JPH07508975A - 生体接着性水性鉱油エマルション軟膏基剤，それからなる局所医薬組成物及び創傷治癒におけるその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 生体接着性水性鉱油エマルション軟膏基剤、それからなる局所医薬組成物及び創 傷治癒におけるその使用発明の分野 本発明は、生体接着性（ｂｉｏ＊ｄｈｅｓｉマｅ）水性鉱油エマルション、特に 有利には、容易に広がりやすく、かつ局所適用に適合された、粘性の、フィルム 形成性、生体接着性、固体水性鉱油エマルシジン軟膏基剤、それからなる医薬組 成物及び生成物及び例えば創傷の治癒におけるその使用に関する。

発明の背景 水性鉱油エマルションは、従来公知であり、局所的化粧及び医薬組成物を処方す る際に使用されている。

概して、その生体接着性、すなわち、それが適用される湿った皮膚又は粘膜表面 に強固に接着するためのその厚い塗布の能力は、特に重要な機能的要求ではない 。

生体接着性が重要な因子である１つの最終使用範囲は、その治癒を促進するため に創傷に適用される医薬組成物である。しばしば、創傷からの液体滲出物は、創 傷に適用された薬物中の治療剤と、創傷の暴露された表面領域との間にバリアを 生じる傾向がある。二者選択的に、滲出物は、特に、通常多量の唾液が存在して いる口腔内において、創傷領域から薬物を物理的に取り特表千７−５０８９７５ 　（３） 除く。被覆された創傷の場合には、滲出物は、創傷の表面を被覆しながら、かつ 創傷の表面から離れて、創傷中への薬物の吸収を促進しうる。

ある穫類として、水性鉱油エマルションは、低い生体接着性を有し、かつエマル ションが粘性になればなるほど、特に、創傷が湿っている場合に、創傷の表面へ の結合を形成しないようである。この非接着性の問題は、特に、口腔内の創傷、 潰瘍及び病変の場合に重大である。唾液は、しばしば、創傷領域への当初接着で すら妨げるか、又は迅速に、創傷領域からの薬物の除去を引き起こす。

ある水性鉱油エマルションは、創傷領域へのその適用の前に、水和可能粒状セル ロース誘導体と、セルロース誘導体の水和を妨げる水分散性ポリマーとの組合せ により、生体接着性が得られることが分かった。更に、これらの新規水性鉱油賦 形剤は、成長因子、例えばＴＧＦαを含む、創傷−治癒促進剤のための優れた賦 形剤であることが分かった。

本発明の概要 １つの組成物態様において、本発明は、化粧及び医薬使用に適合された軟膏基剤 に関する。この軟膏は。

水、鉱油、場合によりエマルションを安定化させるために有効な一定量の非イオ ン界面活性剤、ポリアルキレングリコール及び親水性の置換されたセルロースか らなる、局所適用に適合された、粘性の生体接着性固体水性鉱油エマルション軟 膏組成物である。

もう一つの組成物態様において、本発明は、本発明の軟膏基剤と医薬活性剤、例 えばＴＧＦαの混合物力）らなる、局所使用に適合された医薬組成物に関する。

製造態様の観点において、本発明は、本発明の組成物を含有するディスペンシン グ容器及び本発明の組成物からなるキットに関する。

方法態様において、本発明は、その治癒を促進するのに有効な一定量の本発明の 組成物を患部（こ適用することよりなる、皮膚又は粘膜表面上の創傷又は病変の 治癒を促進する方法に関する。

製法観点において、本発明は、本発明の組成物を製造する方法に関する。

明細書及び請求の範囲の更なる研究により、更（こ、本発明の課題及び利点を、 当業者に明らめ）；こする。

本Ｊ［の詳細な記載 本発明の軟膏基剤は、局所使用に適合された、粘性の生体接着性固体水性鉱油エ マルションであり、これは、次ものからなる；鉱油、水：製造１こ有効なエマル ションの水相中に分散された一定量の水分散性粒状親水性置換セルロース、エマ ルション力（湿った皮膚又（言粘膜表面上に塗布される場合に、それと結合した 水又は体液によるそこからの除去に耐える、安定な密着した相；エマルションの 水分活性の減少（こ有効な、エマルションの水相に溶かした一定量の水溶性ポリ エチレングリコール（これは、特に、不完全水和形の置換されたセルロースを保 持するために、かつ広げることができる粘性ペーストへのその粘度の増加に十分 である）；及び場合により、エマルション貯蔵安定性を与えるのに有効な一定量 の非イオン界面活性剤。

