작들에 대한 가능한 기여자(contributor)로 제안되었다. 위의 Jordan et al.,참조. 따라서, 대부분의 1p36 결실 증후군을 가진 아동은 언어 및 운동 능력들의 발달이 지연된다. 많은 어린이들이 몇 단어만 배우거나 전혀 말을 못하는 등, 언어에 심각한 영향을 받을 수 있다. 행동의(Behavioral) 문제들도 일반적이며, 분노 폭발(temper outbursts), 물건들을 두드리거나(banging) 던지기(throwing), 사람을 때리기, 비명을 지르는 에피소드들, 및 자해 행동(손목 물어뜯기, 머리 때리기/두드리기)를 포함한다. 영향을 받은 사람들 중 상당 부분이 자폐 스펙트럼(autism spectrum)이 있으며, 많은 사람들이 반복적이거나 의식적인(ritualistic) 움직임, 자세, 또는 발언(utterance)인 고정관념(stereotypy)을 나타낸다. 고정관념들은 몸을 흔드는 것과 같은 단순한 동작들일 수 있고, 자기-애무(self-caressing), 다리들을 교차하고 풀기, 제자리에서 행진하는 것(marching)과 같은 복잡한 동작들 일수도 있다. 비교적 고용량(high doses)의 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 1p36 결실 증후군을 갖는 환자를 본 발명에 기재된 바와 같이 치료하면, 1p36 결실 증후군의 전술한 증상들 중 하나 이상을 감소시키거나 완화시킬 수 있다.

가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량(effective amount)을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 1p36 결실 증후군을 치료하는 방법이 제공된다. 유효량 또는 치료상으로 유효량은 발작들의 빈도 또는 중증도 감소, 행동의 문제들 감소(또는 달리 행동을 개선), 고정관념 감소와 같은 1p36 결실 증후군의 하나 이상의 증상들을 치료하고, 억제하고 또는 완화하기에 충분한 용량(dose)일 수 있으며; 또는 원하는 약리학적(pharmacologic) 및/또는 생리학적 효과를 제공하기 위해, 예를 들어, 기저가 되는(underlying) 1p36 결실 증후군의 기저가 되는 병태생리적(pathophysiological) 메커니즘들의 하나 이상을 감소하고, 억제하고, 또는 역전시키는데 충분한 용량(dose)일 수 있다. 정확한 투여량(dosage)은 피실험자-종속 변수들(예, 연령, 면역 체계 건강, 임상 증상 등)과 같은 다양한 요인들에 따라 달라진다.

많은 의약품들(pharmaceutical products)은 치료 효과를 달성하기 위해, 일정한 간격으로 고정 용량으로 투여된다. 작용 기간(duration of action)은 일반적으로 투여 후 약물의 혈장(plasma) 반감기에 의해 반영된다. 가복사돌은 비교적 짧은 반감기 (t_½ = 1.5-2 시간)를 가지고 있다. 효능은 종종 작용의 빠른 개시와 중추 신경계 내에서의 충분한 노출에 의존하기 때문에, 짧은 반감기를 갖는 CNS 약물들의 투여는 빈번한 유지 용량을 필요로 할 수 있다.

상이한 임상 상황들(situations)은 종종 상이한 치료적 접근들을 필요로 한다. 예를 들어, 급성(acute) 증상 에피소드의 치료는 1p36 결실 증후군으로 인한 급성 증상들의 신속한 완화(relief)를 위해 작용의 빠른 개시를 촉진하는 제형을 요구할 수 있다. 예를 들어, 발작들, 자해 행동 또는 심한 분노 발작을 줄이거나 완화해야 하는 즉각적인 필요성. 약물의 정맥(intravenous) 투여와 같은 비경구(Parenteral) 투여는 전형적으로, 예를 들어, 약물이 흡수되기 전에 삼키고 위(stomach)에서 붕해되어야 하는 통상적인 타블렛 또는 캡슐 조성물보다, 더 빠른 작용 개시를 초래한다. 그러나, 비경구 투여는 비임상 환경(setting)에서 불편할 수 있다.

통상적인 (또는 변형되지 않은) 제형들은 환자에서 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 흡수 속도들, 작용 개시, C_max 또는 T_max 를 실질적으로 변경하거나 방해하는 제제들(formulations)을 포함하거나 또는 성분들을 혼합하지 않는다. 실시예들에서, 통상적인 경구 제형은 고체 제형, 예를 들어, 타블렛, 캐플릿(caplet), 경질 젤라틴 캡슐, 전분(starch) 캡슐, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 캡슐, 또는 연질 탄성 젤라틴 캡슐이다. 실시예들에서, 통상적인 경구 제형은 시럽, 현탁액 또는 용액과 같은 액체일 수 있다. 타블렛들, 캐플릿들 또는 캡슐들과 같은 통상적인 경구 제형들은 전형적으로 타블렛, 캐플릿 또는 캡슐 껍질이 용해될 때 위 또는 장들(intestines)로 약들(medications)을 방출한다. 직장(rectal) 또는 질의(vaginal) 투여용 좌약들(Suppositories) 또한 통상적인 제형들이다. 통상적인 제형들은 안전하고 효과적인 것으로 간주되는 물질들로 구성된 약학적으로 허용가능한 "담체(carrier)"를 사용하여 제조될 수 있다. 상기 "담체"는 활성 성분 또는 성분들(ingredients) 이외의 약학적 제제에 존재하는 모든 성분들(components)을 포함한다. 용어 "담체"는 희석제들, 바인더들, 윤활제들(lubricants), 붕해제들(disintegrants), 충전제들(fillers), 및 코팅 조성물들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 실시예들에서, 통상적인 제형은 비경구 제제, 예를 들어, 주사(injection)용 또는 주입(infusion)용 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 주사용 또는 주입용 분말일 수 있다. 당업자는 통상적인 제형들의 제조에 익숙하다. 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22^nd revised edition, Pharmaceutical Press, 2012 참조.

실시예들에서, 약 1 mg 내지 약 50 mg의 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 통상적인 제형들인 1p36 결실 증후군을 치료하기 위한 약학적 조성물들이 제공된다. 예를 들어, 통상적인 제형은 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 또는 50 mg의 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 실시예들에서, 조성물은 환자에게 조성물을 투여한 후 6시간 초과 동안 환자에서 1p36 결실 증후군의 증상들의 개선을 제공한다.

실시예들에서, 소아 (1세 내지 18세) 또는 성일 단일 용량으로 투여되는 1p36 결실 증후군을 치료하기 위한 비교적 고용량들은 약, 예를 들어, 5 mg 내지 10 mg, 15 mg 내지 20 mg, 15 mg 내지 25 mg, 15 mg 내지 30 mg, 15 mg 내지 35 mg, 15 mg 내지 40 mg, 15 mg 내지 45 mg, 15 mg 내지 50 mg, 15 mg 내지 55 mg, 15 mg 내지 60 mg, 15 mg 내지 65 mg, 15 mg 내지 70 mg, 15 mg 내지 75 mg, 20 mg 내지 25 mg, 20 mg 내지 30 mg, 20 mg 내지 35 mg, 20 mg 내지 40 mg, 20 mg 내지 45 mg, 20 mg 내지 50 mg, 20 mg 내지 55 mg, 20 mg 내지 60 mg, 20 mg 내지 65 mg, 20 mg 내지 70 mg, 20 mg 내지 75 mg, 25 mg 내지 30 mg, 25 mg 내지 35 mg, 25 mg 내지 40 mg, 25 mg 내지 45 mg, 25 mg 내지 50 mg, 25 mg 내지 55 mg, 25 mg 내지 60 mg, 25 mg 내지 65 mg, 25 mg 내지 70 mg, 25 mg 내지 75 mg, 30 mg 내지 35 mg, 30 mg 내지 40 mg, 30 mg 내지 45 mg, 30 mg 내지 50 mg, 30 mg 내지 55 mg, 30 mg 내지 60 mg, 30 mg 내지 65 mg, 30 mg 내지 70 mg, 30 mg 내지 75 mg, 35 mg 내지 40 mg, 35 mg 내지 45 mg, 35 mg 내지 50 mg, 35 mg 내지 55 mg, 35 mg 내지 60 mg, 35 mg 내지 65 mg, 35 mg 내지 70 mg, 35 mg 내지 75 mg, 40 mg 내지 45 mg, 40 mg 내지 50 mg, 40 mg 내지 55 mg, 40 mg 내지 60 mg, 40 mg 내지 65 mg, 40 mg 내지 70 mg, 40 mg 내지 75 mg, 45 mg 내지 50 mg, 45 mg 내지 55 mg, 45 mg 내지 60 mg, 45 mg 내지 65 mg, 45 mg 내지 70 mg, 45 mg 내지 75 mg, 50 mg 내지 55 mg, 50 mg 내지 60 mg, 50 mg 내지 65 mg, 50 mg 내지 50 mg, 또는 50 mg 내지 75 mg의 범위에서 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 포함할 수 있다.

1p36 결실 증후군을 치료하기 위한 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 비교적 높은 어린이(나이 및/또는 체중에 따라 다름) 또는 성인 단일 용량들의 예들은 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60mg, 65 mg, 70 mg, 또는 75 mg이다.

전형적으로, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용량들은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여된다. 본 발명에 기재된 방법들 및 조성물들은 감소된 투여(dosing) 빈도 및 감소된 유해 사례들(adverse events) 및/또는 증가된 효능을 제공할 수 있다. 실시예들에서, 투여량은 약, 예를 들어, 10 mg 내지 150 mg/일, 15 mg 내지 150 mg/일, 20 mg 내지 150 mg/일, 25 mg 내지 150 mg/일, 30 mg 내지 150 mg/일, 35 mg 내지 150 mg/일, 40 mg 내지 150 mg/일, 45 mg 내지 150 mg/일, 50 mg 내지 150 mg/일, 55 mg 내지 150 mg/일, 60 mg 내지 150 mg/일, 65 mg 내지 150 mg/일, 70 mg 내지 150 mg/일, 75 mg 내지 150 mg/일, 80 mg 내지 150 mg/일, 85 mg 내지 150 mg/일, 90 mg 내지 150 mg/일, 95 mg 내지 150 mg/일, 100 mg 내지 150 mg/일, 105 mg 내지 150 mg/일, 110 mg 내지 150 mg/일, 115 mg 내지 150 mg/일, 120 mg 내지 150 mg/일, 125 mg 내지 150 mg/일, 130 mg 내지 150 mg/일, 135 mg 내지 150 mg/일, 140 mg 내지 150 mg/일, 145 mg 내지 150 mg/일, 15 mg 내지 225 mg/일, 20 mg 내지 225 mg/일, 25 mg 내지 225 mg/일, 30 mg 내지 225 mg/일, 35 mg 내지 225 mg/일, 40 mg 내지 225 mg/일, 45 mg 내지 225 mg/일, 50 mg 내지 225 mg/일, 55 mg 내지 225 mg/일, 60 mg 내지 225 mg/일, 65 mg 내지 225 mg/일, 70 mg 내지 225 mg/일, 75 mg 내지 225 mg/일, 80 mg 내지 225 mg/일, 85 mg 내지 225 mg/일, 90 mg 내지 225 mg/일, 95 mg 내지 225 mg/일, 100 mg 내지 225 mg/일, 105 mg 내지 225 mg/일, 110 mg 내지 225 mg/일, 115 mg 내지 225 mg/일, 120 mg 내지 225 mg/일, 125 mg 내지 225 mg/일, 130 mg 내지 225 mg/일, 135 mg 내지 225 mg/일, 140 mg 내지 225 mg/일, 145 mg 내지 225 mg/일, 150 mg 내지 225 mg/일, 155 mg 내지 225 mg/일, 160 mg 내지 225 mg/일, 165 mg 내지 225 mg/일, 170 mg 내지 225 mg/일, 175 mg 내지 225 mg/일, 180 mg 내지 225 mg/일, 185 mg 내지 225 mg/일, 190 mg 내지 225 mg/일, 200 mg 내지 225 mg/일, 205 mg 내지 225 mg/일, 210 mg 내지 225 mg/일, 215 mg 내지 225 mg/일, 또는 220 mg 내지 225 mg/일이다. 예를 들어, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 10 mg/일, 15 mg/일, 20 mg/일, 25 mg/일, 30 mg/일, 35 mg/일, 40 mg/일, 45 mg/일, 50 mg/일, 55 mg/일, 60 mg/일, 65 mg/일, 70 mg/일, 75 mg/일, 80 mg/일, 85 mg/일, 90 mg/일, 100 mg/일, 105 mg/일, 115 mg/일, 120 mg/일, 125 mg/일, 130 mg/일, 135 mg/일, 140 mg/일, 145 mg/일, 150 mg/일, 155 mg/일, 160 mg/일, 165 mg/일, 170 mg/일, 175 mg/일, 180 mg/일, 190 mg/일, 195 mg/일, 200 mg/일, 205 mg/일, 210 mg/일, 215 mg/일, 220 mg/일, 또는 225 mg/일 투여될 수 있다. 실시예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 1p36 결실 증후군이 있는 영아들 (1 개월 내지 1 세)에 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg의 용량들로 1일 1회, 2회 또는 3회 투여된다. 소아(Pediatric)(6 개월 내지12 세) 용량들은 2 mg/일 내지 위에 제공된 양 중 어느 하나의 범위일 수 있으며, 여기서 더 많은 양들을 더 나이 많은 어린이에게 제공할 수 있다. 청소년(Adolescent)(12 세 내지 18 세) 용량들은 10 mg/일 내지 위에서 제공된 양 중 어느 하나의 범위일 수 있으며, 여기서 더 많은 양들을 더 나이 많은 어린이에게 제공할 수 있다.

본 발명에서 변형된 방출(Modified release) (MR) 제형들은 환자에게서 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 방출을 변형시키는 제제들 또는 성분들을 포함한다. 변형된 방출 제형들로부터의 약물 방출 패턴은 원하는 치료 목적 및/또는 더 나은 환자 순응도(compliance)를 달성하기 위해 통상적인 제형의 그것으로부터 의도적으로 변경된다. MR 제형들은 작용의 신속한 개시, 작용의 느린 개시, 작용의 지연된 개시, 작용의 펄스(pulsed) 개시를 만들 수 있거나, 또는 그들은 전술한 것들을 조합하여 제공할 수 있다. 따라서, MR 제형들의 유형은, 1) 즉시 방출을 제공하는 구강 붕해 제형들 (ODDF들), 2) 연장된 방출 제형 또는 지속된(sustained) 방출 제형, 3) 지연된 방출 제형들 (예를 들어, 장용성 코팅된(enteric coated)), 4) 박동성 방출 제형들, 및 5) 전술한 것의 조합들을 포함한다. 실시예들에서, 전술한 것의 조합은 예를 들어, 급속(rapid) 방출 및 지속된 방출 모두, 급속 방출 및 지연된 방출 모두, 또는 본질적으로 박동성인 급속 방출 및 지속된 방출을 제공할 수 있다. 따라서, 통상적인 제형들과 비교하여, 변형된 방출 제형들은 환자에게서 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 흡수 속도, 작용의 개시, C_max 및/또는 T_max를 증가 또는 감소시킬 수 있다.

