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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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1. Gebiet der Erfindung
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Die
Erfindung betrifft die Verwendung einer Zusammensetzung in der Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung einer oralen, ösophagealen oder gastrointestinalen
(GI) Störung,
die ein orales Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge
eines bioadhärenten,
oral aufnehmbaren Systems umfasst, welches stabile Wasser-in-Öl Emulsionen
umfasst. Das System ist so gestaltet, dass es die Mundhöhle und
die Epithel- und Schleimhautmembranen des ösophagischen und gastrointestinalen
(GI) Trakts für
längere
Zeiträume
bedeckt und daran haftet. Der Zweck der Bedeckung ist es, das Mundgewebe
und die Membranen des ösophagischen
und GI-Trakts gegen Magenflüssigkeit
und Enzymangriff zu schützen,
während
eine Heilung bei Ulkus, Speiseröhrenentzündung und
so weiter gefördert
wird, und aktive Arzneimittel über
eine kontrollierte Freisetzungsrate abzugeben. Konfekt- und Kaugummizusammensetzungen,
die die Emulsionen enthalten, werden auch beschrieben.
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2. Beschreibung des Stands
der Technik
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Obwohl
seit langem Bedarf für
Wasser-in-Öl-Emulsionen
mit einem hohen Wasser- oder wässrige Phase-Gehalt
zur Verwendung in Pharmazeutika, Kosmetik- und Toilettenartikel,
wie Nachtcremes oder Arbeitsschutzsalben, Feuchtigkeitscremes und
Lotionen, bestand, ist es schwierig gewesen, solche Emulsionen herzustellen,
in denen die wässrige
Phase 45% bis 55% auf Basis des Relativgewichts überschreitet. Obwohl viele
Vorteile aus dem Bereitstellen eines hohen Wassergehalts in einem
Wasser-in-Öl-Emulsions-System
für insbesondere
kosmetische Anwendungen gezogen werden können, waren die Hersteller
bisher nicht in der Lage, mehr als ca. 50% Wasser der Emulsion zuzufügen, ohne
die Lagerdauerstabilität
der Zubereitung ernsthaft zu beeinträchtigen. Es sollte diesbezüglich klar
sein, dass es wegen der Zeitverzögerung,
die zwischen der Herstellung eines Produkts und dem Verkauf im Handel
entsteht, unerwünscht
ist, eine Emulsion zu verwenden, die in kurzer Zeit zerfällt, insbesondere,
wenn sie Temperaturextreme während
des Transports und der Warenhauslagerung ausgesetzt ist. Obwohl
Stabilität
unter normalen klimatischen Bedingungen von Vorteil ist, sollte
das Emulsionssystem mindestens in der Lage sein, Temperaturen in
der Größenordnung
von 43°C (110°F) für wenigstens
sechs Monate ohne Zerfallen auszuhalten.
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Wasser-in-Öl-Emulsionen
werden in Arbeitsschutzzubereitungen oder Poren okkludierenden Produkten
verwendet, um eine dünne, ölige Schicht über den
Hautflächen
des Nutzers, auf welche die Zusammensetzung aufgebracht wird, zu
erzeugen. Ein Erhöhen
der Menge der hydrophilen inneren Phase in der Emulsion verringert
das ölige
Gefühl
des Materials, ohne den Gesamtnutzen der Formulierung nachteilig
zu beeinträchtigen.
Solche Formulierungen haben größeren Kundenzuspruch,
weil der höhere
hydrophile Inhalt den Verdampfungs- und dadurch kühlenden
Effekt der Creme oder Lotion nach Auftragen verbessert. Produkte, welche
aus diesen Emulsionssystemen hergestellt sind, sind im US-Patent
Nr. 4,385,049 von Robert C. Cuca beschrieben, welches Emulsionen
offenbart, die aus Lipid- und Nicht-Lipidphasen zusammengesetzt
sind. Es offenbart ein Abgabesystem für topische Zubereitungen, das
während
der kommerziellen Verwendung stabil ist. Die Emulsionen sind Wasser-in-Öl-Emulsionen,
in welchen die Wasserphase wenigstens 75 Vol.-% der Emulsion ausmacht.
Der Emulgator ist ein nichtionischer, öllöslicher, gerad- oder verzweigtkettiger
Ester oder Kombinationen hiervon, wobei die Zusammensetzung wenigstens
zwei Wasserstoffbrückenbindungsstellen pro
Molekül
aufweist.
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Die
Verwendung von Wasser-in-Öl-Emulsionen
als ein flüssiges
oder halbflüssiges
System für
den oralen Gebrauch ist nicht erfolgreich gewesen. Das US-Patent
Nr. 2,948,686 von Gianladis beschreibt Wasser-in-Öl-Emulsionen,
jedoch war es dem Patentinhaber nicht möglich gewesen, mehr als ca.
52% Wasser in sein Emulsionssystem aufzunehmen.
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Außerdem ist
es aus GB 2 139 919 A bekannt, Emulsionen zur Verfügung zu
stellen, welche aus Lipid- und Nicht-Lipidphasen aufgebaut sind.
Die Anmeldung offenbart auch ein Abgabesystem für topische Zubereitungen, die
im Handel stabil sind. Die Emulsion ist eine Wasser-in-Öl-Emulsion,
in welcher die Wasserphase wenigstens 70 Volumenprozent der Emulsion
umfasst, oder ähnliche
Emulsionen mit Glycerin, Sorbitol, Zuckersirup als eine disperse
Phase. Der Emulgator ist ein nichtionischer, öllöslicher, gerad- oder verzweigtkettiger
Ester, oder Kombinationen davon, wobei die Zusammensetzung wenigstens
zwei Wasserstoffbrückenbindungsstellen
pro Molekül
aufweist, z. B. Polyglyceriloleate oder Glycerinmonoisostearat.
Die disperse Phase können
aktive Wirkstoffe, suspendierte Feststoffe, Emulsionen, Füllstoffe,
Verdünnungsmittel,
Farbstoffe, Geschmacksstoffe oder Puffer sein; das Öl kann ein
Mineralöl
oder pflanzliches Öl
sein.
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Die
vorliegende Erfindung überwindet
diese Nachteile durch Verwendung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch
1, sowie eines medizinischen Kaugummis gemäß Anspruch 8 und eines medizinischen
Konfekts gemäß Anspruch
9. Solche Systeme ermöglichen,
dass die Zusammensetzung oder das erfinderische Produkt bei oraler
Einnahme die Mundhöhle
und Membranen des ösophagischen
und/oder GI-Trakts bedeckt und gegen hohe Azidität, Enzymabbau und Refluxzustände schützt, während es
möglich
ist, dass der aktive Arzneistoff über kontrollierte Freisetzungsraten
aus der Formulierung freigesetzt wird.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung betrifft die Verwendung einer Zusammensetzung in der Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung einer oralen, ösophagischen oder GI-Trakt-Störung, welche
umfasst: orales Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge
eines bioadhärenten,
oral aufnehmbaren Systems, welches umfasst: ein Wasser-in-Öl-System
mit wenigstens zwei Phasen, eine Phase umfasst 75 bis 99 Volumenprozent
einer inneren hydropholen Phase und die andere Phase umfasst 25
bis 1 Volumenprozent einer äußeren hydrophoben Phase,
und wobei die äußere hydrophobe
Phase zwei Komponenten umfasst, wobei eine Komponente 3 bis 97 Volumenprozent
der hydrophoben Phase eines hydrophoben Öls und die andere 97% bis 3%
eines Emulgators mit einem HLB-Wert von weniger als 10 ist.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
enthält
die hydrophile Phase ein aktives pharmazeutisches Material, welches
wasserlöslich
ist.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
werden wasserunlösliche,
aktive pharmazeutische Materialien in der hydrophoben Phase verwendet.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen
beinhalten die Auswahl der hydropholen Phase aus Wasser, Glycerin,
Sorbitollösungen,
Zuckersirups, Polymerlösungen,
und Mischungen davon. Die innere Phase liegt vorzugsweise in Mengen
von 80 bis 90 Volumenprozent vor.
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Im
Gegensatz dazu, ist das hydrophobe Öl aus der Gruppe gewählt, welche
aus Mineralöl,
natürliches oder
synthetisches pflanzliches Öl,
langkettige Fettsäuren
und Alkohole aus geradkettigen Alkylen mit 12 bis 32 Kohlenstoffatomen,
Wachsen und Mischungen daraus, besteht.
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Die
Emulsionen dieser Erfindung enthalten auch Emulgatoren. Bevorzugt
sind die Emulgatoren in der hydrophoben (lipidischen) oder äußeren Phase
löslich.
Geeignete Emulgatoren sind jene ölmischbaren,
oberflächenaktiven
Verbindungen, die für
die Verwendung bei Lebensmitteln, Pharmazeutika und/oder Kosmetika geeignet
sind, wobei Beispiele solcher Emulgatoren geringmolekulargewichtige
Polyglycerole, die mit Fettsäuren
oder Fettsäureestern
verestert sind, oder Mono- und Diglyceridmischungen alleine oder
mit Zusatz von Metallseifen, wie zum Beispiel Aluminiumstearat,
sind. Die Metallseifen scheinen die Eigenschaften von einigen der
Emulsionen zu verbessern. Zusätzliche
Emulgatoren können
in der hydrophoben Phase anwesend sein und sind aus der Gruppe,
bestehend aus Sorbitanester, Polyglycerolester von Fettsäuren, Glycerolester
von Fettsäuren,
1 bis 5 Mol Ethoxylate von Fettsäuren
oder Estern, Saccharidderivate und Mischungen daraus, gewählt.
