JPH10503482A - 改良された長時間作用型胃腸・食道保護剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 生体粘着性の、経口摂取可能なシステムであって、該システムは少なくとも２相を有する油中水型乳剤システムからなり、そのうち１相は約７５ないし約９９容量％の内部親水相であって、他の１相は約２５ないし約１容量％の外部疎水相であって、該外部疎水相は２成分からなり、そのうち１成分は約３ないし約９７％の疎水性油であって、他の１成分は約９７ないし約３％の、ＨＬＢ値が１０未満の乳化剤である、前記システム。

Description

【発明の詳細な説明】 改良された長時間作用型胃腸・食道保護剤 発明の背景 前出願 本発明は、１９９４年６月２０日出願の対応する米国特許出願第０８／２６２ ，２５４号の一部継続出願であり、当該米国特許出願の全内容は参考文献として 本願中に含まれている。 １．発明の技術分野 本発明は、生体粘着性の、経口摂取可能なシステムとして使用することのでき る安定な油中水型乳剤に関する。本システムは、口腔、食道および胃腸管の上皮 膜及び粘膜を長時間被覆し、そこに粘着すべく設計されたものである。被覆の目 的は、胃液や酵素による攻撃から口組織や食道および胃腸管の粘膜を保護し、潰 瘍、食道炎等の治癒を促進させるとともに、制御された放出速度によって活性薬 物を放出させることである。本乳剤を含有する菓子類やチューインガム組成物に ついても記載している。 ２．従来の技術 高容量の水相または水様相を有する油中水型乳剤、たとえばナイトクリーム、 遮断クリーム、保湿クリーム・ローション等には、薬剤、化粧品、トイレタリー 製品における使用のため、これまで長い間需要が存在しているが、そのような乳 剤において水様相が４５ないし５５容量％を 越えるものを提供するのは困難であった。特に化粧品への応用に関しては、水分 含量の多い油中水型乳剤システムが提供されることにより得られる利益は多大と されるが、製剤の在庫期間中の安定性に重大な影響を生じさせないで油中水型乳 剤に５０％を越える水分を添加することはこれまで不可能であった。この点にお いて、製品の処方時から市販時までの時間差ゆえに、特に輸送および倉庫貯蔵の 際の極端な温度変化にさらされた時に短時間で損壊する乳剤を採用することは望 ましくないと評価すべきである。標準的気候条件下での安定性はひとつの利点で あるが、乳剤システムは最低限、約４３℃（１１０°Ｆ）の気温下で少なくとも ６か月は損壊することなしに持ちこたえることが可能であるべきである。 油中水型乳剤は、その組成物が塗布された部位の皮膚を覆って厚い油性の層を 構成する遮断用製剤や、毛穴を塞ぐための製品に使用される。乳剤中の親水性の 内部相の量を増加させれば、その製剤の全体的有用性に有害な影響を与えること なく、油っぽい感触を減らすことができる。親水性成分の含量が多ければ揮発性 が増し、それによってクリームまたはローション塗布時の清涼効果が増すため、 かかる製剤は顧客をよりひきつける。このような乳剤システムをもとに製造され た製品が、Robert C.Cubaの米国特許第４，３８５，０４９号に記載されている 。 経口使用のための液状または半液状システムとしての油中水型乳剤の使用はこ れまで成功していなかった。Gianladis の米国特許第２，９４８，６８６号に油 中水型乳剤が記載されているが、この乳剤システムにおいては、約５２％よりも 多くの水分を含有させることはできなかった。 本発明は、少なくとも７５％の親水性の内部相と、油および乳化剤混合物を高 濃度に含有する疎水性の外部相を有する経口使用可能で安定な乳剤または懸濁剤 を提供することにより、上記欠陥を克服するものである。このようなシステムは 、経口投与した際に、口腔と食道および／ま たは胃腸管の膜を被覆し、強い酸や酵素分解、逆流状態から保護するとともに、 制御させた放出速度で活性薬物を放出させることのできる独創的な製剤を可能に する。 発明の要旨 本発明は、生体粘着性の、経口摂取可能なシステムであって、該システムは少 なくとも２相を有する油中水型乳剤システムからなり、そのうち１相は約７５な いし約９９容量％の内部親水相であって、他の１相は約２５ないし約１容量％の 外部疎水相であって、該外部疎水相は少なくとも２成分からなり、そのうち１成 分は約３ないし約９７％の疎水性油であって、他の１成分は約９７ないし約３％ の、ＨＬＢ値が１０未満の乳化剤である、前記システムの製造に関する。 その好ましい態様において、上記親水相は水溶性の活性医薬物質を含有する。 別の好ましい態様において、上記疎水相には、水に不溶の活性医薬物質が用い られる。さらなる好ましい態様において、親水相は水、グリセリン、ソルビトー ル溶液、糖シロップ、ポリマー溶液およびこれらの混合物から選択される。これ に対し疎水相は、鉱物油、天然または合成植物油、１２ないし３２の炭素原子を 有する直鎖アルキルの長鎖脂肪酸およびアルコール、ワックス、およびこれらの 混合物から選択される。 本発明の乳剤はさらに乳化剤を含有する。好ましくは、その乳化剤は疎水（類 脂質）相または外部相に可溶な乳化剤である。適した乳化剤は、食品、薬剤、お よび／または化粧品への使用に許容しうる油混和性の界面活性化合物である。そ のような乳化剤の例として、脂肪酸または脂肪酸エステルでエステル化された低 分子量のポリグリセロール、モノおよびジグリセライド混合物、またはこれにス テアリン酸アルミニウム等の 金属石鹸を添加したものが挙げられる。