ODDF, 예를 들어 본 발명에 기재된 구강 붕해 타블렛("ODT") 또는 구강 붕해 필름("ODF")과 같은 작용의 신속한 개시를 제공하는 변형된 방출 제형은 유리하게는 가복사돌을 입의 혀 밑(sublingual) 또는 볼 점막(buccal mucous) 멤브레인들(구강 점막(oral mucosa))로 방출하여, 작용의 신속한 개시, 및 더 빠른, C_max 및/또는 T_max을 유발할 수 있다. 가복사돌이 혀 및/또는 뺨 아래의 점액(mucous) 멤브레인들과 접촉하면, 그것은 혈류로 직접 흡수되어, 위장관(GI tract)을 우회한다. 이것은, 약물이 확산되어 정맥(venous) 순환으로 들어가는 풍부한 모세혈관(capillaries) 네트워크를 상피(epithelium) 아래의 결합 조직(tissue)이 포함하기 때문이다. 대조적으로, 위장관에 흡수된 물질들(substances)은 일반적 순환에 들어가기 전에 간(liver)에서 1차-통과 대사(first-pass metabolism)를 받는다. 작용의 신속한 개시가 바람직할 때 1차 통과 대사를 피하는 것이 통상적인 경우 투여보다 바람직할 수 있으며, 이 루트(route)는 가복사돌을 뇌로 직접 수송하고, 거기서 그것이 그것의 엑스트라시냅틱 GABA_A 아고니즘(agonism)을 발휘하기 때문이다.

증상들이 오래 지속되거나 만성인 것과 같은 다른 임상 상황들에서, 1p36 결실 증후군의 증상들을 지속적으로 치료하기 위해 혈류에서 가복사돌의 상대적으로 일정하고 지속적인 수준(level)을 유지하는 것이 바람직할 수 있다. 개시(onset)는 빠르지만, 가복사돌의 짧은 반감기로 인해 작용 기간이 지속되지 않는 가복사돌을 포함하는 ODDF 와 대조적으로, 지속된 방출 프로파일을 갖는 본 발명의 변형된 제형(modified dosage form)은 가복사돌의 지속적인 치료 수준을 제공하며, 이는 하루 종일 반복적으로 투여할 필요 없이 장기간의 증상 완화를 제공한다. 아래에서 더 자세히 논의된 바와 같이, 특정 지속 완화 제형들(certain sustained relief dosage forms)은 경구 투여되고, 위장관에 흡수되며 거기서 그들은 1차 통과 대사를 거친다(undergo).

실시예들에서, 본 발명의 ODf들 또는 ODT들과 같은 약학적 ODDF 조성물들은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 즉시 방출을 제공하여, 20분 이하의 T_max를 포함하는 약물동력학적(pharmacokinetic) 특성들을 초래한다. 실시예들에서, 본 발명의 약학적 조성물들은 20분 이하의 T_max, 19분 이하의 T_max, 18분 이하의 T_max, 17분 이하의 T_max, 16분 이하의 T_max, 15분 이하의 T_max, 14분 이하의 T_max, 13분 이하의 T_max, 12분 이하의 T_max, 11분 이하의 T_max, 10분 이하의 T_max, 9분 이하의 T_max, 8분 이하의 T_max, 7분 이하의 T_max, 6분 이하의 T_max, 또는 5분 이하의 T_max을 제공한다.

ODDF들은 혀 위에(upon the tongue), 혀 밑에(sublingually) 또는 볼에(buccally) 놓일 때 일반적으로 몇 초 내, 빠르게 붕해하는 의약적 물질(substance) 또는 활성 성분을 포함하는 고체 제형들이다. ODDF들에 대한 붕해 시간은 일반적으로 1 또는 2초부터 약 1분까지의 범위이다. ODDF들은 타액과 접촉하면 빠르게 붕해(disintegrate)되거나 용해되도록 설계된다. 이 투여 모드는 신체적 허약함이나 본질적으로 정신병(psychiatric)으로 인해 타블렛들을 삼키는데 문제들이 있을 수 있는 사람에게 유익할 수 있다. 1p36 결실 증후군을 가진 환자들은 이러한 행동을 보일 수 있다. 또한, 본 발명의 ODDF들은 1p36 결실 증후군과 관련된 급성 증상들의 신속한 완화 또는 중지(cessation)를 제공할 수 있는 작용의 신속한 개시를 제공한다. 실시예들에서, 구강(oral cavity)에 투여되는 경우, 본 발명의 ODDF는 1분 미만, 55초 미만, 50초 미만, 45초 미만, 40초 미만, 35초 미만, 30초 미만, 25초 미만, 20초 미만, 15초 미만, 10초 미만, 또는 5초 미만으로 붕해된다.

ODT는 혀 위에, 혀 밑에 또는 볼에 놓일 때 일반적으로 몇 초 내, 빠르게 붕해하는 의약적 물질 또는 활성 성분을 포함하는 고체 제형이다. ODT들에 대한 붕해 시간은 일반적으로 몇 초부터 약 1분까지의 범위이다. ODT들은 타액과 접촉하면 빠르게 붕해되거나 용해되도록 설계되고, 따라서 타블렛을 씹거나, 손상되지 않은 타블렛을 삼키거나, 또는 타블렛을 액체들과 함께 복용할 필요가 없다. 일반적으로 ODDF들과 마찬가지로, 이 투여 모드는 신체적 허약함이나 본질적으로 정신병으로 인해 타블렛들을 삼키는데 문제들이 있을 수 있는 사람에게 유익할 수 있다. 1p36 결실 증후군을 가진 환자들은 이러한 행동을 보일 수 있다. 또한, 본 발명의 ODT들은 1p36 결실 증후군과 관련된 급성 증상들의 신속한 완화 또는 중지(cessation)를 야기할 수 있는 작용의 신속한 개시를 제공한다. 실시예들에서, 본 발명의 ODT는 1분 미만, 55초 미만, 50초 미만, 45초 미만, 40초 미만, 35초 미만, 30초 미만, 25초 미만, 20초 미만, 15초 미만, 10초 미만, 또는 5초 미만으로 붕해되며, 예를 들어, section 701, Revision Bulletin Official August 1, 2008에 제시된 United States Pharmacopeia (USP) 붕해 테스트 방법을 기반으로 한다.

실시예들에서, ODT들의 빠른 용해 특성은 타블렛 매트릭스로 물의 빠른 진입(ingress)을 요구한다. 이것은 타블렛의 다공성 구조를 최대화하는 것, 적절한 붕해제들의 혼합 및 제제에 고수용성인 부형제들의 사용에 의해 달성될 수 있다. ODT들에 사용되는 부형제들은 일반적으로 적어도 하나의 수퍼붕해제(superdisintegrant)(위킹(wicking), 팽창 또는 둘다의 메커니즘을 가질 수 있는 것), 희석제, 윤활제 및 선택적으로 팽윤제, 감미료들(sweeteners) 및 향료들(flavourings)을 포함한다. 예를 들어, 참조로 여기에 포함되는, Nagar et al., Journal of Applied Pharmaceutical Science, 2011;01(04):35-45 참조. 수퍼붕해제들은 합성, 천연 및 공통-가공된(co-processed) 것으로 분류될 수 있다. 이 문맥에서 합성 수퍼붕해제들은 소둠 스타치 글리콜레이트(sodium starch glycolate), 크로스카멜로스 소듐(croscarmellose sodium), 가교-결합된(cross-linked) 폴리비닐피롤리돈, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스, 마이크로크리스탈린(microcrystalline) 셀룰로오스, 부분적으로 전호화된 녹말(partially pregelatinized starch), 가교-결합된 알긴산(alginic acid) 및 변성 수지(modified resin)로 예시될 수 있다. 천연 수퍼붕해제들은 가공된 점질물(mucilages)일 수 있고 검들(gums)은 식물들로부터 얻어지며 Lepidium sativum 종자 점질물, 바나나 분말(banana powder), 겔란 검(gellan gum), 로커스트 빈 검(locust bean gum), 잔탄 검(xanthan gum), 구아 검(guar gum), 검 카라야(gum karaya), 카시아 피스툴라 종자 검(cassia fistula seed gum), 마기페라 인디카 검(mangifera indica gum), 카라기난(carrageenan), agar from Gelidium amansii 및 다른 홍조류들(red algaes), 콩 다당류(soy polysaccharide) 및 키토산으로 예시될 수 있다. 희석제들은 예를 들어, 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol), 자일리톨(xylitol), 칼슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 마그네슘 트리실리케이트 등을 포함할 수 있다. 윤활제들은 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate) 등을 포함할 수 있다. 통상의 기술자는 ODT 제조 기술들에 익숙하다.

본 발명에서 사용될 수 있는 다른 ODDF들은 구강(oral cavity)에 투여 후 신속하게 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 약(medication)을 방출하는 얇은 경구 스트립들(oral strips)인 ODF들을 포함한다. 필름은 환자의 혀 위에, 혀 밑에, 볼에, 또는 임의의 다른 점막(mucosal) 표면에 높이며 타액에 의해 즉각 젖고, 그래서 필름이 빠르게 수화되고 용해되어 약을 방출한다. 예를 들어, Chaturvedi et al., Curr Drug Deliv. 2011 Jul;8(4):373-80 참조. 패스트캡들(Fastcaps)은 젤라틴 캡슐들을 기반으로 한 빠르게 붕해하는 약물 전달 시스템이다. 종래 경질 젤라틴 캡슐들에 대조적으로, 패스트캡들은 캡슐 껍질의 기계적 및 용해 특성들을 향상시키기 위한 다양한 첨가제들 및 낮은 블룸(bloom) 강도의 겔화로 구성된다. 패스트캡들은 또한 구강 붕해 캡슐들로 본 발명에서 지칭된다. 예를 들어, Ciper and Bodmeier, Int J Pharm. 2005 Oct 13;303(1-2):62-71 참조. 동결 건조된(Freeze dried)(냉동 건조된(lyophilized)) 웨이퍼들(또한 본 발명에서 구강 붕해 웨이퍼들로 언급된다)은 약제(medicinal agent)를 포함하는 빠르게 붕해되는, 얇은 매트릭스들이다. 웨이퍼 또는 필름은 구강 내에서 빠르게 붕해하고 타액에 용해하거나 분산하는 약물을 방출한다. 예를 들어, Boateng et al., Int J Pharm. 2010 Apr 15;389(1-2):24-31 참조. 통상의 기술자는 동결 건조, 분무 건조(spray drying), 상 전이 공정(phase transition processing), 멜트 그래뉼화(melt granulation), 승화(sublimation), 대량 압출(mass extrusion), 코튼 캔디 공정(cotton candy processing), 직접 압축(direct compression), 등과 같은 ODDF들을 제조하기 위해 사용되는 다양한 기술들에 익숙하다. 예를 들어, 상기 Nagar et al.,참조.

가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 ODDF들은 투여될 때, 빠르게 붕해하여 약물을 방출하며, 이는 타액에 용해 또는 분산된다. 약물은 구강 내, 예를 들어, 혀 밑에, 볼에서, 인두(pharynx) 및 식도(esophagus)로부터 또는 타액이 아래로 이동하면서 위장관의 다른 섹션들로부터 흡수될 수 있다. 이러한 경우들에서, 생체이용률은 약물이 방출될 수 있는 위 또는 장들(intestines)로 이동하는 종래의 타블렛 또는 캡슐 제형들에서 관찰되는 것보다 상당히 더 클 수 있다.

실시예들에서, ODDF 투여 후 약 4시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 투여된 용량보다 약 65% 내지 약 85% 사이로 더 적다. 실시예들에서, ODDF 투여 후 약 4시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 투여된 용량의 65% 70%, 75%, 80%, 또는 85% 미만이다.

실시예들에서, 약 1 mg 내지 약 50 mg의 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 1p36 결실 증후군을 치료하기 위한 ODDF들이 제공된다. 예를 들어, ODDF는 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 또는 50 mg의 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 실시예들에서, ODDF는 환자에게 조성물을 투여한 후 6시간 초과 동안 환자에서 1p36 결실 증후군의 증상들의 개선을 제공한다.

실시예들에서, 소아 또는 성인 단일 ODDF로서 투여되는 1p36 결실 증후군을 치료하기 위한 비교적 고 용량들은 약, 예를 들어, 5 mg 내지 20 mg, 10 mg 내지 20 mg, 15 mg 내지 20 mg, 15 mg 내지 25 mg, 15 mg 내지 30 mg, 15 mg 내지 35 mg, 15 mg 내지 40 mg, 15 mg 내지 45 mg, 15 mg 내지 50 mg, 15 mg 내지 55 mg, 15 mg 내지 60 mg, 15 mg 내지 65 mg, 15 mg 내지 70 mg, 15 mg 내지 75 mg, 20 mg 내지 25 mg, 20 mg 내지 30 mg, 20 mg 내지 35 mg, 20 mg 내지 40 mg, 20 mg 내지 45 mg, 20 mg 내지 50 mg, 20 mg 내지 55 mg, 20 mg 내지 60 mg, 20 mg 내지 65 mg, 20 mg 내지 70 mg, 20 mg 내지 75 mg, 25 mg 내지 30 mg, 25 mg 내지 35 mg, 25 mg 내지 40 mg, 25 mg 내지 45 mg, 25 mg 내지 50 mg, 25 mg 내지 55 mg, 25 mg 내지 60 mg, 25 mg 내지 65 mg, 25 mg 내지 70 mg, 25 mg 내지 75 mg, 30 mg 내지 35 mg, 30 mg 내지 40 mg, 30 mg 내지 45 mg, 30 mg 내지 50 mg, 30 mg 내지 55 mg, 30 mg 내지 60 mg, 30 mg 내지 65 mg, 30 mg 내지 70 mg, 30 mg 내지 75 mg, 35 mg 내지 40 mg, 35 mg 내지 45 mg, 35 mg 내지 50 mg, 35 mg 내지 55 mg, 35 mg 내지 60 mg, 35 mg 내지 65 mg, 35 mg 내지 70 mg, 35 mg 내지 75 mg, 40 mg 내지 45 mg, 40 mg 내지 50 mg, 40 mg 내지 55 mg, 40 mg 내지 60 mg, 40 mg 내지 65 mg, 40 mg 내지 70 mg, 40 mg 내지 75 mg, 45 mg 내지 50 mg, 45 mg 내지 55 mg, 45 mg 내지 60 mg, 45 mg 내지 65 mg, 45 mg 내지 70 mg, 45 mg 내지 75 mg, 50 mg 내지 55 mg, 50 mg 내지 60 mg, 50 mg 내지 65 mg, 50 mg 내지 50 mg, or 50 mg 내지 75 mg의 범위의 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양들을 포함할 수 있다.

1p36 결실 증후군을 치료하기 위해 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 비교적 높은 소아 또는 성일 단일 ODDF 용량들의 예들은 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60mg, 65 mg, 70 mg, 또는 75 mg이다.