本発明の軟膏基剤は、高い生体接着性により特徴付けられる。ここで使用したｒ 生体接着性」なる用語は、湿った皮膚又は粘膜表面に適用される軟膏のフィルム 又は層が、軟膏の内部凝集強さく１ｎｔｅｒｎａｌ　ｃｏｈｅｓｉｖｅＳ目ｅｎ Ｈｈ）と少なくとも同じ程度強い接着結合を有して、強固にそこに粘着すること を意味する。この生体接着性特性の効果は、それが適用される皮膚又は粘膜表面 を物理的に拭った場合に、又はそれが適用される粘膜表面と結合した体液と一緒 に洗い流す場合に、そのフィルム又は層が耐えることである。このことは、舌が フィルム又は層を物理的に除□去する傾向があるので、口腔粘膜の場合に特に重 要である。

軟膏基剤は、通常、体温又は体温近くでおる使用１度で粘性の固体である。物理 的特性は、使用温度で温度依存性であるが、これは、典型的には、少なくとも１ ００００、有利には少なくとも１５０００、更に有利には少なくとも１９０００ センチポアズを有する。

高い粘性であるが、皮膚及び粘膜領域に容易に広がりやすく、かつ局所使用に適 合されている。望ましくは、これは、練り歯磨き粉又は軟膏チューブタイプ容器 力）ら押し出すことにより施与できるが、カプセル又は広口ビン（ｉｘｒ）でも 施与できる。皮膚又は粘膜表面、又はその創傷、病変又は潰瘍上に広げる場合、 これは、そこに強くかつ強固に接着し、かつ物理的方法によるか又は粘膜表面と 結合した体液、例えば唾液によるそこからの除去に耐える連続層を形成する。フ ィルム又は層は、大気に対して強固なバリアを形成し、このバリアは、治癒を促 進し、かつ粘膜液中へよりむしろ創傷組織中への医薬活性成分の優先的拡散を促 進する。

本発明の組成物中で使用された鉱油は、有利には、製剤品質である。鉱油は、所 望の物理特性を有する軟膏基剤を製造する一定量で、例えば、２０〜４５％、有 利には約２４〜４１％、更に有利には約２８〜３７％、例えば約３３％で使用さ れる。鉱油及び／又は使用されるポリアルキレングリコールの量は、本発明の軟 膏基剤の所望の最終使用粘度を提供するように調節される。

軟膏基剤は、その中に粒子形で分散して、親水性の置換されたセルロース、例え ば、水で水和した場合に粘着性又は粘買性のゾル又はゲルを形成するセルロース 誘導体を含有する。種々異なるこのようなセルロース誘導体は従来公知であり、 例えば、１種以上の親水化基、例えばカルボキシアルキル及びヒドロキシアルキ ルにより置換されたものである。有利には、ヒドロキシアルキル及びアルキル基 の両方を有するもの、例えばヒドロキシアルキル、−アルキル、セルロース、有 利には、ここで、アルキル、はメチルであるか、又はアルキル、はプロピルであ り、かつ最も有利には、ヒドロキシプロピル、−メチル、セルロースである。

水和されたゾル又はゲルの形でよりもむしろ懸濁された粒子形で軟膏中に存在す ることにより、置換されたセルロースは、賦形剤生体接着性、水性鉱油エマルシ ョン軟膏によって一般的には獲得されない特性を示す。置換されたセルロースの 粒径は、実質的に、例えば約２０ミクロンから約４００ミクロンまで変化させる ことができる。市販で得られるこの生成物の製剤品質は、一般的にこの寸法範囲 内にある。