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Bei
einer Methode zur Behandlung einer ösophagischen oder GI-Trakt-Störung oder
um die Absorption eines aktiven Materials für eine systemische Wirkung
bei einem Menschen oder Tier zu ermöglichen, kann eine therapeutisch
wirksame Menge eines bioadhärenten,
oral aufnehmbaren Systems in die Mundhöhle verabreicht werden, welches
umfasst: ein Wasser-in-Öl-System
mit wenigstens zwei Phasen, eine Phase umfasst 75 bis 99 Volumenprozent
einer inneren hydrophilen Phase, die andere Phase umfasst 25 bis
1 Volumenprozent einer äußeren hydrophoben
Phase, wobei die äußere hydrophobe
Phase aus zwei Komponenten zusammengesetzt ist, wobei eine Komponente
3 bis 97 Volumenprozent der hydrophoben Phase eines hydrophoben Öls und die
andere 97% bis 3% eines Emulgators mit einem HLB-Wert von weniger
als 10 ist.
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In
einer weiteren Ausführungsform
ist eine Kaugummizusammensetzung für die Verabreichung der Emulsionen
dieser Erfindung an die Mundhöhle
vorgesehen, welche umfasst
- a) eine Gummibasis,
in einer Menge die ausreicht, um eine Kaugummizusammensetzung zu
bilden;
- b) effektive Mengen von Kaugummizusätzen, um die Gummibasis zu
erweichen; und
- c) eine effektive Menge einer aktiven, pharmazeutischen Zusammensetzung,
die innerhalb eines Wasser-in-Öl-Emulsionssystems
mit wenigstens zwei Phasen dispergiert ist, wobei eine Phase von
75 bis 99 Volumenprozent einer inneren hydrophilen Phase und die
andere Phase von 25 bis 1 Volumenprozent einer äußeren hydrophoben Phase umfasst,
wobei die äußere, hydrophobe
Phase zwei Komponenten umfasst, von denen eine Komponente 3 bis
97 Prozent eines hydrophoben Öls
und die andere 97 bis 3 Prozent eines Emulgators mit einem HLB-Wert
von weniger als 10 ist.
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In
einer anderen Ausführungsform
ist eine Konfektszusammensetzung zur Abgabe der Emulsionen dieser
Erfindung an die Mundhöhle
angegeben, welche umfasst
- a) eine Konfektzusammensetzung;
und
- b) eine effektive Menge einer aktiven, pharmazeutischen Zusammensetzung,
die in einem Wasser-in-Öl-System
mit wenigstens zwei Phasen dispergiert ist, wobei eine Phase 75
bis 99 Volumenprozent einer inneren, hydropholen Phase und die andere
Phase 25 bis 1 Volumenprozent einer äußeren, hydrophoben Phase umfasst,
wobei die äußere, hydrophobe
Phase zwei Komponenten umfasst, von denen eine Komponente 3 bis
97 Prozent eines hydrophoben Öls
und die andere 97 bis 3 Prozent eines Emulgators mit einem HLB-Wert
von weniger als 10 ist.
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GENAUE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Die
in dieser Erfindung verwendete Zubereitung ergibt eine oral anwendbare
Emulsion oder Suspension mit unterschiedlichen Viskositäten und
Fließeigenschaften.
Vorzugsweise ist das System ein flüssiges oder halbflüssiges Emulsions-
oder Suspensionssystem oder eine feste Emulsion, die sich bei Körpertemperaturen
verflüssigt,
um zu dem Zweck des Bedeckens der Mundhöhle, ösophagischen und/oder GI-Trakt-Membranen
oral aufgenommen zu werden. Alternativ wird die Emulsion in einem
geeigneten pharmazeutischen Träger,
einer Kaugummizusammensetzung, einer Konfektzusammensetzung oder
anderen geeigneten Trägervehikel
abgegeben.
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Wenn
die Emulsionen entweder direkt oder mit einem Träger verwendet werden, wird
von ihnen erwartet, dass sie für
längere
Zeiträume
an Ort und Stelle verbleiben und als ein Reservoir für die Abgabe
von Arzneistoffen oder pH-modifizierenden
Bestandteilen dienen. Die allen Formulierungen dieser Erfindung
gemeinsame Eigenschaft ist das Bedecken und Anhaften des Systems
an Schleimhautmembranen des Munds, Rachens, Ösophagus und/oder GI-Trakts
für längere Zeiträume. Die
Formulierungen bedecken und schützen die
Membranen des Munds, Ösophagus
und/oder GI-Trakts gegen Magenflüssigkeit
und/oder Enzymangriff, während
sie die Heilung von Ösophagitis
und Ulkus, sowie anderen Störungen,
fördern.
Die sich ergebende Schutzschicht bietet auch die Möglichkeit,
als ein Reservoir für
Arzneistoffe oder pH-modifizierende Bestandteile zu dienen.
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Die
Formulierungen können
einen Puffer zur verlängerten
Abgabe zum Kontrollieren des pH über
eine längeren
Zeitraum durch längeres
Verbleiben durch Adhäsion
an Ösophagus
und Villi, sowie durch Anschwellen und Widerstand gegenüber Pylorusaustritt,
enthalten. Die Filmschicht, die eine amorphe Struktur hat wenn sie
an biologischem Gewebe anhaftet, gleicht sich zudem selbst kontinuierlich
der Organmuskulatur an und erzeugt ein symbiotisches, therapeutisches
Abgabesystem, das für
längere
Zeiträume
im Zielgewebe, wie z. B. im Mund, Ösophagus, Rachen und/oder Magen
verbleibt. Wegen des einzigartigen Emulsionssystems, hat der Schutzfilm
die Fähigkeit
mit fortschreitender Zeit durch Absorption von vorhandenen Flüssigkeiten
in die die hydrophile Schicht des Systems in seiner Dicke zuzunehmen.
Dies kann dann eine dickere Schicht als Schutzschicht ergeben. Im
Gegensatz hierzu, neigen die Polymersysteme des Stands der Technik
dazu, schnell abgewaschen zu werden.
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Wie
diskutiert, ist das bioadhärente
System fähig,
für längere Zeiträume an der
Schleimhaut zu haften. Während
der Haftung absorbiert das System Feuchtigkeit und ermöglicht,
dass der Arzneistoff über
das Epithelgewebe transportiert wird. Die Haftung erfolgt von 30
Minuten bis 24 Stunden und vorzugsweise 2 bis 8 Stunden. Es ist
berechnet worden, dass durch Verwenden des Systems eine Diffusionsmatrix
gebildet wird, welche den Transport von biologisch aktivem Material
aus dem System durch das Epithelgewebe in weniger als 2 Stunden
und vorzugsweise von 50 Minuten bis 2 Stunden ermöglicht.
Ohne an irgendeine Theorie der Aktivität gebunden zu sein, wird angenommen,
dass das vorliegende Bioadhäsionssystem
ermöglicht,
dass ausreichend aktiver Inhaltsstoff aus dem bioadhäsiven Substrat
durch das orale oder ösophageale
Epithel und in die Gefäße des Kapillarbetts,
das sich innerhalb der oralen und ösophagealen Schleimhaut befindet,
diffundiert. Diese Kapillarbetten haben einen direkten Zugang zu
und werden in den allgemeinen systemischen Kreislauf der Flüssigkeiten
im Körper,
einschließlich
Plasma, Serum, Lymphe und Blut, drainiert.
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Ein
eindeutiger Vorteil der Verwendung eines bioadhäsiven Substrats auf der oralen
und ösophagealen
Schleimhaut ist es, die systemische Zirkulation von ausreichend
aktiven Wirkstoffen zu bewirken, was sich durch eine orale Verabreichung
des aktiven Wirkstoff-/Arzneistoffabgabesystems an Mundhöhle und Ösophagus
ergibt. Auf diese Weise kann biologisch empfindliches Material oral
verabreicht werden, was bisher nicht möglich gewesen ist.
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In
konventionellen Behandlungen werden biologisch empfindliche Materialien,
wie z. B. Proteine und Hormone, durch direkte Injektion oder Infusion
direkt in den systemischen Kreislauf verabreicht, da der aktive Arzneistoff
nach dem Einbringen in den Gastrointestinaltrakt im Wesentlichen
verdaut oder zerstört
wird. In dem vorliegenden bioadhäsiven
Abgabesystem wird der aktive Arzneistoff in einer geschützten Weise,
welche dem aktive Arzneistoff nicht nachträglich ist, verabreicht, und
ermöglicht
aufgrund der bioadhäsiven
Natur der Arzneistoffabgabeplattform eine ausreichende Retentionszeit
am Absorptionsort für
eine ausreichende Absorption des aktiven Arzneistoffs. Außerdem wird
erwartet, dass das Einbringen des aktiven Arzneistoffs in das bioadhäsive Abgabesystem
den aktiven Arzneistoff vor chemischem und physikalischem Abbau
bewahrt.