일반적으로, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 ODDF 용량들은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여된다. 본 발명에 기재된 방법들 및 조성물들은 감소된 투여 빈도 및 감소된 유해 사례들 및/또는 증가된 효능을 제공할 수 있다. 실시예들에서, ODDF에 의해 전달되는 투여량은 약, 예를 들어, 15 mg 내지 225 mg/일, 20 mg 내지 225 mg/일, 25 mg 내지 225 mg/일, 30 mg 내지 225 mg/일, 35 mg 내지 225 mg/일, 40 mg 내지 225 mg/일, 45 mg 내지 225 mg/일, 50 mg 내지 225 mg/일, 55 mg 내지 225 mg/일, 60 mg 내지 225 mg/일, 65 mg 내지 225 mg/일, 70 mg 내지 225 mg/일, 75 mg 내지 225 mg/일, 80 mg 내지 225 mg/일, 85 mg 내지 225 mg/일, 90 mg 내지 225 mg/일, 95 mg 내지 225 mg/일, 100 mg 내지 225 mg/일, 105 mg 내지 225 mg/일, 110 mg 내지 225 mg/일, 115 mg 내지 225 mg/일, 120 mg 내지 225 mg/일, 125 mg 내지 225 mg/일, 130 mg 내지 225 mg/일, 135 mg 내지 225 mg/일, 140 mg 내지 225 mg/일, 145 mg 내지 225 mg/일, 150 mg 내지 225 mg/일, 155 mg 내지 225 mg/일, 160 mg 내지 225 mg/일, 165 mg 내지 225 mg/일, 170 mg 내지 225 mg/일, 175 mg 내지 225 mg/일, 180 mg 내지 225 mg/일, 185 mg 내지 225 mg/일, 190 mg 내지 225 mg/일, 200 mg 내지 225 mg/일, 205 mg 내지 225 mg/일, 210 mg 내지 225 mg/일, 215 mg 내지 225 mg/일, 또는 220 mg 내지 225 mg/일이다. 예를 들어, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 15 mg/일, 20 mg/일, 25 mg/일, 30 mg/일, 35 mg/일, 40 mg/일, 45 mg/일, 50 mg/일, 55 mg/일, 60 mg/일, 65 mg/일, 70 mg/일, 75 mg/일, 80 mg/일, 85 mg/일, 90 mg/일, 100 mg/일, 105 mg/일, 115 mg/일, 120 mg/일, 125 mg/일, 130 mg/일, 135 mg/일, 140 mg/일, 145 mg/일, 150 mg/일, 155 mg/일, 160 mg/일, 165 mg/일, 170 mg/일, 1755 mg/일, 180 mg/일, 190 mg/일, 195 mg/일, 200 mg/일, 205 mg/일, 210 mg/일, 215 mg/일, 220 mg/일, 또는 225 mg/일로 투여될 수 있다. 실시예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 ODDF는 1p36 결실 증후군이 있는 유아에게 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg의 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용량들로 1일 1회, 2회 또는 3회 투여된다.

실시예들에서, 본 발명의 ODDF들은 약 2500 ng/ml, 2000 ng/ml, 1750 ng/ml, 1500 ng/ml, 1250 ng/ml, 1000 ng/ml, 750 ng/ml, 500 ng/ml, 450 ng/ml, 400 ng/ml, 350 ng/ml, 300 ng/ml, 250 ng/ml, 200 ng/ml, 150 ng/ml, 100 ng/ml, 50 ng/ml 또는 25 ng/ml 미만인 C_max을 갖는 생체 내(in vivo) 혈장(plasma) 프로파일을 제공한다. 실시예들에서, 본 발명의 ODDF들은 약, 예를 들어, 900 ngㆍhr/ml, 850 ngㆍhr/ml, 800 ngㆍhr/ml, 750 ngㆍhr/ml, 또는 700 ngㆍhr/ml 650 ngㆍhr/ml, 600 ngㆍhr/ml, 550 ngㆍhr/ml, 500 ngㆍhr/ml, 또는 450 ngㆍhr/ml 미만의 AUC_0-Δ를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다. 실시예들에서, 본 발명의 ODDF들은 약, 예를 들어, 400 ngㆍhr/ml, 350 ngㆍhr/ml, 300 ngㆍhr/ml, 250 ngㆍhr/ml, 또는 200 ngㆍhr/ml 미만의 AUC_0-Δ를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다. 실시예들에서, 본 발명의 ODDF들은 약, 예를 들어, 150 ngㆍhr/ml, 100 ngㆍhr/ml, 75 ngㆍhr/ml, 또는 50 ngㆍhr/ml 미만의 AUC_0-Δ를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다.

실시예들에서, 변형된 방출 프로파일들을 갖는 약학적 제제들은 작용의 신속한 개시 및 지속된 기간 둘 모두를 초래하는 약물동력학적 특성들을 제공한다. 이러한 약학적 제제들은 즉시 방출 측면 및 지속된 또는 연장된(extended) 방출 측면을 포함한다. "지속된(Sustained)" 및 "연장된(extended)"은 본 발명에서 상호교환적으로 사용된다. 즉시 방출 측면들은 ODDF들과 관련하여 위에서 논의된다. 연장된 방출 제형들 (ERDF들)은 연장된 방출 프로파일들을 가지며 통상적인 제형, 예를 들어, 용액 또는 변형되지 않은 방출 제형에 의해 제시되는 것과 비교하여 투여 빈도를 감소시킬 수 있는 것들이다. ERDF들은 약물의 지속적인 작용 기간을 제공한다. 실시예들에서, 본 발명의 변형된 방출 제형들은 로딩 용량의 즉시 방출을 제공하기 위해 ODDF 측면을 포함(incorporate)할 수 있고, 약물의 단위 용량(unit dose)을 삼키는 것(ingesting)으로부터 바람직한 기간 동안 원하는 치료적 범위 내에서 혈액(blood) 내 약물 수준들을 유지하기 위해 장기간 전달을 제공하는 ERDF 측면을 포함할 수 있다. 실시예들에서, ODDF 측면은 약물을 즉시 방출하고 그리고 ERDF 측면은 그 후 지속적인 작용을 위해 약물의 연속적인 방출을 제공한다. 실시예들에서, ERDF들은 ODDF 측면과 결합되지 않으며 단독(solitary) 제형으로서 투여될 수 있다.

실시예들에서, 즉시 방출 측면은 전술한 바와 같이 T_max를 달성한다. 실시예들에서, 연장된 방출 측면은 초기 투여된 ODDF 용량의 약 50% 내지 약 100%의 약학적 제제 투여 후 약 4시간 이상에서 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 제공한다. 실시예들에서, 약학적 제제 투여 후 약 4시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 초기 투여된 ODDF 용량의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 또는 110% 초과이다. 실시예들에서, 연장된 방출 측면은 초기 투여된 ODDF 용량의 약 50% 내지 약 110%의 약학적 제제 투여 후 약 6시간 이상에서 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 제공한다. 실시예들에서, 약학적 제제 투여 후 약 6시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 초기 투여된 ODDF 용량의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 또는 110% 초과이다. 실시예들에서, 연장된 방출 측면은 초기 투여된 ODDF 용량의 약 50% 내지 약 110%의 약학적 제제 투여 후 약 8시간 이상에서 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 제공한다. 실시예들에서, 약학적 제제 투여 후 약 8시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 초기 투여된 ODDF 용량의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 또는 110% 초과이다. 실시예들에서, 연장된 방출 측면은 초기 투여된 ODDF 용량의 약 50% 내지 약 110%의 약학적 제제 투여 후 약 10시간 이상에서 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 제공한다. 실시예들에서, 약학적 제제 투여 후 약 10시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 초기 투여된 ODDF 용량의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 또는 110% 초과이다. 실시예들에서, 연장된 방출 측면은 초기 투여된 ODDF 용량의 약 50% 내지 약 110%의 약학적 제제 투여 후 약 12시간 이상에서 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 제공한다. 실시예들에서, 약학적 제제 투여 후 약 12시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 초기 투여된 ODDF 용량의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 또는 110% 초과이다.

실시예들에서, ODDF는 ERDF 위에 코팅 또는 밴드(band)로 적용되거나 ERDF에 인접한 층으로 적용되어, ODDF가 구강에 직접 노출되어 결과적으로 ODDF의 붕해를 가능하게 한다. 실시예들에서, ODDF 및 ERDF는 검(gum)과 같은 씹을 수 있는 수지에 혼합될 수 있다. 통상의 기술자는 약학적 제형들을 제조하기 위해 코팅들, 밴드들 및 층들(layers)을 적용하는 기술에 익숙하다. ERDF는 ODDF 측면 없이 투여될 수 있음을 이해해야 한다.

연장된 방출 프로파일들을 제공하는 적합한 제제들은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 비드들, 예를 들어, 제과점 넌파레일 비드들(confectioners nonpareil beads)에 적용된 코팅된 느린 방출 비드들 또는 그래뉼들("비드들(beads)" 및 "그래뉼들"은 본 발명에서 상호교환적으로 사용됨), 그런 다음 왁스들, 장용성 코팅제들(enteric coatings) 등과 같은 코팅된 기존의 방출 지연(retarding) 물질들. 실시예들에서, 약물이 침출되는(leaches out) 덩어리(mass)을 제공하기 위해 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 물질과 혼합되는 비드들이 형성될 수 있다. 실시예들에서, 비드들은 코팅 또는 덩어리의 다양한 특성들(예를 들어, 두께, 다공성, 다양한 물질들을 사용하는 것 등)에 의해 방출의 다른 속도들을 제공하기 위해 제작될(engineered) 수 있다. 방출의 다른 속도들을 갖는 비드들은 가변 또는 연속(continuous) 방출을 제공하기 위해 단일 제형으로 조합될(combined) 수 있다. 비드들은 캡슐들에 포함되거나 또는 타블렛들로 압축될 수 있다. 실시예들에서, ODDF는 캡슐 또는 타블렛에 코팅, 층 또는 밴드로서 적용된다. 실시예들에서, 타블렛들 또는 캡슐들에 통합된 느린 방출 코어들(cores)은 또한 연장된 방출 프로파일들을 제공할 수 있다. 예를 들어, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 위장관으로부터 비흡수성(non-absorbable)이지만 침출에 의해 약물의 느린 용해 또는 손실이 가능한 물질 또는 물질들의 혼합물, 그리고 예를 들어, 압축 또는 분무에 의해 코어에 적용되는 외부 ODDF 층에 혼합될 수 있다. 실시예들에서, 연장된 방출 프로파일들은 각 층이 다른 방출 특성들을 갖는, 다층(multiple layer) 타블렛들에 의해 제공될 수 있다. 다층 타블렛 기계들(Multilayer tableting machines)은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 다른 속도들로 방출하도록 만들어질 수 있는 둘 이상의 별개의(separate) 층들의 하나의 타블렛으로 혼합을 가능하게 한다. 예를 들어, 하나 이상의 외부 층들은 ODDF일 수 있고, 그리고 각각 다른 층은 다른 방출 속도들을 보이는 ERDF일 수 있다. 실시예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 연장된 방출 프로파일들을 제공하는 다공성 비활성 담체들 내로 포함된다. 실시예들에서, 다공성 비활성 담체들은 약물이 주변 유체들(fluids)로 확산되는(diffuses) 채널들 또는 통로들(passages)을 포함한다(incorporate). 실시예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 연장된 방출 프로파일을 제공하기 위해 이온-교환 수지 내로 포함된다. 장기적인(Prolonged) 작용은 약물-수지 복합체(complex)가 위장(gastrointestinal) 유체들 및 거기 용해된 이온 구성성분들(ionic constituents)과 접촉할 때 수지로부터 약물의 방출의 미리 결정된 속도의 결과로 생긴다. 실시예들에서, 멤브레인들은 약물을 포함하는 저장소들(reservoirs)로부터 방출의 속도를 통제하기 위해 이용된다. 실시예들에서, 액체 제제들(liquid preparations)은 또한 연장된 방출 프로파일을 제공하기 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, 입자들이 용해되지 않는 액체 상(phase) 도처에(throughout) 분산된 고체 입자들로 구성되는 액체 제제. 현탁액은 통상적인 제형(예를 들어, 용액 또는 즉각적인(prompt) 약물-방출하는, 종래의 고체 제형으로서)으로 제시되는 그 약물에 비교하여 투여 빈도에서 적어도 감소를 가능하게 하도록 만들어진다(formulated). 예를 들어, 이온-교환 수지 구성성분들 또는 마이크로비드들의 현탁액.

실시예들에서, 흡수성(absorbable) 또는 비흡수성(non-absorbable) 폴리머들은 ERDF들을 형성하기 위해, 이용될 수 있다. 위에서 논의된 것들을 포함하는 다양한 ERDF들 및 본 발명에서 이용될 수 있는 다른 것은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, Fu and Kao, Expert Opin Drug Deliv. 2010 Apr; 7(4): 429-444 참조.

가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 시간이 지남에 따라 천천히 방출되기 때문에 ERDF들은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 상대적으로 많은 양들을 포함할 수 있다. 실시예들에서, 약 25 mg 내지 약 250 mg의 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 1p36 결실 증후군을 치료하기 위한 ERDF들이 제공된다. 예를 들어, ERDF는 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg 또는 250 mg의 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 실시예들에서, ERDF는 환자에게 조성물의 투여 후 12시간 초과 동안 환자에서 1p36 결실 증후군의 증상들의 개선을 제공한다.

실시예들에서, 본 발명의 변형된 제형들은 지연된 방출 프로파일들을 갖는 지연된 방출 제형들을 포함한다. 지연된 방출 제형들은 지연된 방출 타블렛들, 지연된 방출 캐플릿들 또는 지연된 방출 캡슐들을 포함할 수 있다. 지연된 방출 타블렛 또는 캐플릿은 투여 직후 이외의 시간에 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 약물(또는 약물들)을 방출하는 고체 제형이다.　편의상, 캐플릿들은 본 발명에서 타블렛들로서도 지칭될 수 있다. 지연된 방출 캡슐은 고체 제형이고, 여기서 약물은 젤라틴의 적절한 형태로부터 만들어진 경질 또는 연질 용해성 용기(soluble container) 내에 봉입되고, 투여 직후가 아닌 다른 시간(time other than promptly after administration)에 약물(또는 약물들)을 방출한다. 예를 들어, 타블렛들 또는 캡슐들과 관련하여, 장용성 코팅된 제품들(enteric-coated articles) 지연된 방출 제형들의 예들이다. 실시예들에서, 지연된 방출 타블렛은 투여 직후 이외의 시간에 약물(또는 약물들)을 방출하는 의약(medicinal) 입자들의 덩어리(conglomerate)를 포함하는 고체 제형이다. 실시예들에서, 의약 입자들의 덩어리는 약물의 방출을 지연시키는 코팅으로 덮여 있다. 실시예들에서, 지연된 방출 캡슐은 투여 직후 이외의 시간에 약물(또는 약물들)을 방출하는 의약 입자들의 덩어리를 포함하는 고체 제형이다. 실시예들에서, 의약 입자들의 덩어리는 약물의 방출을 지연시키는 코팅으로 덮여 있다.

실시예들에서, 지연된 방출 제형에 포함된 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 통상적인 제형들에 대해 주어진 양들과 동일하다. 실시예들에서, 지연된 방출 제형에 포함된 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 연장된 방출 제형들에 대해 주어진 양들과 동일하다.

실시예들에서, 지연된 방출 제제 측면을 갖는 ODDF들이 제공되며 이는 혀 위에 놓일 때 보통 몇 초 내에 빠르게 붕해되지만, 또한 투여 직후 이외의 시간에 약물(또는 약물들)을 방출하는, 의약 물질들(medicinal substances)을 포함하는 고체 제형들이다. 따라서, 실시예들에서, 본 발명에서 변형된 방출 제형들은 로딩 용량(loading dose)의 즉시 방출을 제공하기 위해 ODDF 측면을 포함하고, 이어서 약물의 로딩 용량으로 인한 활성을 초과하여 원하는 기간 동안 원하는 치료 범위 내에서 혈액 내 약물 수준들을 제공하기 위해 약물 전달이 없는 기간을 제공하고 뒤이어 약물 전달의 기간을 제공하는 지연된 방출 제제 측면을 포함한다. 실시예들에서, ODDF 측면은 약물을 즉시 방출하고, 그리고 그 다음에 지연 기간 후, 지연된 방출 제제 측면은 그 후에(thereafter) 활성의 추가적인 기간을 제공하기 위해 약물의 단일 방출을 제공한다. 실시예들에서, ODDF 측면은 약물을 즉시 방출하고, 그리고 그 다음에 지연 기간 후, 지연된 방출 제제 측면은 그 후에 지속된(sustained) 작용에 대한 약물의 연속적인(continuous) 방출을 제공한다.