置換されたセルロースは、通常、軟膏基剤中に、約５％〜４５％、有利には約２ ２％〜３５％、例えば約２９％の量で存在している。

ポリアルキレングリコールは、エマルションを安定化し、かつ貯蔵時のエマルシ ョンの分離を妨げるのに有効な量で使用される。こような量は、通常、軟膏基剤 の最終粘度を、例えば、少なくとも１１０００センチポアズまで実質的に増加す る。実質的に、軟膏基剤の水分活性も減少し、すなわち、軟膏基剤中の水がその 中に存在する親水性セルロース誘導体を膨潤するのを妨げ、かつそれにより、そ の不完全に水和された粒子形及び賦形剤生体接着性を示すためのその能力を破壊 する。体積当たりの１００％固体を基礎として、約２０％〜約５５％、有利には 約２７％〜約４５重量％、更に有利には約３５％〜約４０％、例えば約３７％が 通常使用される。この範囲は、３５％水溶液では、約４１〜７１％、有利には約 ５１〜６６％、例えば約６１％（ｖ　／　ｖを基礎として）に変化する。

ポリアルキレンゲリコールは、実質的に、それが水中に分散するのに十分に親水 性であり、かつそれにより、軟膏基剤中での水の水分活性が減少するかぎり、分 子量が様々であってよい。４００〜１１０００、例えば７０００〜９０００の範 囲の分子量を有するポリエチレングリコールは有利である。ＰＥＧ３０００は、 特に有利である。

調剤技術の当業者に明らかであるように、ＰＥＧは、α−ヒドロ−の＝ヒドロキ シーポリオキシアルキレン、例えば式Ｈ［Ｏ−アルキレン］−−［０−アルキレ ンコ。−０Ｈ（ここで、アルキレンモノマー単位は、同じか又は異なるものであ ってよく、例えば、エチレン−１，２−及び１−３−プロピレンであり、かつｍ 及びｎは正の整数である）の公知の群の１要素にすぎない。

ＰＥＧは、分子中のオキシアルキレンの他に他のモノマー単位を含有していてよ く、かつ／又はその末端ヒドロキシ基は、前記物理特性が反対に作用しなし１か ぎり変性されていてよい。また、他の親水性ポリマー当量のＰＥＧポリマーを使 用することもできる。従って、予想された当量の本発明の組成物は、そのＰ’Ｅ Ｇ成分が部分的に又は完全に、これらの機能的に当量の親水性ポリマーのうちの １つに変えられているものであるエマルションは、場合により、その多くが従来 技術で公知であり、化粧品及び製薬分野で安定水性エマルションを製造するため に使用される非イオン界面活性剤で、更に安定化されていてよい。例えば、シュ パルツ等、［サーフェイス・アクティブ・エイジエンツ・アンド・デタージエン ツ（Ｓｕｒｌｓｃｅ　Ａｃｔｉｖｅ　Ａｇｅｎ目■ｄ　Ｄｅｌｅ＋ｇｅｎｌｓ、 Ｖｏｌ、ＩＩ、１２０−１４３頁以降（Ｉｎｔｅ＋５ｃｉｅｎｅｅ　Ｐｕｂ、ｌ ｎｃ、、Ｎ、Ｙ、、１９５ｇ））　Ｊ参照。非イオン界面活性剤の有利な群は、 次のものである；ポリオキシエチレンプロソクポリマー鎖が僅かに溶性の基、例 えばアルキルフェノールエーテル基、アルコール又はメルカプタンエーテル基、 アミド基、又はカルボン酸エーテル基で停止されているポリオキシエチレン界面 活性剤（エトキシレート）１例えば式： ［式中、ｎは、５〜２５であり、Ｒ］又はＲ２は、それぞれ、炭素原子１５〜２ ５個を有する脂肪酸値である］。ポリオキシエチレンソルビタン、例えば、トク イ−ン（Ｔｖｅｅｎ）は、無水ソルビトールの混合物のエトキシレートエステル の自体公知の群である。トウイーン８０は、この群の有利な例である。