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Der
Ausdruck "orale
Störungen" oder "dentale Störungen" bezieht sich auf
Störungen
von Lippen, Mund und Zunge, einschließlich Backenschleimhaut, Speicheldrüsen, Gaumen
und Stomatitis; Zahnkaries, einschließlich Zahnfleischentzündung und
periapikate Abszesse; peridontale Erkrankungen, einschließlich Gingivitis
und Peridontitis; temporomandibulare Verbindungsstörungen;
Neoplasmen von Gewebe; und dentale Notfälle, einschließlich Zahnschmerzen,
frakturierte und avulsierte Zähne,
und so weiter.
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Der
Ausdruck "Pharynx-, ösophageale
und/oder GI-Trakt-Störungen" bezieht sich auf
solche Störungen,
die in Pharynx, Ösophagus
auftreten, funktionale Dyspepsie und andere nichtspezifische gastrointestinale
Beschwerden, gastrointestinale Blutungen, Störungen des Ösophagus, Magens und Duodenums,
akuter Abdomen und operative Gastroenterologie, Diarrhoe, Konstipation,
Gastroenteritis, entzündliche
Erkrankungen der Gedärme
und so weiter.
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Spezifische
nicht-einschränkende
Störungen,
welche durch die Emulsionen dieser Erfindung behandelbar sind, umfassen
die folgenden:
Pre-ösophagische
Dysphagie; ösophagische
Dysphagie; gastroösophagischer
Reflux; korrosive Ösophagitis und
Strukturen, wie
- a) Ösophagusdivertikel
- b) Hiatushernie (oder gastroösophagische
Refluxstörung
(GERD))
- c) ösophagische
Lazeration und Ruptur, und
- d) infektiöse
Störungen
des Ösophgus;
funktionale Dyspepsie; Nausea und Vomitus; Globussensation; adulte
Rumination; Halitosis, real und eingebildet, arteriovenöse Missbildungen;
Gastritis; peptischer Ulkus; Neoplasmen des Magens; abdominale Schmerzen;
Peritonitis; Pankreatitis; Pankreaskarzinom; Diarrhoe; Konstipation;
Gastroenteritis, infolge bakterieller Enterotoxine; hämorrhagische
Kolitits, Staphylokokken-Nahrungsmittelvergiftung,
Botulismus, Malabsorptionssyndrom, wie
- i) Kohlenhydratintoleranz
- ii) Zöliakie
- iii) tropischer Spruce
- iv) Whipple'sche
Krankheit
- v) intestinale Lymphangiektasie und
- vi) Infektion und Verseuchung; Crohn's Krankheit; ulcerative Kolitis und
so weiter.
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Neben
der Behandlung dieser verschiedenen Störungen ist das Versorgungssystem
nützlich
beim Verbessern des Transports von biologisch aktiven Komponenten
durch das Epithel und in die Kapillarbettenschichten oder Kreislaufstrukturen
innerhalb der Epithelschleimhaut. Auf diese Weise ist es möglich, biologisch aktives
Material, welches durch Magensäure
oder Magen-/Intestinal-Enzyme
inaktiv gemacht werden würde, oral
zu verabreichen, ohne dass eine Injektion notwendig ist. Beispiele
für nützliche
Verbindungen, die auf diese Weise verabreicht werden können, umfassen
Proteine, Peptide, Polypeptide, Hormone und so weiter. Nichteinschränkende Beispiele
umfassen das Human-Wachstumshormon (hGH), Insulin, Gewebe-Plasminogen-Aktivator
(tPA), Calcitonin, Atrial natriuretischer Faktor und Erythropoietin.
Das vorliegende System ist aus zwei Phasen zusammengesetzt; eine
hydrophile innere Phase und eine hydrophobe äußere Phase. Insbesondere umfasst
das vorliegende System ein Wasser-in-Öl-System mit wenigstens zwei
Phasen, wobei eine Phase von 75 bis 99 Volumenprozent einer inneren
hydrophilen Phase und die andere Phase von 25 bis 1 Volumenprozent
einer äußeren hydrophoben
Phase umfasst. Ein einzigartiges Merkmal der äußeren hydrophoben Phase ist,
dass sie aus zwei Komponenten besteht, wobei eine Komponente 3 bis
97 Volumenprozent der hydrophoben Phase eines hydrophoben Öl und die
andere 97 bis 3 Volumenprozent einer hydrophoben Phase eines Emulgators
mit einem HLB-Wert von weniger als 10 ist.
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Die
hydrophile Polymerphase liegt im Abgabesystem in Mengen von 75%
bis 99% und vorzugsweise 80 bis 90 Volumenprozent des Gesamtsystems
vor. Wie oben diskutiert, liegt die hydrophile Polymerphase in weit
größeren Mengen
als die äußere hydrophobe
Phase vor, und ist so ausgeführt,
dass sie die Retention des aktiven Materials bei Verwendung ermöglicht.
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Vorzugsweise
ist die hydrophile Phase aus der Gruppe, bestehend aus Wasser, Glycerin,
Sorbitollösungen,
Zuckersirups, Polymerlösungen
und Mischungen davon, gewählt.
Das hydrophile Polymermaterial muss in der hydrophoben Phase nicht
löslich
sein und ist vorzugsweise aus Wasser und Sorbitollösungen gewählt, wie
Lösungen,
die 70 Volumenprozent Sorbitol enthalten. Eine Vielzahl natürlicher
Polymere oder Derivate davon, sowie synthetische Polymere können auch
verwendet werden. Polymerbeispiele umfassen Polyethylenglykolpolymere
mit einem mittleren Molekulargewicht von wenigstens 1000 und vorzugsweise
von ca. 200 bis 2 Millionen oder mehr. Beispiele für Zuckersirups
umfassen Maissirup, Hochfruktosemaissirup, und Beispiele für Zuckerlösungen umfassen
Rohrzuckerlösungen,
Dextroselösungen,
Lycasin und so weiter.
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Die
hydrophobe Phase liegt im Abgabesystem in weit geringeren Mengen
als die innere Phase vor. Im Allgemeinen sind Mengen von 25% bis
1 Volumenprozent des Systems verwendbar, mit bevorzugten Mengen von
20% bis 10%. Die hydrophobe Phase ist speziell gestaltet, die frühere Verwendung
geringer Mengen eines Emulgators zu vermeiden. Insbesondere ist
das vorliegende System aus zwei Komponenten zusammengesetzt, ein
hydrophobes Öl
und ein Emulgator.
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Im
Allgemeinen werden Mengen von 3% bis 97% eines hydrophoben Öls im äußeren System
verwendet, basierend auf dem Gewicht des äußeren Systems. Zusätzlich liegen
auch Mengen von 3% bis 97% des Emulgators in der äußeren Phase
vor. Durch Anheben des Emulgatorgehalts in der äußeren Phase, so dass er ca.
oder weniger als 50% der Ölphase
ausmacht, wird eine haftende Formulierung hergestellt, welche an der
Schleimhaut des GI-Trakts
haftet. Die Konfiguration der äußeren Phase
ist kritisch, um zu verhindern, dass die innere Phase nach Verwenden
koalesziert und zerfällt.
Durch Verwendung von relativ hohen Mengen an Emulgator und Mischungen
davon, wird die Fähigkeit
der inneren Phase zum Absorbieren von wässrigen Komponenten verbessert.
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Das
hydrophobe Öl
kann aus einer großen
Auswahl von Materialien gewählt
werden, und ist vorzugsweise ein Mineralöl, natürliches oder synthetisches
Pflanzenöl,
langkettige Fettsäuren
und Alkohole von geradkettigen Alkylen, die von 12 bis 32 Kohlenstoffatome
haben, Wachse und Mischungen davon.
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Jedes
physiologisch geeignete, oral verwendbare Öl oder Mischungen davon, einschließlich solcher Öle, welche
die Spezifikationen des United States Phrmacopeia or National Formulary
erfüllen,
können
bei der Ausführung
der Erfindung verwendet werden. Beispiele umfassen Erdnussöl, Safloröl, Sojabohnenöl, Baumwollsaatöl, leichtes
Mineralöl,
Maisöl,
Olivenöl,
Sesamöl,
Rizinusöl,
Isopropyl-Myristatöl
und Kokosnussöl.
Besonders bevorzugt ist Mineralöl.
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Besonders
bevorzugte Wachsmaterialien sind aus Tierwachsen, pflanzlichen Wachsen,
Petroleumwachsen, synthetische Wachsen, und Mischungen davon, gewählt, und
umfassen ohne Einschränkung
Bienenwachs, Lanolin, Kandelillawachs, Karnaubawachs, mikrokristallines
Wachs, Karbowachs, und Mischungen davon. Ferner kann das Wachsmaterial
aus der Gruppe, bestehend aus Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, und
Mischungen davon, gewählt
werden.
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Der
in den Formulierungen dieser Erfindung verwendete Emulgator findet
Verwendung beim Verhindern, dass die innere Phase nach Verwendung
koalesziert und zerfällt.
Dabei ergibt sich der Vorteil, dass die Wirksamkeit jedes Arzneistoffs
gegenüber
jener, die mit kommerziellen Formulierungen erzielt werden kann, erhöht wird.