실시예들에서, 지연된 방출 측면을 갖는 ODDF의 즉시(immediate) 방출 측면은 20 분 이하의 T_max, 19 분 이하의 T_max, 18 분 이하의 T_max, 17 분 이하의 T_max, 16 분 이하의 T_max, 15 분 이하의 T_max, 14 분 이하의 T_max, 13 분 이하의 T_max, 12 분 이하의 T_max, 11 분 이하의 T_max, 10 분 이하의 T_max, 9 분 이하의 T_max, 8 분 이하의 T_max, 7 분 이하의 T_max, 6 분 이하의 T_max, 5 분 이하의 T_max를 달성한다. 실시예들에서, 지연된 방출 측면은 초기 투여된 ODDF 용량의 약 50% 내지 약 110%의 약학적 제제 투여 후 약 1, 2, 3 또는 4 이상 시간에서 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 제공한다. 실시예들에서, 약학적 제제 투여 후 약 1, 2, 3 또는 4시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 초기 투여된 ODDF 용량의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 또는 110% 초과이다. 실시예들에서, 지연된 방출 제제 측면은 초기 투여된 ODDF 용량의 약 50% 내지 약 110%의 약학적 제제 투여 후 6시간 이상에서 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 제공한다. 실시예들에서, 약학적 제제 투여 후 약 6시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 초기 투여된 ODDF 용량의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 또는 110% 초과이다. 실시예들에서, 지연된 방출 제제 측면은 초기 투여된 ODDF 용량의 약 50% 내지 약 110%의 약학적 제제 투여 후 8시간 이상에서 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 제공한다. 실시예들에서, 약학적 제제 투여 후 약 8시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 초기 투여된 ODDF 용량의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 또는 110% 초과이다. 실시예들에서, 지연된 방출 제제 측면은 초기 투여된 ODDF 용량의 약 50% 내지 약 110%의 약학적 제제 투여 후 10시간 이상에서 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 제공한다. 실시예들에서, 약학적 제제 투여 후 약 10시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 초기 투여된 ODDF 용량의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 또는 110% 초과이다. 실시예들에서, 지연된 방출 제제 측면은 초기 투여된 ODDF 용량의 약 50% 내지 약 110%의 약학적 제제 투여 후 12시간 이상에서 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 제공한다. 실시예들에서, 약학적 제제 투여 후 약 12시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 초기 투여된 ODDF 용량의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 또는 110% 초과이다.

지연된 방출 제형들은 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 코팅된 지연된 방출 비드들 또는 그래뉼들("비드들(beads)" 및 "그래뉼들"은 본 발명에서 상호교환적으로 사용됨)에서, 예를 들어, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 비드들, 예를 들어, 제과점 넌파레일 비드들, 그런 다음 왁스들, 장용성 코팅제들 등과 같은 코팅된 기존의 방출 지연(delaying) 물질들에 적용된다. 실시예들에서, 약물이 침출되는 덩어리(mass)을 제공하기 위해 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 물질과 혼합되는 비드들이 형성될 수 있다. 실시예들에서, 비드들은 코팅 또는 덩어리의 다양한 특성들(예를 들어, 두께, 다공성, 다양한 물질들을 사용하는 것 등)에 의해 방출의 다른 속도들을 제공하기 위해 제작될(engineered) 수 있다. 실시예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 장용성 코팅된 그래뉼들(granules)은 소장(small intestine)에서 그래뉼들을 방출하는 장용성 코팅된(enterically coated) 캡슐 또는 타블렛에 포함될 수 있다. 실시예들에서, 그래뉼들은 코팅된 그래뉼들이 적어도 회장(ileum)에 도달할 때까지 온전하게 남아있고 그리고 그 후에 결장(colon)에서 약물의 지연된 방출을 제공하는 코팅을 갖는다. 적절한 장용성 코팅 물질들(materials)은 그 분야에 잘 알려져 있고, 예를 들어, 메타아크릴산(methacrylic acid) 및 메틸메타아크릴레이트 폴리머들(methyl methacrylate polymers) 등과 같은 Eudragit® 코팅제들. 그래뉼들은 캡슐들에 포함될 수 있거나 타블렛들로 압축될 수 있다. 실시예들에서, ODDF는 캡슐 또는 타블렛에 코팅, 층 또는 밴드로서 적용된다. 실시예들에서, 타블렛들 또는 캡슐들에 포함되는(incorporated) 지연된 방출 코어들(cores)은 또한 지연된 방출 프로파일들을 제공할 수 있다. 예를 들어, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 위장관으로부터 비흡수성이지만 침출에 의해 약물의 느린 용해 또는 손실이 가능한 물질 또는 물질들의 혼합물, 그리고 예를 들어, 압축 또는 분무에 의해 코어에 적용되는 외부(outer) ODDF 층에 혼합될 수 있다. 실시예들에서, 지연된 방출 프로파일들은 각각의 층이 상이한 방출 특성들을 갖는 다층 타블렛들에 의해 제공될 수 있다. 다층 타블렛 기계들은 지연 기간 후 다른 속도들로 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 방출하도록 만들어질 수 있는 둘 이상의 별개의(separate) 층들의 하나의 타블렛으로 혼합(incorporation)을 가능하게 한다. 예를 들어, 하나 이상의 외부 층들은 ODDF일 수 있고, 그리고 각각 다른 층은 다른 방출 속도들을 보이는 지연된 방출 제형일 수 있다. 실시예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 지연된 방출 프로파일들을 제공하는 다공성 비활성 담체들 내로 포함된다. 실시예들에서, 다공성 비활성 담체들은 약물이 주변 유체들로 확산되는(diffuses) 채널들 또는 통로들을 포함한다. 실시예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 지연된 방출 프로파일을 제공하기 위해 이온-교환 수지 내로 포함된다. 지연된 작용(Delayed action)은 약물-수지 복합체(complex)가 위장(gastrointestinal) 유체들 및 거기 용해된 이온 구성성분들(ionic constituents)과 접촉할 때 수지로부터 약물의 방출의 미리 결정된 속도의 결과로 생길 수 있다. 실시예들에서, 멤브레인들은 약물을 포함하는 저장소들(reservoirs)로부터 방출의 속도를 통제하기 위해 이용된다. 실시예들에서, 액체 제제들(liquid preparations)은 또한 지연된 방출 프로파일을 제공하기 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, 입자들이 용해되지 않는 액체 상(phase) 도처에(throughout) 분산된 고체 입자들로 구성되는 액체 제제. 현탁액은 통상적인 제형(예를 들어, 용액 또는 즉각적인(prompt) 약물-방출하는, 종래의 고체 제형으로서)으로 제시되는 그 약물에 비교하여 투여 빈도에서 적어도 감소를 가능하게 하도록 만들어진다(formulated). 예를 들어, 이온-교환 수지 구성성분들 또는 마이크로비드들의 현탁액.

실시예들에서, ODDF는 지연된 방출 제형 위에 코팅 또는 밴드로 적용되거나, 지연된 방출 제형에 인접한 층으로 적용되어, ODDF가 구강에 직접 노출되어 결과적으로 ODDF의 붕해를 가능하게 한다. 실시예들에서, ODDF 및 지연된 방출 제형은 검(gum)과 같은 씹을 수 있는 수지에 혼합될 수 있다. 통상의 기술자는 약학적 제형들을 제조하기 위해 코팅들, 밴드들 및 층들을 적용하는 기술에 익숙하다.

실시예들에서, 본 발명에서 변형된 방출 약학적 제제들은 박동성 방출 제제들(dosage formulations) (PRDF들)을 포함한다. 박동성 약물 방출은 약물의 로딩 양의 초기 방출 후 지연 시간(lag time) 후 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 약물(또는 약물들)의 정의된(defined) 또는 별개의(discrete) 양들의 빠른 방출을 포함한다. 실시예들에서, PRDF들은 단일 펄스(pulse)를 제공할 수 있다. 실시예들에서, PRDF들은 시간이 지남에 따라 다중 펄스들(multiple pulses)을 제공할 수 있다. 다양한 PRDF들은 통상의 기술자들에게 알려져 있다.

실시예들에서, PRDF는 캡슐일 수 있다. 실시예들에서, 지연 시간 후 방출은 플러그(plug)의 방출을 야기하기 위해 삼투압을 이용하는 시스템에 의해 제공된다. 이 시스템에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 팽윤(swelling) 또는 부식(erosion)에 의해 밀어 ?뽀賤測?(pushed away), 예를 들어 하이드로겔인, 삼투성으로(osmotically) 반응성인(responsive) 플러그에 의해 밀봉된 불용성 캡슐 껍질에 포함된다. 밀봉(seal)이 깨지면, 약물은 캡슐 바디로부터 펄스로서 방출된다. 위장 유체(gastrointestinal fluid) 또는 용해 매질(dissolution medium)과의 접촉은 플러그가 팽창해, 지연-시간 후 캡슐의 스스로 밖으로 밀어내는 것을 야기하거나, 캡슐이 파열하는(rupture) 것을 야기한다. 플러그의 위치(Position) & 치수들(dimensions)은 지연-시간을 통제할 수 있다. 약물의 빠른 방출을 위해 발포성(effervescent) 또는 붕해제들(disintegrating agents)이 추가될 수 있다. 발포성 물질들(materials)은 압력 증가를 야기하여 따라서 플러그의 배출(expulsion)을 돕거나 야기할 수 있다. 적절한 플러그 물질의 예들은 투과성(permeable) 폴리머 (폴리메타아크릴레이트들(polymethacrylates)), 부식성 압축(erodible compressed) 폴리머 (HPMC, 폴리비닐 알코올), 응고 용융(congealed melted) 폴리머(글리세릴 모노올리에이트(glyceryl monooleate)), 및 펙틴(pectin)과 같이 효소적으로(enzymatically) 통제되는 부식성 폴리머들로 코팅되는 팽윤성(swellable) 물질들일 수 있다. 실시예들에서, 불용성(insoluble) 캡슐은 삼투성으로 활성화된 플러그들에 의해 분리된 복수의(multiple) 약물 구획들(compartments)을 포함한다. 첫 번째 플러그가 환경 유체들에 노출될 때, 첫 번째 구획은 열리고, 약물이 방출되며, 그리고 인접한 플러그가 노출된다. 이 과정은 밀봉된 구획들이 남지 않을 때까지 계속된다. 펄스들 사이의 지연 시간은 플러그가 만들어지는 물질들의 특성들 및 플러그의 두께를 다양화함으로써 더 통제될 수 있다. 더 흡습성(More hygroscopic)인 물질들은 유체를 더 빠르게 흡수할 것이고 더 빠르게 팽창할 것이다. 실시예들에서, 멤브레인은 플러그를 대체할 수 있다. 만약 발포성 물질들이 하나 이상의 구회들에 포함되는 경우, 유체들은 삼투에 의해 멤브레인을 통과하고 발포성 작용(effervescent action) 및 압력 증가는 멤브레인을 파열하여, 이에 따라 약물을 방출하는 것을 야기한다. 실시예들에서, 멤브레인(들)은 부식성이고 용해되어 구획(들)의 내용물들(contents)을 방출한다. 멤브레인의 두께, 다공성 및 물질들의 특성들을 다양화하는 것은 펄스들 사이의 지연 시간의 추가적 통제를 가능하게 할 수 있다. 실시예들에서, PRDF는 타블렛일 수 있다. 실시예들에서, 단일 펄스 타블렛들은 팽윤성의, 파열할 수 있는(rupturable) 코팅들의 하나 이상의 층들에 의해 둘러싸인 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코어를 포함한다. 실시예들에서, 파열할 수 있는 코팅은 팽윤성의 층을 둘러싼다. 팽윤성의 층이 확장됨에 따라, 그것은 파열할 수 있는 코팅이 파열하도록 하며, 이에 따라 코어로부터 약물을 방출하도록 야기한다. 하이드로겔들과 같은 팽윤성의 물질들은 잘 알려져 있다. 실시예들에서, 내부 팽윤(inner swelling) 층은 수퍼붕해제, 예를 들어, 크로스카멜로스 소듐(croscarmellose sodium)을 포함할 수 있고, 그리고 외부 파열할 수 있는 층은 폴리머성(polymeric) 다공성 물질들 예를 들어, 폴리에틸렌 옥사이드들(polyethylene oxides), 에틸셀룰로오스 등으로 만들어질 수 있다. 수크로스(sucrose)의 다공성 필름 코트들(coats)이 또한 적합할 수 있다. 실시예들에서, 복수의 펄스 타블렛들은 코어를 둘러싸는 복수 층들을 포함한다. 첫 번째 최외각(outermost) 층이 부식하고 층 내에 포함된 약물을 방출하면서, 밑에 있는(underlying) 층은 노출되고, 따라서 미리 결정된 지연 시간 후 약물을 방출한다. 그 과정은 최내각(innermost) 코어가 노출될 때까지 반복한다.

PRDF 에 포함되거나 또는 PRDF 에 의해 전달되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 통상적인 제형들 또는 EDRF들에 대해 제공된 양들과 동일할 수 있다.

실시예들에서, PRDF들은 혀 위에 놓일 때 일반적으로 몇 초 내, 빠르게 붕해하지만, 박동성 방식(pulsatile fashion)으로 약물(또는 약물들)을 방출하는 의약적 물질들(substances)을 포함하는 고체 제형들인 ODDF들을 포함할 수 있다. 따라서, 실시예들에서, 본 발명의 변형된 방출 제형들은 로딩 용량(loading dose)의 즉시 방출을 제공하기 위해 ODDF 측면을 포함하고, 그리고 약물의 단일 로딩 용량으로 인한 활성을 초과하여 원하는 기간 동안 원하는 치료 범위 내에서 혈액 내 약물 수준들을 제공하기 위해 약물 전달이 없는 기간(지연 시간) 뒤이어 박동성 약물 전달을 제공하는 PRDF 측면을 포함한다. 실시예들에서, ODDF 측면은 약물을 즉시 방출하고 그리고 그 다음에, 지연 기간 후에, PRDF 측면은 활성의 추가적인 기간을 제공하기 위해 그 다음에 약물의 단일 펄스 방출을 제공한다. 실시예들에서, ODDF 측면은 약물을 즉시 방출하고 그리고 그 다음에, 지연 기간 후에, PRFD 측면은 그 다음에 장기적인 치료적 효과를 위해 약물의 복수의(multiple) 박동성 방출을 제공한다.