存在する場合、界面活性剤は、通常、約０，０１〜約３％、有利には約０．０５ 〜１．５％、例えば約０゜７％の範囲で使用される。

１実施態様において、本発明のエマルション組成物は、医薬活性（治療）剤を含 有し、これは、次のものであってよい；局所麻酔剤、例えばペンシカイン又はキ シロカイン、及び／又は創傷の治癒を促進する公知の化合物、例えば静菌剤（ｂ ｓｃｌｅ＋１ｏｓｌＮ）又は殺菌剤（ｂａｃｌｅ＋１ｏｃｉｄｅ）、例えばクロ ロキシレノール又はポビドン−ヨウ化物、スルファ剤、抗生物質、静菌類剤（ｆ ｕｎｃｉｓｌＮ）又は殺菌類剤（ｆｕｎ（ｉｃｉｄｅ）、例えばテトラサイクリ ン、ナイスクチン又はネオマイシン、抗炎症剤、例えば酸化亜鉛及び／又はステ ロイド、例えばヒドロコーチシン、プレドニソロン、トリアマイジノロンアセト ニド、ハローベステロールプロビオネート又はベーターメタソン（ｂｅｔａ−ｍ ｅｌｈａｓｏｎｅ）ジプロピオネート及び／又は創傷除去剤（ｄｅｂ＋ｉｄｉｎ ｇ　ａｇｅｎｔ）　、例えばタンパク質分解酵素又はビフエンアミドヒドロクロ リド（米国特許（ＩＪ、Ｓ、）４４９７８２４号明細書）、化学療法薬（組・酸 物が皮膚ガン、例え、ば黒腫を処置するために使用される場合）、例えばフルオ ロウラシル、及び成長因子、例えば表皮成長因子（ＥＧＦ）、神経ＧＦ、トラン スフォーミングＧＦ、種々のコロニー刺激因子（Ｃ３Ｆ）、顆粒球／マク０ファ ージ（Ｇ／Ｍ　Ｃ３Ｆ）、インターフェロン、サイトヵイン、例えばインターロ イキン、例えばリンホカイン、アンモツカイン（ＳａＷ◎ｎｏｋｉｎｅ）等。有 利なこのような１実施態様において、医薬活性剤は、ＴＧＦ、更に有利にはＴＧ Ｆα、成長因子である。その製造に関しては、例えば米国特許第４８１６５６１ 号明細書、同第４８６３８９９号明細書、同第４８７４７４６号明細書を参照と する。

本発明の軟膏は、皮膚及び粘膜の種々異なる異常な状態、例えば創傷、潰瘍及び 感染した又は外傷創傷に関連した病変、熱、電気、化学及び外傷火傷；掻爬、擦 傷；性尿器系に関連した病変；舌、口腔内又は歯肉、顔、目、鼻、副鼻洞の細菌 及び菌類感染、特に、病変を生じるもの：皮膚中に亀裂又は病変を生じる水虫； 足底イボ；静脈瘤性潰瘍、障害を起こした循環にょる下腿潰瘍；結腸の痔及び裂 創：口腔外科学：にきび、濃庖又はとげ又は他の異なる物体により引き起こされ た感染領域、膀胱炎、老人性角化：ヒト、動物及び昆虫かまれ；かっ他の任意の 創傷、良性又は悪性、無菌又は細菌、ウィルス又は菌類に感染した、かり乾癖、 脂漏、プルリティス（ｐｕｒｕＨ口Ｓ）、色素沈着異常及び皮膚ガンの治癒を促 進するために、特に、それが化学療法薬を含有する場合に、使用することができ る。

本発明の軟膏組成物は、特に、しばしば、放射線又は化学療法を伴う状態である 口腔結膜炎の処置に適当である。粘膜は、典型的には、高速−成長細胞から形成 され、これは、迅速に分離し、かつガン細胞のように、治療処置により殺される 傾向がある。結果として、粘膜における病変を生じ、それに有効な処置は、これ まで開発されていなかった。従って、有利な１態様において、本発明は、特に、 ガン治療に関連する場合に、口腔結膜炎の処置に向けられる。

皮膚又は粘膜表面の創傷又は潰瘍化された領域、例えば、口腔内部を治療するた めに、本発明の軟膏基剤を、単独で（軟膏基剤は単独で創傷治癒促進活性を有す るので）、又は医薬活性剤（治療薬ンとの混合物の形で、例えば、局所的に、有 利には、継続的に、例えば、１時間ごとのようにしばしば、又は１日以上のよう に時々、病理学的状態の程度及び処置困難性に応じて適用する。軟膏基剤混合物 を、創傷、病変又は潰瘍が現われたら、又は損傷を負ったら直ぐに、かつ継続し て、その後、例えば２〜１２時間おきに２〜１４日間、又は損傷、病変又は潰瘍 が治癒するまで適用することは望ましい。軟膏基剤はフィルムを形成し、かつ創 傷、病変又は潰瘍上に、大気及び更なる刺激及び／又は感染の原因に対するバリ アとして働く皮膜を形成するので、その中に医薬活性剤が存在しなくても治癒促 準作用を有する。同じ理由で、双方の形が、内部創傷、例えば胃潰瘍の治癒を促 進するために使用することができる。