Ein anderes wünschenswertes
Merkmal ist, die Freiheit von fremden ionischen Materialien ist,
die in Formulierungen des Stands der Technik vorhanden sein können.
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Vorzugsweise
sind die Emulgatoren in der hydrophoben (lipoiden) oder äußeren Phase
löslich.
Geeignete Emulgatoren sind jene ölmischbaren,
oberflächenaktive
Verbindungen, welche zur Verwendung in Nahrungsmitteln, Arzneimitteln
und/oder Kosmetika geeignet sind, wobei Beispiele für solche
Emulgatoren niedrigmolekulargewichtige Polyglycerole, welche mit
Fettsäuren
oder Fettsäureestern
verestert worden sind, oder Mono- und Diglyceridmischungen allein
oder mit einem Zusatz von Metallseifen, wie z. B. Aluminiumstearat, sind.
Die Metallseifen scheinen die Eigenschaften einiger der Emulsionen
zu verbessern.
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Besonders
bevorzugte Emulgatoren haben einen HLB-Wert von weniger als 10 um
diese gewünschten
Merkmale zu erreichen. HLB ist eine qualitative Beschreibung für Emulgatoren,
wobei das Verhältnis
von hydrophil zu lipophil bewertet werden kann. Emulgatoren mit
HLBs unter 10 sind stärker
lipidlöslich
als wasserlöslich
und neigen dazu, stabile Wasser-in-Öl-Emulsionen zu bilden.
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Der
Emulgator ist vorzugsweise aus Sorbitanestern, Polyglycerolester
von Fettsäuren,
Glycerolestern von Fettsäuren,
1 bis 5 mol Ethoxylate von Fettsäuren
oder Ester, Saccharidderivate und Mischungen davon, gewählt. Besonders
bevorzugte Emulgatoren sind aus der Gruppe, bestehend aus Polyglycerololeate,
Sorbitanmonooleate, Glycerolmonooleate und Mischungen davon, gewählt.
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Beispiele
für Saccharidderivate
umfassen Fettsäuresaccharidderivate,
wie Sucroseoleat und Sucrosestearat. Beispiele für Glycerol- und Polyglycerolester
umfassen Mono-, Di-, Tri- und Polyglycerolester mit Ölsäure und
Stearinsäure.
Die Kohlenstoffkettenlänge
der Fettsäuren
kann von ca. C10-22 und vorzugsweise von ca. C12-18 betragen.
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Zusätzlich zu
den genannten Komponenten der hydrophoben Schicht, kann diese Schicht
auch andere Komponenten zur Begünstigung
der Bildung der in dieser Erfindung eingesetzten Wasser-in-Öl-Emulsionen enthalten.
Solche Komponenten können
Verdünnungsmittel,
sowie andere Exzipientien enthalten; Bindemittel, wie Ethylzellulose,
Natriumcarboxymethylzellulose, Polyvinylpyrrolidon; und dergleichen.
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Die
Viskositäten
der Formulierungen werden so eingestellt, dass sie eine flüssige bis
halbflüssige
Konsistenz haben, das heißt,
sie können
von einer gießbaren
bis zu einer halbdicken Konsistenz reichen. Feste Emulsionsformulierungen,
die sich bei Körpertemperaturen
verflüssigen,
sind auch herstellbar, und sind dort wünschenswert, wo die Tragbarkeit
und Leichtigkeit der Verwendung durch einen Patienten wichtig ist.
Wenn feste oder halbfeste Viskositäten verwendet werden, ist es
für die
Formulierung wichtig, dass nachdem sie oral aufgenommen worden ist,
am Beginn eine Fließeigenschaft
zeigt, die ein Bedecken von Pharynx, Ösophagus, und GI-Trakt ermöglicht.
Dickere Materialien beschichten nicht gut und bleiben als ein Bolus
im Magen. Dünnere
Viskositäten
neigen dazu, zu leicht zu fließen
und bedecken nicht einheitlich, und können zu schnell durch den Gi-Trakt
passieren. Vorzugsweise sind hierfür Viskositätsbereiche von ca. 20,000 bis über 1 Million
Centipoise effektiv. Wenn die Viskositäten zu gering sind, destabilisiert
sich die Emulsion, zerfällt
und macht das Produkt unbrauchbar.
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Der
Gesamtgrad von Härte,
Klebrigkeit und Schmelzpunkt wird in erster Linie durch das Mischen
der Komponenten der äußeren Phase
kontrolliert, und zu einem geringeren Grad durch die Menge an gelösten Stoffen
in der inneren Phase. Ein bestimmter Grad an Plastizität ist auch
in der äußeren Phase
erforderlich, da ansonsten das fertige Produkt brechen und sehr
schnell Flüssigkeit
abgeben würde.
Plastizität
wird gewöhnlich
durch das Einbringen geeigneter Mengen lipidlöslicher Öle und flüssiger oberflächenaktiver
Stoffe erreicht. Die Haupttypen von Inhaltsstoffen zur Kontrolle
des Gesamtschmelzpunkts und der Härte sind harte Fette (meist
Triglyceride, aber auch einige Mono- und Diglyceride), Wachse (Paraffin,
mikrokristallin, pflanzlich, mineralisch und tierisch), Fettalkohole
und Säuren
und Fettsäureester.
Diese Techniken sind wohlbekannt bei der Herstellung von Feststoffzusammensetzungen,
die bei Körpertemperatur
schmelzen.
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Die
in dieser Erfindung verwendeten Formulierungen können hergestellt werden, indem
sie mit einem aktiven Material oder Arzneistoff bei der Herstellung
vorgemischt werden. Ohne hierauf eingeschränkt zu sein, werden wasserlösliche Arzneistoffe
vorzugsweise in der hydrophilen inneren Phase verwendet, wohingegen wasserunlösliche Arzneistoffe
in der äußeren hydrophoben
Phase vorliegen.
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Das
aktive Material(ien) oder Arzneistoff(e) kann als eine einzige Arzneistoffentität oder eine
Kombination von Entitäten
beschrieben werden. Das Abgabesystem ist so gestaltet, dass es mit
Arzneistoffen mit einer hohen Wasserlöslichkeit, wie auch mit Arzneistoffen
mit einer geringen Wasserlöslichkeit
verwendet werden kann, um ein Arzneistoffabgabesystem herzustellen,
das kontrollierte Abgaberaten hat. Der Ausdruck "Arzneistoff" umfasst ohne Einschränkungen
Medikamente, Vitamine, mineralische Ergänzungsstoffe und andere chemische
oder biologische Substanzen, die bei der Behandlung, Prävention,
Diagnostik, Heilung oder Linderung von Krankheiten oder Beschwerden
des Gastrointestinaltrakts vorgesehen sind, oder Substanzen, welche
die Struktur oder Funktion des Gastrointestinaltraktkörpers beeinträchtigen,
sowie die Adsorption von Arzneistoffen in den systemischen Kreislauf
unterstützen;
dies alles wird hier als "Störung" bezeichnet.
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Geeignete
Kategorien von Arzneistoffen, die in der vorliegenden Anmeldung
verwendet werden können,
können
stark variieren und betreffen im Allgemein jeden stabilen Arzneistoff
oder eine Kombination davon. Nicht einschränkende Beispiele umfassen:
anabolische
Mittel
Antazida
Antiastmatika
anticholesterolämische und
antilipidische Mittel
Antikoagulantien
Antikonvulsantien
Antidiarrhetika
Antiemetika
antiinfektive
Mittel
antientzündliche
Mittel
antimanische Mittel
Antinauseantien
Antifettleibigkeitsmittel
antipyretische
und analgetische Mittel
antispasmodische Mittel
antithrombotische
Mittel
antiurikämische
Mittel
Antihistaminika
Antitussiva
Appetitzügler
Biologika
cerebrale
Dilatoren
koronare Dilatoren
Dekongestantien
Diuretika
erythropoietische
Mittel
Expektorantien
gastrointestinale Sedativa
hyperglykämische Mittel
Hypnotika
hypoglykämische Mittel
Ionenaustauschharze
Laxativa
mineralische
Zusatzstoffe
schleimlösende
Mittel
neuromuskuläre
Wirkstoffe
peripherale Vasodilatoren
Psychotropika
Sedativa
Stimulantien
thyroide
und antithyroide Mittel
Uterinrelaxantien
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Beispielhafte
Kategorien und spezifische Beispiele von aktiven Arzneistoffen umfassen:
(a) Antitussiva, wie Dextromethorphan, Dextromethorphanhydrobromid,
Noscapin, Carbetapentancitrat, und Chlophedianolhydrochlorid; (b)
Antihistaminika, wie Chlorpheniraminmaleat, Phenindamintartrat,
Pyrilaminmaleat, Doxylaminsuccinat, und Phenyltoloxamicitrat; (c)
Decongestantien, wie Phenylephrinhydrochlorid, Phenylpropanolaminhydrochlorid,
Pseudoephedrinhydrochlorid, Ephedrin; (d) verschiedene Alkaloide,
wie Codeinphosphat, Codeinsulfat und Morphin; (e) mineralische Zusatzstoffe
wie Kaliumchlorid, Zinkchlorid, Calciumcarbonate, Magnesiumoxid
und andere Alkalimetalle und Erdalkalisalze; (f) Laxativa, Vitamine
und Antazida (g) Ionenaustauschharze, wie Cholestryramin; (h) anticholesterolämische und
antilipidische Mittel; (i) Antiarrhythmika, wie N-Acetylprocainamid;
(j) Antipyretika und Analgetika, wie Acetaminophen, Aspirin und
Ibuprofen; (k) Appetitzügler,
wie Phenylpropanolaminhydrochlorid oder Coffein; und (l) Expektorantien,
wie Guaifenesin; (m) Antazida, wie Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid;
(n) Biologika, wie Peptide, Polypeptide, Proteine und Aminosäuren, Hormone,
Vakzine, Fragment-Arzneimittel, wie Wachstumshormone, Interferone
und andere bioaktive, peptidische Komponenten, wie HGH, TPA, Calcitonin,
ANF, EPO und Insulin, und (o) antiinfektive Mittel, wie Antifungizide,
Antiviralika, Antiseptika und Antibiotika.