실시예들에서, PRDF 측면을 갖는 ODDF의 즉시 방출 측면은 20 분 이하의 T_max, 19 분 이하의 T_max, 18 분 이하의 T_max, 17 분 이하의 T_max, 16 분 이하의 T_max, 15 분 이하의 T_max, 14 분 이하의 T_max, 13 분 이하의 T_max, 12 분 이하의 T_max, 11 분 이하의 T_max, 10 분 이하의 T_max, 9 분 이하의 T_max, 8 분 이하의 T_max, 7 분 이하의 T_max, 6 분 이하의 T_max, 또는 5 분 이하의 T_max를 달성한다. 실시예들에서, PRDF 측면은 초기 투여된 ODDF 용량의 약 50% 내지 약 110%의 약학적 제제 투여 후 약 0.5, 1,2,3 또는 4시간 이상에서 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 제공한다. 실시예들에서, 약학적 제제 투여 후 약 0.5, 1,2,3 또는 4시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 초기 투여된 ODDF 용량의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 또는 110% 초과이다. 실시예들에서, PRDF 측면은 초기 투여된 ODDF 용량의 약 50% 내지 약 110%의 약학적 제제 투여 후 약 6시간 이상에서 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 제공한다. 실시예들에서, 약학적 제제 투여 후 약 6시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 초기 투여된 ODDF 용량의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 또는 110% 초과이다. 실시예들에서, PRDF 측면은 초기 투여된 ODDF 용량의 약 50% 내지 약 110%의 약학적 제제 투여 후 약 8시간 이상에서 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 제공한다. 실시예들에서, 약학적 제제 투여 후 약 8시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 초기 투여된 ODDF 용량의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 또는 110% 초과이다. 실시예들에서, PRDF 측면은 초기 투여된 ODDF 용량의 약 50% 내지 약 110%의 약학적 제제 투여 후 약 10시간 이상에서 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 제공한다. 실시예들에서, 약학적 제제 투여 후 약 10시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 초기 투여된 ODDF 용량의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 또는 110% 초과이다. 실시예들에서, PRDF 측면은 초기 투여된 ODDF 용량의 약 50% 내지 약 110%의 약학적 제제 투여 후 약 12시간 이상에서 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 제공한다. 실시예들에서, 약학적 제제 투여 후 약 12시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 초기 투여된 ODDF 용량의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 또는 110% 초과이다. 실시예들에서, PRDF는 위의 양들에 따라 하나의 펄스를 전달한다. 실시예들에서, PRDF는 위의 양들에 따라 두 펄스들을 전달한다. 실시예들에서, PRDF는 위의 양들에 따라 세 펄스들을 전달한다. 실시예들에서, PRDF는 위의 양들에 따라 네 펄스들을 전달한다. 실시예들에서, PRDF는 위의 양들에 따라 다섯 펄스들을 전달한다. 실시예들에서, PRDF는 위의 양들에 따라 여섯 펄스들을 전달한다. 실시예들에서, PRDF는 위의 양들에 따라 일곱 펄스들을 전달한다. 실시예들에서, PRDF는 위의 양들에 따라 여덟 펄스들을 전달한다.실시예들에서, PRDF는 위의 양들에 따라 아홉 펄스들을 전달한다.펄스들은 0.25 시간, 0.5 시간, 0.75 시간, 1 시간, 1.25 시간, 1.5 시간, 1.75 시간, 2, 시간, 2.25 시간, 2.5 시간, 2.75 시간, 3 시간, 3.25 시간, 3.5 시간, 3.75 시간, 4 시간, 4.25 시간, 4.5 시간, 4.75 시간, 5 시간, 5.5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 또는 12 시간에 의해 분리된 간격들(intervals)로 제공될 수 있다. 실시예들에서각 펄스와 함께 방출되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 다양할 수 있다.

실시예들에서, ODDF는 PRDF 위에 코팅 또는 밴드로 적용되거나 PRDF 에 인접한 층으로 적용되어, ODDF가 구강에 직접 노출되어 결과적으로 ODDF의 붕해를 가능하게 한다. 실시예들에서, ODDF 및 PRDF는 검(gum)과 같은 씹을 수 있는 수지에 혼합될 수 있다. 통상의 기술자는 약학적 제형들을 제조하기 위해 코팅들, 밴드들 및 층들(layers)을 적용하는 기술에 익숙하다.

실시예들에서, 변형된 방출 제형은 경피 제형(transdermal dosage form)을 포함한다. 본 발명에 기재된 가복사돌의 경피 전달은 1차 통과 대사를 피하면서 지속된 방출 프로파일들을 제공할 수 있다. 경피 전달은 온전하고 건강한 피부에 가복사돌을 포함하는 제제를 적용함으로써 온몸에(systemically) 가복사돌을 전달하는 고통 없는 방법이다. 약물은 처음에 각질층(stratum corneum)을 통해 침투하고(penetrates)그 다음에 더 깊은 표피(epidermis)를 통해 통과한다. 가복사돌이 진피층(dermal layer)에 도달할 때, 그것은 진피 미소순환(dermal microcirculation)을 통해 전신성(systemic) 흡수에 이용 가능하게 된다. 경피 전달은 약물 전달의 다른 루트들보다 특정 이점들을 가질 수 있다. 그것은 비경구(parenteral) 루트들에 비-침습성(non-invasive) 대안을 제공할 수 있고, 따라서 바늘 공포증(needle phobia)과 같은 이슈들을 우회한다(circumventing). 피부의 큰 표면적(surface area) 및 접근의 용이성(ease)은 경피 흡수를 위한 피부에 많은 배치(placement) 옵션들을 가능하게 한다. 게다가, 경피로(transdermally) 투여되는 가복사돌의 약물동력학적 프로파일은 더 적은 피크들(peaks)로 더 균일할 수 있으며, 따라서, 독성 부작용들(toxic side effects)의 위험을 최소화할 수 있다. 지속된 방출 제형들과 마찬가지로, 경피 전달은 투여 빈도들의 감소 때문에 환자 순응도(compliance)를 개선할 수 있고 그리고 또한 의식이 없거나(unconscious) 또는 구토하는 환자들, 또는 자가-투여 (self-administration)에 의존하는 이들에게 적합하다.

경피 제제들은 겔들, 연고들(ointments), 로션들, 스프레이들, 또는 패치들의 제형들을 포함할 수 있다. 패치들과 같은 경피 제제들은 장기간, 일반적으로 하루, 며칠, 또는 일주일 동안 피부에 약물의 알려진 플럭스(flux)의 전달하는, 그것들의 효과에 의존한다. 약물 플럭스를 조절하기 위해 두 메커니즘들이 사용될 수 있다: either the 약물이 약물 저장소 내에 포함되며, 이는 이를 통해 약물이 확산되는, 합성 멤브레인에 의해 착용자(wearer)의 피부로부터 분리된다; 또는 약물이 폴리머 매트릭스에 용해 또는 현탁되어 유지되고(held), 이를 통해 약물이 피부에 확산된다. 실시예들에서, 본 발명에서 경피 약학적 제제들은, 피부를 가로질러 전달을 확실하게 하기 위해 가복사돌의 충분한 페이로드(payload)로 포화된 피부를 가로질러 수동 확산(passive diffusion)을 위한 최대 열역학적 추진력(maximum thermodynamic driving force)을 제공하기 위해 제제화된다(formulated). 경피 패치들을 포함하는 전달 시스템들에서, 가복사돌, 예를 들어, 가복사돌 모노하이드레이트(monohydrate) 또는 가복사돌 하이드로클로라이드(hydrochloride)는, 예를 들어, 저장소에 저장되거나(저장소 타입) 또는 액체 또는 겔-기반의 저장소에 용해된다(매트릭스 타입).

본 발명에서 경피 약학적 제제들 내에 포함되거나 전달되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 통상적인 제형들 또는 EDRF들에 대해 주어진 양들과 동일할 수 있다.

실시예들에서, 경피 제제들은 각질층을 가로질러 가복사돌의 수송(transport)을 용이하게 하기 위해 화학적 투과 증강제들(penetration enhancers) 및 에멀젼들을 포함할 수 있다. 적절한 투과 증강제들의 예들은 알코올들, 설폭사이드들(sulphoxides), 아존(azone), 피롤리돈들(pyrrolidones), 에션셜 오일들, 테르펜들(terpenes) 및 테르페노이드들(terpenoids), 지방산들(fatty acids), 물 및 우레아이다. 실시예들에서, 반고체(semisolid) 수단들(vehicles) 예를 들어 프로니오솜들(proniosomes) 및 마이크로에멀젼 겔들(microemulsion gels)은 투과 증강제들로서 이용될 수 있다. 프로니오솜들은 비-이온성(non-ionic) 기반의 계면활성제(surfactant) 소포들(vesicles)이고, 그들은 약물 방출 및 피부를 통한 침투 전에 수화(hydration)를 요구할 수 있기 때문에 "건조 니오솜들(dry niosomes)"로 알려질 수 있다. 수화되면 프로니오솜들은 각질층을 가로질러 확산할 수 있는 니오솜들로 전환되고 그리그 그 다음에 세포 표면에 부착하고 이는 소포/각질층 표면에 약물의 높은 열역학적 활성 구배(thermodynamic activity gradient)를 야기하여, 따라서 피부를 가로지르는(across) 약물의 투과를 위해 추진력(driving force)으로서 작용한다.

경피 패치로부터 약물 방출의 역동학(kinetics)의 평가를 위한 출발점은 피부를 가로지르는 약물 화합물의 최대 플럭스의 추정치(estimation)(플럭스 (J))는 일반적으로 μg/cm²/h 단위들(units)로 표시된다)이다. 픽의 확산 법칙(Fick's law of diffusion)에 기초하여, 피부를 가로지르는 가복사돌 분자들의 수송(transport)은 농도 구배가 존재하는 것을 중단할 때까지 유지될 것이다.

따라서, 저장소를 포함하는(incorporating) 경피 약학적 제제들은 과잉의(excess) 용해되지 않은 약물이 저장소에 남아있는 한, 멤브레인을 가로질러 가복사돌의 일정한(steady) 플럭스를 전달할 것이다. 확산의 정상 상태(steady state)에 도달하기 위해 가복사돌에 대해 요구되는 시간은 지연 시간(lag time)으로 불린다. 실시예들에서, 매트릭스 또는 모놀리식(monolithic) 장치들은 피부에 더 가까운 매트릭스 층들이 약물이 고갈되면서(depleted), 시간이 지남에 따라 감소하는 약물 플럭스에 의해 특징될 수 있다. 실시예들에서, 저장소 패치들은 방출을 통제할 수 있는 약(medication)의 저장소를 덮는 다공성 멤브레인을 포함할 수 있는 반면, 폴리머 매트릭스(예를 들어, 접착(adhesive) 층)에 박힌 약의 열 용융 얇은 층들(heat melting thin layers)은 매트릭스 또는 모놀리식 장치들로부터 약물의 방출을 통제할 수 있다.

실시예들에서, 경피 패치들은 보관 동안 패치를 보호하고 사용하기 전에 제거되는 이형 라이너(release liner), 이형 라이너와 직접적으로 접촉하는 약물 또는 약물 용액, 피부에 패치를 부착하면서 함께 패치의 성분들(components)을 부착하는 역할을 하는 접착제(adhesive), 다른 층들을 분리할 수 있는 하나 이상의 멤브레인들, 저장소와 다층(multi-layer) 패치들 등으로부터 약물의 방출을 통제하고, 그리고 외부 환경으로부터 패치를 보호하는 배킹(backing)을 포함할 수 있다.

실시예들에서, 경피 패치들은 단일-층 접착제성-약물(single-layer drug-in-adhesive) 패치들을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며,여기서 접착 층(adhesive layer)은 가복사돌을 포함하고 피부에 전체 패치 시스템과 함께, 패치의 여러가지 층들을 함께 접착하도록(adhere) 역할을 하지만, 또한 약물의 방출에 대한 책임(responsible for)도 있다; 다층 접착제성-약물, 여기서 단일-층 접착제성-약물 패치에 유사하지만, 그러나 다층들, 예를 들어, 약물의 즉시 방출을 위한 층 및 저장소로부터 약물의 통제된 방출을 위한 또 다른 층을 포함한다; 저장소 패치들에서, 약물 층은 접착 층에 의해 분리된 약물 용액 또는 현탁액을 포함하는 액체 구획(compartment)이다; 매트릭스 패치들, 여기서 접착 층에 의해 부분적으로 덮이고(overlaid) 둘러싸인 약물 용액 또는 현탁액을 포함하는 반고체(semisolid) 매트릭스의 약물 층; 및 증기(vapor) 패치들, 여기서 다양한 층들과 함께 접착하도록 뿐만 아니라 증기를 방출하도록 역할을 하는 접착층. 경피 패치들을 만들기 위한 방법들은 예를 들어, U.S. Patent Nos. 6,461,644, 6,676,961, 5,985,311, 및 5,948,433에 기재되어 있다.

예를 들어, 예시적 패치는, 침투 증강제 저장소를 정의하기 위해 그것의 중심부(central portion)에서 그로부터 이격되고(spaced apart) 침투 증강제 방출 속도 통제 요소(permeation enhancer release rate controlling element)에 그것의 주변부(periphery) 주위에(about) 결합된 불침투성 배킹을 포함할 수 있다. 침투 증강제 방출 속도 통제 요소는 수용성(water soluble)인, 가복사돌을 포함하는 수성 약물 저장소를 정의하기 위해 그것의 중심부에서 그로부터 이격되고 다공성 지지 부재(support member)에 그것의 주변부 주위에 유사하게 결합된다. 가복사돌과 증강제에 침투성인 접촉 접착 층은 다공성 지지재(support) 표면에 결합될 수 있고 사용하기 전에 접착제를 보호하기에 적당하고(adapted) 그로부터 쉽게 제거될 수 있는, 박리가능한 (strippable) 이형 라이너가 또한 제공될 수 있다. 피부에 약물 및 증강체의 수송을 가능하게 하기 위해, 접착제는 약물과 증강제에 침투성이 될 수 있도록 다공성이거나 수화될 수 있다. 만일 약물과 증강제가 불침투성이라면, 접착제는 피부에 약물과 침투 증강제 수송(permeation enhancer transport)에 중요한 저항을 부과하지(impose) 않도록 위치되거나(located) 그렇지 않으면 조정될(adapted) 수 있다. 실시예들에서, 다공성 폴리아크릴레이트 접착제는 접촉 접착 층에서 사용될 수 있다. 만일 수화가능한 (hydratable) 접촉 접착 제제(contact adhesive formulation)가 사용되면, 접착제는 이온화된 약물의 수송을 가능하게 하기 위해 적어도 약 10중량 퍼센트 물로 평형화될(equilibrated) 수 있다. 그러나 만약 주변에(peripherally) 위치된 접착제가 사용되면, 다공성 또는 침투성일 필요가 없다는 것을 인식해야 한다. 또한, 만약 바란다면, 접착제 오버레이(overlay) 또는 버클들(buckles), 벨트들(belts), 또는 탄성 밴드들과 같은 다른 수단들이 피부에서 경피 전달 장치를 유지하기 위해 사용될 수 있고, 이 경우, 적절히 포장되면(packaged), 접착 층 및 박리가능한 이형 라이너가 생략될 수 있다. 예를 들어 만약 약물이 접착 층의 접착 특성들에 불리하게(adversely) 영향을 미치거나 또는 만약 약물이 접착제에 매우 가용성이면, 이러한 시스템은 바람직할 수 있다.　

실시예들에서, 그 안에 분산된(dispersed) 가복사돌을 포함하는 수성(aqueous) 저장소는 적어도 50%, 예를 들어, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90%, 물을 포함할 수 있다. 실시예들에서, 가복사돌은 포화(saturation) 초과인 수준(level)으로 존재한다. 실시예들에서, 저장소는 또한 안정화제들, 다른 부형제들 및 첨가제들을 포함할 수 있는 겔의 형태일 수 있다. 생리학적(physiological) pH로 약물 저장소가 유지할 것이 요구되는 경우, 완충제(buffering agent)가 또한 존재할 수 있다.　

침투 증강제 방출 속도 통제 멤브레인(permeation enhancer release rate controlling membrane)은 침투 증강제 저장소로부터 피부로 침투 증강제의 방출 속도를 통제한다. 실시예들에서, 다공성 기재(substrate)는 겔화된(gelled) 수성 저장소를 위한 물리적 지지재(support)로 기능하고 그리고 그것은 피부에 약물 및 침투 증강제의 수송을 위해 저항이 없거나 또는 부과하지 않도록 충분히 다공성이어야 한다. 이와 관련하여, 수성 저장소의 점도는 다공성 기재(porous substrate)의 다공성(porosity)에 관련될 수 있고, 즉, 수성 저장소는 다공성 기재를 통해 쉽게 흐르지 않도록 그것은 충분히 점성이 있어야 한다. 사용되는 겔화(gelling) 또는 다른 증점제(thickening agent)의 양은 중요(critical)하지 않지만, 저장소가 다공성 기재를 통해 이동하거나(migrating) 또는 그렇지 않으면 새거나(leaking) 또는 흐르는(oozing) 것을 방지하기 위해 충분하게 수성 저장소 내 점도를 생산하도록 요구되는 양이어야 한다. 다공성 접착제는 마찬가지로 약물 또는 증강제 방출에 저항이 거의 없거나 또는 제공하지 않도록 선택된다. 저장소 내 다공성 접착제와 수성 매질(medium) 사이의 좋은 결합을 제공하는 것이 많은 경우 어렵기 때문에, 다공성 기재의 기능은 접착제가 적용될 수 있는 지지재를 제공하는 것이다.　실시예들에서, 속도 통제 멤브레인은 물 또는 약물이 증강제 저장소로 확산하거나 또는 그렇지 않으면 이동하는 것을 동시에 방지하면서, 증강제 저장소로부터 침투 증강제의 방출의 속도를 통제할 수 있는 소수성(hydrophobic) 멤브레인일 수 있다. 실시예들에서, 방치 시(upon standing), 수성 약물 저장소는 침투 증간체의 포화 수준을 포함할 수 있다.