本発明の軟膏は、創傷、潰瘍又は病変と関連しない痛み、例えば皮膚の火傷領域 を改善するために局所的に使用することもでき、この場合、抗炎症剤、皮膚浸透 剤及び／又は局所麻酔薬が、所望により、この中に存在している。

１種以上の治療剤を含有する患部に適用される軟膏基剤又はそれらの混合物の量 は、因子、例えば、その程度又は局在性、その中の治療剤の濃度、治療に対する 個人の応答性及び患部を覆うのに必要なその量に左右される。一般的に、１回適 用するごとに、約１〜６ｍｍ厚の塗布を施すことは十分に効果的である。

継続的に過剰又は過小用量の有効性は、最適に有効な個人量を決定しうる。

幾つかの医薬活性剤及びＴＧＦαを含むほとんどの生物学的製剤の熱安定特性ゆ えに、それらは、予め滅菌した軟膏基剤と、有利に滅菌混合される。それという のも、ガンマ照射による後滅菌は、滅菌された生成物の粘度を容認できない低い 水準まで減少する傾向があるからである。軟膏基剤は、慣例の方法で、例えば、 １１００〜１２５６で、１０〜３０分、例えばオートクレーブ中で、滅菌するこ とができる。

滅菌軟膏基剤を、慣例の方法で、広口ビン又は軟膏コラプシブルディスベンシン グチューブ中に詰め、かつその後オートクレーブにがけ、かつその後にその中に 密閉するか、又は充填後に後滅菌する。軟膏は、治療剤、例えばＴＧＦαと滅菌 混合し、その後、所望のディスペンシング容器中に滅菌充填される。

更に詳述しないが、当業者は、前記の記載により、本発明をその最大まで利用す ることができると思われる１次の有利な特異な実施態様は、従って、単に実例的 なものとしで解釈されるものであり、いずれにしても、残りの記載を限定するも のではない。

前記の記載及び次の例において、全ての温度は、特に記載のないかぎり訂正され ていない摂氏温度で説明され、かつ全ての部及び％は重量によるものである。

ここに記載された全ての出願、特許及び公告明細書の完全な記載は、これによっ て、参照により受け入れられる。

例 例１　軟膏基剤 蒸留水中にポリエチレングリコール−８０００（Ｄ。

ｖ　Ｃｈｅｍｉｃｉｌｓ、Ｉｎｅ、）　３５　ｇ　ｍを溶かし、最終体積を１０ ０　ｍ　ｌにする。こうして製造された３５％（ｗ／ｖ）ＰＥＧ８０００溶液に 、トクイーン８０　０．４５ｇを加え、かつその中に８０℃で完全に溶かす。鉱 油１９．３６ｇをトクイーン８０及びＰＥＧ−８０００混合物を、ポリトロンホ モジナイザー（Ｐｏ１７０ｏｎ　ｈｏｍａｇｅｎｉ＋ｅｒ）中で、乳白色エマル ションが形成されるまで混合する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ ＭＣ。

Ｄａｙ　Ｃｈｅ＋＋１ｃｓｌｓ、ｆｎｃ、）　１７　ｇをポリトロンホモジナイ ザー中のエマルションに、激しく混合しながら添加する。得られた軟膏基剤（以 降、独自の記号により「ＴＪ」及びｒ７Ｊ処方物」と呼ぶ）は、次の組成を有す る： 鉱油　３３．３％ トウイーン８０　０．７％ ＰＥＧ−８０００　（８２０９３５％（ｗｔ／ｖ））　３６．７％ＨＰＭＣ２９ ，３％。