-
Zusätzliche
nützliche
aktive Medikamente umfassen antientzündliche Substanzen, Coronardilatoren, Cerebraldilatoren,
peripherale Vasodilatoren, Antiinfektiva, Psychotropika, Antimanika,
Stimulantien, Laxativa, gastrointestinale Sedativa, antidiarrhetische
Zubereitungen, antianginale Arzneistoffe, Antikoagulantien und antithrombotiche
Arzneistoffe, Hypnotika, Sedativa, Antiemetika, Antinauseantien,
Anticonvulsantien, neuromuskuläre
Arzneistoffe, hyper- und hypoglykämische Mittel, thyroidale und
antithyroidale Zubereitungen, Diuretika, Antispasmodika, Uterinrelaxantien,
Antifettleibigkeitsarzneistoffe, anabolische Arzneistoffe, erythropoietische
Arzneistoffe, Antiasthmatika, Hustenhemmmittel (Antitussivua), Mukolytika,
Antiurikämische
Medikamente, und dergleichen.
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Die
Arzneimittel werden in Mengen verwendet, die therapeutisch wirksam
sind. Während
die wirksame Menge eines Arzneistoffs von dem verwendeten Arzneistoff
abhängt,
sind Mengen von 5% bis 65% in das vorliegende Abgabesystem leicht
eingebracht worden, wobei eine kontrollierte Freisetzung erreicht
wird.
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Die
Systeme können
durch kontinuierliche oder Chargenprozesse hergestellt werden. Wie
bei der Herstellung von herkömmlichen
Emulsionen, wird eine Scherkraft auf die Systemkomponenten durch
die Verwendung von Homogenisatoren, Mühlen, Stoßflächen, Ultraschall, Schütteln oder
Vibration ausgeübt.
Anders als wie bei herkömmlichen
Emulsionen, sollte die Mischscherung bei niedrigen Werten stattfinden,
um eine Zerstörung
des Systems durch Ausüben
von überschüssiger Energie
zu vermeiden. Die Temperatur ist bei der Herstellung der Systeme
gewöhnlich
kein kritischer Faktor. Die verwendeten Temperaturen hängen von
dem gewünschten
Endprodukt ab.
-
Die
Systeme können
durch Mischen der inneren mit der äußeren Phase in einem Mischer
vom Planeten-Typ hergestellt werden. Eine andere Art zur Herstellung
des Systems ist die Verwendung eines kontinuierlichen Mischers,
welcher mehrere Laufräder
umfasst. Die äußere Phase
wird zuerst in den kontinuierlichen Mischer eingebracht, bis sie
den Pegel des untersten Laufrads in der Mischkammer erreicht. Die
beiden Phasen werden dann durch den Boden des Mischers in einem
geeigneten Verhältnis
gleichzeitig eingebracht, wenn sich sein Laufrad oder Laufräder drehen,
um eine Scherkraft auf die Komponenten auszuüben. Das fertige Produkt wird
durch die Oberseite des Mischers entnommen. Die tatsächliche
Geschwindigkeit des Laufrads oder Laufräder wird, abhängig davon,
wie in dem erzeugten Produkt die Flussrate der beiden Phasen ist, variieren.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
wurden der aktive Wirkstoff oder Arzneistoff und die Zutaten der
inneren Phase bei Raumtemperatur (24°C) zusammengemischt. Die Zutaten
der äußeren Phase
wurden in einem separaten Gefäß zusammengemischt.
Die Zusammensetzung der inneren Phase wurde langsam zur Zusammensetzung
der äußeren Phase
gegeben, wobei die beiden Phasen bei einer geringen Scherkraft gemischt
wurden, bis die gewünschte
Viskosität
erhalten wurde.
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Im
Allgemeinen werden die Emulsionen hergestellt, indem die hydrophile
Phase und die hydrophobe Phase separat hergestellt werden, und dann
die Phasen durch Zugeben der hydrophilen Phase zur hydrophoben Phase
gemischt werden. In einem besonders bevorzugten Verfahren wird die
hydrophobe Phase durch Mischen des hydrophoben Öls mit dem Emulgator hergestellt.
Die hydrophile Phase wird dann in inkrementellen Mengen zur hydrophoben
Phase gegeben, während
die Komponenten gemischt werden. Wenn immer mehr der wässrigen
Phase zugegeben wird, beginnt das Produkt einzudicken. Wenn die
Phasenkombination fertig ist, kann das Produkt gepumpt oder in einen
pharmazeutisch geeigneten Endträger
eingefüllt
werden.
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Die
einmal hergestellten Emulsionen können für die zukünftige Verwendung gelagert
werden, oder mit herkömmlichen
Zusätzen
versehen werden, d. h. pharmazeutisch akzeptablen Verbindungen und/oder
Trägern,
um Zusammensetzungen herzustellen, die eine Vielfalt von Texturen
bieten, die für
bestimmte Anwendungen passen. Solche Zusammensetzungen können in
Form von Pastillen, Tabletten, Toffee, Nougat, Kaubonbons, oralen
Hygienezubereitungen, Atemerfrischer, Kaugummi und anderen oralen
Formulierungen vorliegen.
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Die
Herstellung von Konfekt- und Kaugummiprodukten ist wohlbekannt.
Wenn in solchen Abgabesystemen verwendet, können die Formulierungen dieser
Erfindung mit dem Konfekt- oder Kaugummiprodukt gemischt werden,
dessen Oberfläche
damit beschichtet oder indem diese mittig eingefüllt werden, um die Verabreichung
der aktiven Komponente zu ermöglichen.
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Wie
hier verwendet, meint der Ausdruck Konfekt ein Produkt, das ein
Füllmittel
enthält,
welches aus einer breiten Vielfalt von Stoffen, wie Zucker, Maissirup,
und im Fall von zuckerlosen Füllmitteln
Zuckeralkohole, wie Sorbitol und Mannitol und Mischungen hieraus
gewählt
ist. Konfekt kann beispielsweise Substanzen, wie Pastillen, Tabletten,
Toffee, Nougat, Kaubonbons und so weiter umfassen. Im Allgemeinen
umfasst das Füllmittel
5 bis 99 Gew.-% und vorzugsweise 20 bis 95 Gew.-% des medizinischen
Konfekts.
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Pastillen
sind mit Geschmack versehene, medizinische Darreichungsformen, die
im Mund geleckt und bewahrt werden sollen. Sie können in verschiedenen Formen
vorliegen, wobei die häufigsten
Formen flach, kreisförmig,
achteckig und bikonvex sind. Die Pastillengrundstoffe liegen im
Allgemeinen in zwei Formen vor, harte, gekochte Bonbonpastillen
und komprimierte Tablettenpastillen.
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Die
harten, gekochten Bonbonpastillen werden aus einer Mischung aus
Zucken und anderen Kohlenhydraten, welche in einem amorphen oder
glasartigen Zustand gehalten werden, hergestellt. Diese Form kann als
fester Sirup aus Zuckern, welcher im Allgemeinen 0,5 bis 1,5% Feuchtigkeit
aufweist, angesehen werden. Solche Stoffe enthalten normalerweise
bis zu 92% Maissirup, bis zu 70% Zucker und 0,1% bis 5,0% Wasser. Der
Sirupbestandteil wird im Allgemeinen aus Maissirups mit hohem Anteil
an Dextrose hergestellt, kann jedoch auch andere Stoffe enthalten.
Weitere Zutaten, wie Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Ansäuerungsmittel, Farbstoffe
und so weiter, können
auch zugegeben werden.
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Gekochte
Bonbonpastillen können
auch aus nichtfermentierbaren Zuckern, wie Sorbitol, Mannitol und hydriertem
Maissirup, hergestellt werden. Die Bonbonpastillen können bis
zu 95% Sorbitol, eine Mischung aus Sorbitol und Mannitol bei einem
Verhältnis
von 9,5 zu 0,5 bis zu 7,5 zu 2,5 und hydrierten Maissirup bis zu
55% der Sirupkomponente enthalten.
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Im
Gegensatz hierzu enthalten komprimierte Tablettenpastillen bestimmte
Materialien und werden unter Druck in Strukturen geformt. Sie enthalten
im Allgemeinen Zucker in Mengen bis zu 95% und typische Tablettenexzipientien,
wie Bindemittel und Gleitmittel, sowie Geschmacksstoffe, Farbstoffe
und so weiter.