불침투성 배킹(impermeable backing)은 침투 증강체에 대한 원하는 유연성, 불침투성(impermeability) 및 불용성(insolubility)을 갖는 임의의 물질(material)일 수 있고, 예를 들어 단일 요소(element) 또는 금속화된(metalized) 또는 복합(composite) 코팅된 요소일 수 있다. 적절한 물질들은 에틸렌 비닐 아세테이트 코폴리머들(ethylene vinyl acetate copolymers) (EVA), 폴리에스터들(polyesters), 금속화된 폴리에스터들(metalized polyesters), 폴리에틸렌들(polyethylenes), 폴리카보네이트들(polycarbonates), 폴리비닐 클로라이드들(polyvinyl chlorides), 폴리비닐리덴 플루오라이드(polyvinylidene fluoride), 폴리설폰들(polysulfones), 또는 금속화된 폴리에스터(metalized polyester)/EVA 또는 중간 밀도 폴리에틸렌(medium density polyethylene)/EVA와 같은 상기의 라미네이트들(laminates)을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.　

실시예들에서, 다공성 기재는 연질(soft), 오픈-메쉬(open-mesh), 소수성, 섬유질(fibrous) 물질일 수 있고, 또는 또한 약물과 침투 증강제의 수송에 어떤 중요한 저항을 제공하는 것 없이 저장소 내에 겔화된 수성 물질을 유지하고 기재가 접착제에 결합가능한 기능을 수행할 수 있는 한 비-섬유질성, 다공성 또는 스폰지-유사(sponge-like) 물질일 수 있다. 적절한 물질들의 예들은 스펀 레이스 폴리에스터(spun laced polyester), 스펀-레이스 폴리올레핀 코팅 폴리에스터(spun-laced polyolefin coated polyester), 스펀 본드 폴리에틸렌(spun bonded polyethylene), 스펀 레이스 폴리에틸렌(spun laced polyethylene) 또는 EVA, 미세다공성 폴리프로필렌(microporous polypropylene), 미세다공성 폴리카보네이트(microporous polycarbonate), 직조 나일론(woven nylon), 레이온(rayon) 또는 폴리에스터(polyester) 천들(cloths), 및 오픈 셀룰라 폴리에틸렌(open cellular polyethylene) 또는 폴리우레탄 폼들(polyurethane foams)을 포함한다.　

다공성 접착제는 예를 들어, 폴리아크릴레이트 접촉 접착제(polyacrylate contact adhesive) 또는 임의의 다른 적절한 다공성 접착제일 수 있다. 대신하여, 접착제는 주로(substantially) 접착제가 없는 수성 저장소 아래(beneath) 중앙부(center portion)를 남긴(leaving) 주변부(periphery) 주위(about)에 적용되는 비-다공성 접촉 접착제일 수 있다. 그 경우, 다공성 또는 그렇지 않은, 임의의 생체적합성(biocompatible) 접촉 접착제가 적용될 수 있다. 접착 조성물들의 예들은 실리콘 접착제들(silicone adhesives), 폴리아클레이트들(polyacrylates), 폴리이소부틸렌-미네랄 오일 접착제들(polyisobutylene-mineral oil adhesives), 점착성 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 코폴리머들(tackified styrene-isoprene-styrene block copolymers) (SIS), 점착성 EVA 접촉 접착제들(tackified EVA contact adhesives), 폴리아크릴아마이드들(polyacrylamides) 및 여러가지 수화가능한(various hydratable), 핫 멜트 또는 에멀젼화된(emulsified) (워터본(water borne)) 접착 조성물들을 포함한다.

박리가능한 이형 라이너는 그 분야에 알려진 임의의 물질일 수 있고 불침투성 배킹을 제공하기 위해 사용되는 물질과 동일하거나 다를 수 있다. 박리가능한 이형 라이너를 위한 기본적인 요건(basic requirement)은 그것이 주로(substantially) 저장소로부터 성분들(components)의 통로(passage)에 불침투성(impermeable)이고 패치의 온전함(integrity)의 파괴 없이 접착제로부터 쉽게 제거되는 것이다.

겔화된 수성 약물 저장소에 대하여, 가복사돌의 경우, 물이 연속 상(continuous phase)인 것이 의도된다. 그 이유로, 저장소는 적어도 50%, 예를 들어, 70% 초과 물이어야 한다. 저장소를 증점하는데(thicken) 사용되는 겔화제는 매우 다양한 겔화제들의 임의의 것, 예를 들어, 실리카, 미립자 다공성 폴리이소프렌(particulate porous polyisoprene), 벤토나이트 클레이(bentonite clay), 다양한 검들(various gums) 예를 들어 한천(agar), 트라가칸트(tragacanth), 다당류들(polysaccharides), 셀룰로스 물질들(cellulosic materials) 예를 들어 하이드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필 셀룰로오스 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 폴리아크릴레이트들일 수 있다. 기본적인 요건들은 겔화제가 가복사돌에 반응하지 않고(non-reactive) 그리고 패치로부터 물질들의 신속한 확산을 주로 방해하지 않아야 한다는 것이다. 요구되는 점도가 기재에 대해 선택되는 기공 크기에 반비례하기(inversely) 때문에, 이용되는 겔화제의 양에서 유연성의 비교적 넓은 정도(degree)가 이용 가능하다. 이들 겔화제들의 약 1중량% 내지 10중량%의 일반적인 범위가 적절할(adequate) 수 있다.

약물 저장소는 또한 약물 전달 기간 동안 원하는 범위로 용액의 pH를 유지하기 위해 버퍼를 포함할 수 있다. 적절한 버퍼들은, 물론, 시스템의 다른 구성요소들과 비반응성(unreactive)이어야 한다. 산성 약물들 및 염기성 약무들을 위한 적절한 버퍼들은, 포스페이트들(phosphates), 시트레이트들(citrates), 아스코르베이트들(ascorbates) 및 카보네이트들(carbonates)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.　

침투 증강제 방출 속도 통제 멤브레인(permeation enhancer release rate controlling membrane)은, 합리적인 두께, 예를 들어, 0.001-0.003 인치들의 범위 내인, 멤브레인들에 의해 통제되도록 피부 내로 침투 증강제 저장소로부터 침투 증강제가 방출되는 속도를 가능하게 하는 침투 증강제에 대한 침투성의 충분한 정도를 가지면서, 침투 증강제가 수성 저장소로부터 투과 증강제 저장소로의 물과 가복사돌의 흐름에 대해 주로 불투과성이어야 한다. 침투 증강제 방출 속도 통제 멤브레인은 침투 증강제의 방출을 계량하기(meter) 위해 미세기공들(micropores)에 속도 통제 물질을 갖는 고체 멤브레인 또는 미세다공성(microporous)일 수 있다. 미세다공성 멤브레인의 기공들에 포함되는 속도 통제 물질을 위한 또는 멤브레인 자체(per se)의 형성을 위한 속도 통제 물질들의 예들은, 예를 들어, 소수성 물질들 예를 들어 폴리에틸렌 EVA, 폴리카보네이트들, 폴리비닐 클로라이드, 폴리아크릴레이트 폴리머들, 폴리설폰 폴리머들, 폴리비닐리디엔들(polyvinylidienes), 폴리비닐리덴들(polyvinylidenes), 폴리에스터들, 및 폴리이소부틸렌들(polyisobutylenes)일 수 있다.

침투 증강제는 적절한 매질에서 용액 또는 분산(dispersion)으로서 또는 순수하게(neat) 침투 증강제 저장소에 존재할 수 있다. 예시적 물질들은 계면활성제들, 예를 들어 알킬 치환된 설폭사이드들(alkyl substituted sulfoxides), 예를 들어, n- 옥틸 메틸 설폭사이드(n-octyl methyl sulfoxide), n-노닐 메틸 설폭사이드(n-nonyl methyl sulfoxide), n-데실메틸 설폭사이드(n-decylmethyl sulfoxide) (n-DMS), n-운데실 메틸 설폭사이드(n-undecyl methyl sulfoxide), n-도데실 메틸 설폭사이드(n-dodecyl methyl sulfoxide); 모노-( mono-) 및 디-치환된 알킬 폴리에틸렌 글리콜들(di-substituted alkyl polyethylene glycols) 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 모노 라우레이트(polyethylene glycol mono laurate) 및 폴리에틸렌 글리콜 디 라우레이트(polyethylene glycol di laurate); 에탄올 및 다른 저급 알코올들(other lower alcohols); n-메틸 피롤리돈(n-methyl pyrrolidone), 디메틸 라우라민(dimethyl lauramine), 디에틸톨루아마이드(diethyltoluamide), 및 1-치환된 아자사이클로알칸-2-온들(1-substituted azacycloalkan-2-ones)을 포함한다.

실시예들에서, 활성 방법들(active methods)은 각질층을 통한 가복사돌의 투과를 추진하기(drive) 위해 사용된다. 실시예들에서, 피부 투과화(skin permeabilisation)를 위한 활성 방법들은 각질층을 물리적으로 파괴함으로써 또는 피부를 가로질러 약물 수송을 위한 추진력으로서 작용하기 위해 외부 에너지의 사용을 포함한다. 피부 투과화를 위한 활성 방법들은 초음파(ultrasound), 전기적으로 돕는 방법들(electrically assisted methods) (전기천공법(electroporation) 및 이온토포레시스(iontophoresis)), 속도 기반의 장치들(velocity based devices) (파우더 주입(powder injection), 제트 인젝터들(jet injectors)), 열 접근들(thermal approaches) (레이저들 및 무선-주파 가열(radio-frequency heating)) 및 기계적 방법론들(mechanical methodologies) 예를 들어 마이크로니들들(microneedles) 및 테이프 박리(tape stripping)를 포함한다.

실시예들에서, 1p36 결실 증후군이 있고 그것의 치료를 필요로 하는 환자는 통상적인 방출 조성물, 변형된 방출 약학적 조성물, 예를 들어, ODDF, ERDF, DRDF, PRDF 또는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경피 약학적 제제가 투여된다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염(acid addition salt), 쌍성 이온 하이드레이트(zwitter ion hydrate), 쌍성 이온 안하이드레이트(zwitter ion anhydrate), 하이드로클로라이드(hydrochloride) 또는 하이드로브로마이드(hydrobromide) 염, 또는 쌍성 이온 모노하이드레이트(zwitter ion monohydrate)의 형태(form)로 제공될 수 있다. 산 부가 염들은 멜레산(maleic), 푸마르산(fumaric), 벤조산(benzoic), 아스코르브산(ascorbic), 숙신산(succinic), 옥살산(oxalic), 비스-메틸렌살리실산(bis-methylenesalicylic), 메탄설폰산(methanesulfonic), 에탄-디설폰산(ethane-disulfonic), 아세트산(acetic), 프로피온산(propionic), 타르타르산(tartaric), 살리실산(salicylic), 시트르산(citric), 글루콘산(gluconic), 젖산(lactic), 말산(malic), 만델산(mandelic), 신남산(cinnamic), 시트라콘산(citraconic), 아스파르트산(aspartic), 스테아르산(stearic), 팔미트산(palmitic), 이타콘산(itaconic), 글리콜산(glycolic), p-아미노-벤조산(p-amino-benzoic), 글루타민산(glutamic), 벤젠 술폰산(benzene sulfonic) 또는 테오필린 아세트산(theophylline acetic acid) 부가 염들(addition salts), 뿐만 아니라 8-할로테오필린들(8-halotheophyllines), 예를 들어 8-브로모-테오필린(8-bromo-theophylline)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 적절한 실시예들에서, 염산(hydrochloric), 브롬화수소산(hydrobromic), 황산(sulfuric), 술팜산(sulfamic), 인산(phosphoric) 또는 질산(nitric acid) 부가 염들을 포함하나, 이에 제한되지 않는 무기산 부가 염들이 사용될 수 있다.

실시예들에서, 가복사돌은 가복사돌 모노하이드레이트(monohydrate)로서 제공된다. 통상의 기술자는 약학적 제제에서 활성 성분의 양들이 제공되는 가복사돌의 형태에 의존할 것이라는 것을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, 5.0, 10.0, 또는 15.0 mg 가복사돌을 포함하는 약학적 제제들은 5.6, 11.3, 또는 16.9 mg 가복사돌 모노하이드레이트에 해당한다.

실시예들에서, 가복사돌은 결정질(crystalline), 예를 들어 결정질 염산 염, 결정질 브롬화수소산 염, 또는 결정질 쌍성 이온 모노하이드레이트이다. 실시예들에서, 가복사돌은 결정질 모노하이드레이트로서 제공된다.

실시예들에서 1p36 결실 증후군이 있는 환자를 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 250 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 통상적인 방출 조성물 또는 변형된 방출 약학적 제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 위에서 언급된 바와 같이, 통상적인 방출 조성물들은 비경구 투여를 위한 조성물들을 포함한다. 투여의 비경구 모드들(parenteral modes)의 예들은 투여의 정맥내(intravenous), 복강내(intraperitoneal), 척추 강내(intrathecal), 근육 내(intramuscular) 및 피하의(subcutaneous) 모드들을 포함한다.

실시예들에서, 약학적 조성물이 가용성(soluble)으로 남아있는 비경구 투여용 약학적 조성물들이 제공된다. 실시예들에서, 안정하고, 가용성이며, 국소 부위 적합성(local site compatible) 및/또는 즉시-사용가능한(ready-to-use) 비경구 투여용 약학적 조성물들이 제공된다. 실시예들에서, 비경구 투여용 약학적 조성물들은 수성 조성물들이다. 실시예들에서, 비경구 투여용 약학적 조성물들은 현탁액들(suspensions)이다. 실시예들에서, 비경구 투여용 약학적 조성물들은 에멀젼들이다. 실시예들에서, 본 발명의 약학적 조성물들은 이를 필요로 하는 환자에게 직접 투여를 위해 즉시-사용가능하다.

본 발명에서 비경구 약학적 제제들에 의해 전달되거나 포함되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 통상적인 제형들 또는 ODDF들에 대해 주어진 양들과 동일할 수 있다.

실시예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비경구 약학적 조성물들이 제공되며, 여기서 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 약 1.0 M 미만의 몰 농도(molarity)로 존재한다. 실시예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 약 0.0001 M 내지 0.001 M, 약 0.01 M, 약 0.1 M, 약 0.2 M 초과, 약 0.5 초과, 약 1.0 M 초과, 약 1.2 M 초과, 약 1.5 M 초과, 약 1.75 M 초과, 약 2.0 M 초과, 또는 약 2.5 M 초과의 몰 농도로 존재한다. 실시예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 약 0.00001 M 내지 약 0.1 M, 약 0.01 내지 약 0.1 M, 약 0.1 M 내지 약 1.0 M, 약 1.0 M 내지 약 5.0 M, 또는 약 5.0 M 내지 약 10.0 M, 사이의 몰 농도로 존재한다. 실시예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 예를 들어, 약 0.01 M, 약 0.1 M, 약 1.0 M, 약 5.0 M, 또는 약 10.0 M 미만의 몰 농도로 존재한다.