例２：滅菌ＴＧＦα軟膏 ２０ｍ１ガラスビン中の例１の軟膏基剤５ｇを、１２１℃で１５分間オートクレ ーブにかけることにより滅菌する。滅菌状態下に、４℃まで冷却し、かつこれに 、意図された最終使用に適した一定量のＴＧＦαを、典型的にはミリリットル当 たり１ミリグム以下の量、例えば、ＴＧＦａ２５μｇ／軟膏基剤０．２５ｍ１を 加え、かつ激しく混合する。滅菌底から、５ｃｃの蓋された軟膏ディスペンシン グチューブ中に詰める。慣例の方法で、詰められたチューブの底を折り曲げて閉 じる。こうして製造されたＴＧＦα軟膏は、次のような高い所望の特性を有する ；　（１）口腔粘膜への生体接着性；　（２）軟膏からの優れたＴＧＦαの持続 された放出；　（３）潰瘍化創傷への軟膏の快適な適用；（４）軟膏からのＴＧ Ｆαのその場での（１ｎ３目Ｕ）完全な放出；　（５）軟膏基剤のオートクレー ブ滅菌可能性；及び（６）対生物作用（ｂｉｏｍｃｌｉマＣ）形での軟膏中での ＴＧＦαの維持。

例２（ＴＪ処方物）のＴＧＦα含有賦形剤を、試験管内及び生体内の両方で、口 腔結膜炎のための治療要求を満たすかどうか評価した。試験管内評価は、賦形剤 からのＴＧＦα放出及び抽出、オートクレーブ滅菌可能性及び処方物中でのＴＧ Ｆαの安定性を包含した。

生体内評価は、ＴＧＦα取り込み及び／’％ムスター頬袋からの吸収されたＴＧ Ｆαの組織分布を包含した。

ＴＪｉｔ形剤からのＴＧＦαの試験管内抽出可能性は、賦形剤からの鉱油の徹底 的抽出、それに引き続く抽出したＴＧＦαの逆相ＨＰＬＣ分析によるのと、１時 間ごとに、ＴＧＦα及びＣ−１４ラベル付けしたＴＧＦαの５：１混合物からな るＰＢＳ緩衝液の継続的アリコートを抽出し、かつ継続的ＰＢＳ緩衝抽出物の放 射性同位体レベルを測定することによる双方によって、決定される。

次に、前記の測定の結果を示す。

ＴＪ処方物から放出されたＴＧＦαの放出亭四λ−Ｋｋｌ　仄へづ　工　−ｌ− Ｌ！！！Ｌ１０−６−　ｌｏｔ　８．６＆　２．３ニー！３６％　３３亀　３６ ｔ　３５％　１．７Ｌ艷’！　４９４　５０４　５１ｔ　５０％　：Ｌ、ＯＬ！ ！！！Ｌ６３％　５６％　５９亀　５９亀　３．５Ｌ！！！！Ｌ７０％　７８％ 　８２％　７６％　６．ＬＬ！Ｌ！Ｌ　７８１　９０４　８７１　８５％　６． ２−　Ｎ≦　Σ　１　」Ｌ Ｌ！！Ｌ８ｔ６ｔ６智　６．６＆　１．１Ｌ！！！！Ｌ：ｕｔ　２９ｔ　３：ｕ 　３０看　１．１辷り’！　３９１　３０　４２％　３９１　２．ＯＬ！！！Ｌ ４８％　４６％　４８％　４７％　１．１辷ｇ！Ｌ　６３＆　６０％　６４％　 ６２１　２．０７時間　７２ｔ　７１％　７ｎ　７１ｔ　Ｏ，５Ｔ　Ｊ　Ａ　− １、ＴＪＡ−２及びＴＪＡ−３＋オートクレーブにかけた処方物 ＴＪ−１、ＴＪ−２及びＴＪ−３：オートクレーブＩこかけていないＴＪ処方物 ＴＪｌｔ形剤中のＴＧＦαの貯蔵安定性を、室温で、かつ４℃で、４８時間後及 び４日後に、ＰＢＳ緩衝液中での試験及び慣例の膜ラジオレセプターアッセイ後 に、ＴＧＦαを抽出することにより測定した。この対生物作用及び安定性研究の 結果を次に示す：（＋）対生物作用： ＴＪ、オートクレーブ　ＴＪ、オートクレーブなしＭＲＲＡ　８６％　６０％ （ｉｉ）安定性： ４８時間　４８時間　８日目　８自重 室！４℃　４℃　室を凰 ＭＲＲＡ　５１％　６７％　５６％　３９％ＴＪ賦形剤からのＴＧＦαの生体内 取り込みを、ゴールデン・シリアン・ハムスター（Ｇｏｌｄｅｎ　５７ｒｉａｎ 　ｈｓａ＋ｓ＋ｅ＋）、雌、約１５０ｇｍにおいて、”’Ｉ−ＴＧＦａ処方物（ 比活性−４５ｐｃｉ／μｇ）を用いて、根城的につけられた創傷を有するハムス ターの頬袋において測定した。ハムスターにより吸収されたＴＧＦαの組織分布 の薬物動態学的研究も行なわれた。使用した方法を次に示した： １、ハムスターに一晩餌を与えない ２、ケタミンＨＣＩの１．Ｍ、注射によりハムスターに麻酔する ３、生検パンチによりハムスターの頬袋の右側に直径２ｍｍの創傷をつくる ４、創縁除去及び血餅除去後、１２５１−ＴＧＦα２６μｃｉを含有するＴＪ処 方物２０μｌを、創傷領域に、ギルソン・マイクロマン（Ｇｉｌｓｏｎ　Ｍｉｃ ｒｏｍａｎ）によす塗布する ５、ハムスターを籠のなかに保持し、かつ６時間の研究の量水又は餌を与えない ６．７ＧＦα取り込み及び組織分布研究のために、３匹のハムスターを１５分、 ３０分、１時間、２時間、４時間及び６時間の時点で選び、かつ１匹のハムスタ ーを２４時間の時点で選ぶ ７、ハムスターの心臓に針を刺し、かつ５ｍｌ注射器により血液１ｍｌを取り除 く ８、閉じた室内でドライアイスからの二酸化炭素煙の定量超過の吸入によりハム スターを殺す９、殺した直後に、肝臓、腎臓、甲状腺、顎下線、食道、胃、小腸 、盲腸、結腸、胃中の２５ｃｍ２皮膚、舌及び頬袋の右側を除去する １０、食道、胃、小腸及び盲腸の内容物を水で水洗し、かつ内容物を、別々に試 験管中に集める１１、ハムスターの組織及びＧＩ内容物中に分布する”’Ｉ−Ｔ ＧＦαのＣＰＭを計る。