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Die
Pastillen können
aus weichen Konfektmaterialien bestehen, wie jenen, die in Nougat
enthalten sind. Diese Materialien enthalten zwei primäre Bestandteile,
nämlich
einen hochkochenden Sirup, wie Maissirup oder dergleichen, und ein
relativ gering texturiertes Frappe, welches im Allgemeinen aus Gelatine,
Eialbumin, Milchproteinen, wie Kasein, und pflanzlichen Proteinen,
wie Sojaprotein und dergleichen, hergestellt wird. Das Frappe ist
im Allgemeinen relativ leicht, und kann in der Dichte beispielsweise
von 0,5 bis 0,7 g/cm3 reichen.
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Im
Vergleich hierzu ist der hochkochende Sirup oder "Bobsirup" relativ viskös und besitzt
eine höhere Dichte
und enthält
häufig
eine beträchtliche
Menge an Zucker. Üblicherweise
wird die fertige Nougatzusammensetzung durch Zugeben des "Bobsirup" zu dem Frappe unter
Bewegung hergestellt, um die Grundnougatmischung zu bilden. Weitere
Zutaten, wie Geschmacksstoffe, Öle,
zusätzlicher
Zucker und dergleichen kann danach, auch unter Bewegung, zugegeben
werden. Eine allgemeine Diskussion der Zusammensetzung und Herstellung
von Nougatkonfekt kann in B. W. Minifie, CHOCOLATE, COCOA AND CONFECTIONARY:
Science and Technology, 2nd edition, AVI Publishing Co., Inc., Westport,
Conn., (1980) auf den 15 Seiten 424–425 gefunden werden, welche
Offenbarung durch Bezugnahme hier einbezogen ist.
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Anders
als bei Pastillen werden Nougatformulierungen durch Mischen der
Nougatzuckerbasis mit den restlichen Zutaten, einschließlich aktiver
Formulierungen dieser Erfindung, bis eine homogene Mischung gewonnen
wird und anschließendes
Formen der entstehenden Mischung in geeignete Formen zur Lagerung
hergestellt. Die Herstellung der Nougatzuckerbasis kann durch Routineverfahren,
welche dem Fachmann wohlbekannt sind, erreicht werden. Ein bevorzugtes
Verfahren umfasst die Herstellung einer Cremekomponente und deren
Mischen mit einer Sirupkomponente. Siehe zum Beispiel das US-Patent
Nr. 4,683,138 von Glass et al.
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Die
Cremekomponente kann durch Mischen des Crememittels mit anderen
gewünschten
Komponenten hergestellt werden. Die Cremekomponente kann im Allgemeinen
aus Gelatine, Eialbumin, Milchproteine, wie Kasein, und pflanzlichen
Proteinen, wie Sojaprotein und dergleichen, hergestellt werden,
die zu einer Gelatinelösung
gegeben und bei Raumtemperatur schnell gemischt werden, um eine
luftige, schwammartige Masse zu formen.
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Die
Sirupkomponente wird hergestellt, indem Maissirup, Zuckerkomponente
und eine Menge Wasser, die nötig
ist, um die Lösung
der Zutaten sicherzustellen, anfänglich
gemischt werden. Der Gesamtwassergehalt ist nicht kritisch, jedoch
ist es vorzuziehen, den anfänglichen
Wassergehalt unterhalb von 40 Gew.-% zu halten. Die Mischung wird
in einen geeigneten Kocher gegeben und bis zu einem Endwassergehalt
von 2 bis 11,0 Gew.-% gekocht.
-
Wenn
die obigen Schritte fertig sind, können die Cremekomponente und
die Sirupkomponente kombiniert werden, gewöhnlich durch die Zugabe der
Cremekomponente zur Sirupkomponente, nachdem die Temperatur der
Sirupkomponente auf ca. 110°C
bis ca. 118°C
gefallen ist. Die sich ergebende Kombination wird dann gemischt.
Zu diesem Zeitpunkt kann ein genießbarer Polyol zugegeben werden.
Wenn Farbstoffe eingebracht werden sollen, können sie in die Kandisbasis
zu diesem Zeitpunkt eingebracht werden. Die Zusammensetzung wird
dann gemischt, bis sich eine einheitliche, homogene Masse bildet.
-
Die
Emulsionen dieser Erfindung können
dann zugegeben und gemischt werden, bis sich eine einheitliche,
homogene Masse bildet. Wenn Fette eingebracht werden sollen, werden
sie zu diesem Zeitpunkt in die Kandisbasis eingebracht. Die obige
Zusammensetzung wird gemischt, bis die Temperatur der Zusammensetzung
geringer als ca. 90°C,
jedoch größer als
ca. 60°C
ist. Zu diesem Zeitpunkt wird eine Granulierkomponente, wenn verwendet,
zur Zusammensetzung gegeben. Wenn Geschmacksstoffe eingebracht werden
sollen, können
sie ebenso zu diesem Zeitpunkt in die Kandisbasis eingebracht werden.
Die Mischung wird dann weiter gemischt, bis sie einheitlich ist.
-
Wenn
ein oder alle Reagenzien in die Mischung eingemischt worden sind,
darf die Mischung abkühlen. Die
Mischung darf bis auf Raumtemperatur abkühlen, bevor die Endformungsvorgänge beendet
sind.
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Eine
Vielzahl von Endformungstechniken können, abhängig von der Form und Größe des gewünschten
Endprodukts, verwendet werden.
-
Einmal
hergestellt, kann die Endzusammensetzung in jede gewünschte Gestalt
oder Form gebracht werden, um das Produkt geeignet zu machen, die
notwendige Menge an aktiver Substanz bereit zu stellen. Beispielhafte,
nicht einschränkende
Gestalten umfassen Quadrate, Rechtecke, Kugeln, Tabloide und bikonvexe
Formen. Es können
auch andere geeignete Gestalten verwendet werden.
-
In
der Praxis dieser Erfindung kann jede herkömmliche Kaugummizusammensetzung
aus dem Stand der Technik verwendet werden, um die Abgabe der Emulsionen
dieser Erfindung zu unterstützen.
Die Emulsionen können
in die Kaugummizusammensetzung gemischt werden, als eine Beschichtungslage
darauf dienen oder sogar innerhalb der Kaugummizusammensetzung mittig
eingefüllt
werden.
-
Ohne
auf bestimmte Kaugummiformulierungen eingeschränkt zu sein, sind Beispiele
im US-Patent Nr. 4,775,537 und 4,683,138 beschrieben. Diese Formulierungen
enthalten im Allgemeinen eine Gummibasis und Modifizierer, um eine
akzeptable Textur und Süßheit zu
bilden.
-
Die
Gummibasiszusammensetzungen können
herkömmliche
Elastomerlösungsmittel
enthalten, um das Erweichen der Gummikomponente zu unterstützen. Solche
Elastomerlösungsmittel
können
Methyl-, Glycerol- oder Pentaerythrolester von Harzen oder modifizierten
Harzen, wie hydrierten, dimerisierten oder polymerisierten Harzen
oder Mischungen hieraus, umfassen. Beispiele für Elastomerlösungsmittel,
die hier zur Verwendung geeignet sind, umfassen Pentaerythrolester
von teilweise hydriertem Holz- oder Gummiharz, Pentaerythrolester
von Holz- oder Gummiharz,
Glycerolester von teilweise dimerisiertem Harz, Glycerolester von
polymerisiertem Harz, Glycerolester von Tallölharz, Glycerolester von Holz-
oder Gummiharz und teilweise hydriertem Holz- oder Gummiharz, und
teilweise hydriertes Holz- oder Gummiharz, und teilweise hydrierten Methylester
von Harz, und Mischungen hieraus. Das Elastomerlösungsmittel kann in einer Menge
verwendet werden, die von 10 bis 75 Gew.-% und vorzugsweise von
45 bis 70 Gew.-% der Gummibasis reicht.
-
Eine
Vielzahl von herkömmlichen
Zutaten, die als Plastifizierer oder Weichmacher verwendet werden, wie
Lanolin, Stearinsäure,
Natriumstearat, Kaliumstearat, Glyceroltriacetat, Glycerin, Lecithin
und Glycerolmonostearat und dergleichen, können auch in die Gummibasis
eingebracht werden, um eine Vielzahl von gewünschten Texturen und Konsistenzeigenschaften
zu erhalten. Diese zusätzlichen
Stoffe werden im Allgemeinen in Mengen bis zu 30 Gew.-% und vorzugsweise
in Mengen von 3 bis 5 Gew.-% der Endgummibasiszusammensetzung verwendet.
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Die
Kaugummizusammensetzungen können
auch Süßungsmittel
(Süßstoffe)
enthalten. Die Süßungsmittel
können
aus einem breiten Bereich von Stoffen gewählt werden, einschließlich wasserlöslichen
Süßungsmitteln,
wasserlöslichen
künstlichen
Süßstoffen,
wasserlöslichen
Süßungsmitteln,
die von natürlich
vorkommenden Süßstoffen
abgeleitet sind, Dipeptid-basierte Süßstoffe und Protein-basierte
Süßstoffe,
einschließlich Mischungen
hieraus.