본 발명에서 제공되는 비경구 투여용 약학적 조성물들은 하나 이상의 부형제들, 예를 들어 용매들(solvents), 용해도 향상제들(solubility enhancers), 현탁화제들(suspending agents), 완충제들(buffering agents), 등장화제들(isotonicity agents), 안정화제들(stabilizers) 또는 항균성 방부제들(antimicrobial preservatives)을 포함할 수 있다. 사용되는 경우, 비경구 조성물들의 부형제들은 조성물에 사용되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 안정성(stability), 생체이용률(bioavailability), 안전(safety), 및/또는 효능에 악영향(adversely affect)을 미치지 않을 것이다. 따라서, 제형의 임의의 성분들(components) 사이에 비상용성(incompatibility)이 없는 비경구 조성물들이 제공된다.

실시예들에서, 비경구 조성물에서 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용해도는 예를 들어, 25℃ 물에서 측정될 때, 예를 들어 약 10 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 150 mg/mL 초과이다.

실시예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비경구 조성물들은 적어도 하나 부형제의 안정화 양을 포함한다. 예를 들어, 부형제들은 완충제들, 가용화제들(solubilizing agents), 등장화제들(tonicity agents), 항산화제들(antioxidants), 킬레이드제들(chelating agents), 항균제들(antimicrobial agents), 및 보존제로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 통상의 기술자는 부형제가 하나 이상의 기능을 가질 수 있고 하나 이상의 정의된 그룹으로부터 분류될 수 있음을 이해할 것이다.

실시예들에서, 비경구 조성물들은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하며, 여기서 부형제는 약, 예를 들어, 10%, 5%, 2.5%, 1%, 또는 0.5% 미만의 중량 퍼센트(w/v)로 존재한다. 실시예들에서, 부형제는 약, 예를 들어 1.0% 내지 10%, 10% 내지 25%, 15% 내지 35%, 0.5% 내지 5%, 0.001% 내지 1%, 0.01% 내지 1%, 0.1% 내지 1%, 또는 0.5% 내지 1% 사이의 중량 퍼센트로 존재한다. 실시예들에서, 부형제는 약, 예를 들어, 0.001% 내지 1%, 0.01% 내지 1%, 1.0% 내지 5%, 10% 내지 15%, 또는 1% 내지 15% 사이의 중량 퍼센트로 존재한다.

실시예들에서, 가복사돌, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 비경구 약학적 조성물들이 제공되며, 여기서 부형제는 완충제의 안정화 양(stabilizing amount)을 포함한다. 실시예들에서, 완충제는 시트레이트(citrate), 포스페이트, 아세테이트, 타르트레이트(tartrate), 카보네이트, 글루타메이트(glutamate), 락테이트(lactate), 숙시네이트(succinate), 바이카보네이트 버퍼(bicarbonate buffer) 및 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 소듐 시트레이트(sodium citrate), 트리소듐 시트레이트 무수물(trisodium citrate anhydrous), 트리소듐 시트레이트 디하이드레이트(trisodium citrate dihydrate), 소듐 시트레이트 디하이드레이트(sodium citrate dehydrate), 트리에탄올아민(triethanolamine) (TRIS), 트리소듐 시트레이트 펜타하이드레이트 디하이드레이트(trisodium citrate pentahydrate dihydrate)(예를 들어, 트리소듐 시트레이트 디하이드레이트(trisodium citrate dehydrate)), 아세트산(acetic acid), 시트르산(citric acid), 글루탐산(glutamic acid), 인산(phosphoric acid)이, 완충제로서 사용될 수 있다. 실시예들에서, 완충제는 아미노산, 알칼리 금속(alkali metal), 또는 알칼리 토금속 완충제(alkaline earth metal buffer)일 수 있다. 예를 들어, 완충제는 소듐 아세테이트(sodium acetate) 또는 하이드로젠 포스페이트(hydrogen phosphate)일 수 있다.

실시예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비경구 조성물들이 제공되며, 여기서 조성물의 pH는 약 4.0 내지 약 8.0의 사이이다. 실시예들에서, 조성물들의 pH는 예를 들어, 약 5.0 내지 약 8.0, 약 6.0 to 약 8.0, 약 6.5 내지 약 8.0 사이이다. 실시예들에서, 조성물들의 pH는 예를 들어, 약 6.5 내지 약 7.5, 약 7.0 내지 약 7.8, 약 7.2 내지 약 7.8, 또는 약 7.3 내지 약 7.6 사이이다. 실시예들에서, 수용액의 pH는 예를 들어, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 또는 약 8.6 이고, 여기서 조성물의 pH는 약 4.0 to 약 8.0 사이이다. 실시예들에서, 조성물들의 pH는 예를 들어, 약 5.0 to 약 8.0, 약 6.0 to 약 8.0, 약 6.5 to 약 8.0 사이이다. 실시예들에서, 조성물들의 pH는 예를 들어, 약 6.5 내지 약 7.5, 약 7.0 내지 약 7.8, 약 7.2 내지 약 7.8, 또는 약 7.3 내지 약 7.6 사이이다. 실시예들에서, 수용액의 pH는 예를 들어, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 또는 약 8.6이다.

실시예들에서, 가복사돌, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 비경구 약학적 조성물들이 제공되며, 여기서 부형제는 가용화제(solubilizing agent)를 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 가용화제들은, 예를 들어, 수산화나트륨(sodium hydroxide), L-리신(L-lysine), L-아르기닌(L-arginine), 소듐 카보네이트(sodium carbonate), 포타슘 카보네이트(potassium carbonate), 소듐 포스페이트(sodium phosphate), 및/또는 포타슘 포스페이트(potassium phosphate)를 포함할 수 있다. 조성물 중에서 가용화제의 양은 용액이 모든 농도들에서 가용성으로 유지되도록, 예를 들어, 흐릿하게(hazy) 변하거나 및/또는 침전물들(precipitates)을 형성하지 않도록 하기에 충분할 것이다.

실시예들에서, 본 발명에는 가복사돌, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 비경구 약학적 조성물들이 제공되며, 여기서 부형제는 미립자 형성 억제제(particulate formation inhibitor)를 포함한다. 미립자 형성 억제제는 비경구 조성물들에서 입자들의 형성을 억제하는 원하는 특성을 갖는 화합물을 의미한다. 본 발명의 미립자 형성 억제제들은 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid) (EDTA) 및 이의 염들, 예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid), 칼슘 디소듐 염(calcium disodium salt) (바람직하게는 수화물(hydrate)로서); 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid), 디암모늄 염(diammonium salt) (바람직하게는 수화물로서); 에틸렌디아민테트라아세트 산 (ethylenediaminetetraacetic acid), 디포타슘 염(dipotassium salt) (바람직하게는 이수화물(dihydrate)로서); 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid), 디소듐 염(disodium salt) (바람직하게는 이수화물 및, 원하는 경우, 무수 형태(anhydrous form)로서); 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid), 테트라소듐 염(tetrasodium salt) (바람직하게는 수화물로서); 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid), 트리포타슘 염(tripotassium salt) (바람직하게는 이수화물로서); 에틸렌디아민테트라아세트산 (ethylenediaminetetraacetic acid), 트리소듐 염(trisodium salt) (바람직하게는 수화물로서) 및 에틸렌디아민테트라아세트산 디소듐 염(ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt), USP(바람직하게는 이수화물로서)를 포함한다. 실시예들에서, 본 발명에 기재된 비경구 약학적 조성물들은 미립자 형성 억제제의 유효량을 갖는다. 실시예들에서 예를 들어, 아미노산(amino acid), 우레아(urea), 알코올(alcohol), 아스코르브산(ascorbic acid), 인지질들(phospholipids), 단백질들(proteins), 예를 들어 혈청 알부민(serum albumin), 콜라겐(collagen), 및 젤라틴(gelatine); 염들 예를 들어 EDTA 또는 EGTA, 및 소듐 클로라이드(sodium chloride), 리포솜들(liposomes), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrollidone), 당들(sugars), 예를 들어 덱스트란(dextran), 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol), 및 글리세롤(glycerol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol) 및 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) (예를 들어, PEG-4000, PEG-6000), 글리세롤(glycerol), 글리신(glycine), 및/또는 지질들(lipids)을 포함할 수 있다.

실시예들에서, 본 발명에 가복사돌, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 비경구 약학적 조성물들이 제공되며, 여기서 부형제는 가용화제를 포함한다. 예를 들어, 가용화제들은 카르복실 산들(carboxylic acids), 아미노산들(amino acids)과 같은 산들을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 실시예들에서, 가용화제들은 포화 카르복실산들(saturated carboxylic acids), 불포화(unsaturated) 카르복실산들, 지방산들(fatty acids), 케토산들(keto acids), 방향족(aromatic) 카르복실산들, 디카르복실산들(dicarboxylic acids), 트리카브록실산들(tricarboxylic acids), α-하이드록시산들(α-hydroxy acids), 아미노산들 및 이들의 조합일 수 있다.

실시예들에서, 본 발명에 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물들이 제공되며, 여기서 부형제는 포름산(formic acid), 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 부티르산(butyric acid), 발레르산(valeric acid), 카프로산(caproic acid), 에난트산(enanthic acid), 카프릴산(caprylic acid), 펠라르곤산(pelargonic acid), 카프르산(capric acid), 라우르산(lauric acid), 스테아르산(stearic acid), 아크릴산(acrylic acid), 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid), 에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid), 피루브산(pyruvic acid), 벤조산(benzoic acid), 살리실산(salicylic acid), 알다르산(aldaric acid), 옥살산(oxalic acid), 말론산(malonic acid), 말산(malic acid), 숙신산(succinic acid), 글루타르산(glutaric acid), 아디프산(adipic acid), 시트르산(citric acid), 젖산(lactic acid), 알라닌(alanine), 아르기닌(arginine), 아스파라긴(aspargine), 아스파르트산(aspartic acid), 시스테인(cysteine), 글루타민(glutamine), 글리신(glycine), 히스티딘(histidine), 이소류신(isoleucine), 류신(leucine), 라이신(lysine), 메티오닌(methionine), 페닐알라닌(phenylalanine), 프랄린(praline), 세린(serine), 트레오닌(threonine), 트립토판(tryptophan), 티로신(tyrosine), 발린(valine), 및 이들의 조합과 같은 가용화제를 포함한다. 실시예들에서, 가용화제는 아세트산, 이들의 염들 및 이들의 조합들, (예를 들어, 아세트산/소듐 아세테이트), 시트르산, 이들의 염들 및 이들의 조합들(예를 들어, 시트르산/소듐 시트레이트(sodium citrate)), DL 아르기닌, L-아르기닌 및 히스타민(histadine)으로부터 선택된다. 실시예들에서, 가용화제는 DL-아르기닌이다. 실시예들에서, 가용화제는 L-아르기닌이다. 실시예들에서, 가용화제는 아세트산/소듐 아세테이트이다. 실시예들에서, 가용화제는 시트르산/소듐 시트레이트이다.

실시예들에서, 본 발명에 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 비경구 약학적 조성물들이 제공되며, 여기서 부형제는 조성물을 등장성(isotonic)으로 만든다(renders). 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물들은 소듐 클로라이드(sodium chloride), 글루코스(glucose), 레불로스(laevulose), 덱스트로스(dextrose), 만니톨(mannitol), 또는 포타슘 클로라이드(postassium chloride), 또는 칼슘 클로라이드(calcium chloride), 또는 칼슘 글루코노글루코헵토네이트(calcium gluconoglucoheptonate), 또는 이들의 혼합물들의 적절한 양을 첨가함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 부형제들은 예를 들어, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 글리세린, 만니톨, 및/또는 덱스트로스와 같은 하나 이상의 등장화제들(tonicity agents)을 포함할 수 있다. 등장화제들(tonicity agents)은 조직 손상 및 자극(irritation)을 최소화하기 위해, 혈액 세포들(blood cells)의 용혈(hemolysis)을 감소시키기 위해, 및/또는 전해질(electrolyte) 불균형을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 비경구 조성물들은 조성물이 등장성인 소듐 클로라이드를 포함하는 수용액일 수 있다. 실시예들에서, 등장화제(isotonizing agent)는 소듐 클로라이드이다. 실시예들에서, 등장화제의 농도는 약 0.01 내지 약 2.0 중량% 사이이다. 실시예들에서, 약학적 조성물들은 최대 약 10% 등장화제를 포함할 수 있다. 실시예들에서, 비경구 약학적 조성물들은 최대 약, 예를 들어, 0.25%, 0.5%, 1%, 2.5% 등장화제를 포함할 수 있다. 실시예들에서 약제(pharmaceutical) 중 등장화제의 양은 약, 예를 들어, 0.01% 내지 1%, 0.1% 내지 1%, 0.25% 내지 1%, 또는 0.5% 내지 1% 사이이다.

실시예들에서, 본 발명에 가복사돌, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 비경구 약학적 조성물들이 제공되며, 여기서 부형제는 자유 라디칼 길항제(free radical antagonist)를 포함한다. 실시예들에서, 자유 라디칼 길항제는 아스코르브산, 아스코르브산 유도체들(derivatives), 적어도 하나의 티올(thiol)을 갖는 유기 화합물들, 알킬 폴리하이드록실화(alkyl polyhydroxylated), 및 시클로알킬 폴리하이드록실화 화합물들(cycloalkyl polyhydroxylated compounds), 및 이들의 조합들이다.

실시예들에서, 본 발명에 가복사돌, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 비경구 약학적 조성물들이 제공되며, 여기서 부형제는 방부제(preservative)를 포함한다. 실시예들에서, 방부제는 벤잘코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 벤제토늄 클로라이드(benzethonium chloride), 벤질 알코올(benzyl alcohol), 클로로부탄올(chlorobutanol), 클로로크레졸(chlorocresol), 메타크레졸(metacresol), 페놀(phenol), 질산페닐수은(phenylmercuric nitrate), 페닐수은 아세테이트(phenylmercuric acetate), 메틸 p-하이드록시벤조에이트(methyl p-hydroxybenzoate), 프로필 p-하이드록시벤조에이트(propyl p-hydroxybenzoate), 부틸 p-하이드록시벤조에이트(butyl p-hydroxybenzoate), 또는 티메로살(thimerosal)일 수 있다. 실시예들에서, 방부제는 메타-크레졸(meta-cresol), 벤질 알코올(benzyl alcohol), 파라벤들(parabens) (예를 들어, 메틸, 프로필, 부틸), 벤잘코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은 염들(phenylmercuric salts) (예를 들어, 아세테이트, 보레이트(borate), 또는 나이트레이트(nitrate)), 또는 상기 방부제들 중 임의의 것의 조합들일 수 있다.

실시예들에서, 본 발명의 비경구 약학적 조성물들은 공-용매(co-solvent)를 포함한다. 어떤 경우들에는, 가복사돌의 용해도(solubility)가 치료 용량보다 훨씬 낮을 수 있으며 그러므로 공-용매가 사용될 수 있다. 공-용매는 충분히 높은 용해도를 달성하기 위해 그리고 안정성(stability)을 증가시키기 위해 사용될 수 있는 용매들(solvents)의 혼합물이다. 예를 들어, 공-용매들은 에탄올, 프로필렌, 글리콜, Capmul PG, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 디메틸아세트아마이드, 및/또는 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide) (DMSO)와 같은, 극성 유기용매(water-miscible organic solvent)일 수 있다. 실시예들에서, 공용매(cosolvent)는 약학적 조성물의 약 75%까지 포함할 수 있다. 다른 실시예들에서 사용되는 공용매의 양은 약학적 조성물의 최대 약, 예를 들어, 1%, 5%, 10%, 15%, 25%, 40%, 50%를 포함한다.