このような組織分布研究の結果を、次の表中に示す一■１組織中の”Ｉ−ＴＧＦ αの分布 １５分　０．５時間　１時間　２時間　４時間　６時間　２４時間胃　０．０１ ％　０．０３Ｋ　Ｏ，０５！　０．１０Ｘ　０．７４％　１．０６Ｘ　１．２３ ％／１４　ｏ、ｏ＋ｚ　Ｏ，Ｏ５Ｘ　０．０４Ｋ　Ｏ，０７χ　０．１２１　Ｏ ，１５％　０．４Ｂ皮膚　０．０４％　０．０６！　０．０３！　Ｏ，ＩＯＸ　 Ｏ，ｌｆｌ　Ｏ，１３Ｋ　Ｏ，１３Ｘ舌　０．８Ｓ％　３．１３％　４．８２％ 　３．５７％　３．３７χ　１．２ｓ％　ＯＪ６％頬袋　７６Ｘ　３０！　７０ χ　７ｄ　７４Ｘ　１１４Ｘ　２１％１１、Ｇｌ内容物中の”’Ｉ−ＴＧＦαの 分布１５分　０．５時間　１時間　２時間　４時間　６時間　２４時間前記の例 で使用したものの代わりに、一般的又は特に記載した反応成分及び／又は本発明 の操作条件を用いることにより、同様の成功を伴って、前記の例を繰り返すこと ができる。

前記のことから、当業者は、本発明の本質的な特性を容易に確かめることができ 、かつその精神及び範囲からはずれることなく、本発明の種々異なる変化及び変 法を、種々異なる使用及び状態に適応させることができる。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　９／７０　３ ９３　９４５５−４ＣＡ６１Ｌ　１５／４４ （７２）発明者　スー、リチャード アメリカ合衆国　カリフォルニア　９４５０７ユニオン　シティ　チヌーク　コ ート Ｉ