-
Die
Kaugummizusammensetzungen können
zusätzlich
effektive Mengen herkömmlicher
Zusätze
an Farbstoffen, wie Titandioxid; Emulgatoren, wie Lecithin und Glycerolmonostearat;
Maltodextrine; und Füllstoffe,
wie Aluminiumhydroxid, Aluminiumoxid, Aluminiumsilikate, Talk, Dicalciumphosphat,
Calciumcarbonat, und Kombinationen hieraus, enthalten. Vorzugsweise
beträgt
die Menge an Füllstoffen
bis zu 25 Gew.-% der Gummibasis.
-
Die
Kaugummizusammensetzungen können
durch Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohlbekannt
sind. Zum Beispiel wird die Gummibasis unter Verwendung herkömmlicher
Ausstattung auf eine genügend
hohe Temperatur erwärmt,
um die Basis zu erweichen, ohne den physikalischen und chemischen Aufbau
der Basis nachteilig zu beeinträchtigen.
Die eingesetzten optimalen Temperaturen können in Abhängigkeit der verwendeten Gummibasis
variieren, jedoch können
solche Temperaturen durch Fachleute ohne übermäßigen experimentellen Aufwand
leicht bestimmt werden. Zum Beispiel liegen geeignete Temperaturen zum
Erweichen der Gummibasis innerhalb des Bereichs von ca. 70°C bis ca.
90°C. Temperaturen
innerhalb des Bereichs von ca. 40°C
bis ca. 60°C
können
mit den Gummibasiszusammensetzungen verwendet werden, die zum Beispiel
im US-Patent Nr. 4,587,125 gezeigt sind. Während des Erwärmens wird
die Gummibasis mit jeder der optionalen Komponenten gemischt, die
herkömmlich
mit der Gummibasis verwendet werden, wie Plastifizierer und Elastomerlösungsmittel.
Im Allgemeinen ist die Reihenfolge der Zugabe der verschiedenen Komponenten
(Zutaten) der Kaugummizusammensetzung nicht kritisch. Die Geschmacksstoffe
sollten jedoch erst zugegeben werden, wenn die Gummibasis auf eine
Temperatur unterhalb der Verdampfungstemperatur der verwendeten
Geschmacksstoffe gefallen ist. Die Geschmacksstoffe können getrennt
zugegeben werden oder vor ihrer Zugabe als eine Vormischung miteinander
gemischt werden. Die so erzeugte Mischung wird dann unter Verwendung
einer herkömmlichen
Ausstattung extrudiert und in geeignete Kaugummiformen geformt.
Die Emulsionen dieser Erfindung können während der Formung des Gummiprodukts
oder nachdem es geformt worden ist, entweder bevor oder nachdem
die Geschmacksstoffe in die Kaugummizusammensetzung gemischt wurden,
zugegeben werden.
-
Bezüglich eines
mittelgefüllten
Gummis können
die Emulsionen dieser Erfindung durch ein hohl-zentriertes Band
aus Kaugummi, welches dann in Stücke
geschnitten wird, gepumpt werden. Die mittelgefüllte Emulsion wird dann beim
Kauen der Kaugummizusammensetzung freigesetzt, was dazu führt, dass
die Emulsion in die Mundhöhle
freigesetzt wird.
-
Die
pharmazeutisch akzeptablen Träger
können
aus einem breiten Bereich von Materialien hergestellt werden. Ohne
hierauf eingeschränkt
zu sein, umfassen solche Materialien Verdünnungsmittel, Bindemittel und Klebstoffe,
Schmiermittel, Entmischer, Farbstoffe, Füllmittel, Geschmackstoffe,
Süßstoffe
und verschiedene Materialien, wie Puffer und Adsorptionsmittel,
um eine bestimmte medizinische Zusammensetzung herzustellen.
-
Es
wird angenommen, dass der Freisetzungsmechanismus von aktiven Komponenten
eine Kombination aus mehreren Phänomenen
sein kann, wenn die Formulierung erst einmal dem GI-Trakt anhaftet.
Enzymatischer Abbau des Systems, Diffusion des Arzneistoffs durch
das System, kompetitive Adsorption, Desorption von hydrophoben Komponenten
aus hydrophilen Oberflächenzentren,
Konvektion des Arnzeistoffs durch Mesoporen und Makroporen, Diffusion
des externen Mediums in das System mittels Löslichkeit oder Kapillarwirkung
durch poröse
Strukturen, die durch die Zugabe von hydrophilen Polymeren oder
wasserlöslichen
Feststoffen erzeugt werden, sowie Expansion von Arzneistoff und/oder
System durch Wasserabsorption in die innere Phase.
-
Der
Ausdruck pharmazeutisch geeigneter, wie hier verwendet, meint Substanzen
und Materialien, die im Allgemeinen in der Arzneistoff- und Nahrungsmittelindustrie
eingesetzt werden, welche die Grundeigenschaft und Funktion der
aktiven Komponente oder oralen Abgabesystems nicht ändern.
-
Geschmacksstoffe,
die optional zu dem Abgabesystem zugegeben werden können, sind
jene, die in der pharmazeutischen Kunst wohlbekannt sind. Zum Beispiel
sind Geschmacksöle
und/oder Öle
aus Pflanzen, Blättern,
Blumen, Früchten
und so weiter, und Kombinationen hieraus, nützlich.
-
Repräsentative
Geschmacksöle
umfassen Grüne-Minze-Öl, Pfefferminzöl, Zimtöl, und Öl aus Wintergrün (Methylsalicylat).
Ebenso nützlich
sind künstliche,
natürliche
oder synthetische Fruchtgeschmacke, wie Zitrusöle, einschließlich Zitrone,
Orange, Weinbeere, Wein und Grapefrucht, und Fruchtessenzen, einschließlich Apfel,
Erdbeere, Kirsche, Ananas und so weiter.
-
Die
Menge an Geschmacksmittel ist normalerweise eine Sache der Vorliebe
und hängt
von solchen Faktoren, wie Geschmackstyp, Basistyp und gewünschte Stärke ab.
Im Allgemeinen sind Mengen von 0,05 bis 25,0 Gew.-% des Endprodukts
nützlich,
wobei Mengen von 0,3 bis 1,0 Gew.-% bevorzugt und von 0,8 bis 8 Gew.-%
am stärksten
bevorzugt sind.
-
Das
Abgabesystem kann ein Süßungsmittel
enthalten. Süßungsmittel
können
aus einem weiten Bereich von Materialien gewählt werden, wie wasserlösliche Süßungsmittel,
wasserlösliche
künstliche
Süßstoffe, und
Dipeptid-basierte Süßstoffe,
einschließlich
Mischungen hieraus. Ohne auf bestimmte Süßstoffe eingeschränkt zu sein,
umfassen Beispiele:
- A. Wasserlösliche Süßungsmittel,
wie Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide, wie Xylose,
Ribose, Glukose, Mannose, Galaktose, Fruktose, Dextrose, Sukros
Zucker, Maltose, teilweise hydrolisierte Stärke, oder Maissirupfeststoffe
und Zuckeralkohole, wie Sorbitol, Xylitol, Mannitol und Mischungen
hieraus.
- B. Wasserlösliche
künstliche
Süßstoffe,
wie die löslichen
Saccharinsalze, d. h. Natrium- oder Kalziumsaccharinsalze, Cyclamatsalze,
Acesulfam-K und dergleichen, und freie Säureform von Saccharin.
- C. Dipeptid-basierte Süßstoffe,
wie L-aspartyl L-phenyalaninmethylester
und Stoffe, die im US-Patent Nr. 3,492,131 beschrieben sind, und
dergleichen.
-
Repräsentative
Beispiele von anderen herkömmlichen
Zusätzen
umfassen die folgenden nicht einschränkenden Stoffe:
- (a) Konservierungsmittel, wie Benzoesäure, Sorbinsäure, Methylparaben,
Propylparaben und Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA). Konservierungsmittel
liegen im Allgemeinen im Mengen bis zu 1 Gew.-% und vorzugsweise
von 0,05 bis 0,5 Gew.-% der Suspension vor;
- (b) Puffer, wie Zitronensäure-Natriumcitrat,
Phosphorsäure-Natriumphosphat,
und Essigsäure-Natriumacetat
in Mengen bis zu 1 Gew.-% und vorzugsweise von 0,05 bis 0,5 Gew.-%
der Suspension;
- (c) Suspendiermittel oder Dickungsmittel, wie Cellulosika, wie
Methylcellulose, Carrageenane, wie Alginsäure und ihre Derivate, Xanthangummis,
Gelatine, Acacia, und mikrokristalline Cellulose, in Mengen bis zu
20 Gew.-% und vorzugsweise von 1 bis 15 Gew.-% der Suspension;
- (d) Antischäumungsmittel,
wie Dimethylpolysiloxan, in Mengen bis zu 0,2 Gew.-% und vorzugsweise
von 0,01 bis 0,1 Gew.-% der Suspension;
- (e) Farbstoffe, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind,
können
in Mengen bis zu 5 Gew.-% der Zusammensetzung eingebracht werden
können.