실시예들에서, 비경구 투여에 적절한(suitable) 안정한(stable) 약학적 조성물들은 225 내지 350 mOsm/kg 사이의 삼투압 농도(osmolarity) 및 7.0 내지 8.0 사이의 범위의 pH를 갖는 수용액에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 실시예들에서, 수용액은 270 내지 310 사이의 삼투압 농도를 갖는다. 실시예들에서, 수용액은 7.2 내지 7.8 사이 범위의 pH를 갖는다.

비경구 약학적 조성물들은 예를 들어, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 부형제들(예를 들어, 완충제들(buffering agents), 가용화제들(solubilizing agents), 등장화제들(tonicity agents), 항산화제들(antioxidants), 킬레이트제들(chelating agents), 항균제들(antimicrobial agents) 및/또는 방부제들(preservatives))을 균일한 블렌드(blend)가 얻어질 때까지 멸균(sterile) 조건들 하에 블렌더(blender)에서 혼합함으로써, 제조될 수 있다. 그런 다음 사전 멸균된(Pre-sterilized) 바이알들에 적절한 양의 멸균 블렌드를 채울 수 있다. 그 다음, 멸균 블렌드의 미리 결정된 양이 투여 전에, 예를 들어, 물, 식염수(saline), 약 5-10% 당(sugar) (예를 들어, 글루코스, 텍스트로스(dextrose)) 용액 및 이들의 조합들인, 용매와 혼합될 수 있다. 게다가, 용액(solution)은 추가적인 공정(processing) 전에 동결 및 해동(thawed)될 수 있다.

가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비경구 약학적 조성물들은, D5W, 증류수(distilled water), 식염수 또는 PEG와 같은 비경구 유체들에 사용하기 전에 정제될 수 있는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 필요한 양을 혼합함으로써 그리고 이 용액의 pH를 6.8-8사이로 조정함으로써 제조될 수 있다. 공정은 상온에서 수행될 수 있으며, 또는 농도를 증가시키기 위해, 용액이 적절히 가온될 수 있다. PEG 400, 600, 폴리프로필렌 글리콜 또는 다른 글리콜들과 같은 다른 용매들(solvents)이 용해도를 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 상온으로 냉각한 후 생성된 용액들(resulting solutions)은, 예를 들어 한외여과(ultrafiltration)를 사용하는, 예를 들어, 0.45 마이크론 필터 또는 에틸렌 옥사이드 처리 또는 가열을 사용하는 같은 공지된 수단에 의해 멸균될 수 있고 그리고 비경구 제제를 분배하기에(dispensing) 적합한 앰플들, 바이알들 또는 사전-충전된 주사기들로 포장될 수 있다.

실시예들에서, 비경구 투여용 약학적 조성물이 제공되며, 약학적 조성물은 적어도 6개월 동안 안정하다(stable). 실시예들에서, 본 발명의 약학적 조성물들은 예를 들어, 3 개월 또는 6 개월 후에, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에서 약 5% 이하(no more than)의 감소를 나타낸다. 실시예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 분해(degradation)의 양은 약, 예를 들어, 2.5%, 1%, 0.5% 또는 0.1% 이하이다. 실시예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 분해는 적어도 6개월 동안 약, 예를 들어, 5%, 2.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 0.1% 미만이다.

실시예들에서, 안정한 비경구 약학적 조성물들은 용액을 형성하기 위해 멸균수에 용해된 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 갖는 비경구 투여에 적합한 바이알 또는 앰플의 단위(unit) 제형(dosage form)으로 제공되며, 여기서 조성물에는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 이외의 임의의 부형제, 유기 용매, 완충제(buffer), 산, 염기, 염이 주로(substantially) 없다. 실시예들에서, 약학적 조성물은 충분히 가용성으로 남아있고 직접 투여할 수 있다. 실시예들에서, 비경구 약학적 조성물은 불활성 분위기의 부재 하에 적어도 6개월 동안 보관할 수 있다.

실시예들에서, 비경구 제형은 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 500 mg 가복사돌을 포함할 수 있고, 여기서 제형의 비경구 투여(예를 들어, 근육내(intramuscular), 정맥내(intravenous), 피하(subcutaneous), 복강내(intraperitoneal), 또는 척추강내(intrathecal)는 약 25 ng?hr/ml 초과의 평균 AUC_0-Δ을 포함하는 가복사돌에 대한 생체 내(in vivo) 혈장 프로파일을 제공한다. 실시예들에서, 제형의 단일 용량 투여는 약, 예를 들어, 50 ngㆍhr/ml, 75 ngㆍhr/ml, 150 ngㆍhr/ml, 250 ngㆍhr/ml, 500 ngㆍhr/ml, 1000 ngㆍhr/ml, 또는 1500 ngㆍhr/ml 초과의 평균 AUC_0-Δ을 포함하는 가복사돌에 대한 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다. 실시예들에서, 비경구 약학적 조성물은 약 1 mg 내지 약 500 mg 가복사돌을 포함하고, 여기서 비경구 약학적 조성물의 투여는 약 10000 ng/ml 미만의 평균 C_max을 포함하는 가복사돌에 대한 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다. 실시예들에서, 비경구 약학적 조성물의 단일 용량 투여는 약, 예를 들어, 5000 ng/ml, 2500 ng/ml, 1000 ng/ml, 500 ng/ml, 250 ng/ml, 또는 100 ng/ml 미만의 평균 C_max 의 가복사돌에 대한 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다.

실시예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비경구 조성물들은 필요에 따라, 예를 들어, 1일 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 이상, 또는 환자들의 필요에 따라 연속적으로 투여될 수 있다. 실시예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비경구 조성물들은 1회 투여될 수 있으며 1p36 결실 증후군의 증상들로부터 장기간 완화를 제공하는데 효과적이다.

투여될 때, 본 발명의 비경구 조성물들은 약 1시간 이상 (예를 들어, 약 1.5 시간 이상)의 인간 환자들에서 가복사돌에 대한 최대 혈장 농도(T_max)의 시간을 제공한다. 실시예들에서, 인간 환자들에서 가복사돌의 T_max는, 예를 들어, 약 1 내지 약 5 시간, 약 1 내지 약 4 시간, 약 1 내지 약 3 시간, 약 1 내지 약 2 시간 사이의 범위이다. 실시예들에서, 인간 환자들에서 가복사돌의 T_max가 약 1.5 초과로 관찰된다. 실시예들에서, 인간 환자들에서 가복사돌의 T_max가 약 3시간 미만으로 관찰된다. 최대 혈장 농도의 시간은 주입(infusion)이 완료되면 측정된다.

실시예들에서, 비경구 투여용 약학적 조성물들은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서 비경구 투여는 비경구 조성물의 투여 후 약 1 내지 약 120분에서 T_max의 약물동력학적 프로파일을 나타내며; 약 90 내지 약 360분의 기간 동안 적어도 50% C_max 의 혈장 약물 농도가 뒤따른다. 실시예들에서, 가복사돌의 비경구 투여는 예를 들어, 약 10 내지 약 60 분, 약 15 내지 약 90 분, 약 30 내지 약 120 분, 약 60 내지 약 180 분, 약 90 내지 약 180분의 기간 동안 적어도 50% C_max의 혈장 약물 농도가 이어진다.

달리 정의되지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

본 발명에 사용된 용어 "약(about)" 또는 "대략(approximately)"은 당업자에 의해 결정된 특정 값에 대해 허용 가능한 오차 범위 내를 의미하고, 이는 값이 측정 또는 결정되는 방식, 즉, 측정 시스템의 한계들(limitations)에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들어, "약 "은 당업계의 관행에 따라, 3개 이내 또는 3개 초과의 표준 편차들을 의미할 수 있다. 대안적으로, "약 "은 주어진 값의 최대 20%, 최대 10%, 최대 5% 또는 최대 1%의 범위를 의미할 수 있다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템들 또는 공정들과 관련하여, 상기 용어는 값의 10배 이내(order of magnitude), 바람직하게는 5배 이내, 및 더욱 바람직하게는 2배 이내를 의미할 수 있다.

"개선(Improvement)"은 적어도 하나의 증상과 관련하여 측정된 1p36 결실 증후군을 갖는 대상체의 치료를 지칭한다.

"PK"는 약물동력학적(pharmacokinetic) 프로파일을 의미한다. C_max는 약물 투여 후 실험 동안 추정된 최고 혈장 약물 농도(ng/ml)로서 정의된다. T_max 는 C_max 가 추정되는 시간(분)으로 정의된다. AUC_0-Δ는 약물 투여부터 약물이 제거될 때까지의, 혈장 약물 농도-시간 곡선 아래의 전체 면적(total area) (nghr/ml)이다. 곡선 아래의 면적은 클리어런스(clearance)에 의해 제어된다(governed). 클리어런스는 단위 시간(ml/min) 당 약물의 함량이 완전히 제거된 혈액(blood) 또는 혈장(plasma)의 부피로서 정의된다.

"치료하는(Treating)" 또는 "치료(treatment)"는 질병 또는 상태(condition)에 걸리거나 걸리기 쉬운 대상에서 질병 또는 상태의 임상 증상들의 출현을 완화하거나 지연시키는 것을 의미하지만, 아직 질병이나 상태의 임상적 또는 무증상(subclinical) 증상들을 경험하거나 나타내지 않는다. 특정 실시예들에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 상태에 걸리거나 걸리기 쉬운 대상에서 질병 또는 상태의 임상 증상들의 출현을 예방하는 것을 의미할 수 있으나, 아직 질병 또는 상태의 임상적 또는 무증상 증상들을 경험하거나 나타내지 않는다. "치료하는" 또는 "치료"는 또한 질병 또는 상태의 억제, 예를 들어 그것의 발달 또는 적어도 하나의 임상적 또는 무증상 증상들의 정지(arresting) 또는 감소시키는 것을 지칭한다. "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 상태의 완화, 예를 들어, 질병 또는 상태의 퇴행(regression) 또는 그것의 임상적 또는 무증상 증상들 중 적어도 하나를 추가로 지칭한다. 치료될 대상에 대한 이점은 may be 통계적으로(statistically) 유의하거나, 수학적으로(mathematically) 유의하거나, 또는 대상 및/또는 의사가 적어도 인지할 수 있을(perceptible) 수 있다. 그럼에도 불구하고, 예방의(prophylactic (예방을 위한(preventive))) 및 치료적(therapeutic (치유력이 있는(curative))) 치료는 본 발명에 기재된 2개의 별개의 실시예들이다.

"약학적으로 허용가능한(Pharmaceutically acceptable)"은 "일반적으로 안전한 것으로 간주되는", 예를 들어 사람에 투여했을 때 생리학적(physiologically)으로 견딜 수 있고 일반적으로 위장 장애 등과 같은 알레르기 또는 유사한 이상 반응을 일으키지 않는 것인 분자 개체들(entities), 제제들 및 조성물들을 의미한다. 실시예들에서, 이 용어는 FDA 또는 유사한 목록들, 미국 약전(Pharmacopeia) 또는 동물들, 특히 인간들에서 사용하기 위해 일반적으로 인정되는 다른 약전에 의해 시판 전 검토 및 승인을 받아야 하는 연방 식품(Federal Food), 약물 및 화장품법(Cosmetic Act)의 섹션204(s) 및 409에 따른 GRAS 목록으로서, 연방 또는 주 정부의 규제 기관(regulatory agency)에서 승인된 분자 개체들, 제제들 및 조성물들을 지칭한다.

"유효량(Effective amount)" 또는 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 치료되는장애, 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상들을 완화하거나, 달리 원하는 약리학적(pharmacological) 및/또는 생리학적 효과를 제공하기에 충분한 투여량(dosage)을 의미한다.

"약학적 조성물들" 및 "약학적 제제들"은 본 발명에서 상호교환적으로 사용되며 제형들(dosage forms) 및 단위 용량들(unit doses)을 포함한다.

"그것을 필요로 하는 환자(Patient in need thereof)"는 1p36 결실 증후군으로 진단된 개인들을 포함할 수 있다. 방법들 및/또는 조성물들은 예를 들어, wherein the 환자가 신생아(neonate), 유아(infant) (1개월 내지 6개월), 소아 환자(pediatric patient) (6 개월 내지 12세), 청소년 환자(adolescent patient) (12-18 세) 또는 성인 (18 초과(over))인 경우를 포함하는 임의의 개인에게 제공될 수 있다.

본 발명의 기재된 실시예들이 여기에서 설명되고 예시되었지만, 본 발명은 이에 제한되는 것은 아니며, 본 발명은 당해 기술이 허용하는 범위 내에서 광범위하고 명세서도 마찬가지로 해석되어야 하는 것으로 의도된다. 따라서, 위의 설명은 한정적으로 해석되어서는 안되며, 단지 다양한 실시예들을 예시하는 것으로 해석되어야 한다. 당업자는 여기에 첨부된 청구범위의 범위 및 정신(spirit) 내에서 다른 변형들을 구상할 것이다.

Claims

약 20mg 내지 약 50mg의 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 1p36 결실 증후군(1p36 deletion syndrome)의 치료 방법.
제1항에 있어서,
상기 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 1일 1회 투여되는 1p36 결실 증후군의 치료 방법.
제1항에 있어서,
상기 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 1일 2회 투여되는 1p36 결실 증후군의 치료 방법.
제1항에 있어서,
상기 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 1일 3회 투여되는 1p36 결실 증후군의 치료 방법.
제1항에 있어서,
상기 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 제형(conventional dosage form)으로 투여되는 1p36 결실 증후군의 치료 방법.
제1항에 있어서,
상기 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 구강 붕해 제형(orally disintegrating dosage form)으로 투여되는 1p36 결실 증후군의 치료 방법.
약 50mg 내지 약 250mg의 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 1p36 결실 증후군의 치료 방법.
제7항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 연장된 방출 제형(extended release dosage form)인 1p36 결실 증후군의 치료 방법.
제8항에 있어서,
상기 연장된 방출 제형은 투여 후 6시간 이상 동안 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 방출하는 1p36 결실 증후군의 치료 방법.
제7항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 지연된 방출 제형(delayed release dosage form)인 1p36 결실 증후군의 치료 방법.
제7항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 박동성 방출 제형(pulsatile release dosage form)인 1p36 결실 증후군의 치료 방법.
제8항에 있어서,
상기 연장된 방출 제형은 투여 후 12시간 이상 동안 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 방출하는 1p36 결실 증후군의 치료 방법.
약 1mg 내지 약 50mg의 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 1개월 내지 18세의 환자 및 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 1p36 결실 증후군의 치료 방법.
제13항에 있어서,
상기 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 1일 1회 투여되는 1p36 결실 증후군의 치료 방법.
제13항에 있어서,
상기 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 1일 2회 투여되는 1p36 결실 증후군의 치료 방법.
제13항에 있어서,
상기 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 1일 3회 투여되는 1p36 결실 증후군의 치료 방법.
제13항에 있어서,
상기 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 제형으로 투여되는 1p36 결실 증후군의 치료 방법.
제13항에 있어서,
상기 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 구강 붕해 제형으로 투여되는 1p36 결실 증후군의 치료 방법.
제13항에 있어서,
상기 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 연장된 방출 제형으로 투여되는 1p36 결실 증후군의 치료 방법.
제13항에 있어서,
상기 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 지연된 방출 제형으로 투여되는 1p36 결실 증후군의 치료 방법.
제13항에 있어서,
상기 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 박동성 방출 제형으로 투여되는 1p36 결실 증후군의 치료 방법.
1p36 결실 증후군의 치료를 위해 20 mg 내지 50 mg의 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.