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. １．容易に広げることができ、かつ局所適用に適合された、かつ湿った皮膚又は 粘膜表面上に広げる場合に、それを適用する表面と結合した水又は体液によるそ れからの除去に耐える安定な凝集性層をその上に形成する、粘性の、フィルム形 成性、生体接着性、固体水性鉱油エマルション軟膏組成物において、水、鉱油、 一定量のポリアルキレングリコール及び所望によりエマルションを安定化するた めに有効な非イオン界面活性剤及び親水性の置換されたセルロースからなること を特徴とする、エマルション軟膏組成物。
2. ２．ポリアルキレングリコールは約４００〜約１１０００Ｄの範囲の分子量を有 するポリエチレングリコールである、請求項１記載の組成物。
3. ３．ポリエチレングリコールはＰＥＧ８０００である、請求項２記載の組成物。
4. ４．置換されたセルロースはヒドロキシアルキルＡ−アルキルＢセルロースであ る、請求項１記載の組成物。
5. ５．ヒドロキシアルキルＡ−アルキルｂセルロースは、ヒドロキシプロピルーメ チルセルロースである、請求項４記載の組成物。
6. ６．鉱油含有率は約２０％〜４５％であり、置換されたセルロースは約５０％〜 約４５％の量で存在していて、ポリアルキレングリコール含有率は約２０％〜５ ５％であり、かつ組成物は非イオン界面活性剤を約０．０１〜約３％含有する、 請求項１記載の組成物。
7. ７．その鉱油含有率は約２４〜約４１％である、請求項１記載の組成物。
8. ８．その鉱油含有率は約３３％である、請求項１記載の組成物。
9. ９．そのポリアルキレングリコール含有率は約２０％〜約５０％である、請求項 １記載の組成物。
10. １０．そのポリアルキレングリコール含有率は約２７％〜約４５％である、請求 項９記載の組成物。
11. １１．そのアルキレングリコールは約３７％である、請求項１０記載の組成物。
12. １２．その置換されたセルロース含有率は約５％〜約３４％である、請求項１記 載の組成物。
13. １３．その置換されたセルロース含有率は約３５％である、請求項１２記載の組 成物。
14. １４．界面活性剤約０．０５％〜約１．５％を含有する、請求項１記載の組成物 。
15. １５．少なくとも１００００センチポアズの粘度を有する、請求項１記載の組成 物。
16. １６．少なくとも１９０００センチポアズの粘度を有する、請求項１記載の組成 物。
17. １７．鉱油約２１％〜約４１％；ポリエチレングリコール約２０〜５０％及び置 換されたセルロース約２２〜約３５％からなり、かつ少なくとも１００００セン チポアズの粘度を有する、請求項１記載の組成物。
18. １８．鉱油約２２％、ＰＥＧ８０００約６１％；ヒドロキシプロピルメチルセル ロース約１７％；ポリオキシエチレンソルビタン非イオン界面活性剤約０．０５ 〜約０．８％（ｖ／ｖ）をからなり、かつ少なくとも約１９０００センチポアズ の粘度を有する、請求項１記載の組成物。
19. １９．均一混合物としての請求項１記載の組成物。
20. ２０．付加的に少なくとも１種の医薬活性剤を含有する、請求項１記載の組成物 。
21. ２１．局所麻酔を含有する、請求項１９記載の組成物。
22. ２２．ＴＧＦαを含有する、請求項１９記載の組成物。
23. ２３．その治癒を促進するために有効な請求項１記載の一定量の組成物を患部に 適用することよりなる、皮膚又は粘膜表面上の創傷、潰瘍又は病変の治癒を促進 する方法。
24. ２４．その治癒を促進するために有効な請求項２０記載の一定量の組成物を患部 に適用することよりなる、皮膚又は粘膜表面上の創傷、潰瘍又は病変の治癒を促 進する方法。
25. ２５．その治癒を促進するために有効な請求項２２記載の一定量の組成物を患部 に適用することよりなる、皮膚又は粘膜表面上の創傷、潰瘍又は病変の治癒を促 進する方法。
26. ２６．患部は口腔内である、請求項２５記載の方法。
27. ２７．組成物を継続的に患部に適用する、請求項２５記載の方法。
28. ２８．組成物を、複数の継続する日において、少なくとも１日１回患部に適用す る、請求項２５記載の方法。
29. ２９．創傷治癒促進量のＴＧＦαを含有する、一定量の請求項１記載の組成物を 患部に適用することからなる、皮膚又は粘膜表面上の創傷、潰瘍文は病変の治癒 を促進する方法。
30. ３０．患部は口腔内であり、組成物を、複数の継続する日において、少なくとも １日１回患部に適用する、請求項２９記載の方法。