Ein bevorzugtes Pigment, Titandioxid, kann in Mengen bis zu 1% eingebracht
werden. Ebenso können
die Farbstoffe andere Farbstoffe enthalten, die für Anwendungen
im Bereich Nahrung, Arzneistoffe und Kosmetik geeignet sind, und
als F. D. & C.-Farbstoffe
bekannt sind, und dergleichen. Solche Farbstoffe liegen im Allgemeinen
in Mengen bis zu 0,25 Gew.-% und vorzugsweise von 0,05 bis 0,2 Gew.-%
der Suspension vor;
- (f) Entfärbungsmittel,
wie Natriumbisulfit, Ascorbinsäure
und dergleichen, können
in Suspension gegeben werden, um Farbänderungen aufgrund einer Alterung
zu verhindern. Im Allgemeinen werden Mengen bis zu 0,25 Gew.-% und
vorzugsweise von 0,052 bis 0,2 Gew.-% der Suspension verwendet;
und
- (g) Solubilisierer, wie Alkohol, Propylenglykol, Polyethylenglykol
und dergleichen, können
verwendet werden, um die Geschmacksstoffe zu solubiliseren. Solubilisierungsmittel
liegen im Allgemeinen in Mengen bis zu 10 Gew.-% und vorzugsweise
von 2 bis 5 Gew.-% der Suspension vor.
-
Obgleich
Abgabesysteme, welche auf der vorliegenden Erfindung basieren, im
Allgemeinen flüssig, halbflüssig und
fest sind, ist beabsichtigt, dass sie mit oder ohne die herkömmlichen
ergänzenden
Mittel, als Hauptkomponenten von in Wasser oder anderen aufnehmbaren
Flüssigkeiten
zur Aufnahme in einer drinkbaren Form zu lösenden oder zu dispergierenden
Systemen verwendet werden können.
-
Die
Zusätze
werden dem oralen Abgabesystem zu einem beliebigen Zeitpunkt während der
Herstellung zugegeben. Es sollte berücksichtigt werden, dass bestimmte
Zusätze
vor, während
oder nachdem das aktive Material in das System gemischt worden ist,
zugegeben werden sollten, um eine einheitliche Verteilung der Zutaten
zu erreichen. Vorzugsweise werden Zusätze in flüssiger Form vor dem aktiven
Material zugegeben, während
pulverige Zusätze
vor oder nachdem das aktive Material zugegeben worden ist, zugegeben
werden können.
-
Die
Formulierungen können
auch mit herkömmlichen
wohlbekannten Zutaten formuliert werden, um einen Lippenbalsam oder
Komponenten eines Lippenstifts zu formen, um die Verabreichung des
in der Emulsion vorliegenden aktiven Arzneistoffs zu unterstützen.
-
Die
folgenden Beispiele sollen bevorzugte Ausführungsbeispiele veranschaulichen,
sind jedoch nicht dazu gedacht, die Erfindung hierauf einzuschränken. Alle
prozentuale Angaben basieren auf Gewichtsprozent des Abgabesystems,
wenn nicht anders angegeben, und ergeben insgesamt 100 Gew.-%.
-
BEISPIEL 1
-
Dieses
Beispiel beschreibt die Herstellung eines langwirkenden GI-Trakt-
und ösophagischen
Schutzmittels.
-
In
getrennten Gefäßen werden
die innere Phase und die äußere Phase
mit den unten angegebenen Komponenten hergestellt. Einmal hergestellt,
wurde die innere Phase inkrementell zu der äußeren Phase zugegeben, während die
Mischung gemischt wurde.
-
Die
innere Phase kann hergestellt werden, indem das Wasser in die Behälter gegeben
und auf 70°C bis
80°C erwärmt wird.
Das Sorbitol wird dann zugegeben und das System gemischt, um eine
homogene Mischung zu formen. Die Parabene werden dann zugegeben
und gemischt, bis sie aufgelöst
sind (ca. 15 Minuten). Das System wird auf ca. 35°C oder weniger
abgekühlt.
-
Die äußere Phase
wurde hergestellt, indem das Öl
und Polyglycerol für
ca. 15 Minuten miteinander gemischt wurden, wie etwa in einem Mischer.
-
Die
Emulsion wird dann geformt, indem unter Mischen die innere Phase
zu der äußeren Phase
gegeben wird. Das Mischen wird für
einige Minuten fortgeführt,
um eine stabile Emulsion zu formen.
-
-
-
BEISPIEL 2
-
Dieses
Beispiel beschreibt die Herstellung eines langwirkenden GI-Trakt-
und ösophagischen
Schutzmittels, mit einer zur inneren Phase gegebenen antazidischen
Verbindung.
-
In
getrennten Gefäßen wurden
die innere Phase und die äußere Phase
mit den unten angegebenen Komponenten gemäß dem in Beispiel gezeigten
Verfahren hergestellt.
-
Die
innere Phase wurde hergestellt, indem das Glycerin in ein Gefäß gegeben
wurde und auf 70°C
bis 80°C
erwärmt
wurde. Die Methyl- und Propylparabene wurden dann hinzu gegeben
und gerührt
bis sie gelöst waren
(ca. 10 Minuten). Während
dem Rühren
wurde das Kaliumnatriumtartrat mit Mg(OH)2 und
Al(OH)3 zur Mischung bei ca. 40°C zugegeben.
Dann wurde Sucrose zugegeben und für ca. 10 Minuten gerührt, bis
es gelöst
war.
-
-
-
BEISPIEL 3
-
Die
orale Zubereitung von Beispiel 2 konnte verwendet werden, wobei
das Antazidum durch das humane Wachstumshormon ersetzt wurde, welches
Hormon in Mengen von 0,01 bis 2,0 Gew.-% zur inneren Phase gegeben
wurde (Schritt 1). Humanes Wachstumshormon ist eine einzelne Polypeptidkette
von 191 Aminosäuren
mit einem Molekulargewicht von 22,124, mit der empirischen Formulierung
von C990 H1529 N263 0299 S7, auch bekannt als HGH, Somatotropin
und humanes Wachstumshormon. Bei der oralen Einnahme wird erwartet,
dass die Zubereitung der oralen und ösophagischen Schleimhaut für 2 bis
8 Stunden anhaftet, wobei die Diffusion des Arzneistoffs innerhalb
der ersten beiden Stunden der Anwendung beendet ist.
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BEISPIEL 4
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Das
Verfahren von Beispiel 3 konnte mit 0,01 bis 2,0% Gewebeplasminogenaktivator
wiederholt werden. TPA, auch bekannt als Fibrinokinase, Molekulargewicht
ungefähr
70,000, ist als ein peptidisches humantherapeutischer Wirkstoff
bekannt, welcher zur Verhinderung der Bildung von Fibringerinseln
oder zum Auflösen
der Fibringerinsel eingesetzt wird. Bei der oralen Einnahme wird
erwartet, dass die Zubereitung der oralen und ösophagischen Schleimhaut für 2 bis
8 Stunden anhaftet, wobei die Diffusion des Arzneistoffs innerhalb der
ersten beiden Stunden der Anwendung beendet ist.
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BEISPIEL 5
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Das
Verfahren von Beispiel 3 konnte mit 0,00001 bis 0,1% Calcitonin
wiederholt werden, welches zu dem Basisabgabesystem gegeben wurde.
Calcitonin, auch bekannt als Thyrocalcitonin oder TCA, Molekulargewicht
ungefähr
4,500, ist ein natürlich
vorkommendes Hormon, das aus Säuger-Schilddrüsen sekretiert
wird. Bei der oralen Einnahme wird erwartet, dass die Zubereitung
der oralen und ösophagischen
Schleimhaut für 2
bis 8 Stunden anhaftet, wobei die Diffusion des Arzneistoffs innerhalb
der ersten beiden Stunden der Anwendung beendet ist.
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BEISPIEL 6
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Das
Verfahren von Beispiel 3 konnte mit 0,0001 bis 0,1% ANF wiederholt
werden, welches zu dem Basisabgabesystem gegeben wurde. Atrialnatriuretischer
Faktor, auch bekannt als Atriopeptin oder ANF, ist ein potentes
Peptid oder eine Mischung aus homologen Peptiden, die aus dem Vorhof
eines Säuger-Herzens stammen
und ist bei der hormonellen Regulierung des Flüssigkeitsvolumens und Blutdrucks
beteiligt. ANF ist aus 21–33
spezifischen Aminosäuren
mit einem Molekulargewicht von ungefähr 4,000 zusammengesetzt. Bei der
oralen Einnahme wird erwartet, dass die Zubereitung der oralen und ösophagischen
Schleimhaut für
2 bis 8 Stunden anhaftet, wobei die Diffusion des Arzneistoffs innerhalb
der ersten beiden Stunden der Anwendung beendet ist.
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BEISPIEL 7
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Das
Verfahren von Beispiel 3 konnte mit 0,001 bis 0,1% Erythropoietin
wiederholt werden, welches zu dem Basisabgabesystem gegeben wurde.
Erythropoietin, auch bekannt als Erythropoies stimulierender Faktor,
EPO oder Epogen, ist ein Glycoprotein, welches die Bildung roter
Blutzellen stimuliert, die hauptsächlch in den Nieren von Säugern gebildet
werden, und ist jüngst
gentechnisch hergestellt worden. Bei der oralen Einnahme wird erwartet,
dass die Zubereitung der oralen und ösophagischen Schleimhaut für 2 bis
8 Stunden anhaftet, wobei die Diffusion des Arzneistoffs innerhalb
der ersten beiden Stunden der Anwendung beendet ist.