金属石鹸は、乳剤のうちいくつかのもの につき、その特徴を向上させるようである。疎水相にはさらに追加の乳化剤が存 在してもよく、そのような乳化剤は、ソルビタンエステル、脂肪酸のグリセロー ルエステル、１ないし５モルの脂肪酸のエトキシレートまたはエステル、サッカ ライド誘導体およびこれらの混合物から選択される。 本発明のさらなる態様において、食道または胃腸管の障害を治療するための方 法、すなわち、生体粘着性の、経口摂取可能なシステムであって、該システムは 少なくとも２相を有する油中水型乳剤システムからなり、そのうち１相は約７５ ないし約９９容量％の内部親水相であって、他の１相は約２５ないし約１容量％ の外部疎水相であって、該外部疎水相は少なくとも２成分からなり、そのうち１ 成分は約３ないし約９７％の疎水性油であって、他の１成分は約９７ないし約３ ％の、ＨＬＢ値が１０未満の乳化剤である、前記システムの治療上有効量を口腔 に投与することからなる、ヒトまたは動物において活性物質を全身的に作用させ るべく吸収させるための方法が提供される。 さらなる態様において、本発明の乳剤を口腔に送達させるための下記要素から なるチューインガム組成物が提供される。 ａ）チューインガム組成物を形成するのに十分な量のガムベース ｂ）該ガムベースを軟化させるための有効量のチューインガム添加物、および 、 ｃ）少なくとも２相を有する油中水型乳剤システムであって、そのうち１相 は約７５ないし約９９容量％の内部親水相であって、他の１相は約２５ないし約 １容量％の外部疎水相であって、該外部疎水相は２成分からなり、そのうち１成 分は約３ないし約９７％の疎水性油であって、他の１成分は約９７ないし約３％ の、ＨＬＢ値が１０未満の乳化剤である、前記システム中に分散させた有効量の 活性医薬組成物 また別の態様において、本発明の乳剤を口腔に送達させるための下記要素から なる菓子組成物が提供される。 ａ）菓子組成物、および、 ｂ）少なくとも２相を有する油中水型乳剤システムであって、そのうち１相は 約７５ないし約９９容量％の内部親水相であって、他の１相は約２５ないし約１ 容量％の外部疎水相であって、該外部疎水相は２成分からなり、そのうち１成分 は約３ないし約９７％の疎水性油であって、他の１成分は約９７ないし約３％の 、ＨＬＢ値が１０未満の乳化剤である、前記システム中に分散させた有効量の活 性医薬組成物 発明の詳細な説明 本発明は、多様な粘性と流動性を有する経口使用可能な乳剤または懸濁剤を提 供する。好ましくは、そのシステムは、口腔、食道および／または胃腸管の膜を 被覆すべく経口摂取させるための液状または半液状の乳剤または懸濁剤システム 、または体温で液状となる固形乳剤である。あるいはその乳剤は、適当な薬剤キ ャリア、チューインガム組成物、菓子組成物またはその他の許容しうるキャリア 賦形剤によって送達させることができる。 その乳剤は、直接にまたはキャリアとともに使用された際、長時間その場に滞 留し、薬物またはｐＨ調整成分送達のための支持体として役立つことができる。 本発明の製剤すべてに共通する特性は、当該システムが、口、咽頭、食道および ／または胃腸管の粘膜を長時間被覆しそこに粘着することである。 これら製剤は、胃液および／または酵素による攻撃から口、食道および／また は胃腸管を被覆・保護するとともに、食道炎、潰瘍その他の障害の治癒を促進す る。その保護層は、薬物またはｐＨ調整成分の支持体 を提供することができる。 本製剤には、食道と絨毛に粘着し膨張して幽門のダ ンピング（dumping）に抵抗しつつそこに滞留して、長時間にわたりｐＨを制御 するための持続的放出型の緩衝剤を含有させてもよい。さらに、その薄層は、生 体組織に粘着した際はアモルファス構造をしており、持続的に自らを器官の筋系 に適合させて、口、食道および／または胃といった目標組織に長時間滞留する共 生的な治療のためのデリバリーシステムを創造する。このユニークな乳剤システ ムゆえに、その保護薄層は、そこに存在する体液を親水相が吸収することにより 、経時的に厚さを増していくことができる。これによって、保護剤としてより厚 い層を提供することができる。一方、先行技術のポリマーシステムはすぐに流れ 落ちてしまう可能性がある。 上述のとおり、本発明の生体粘着性システムは、長時間粘膜に粘着しているこ とができる。粘着している間、該システムは水分を吸収し、上皮組織を通して薬 物を輸送することができる。粘着は３０分ないし２４時間、好ましくは２ないし ８時間にわたり持続する。本発明のシステムを使用することにより、生物学的活 性物質を上皮組織を通して２時間以内、好ましくは５０分ないし２時間で輸送す ることができるという拡散マトリクスが算出されている。特定の作用理論に制約 されるものではないが、本発明の生体粘着性システムは、十分量の活性成分が、 その生体粘着性基質から口または食道の上皮を通して、口および食道粘膜内にあ る毛細血管床の血管系へと拡散することを可能にする。これら毛細血管床は、血 漿、血清、リンパおよび血液といった体液の全身循環系へと直接つながり、流れ 込んでいくものである。 口および食道の粘膜に生体粘着性基質を使用することによる顕著な利点は、活 性物質の経口投与／口腔および食道へのドラッグデリバリーシステムにより、十 分量の活性物質の全身循環をもたらすことにある。 このようにして、これまで不可能であった生物学的に感受性の高い物質の経口投 与が可能となる。 生物学的に感受性の高い物質、たとえばプロテインやホルモンは、胃腸管に入 ると本質的に消化・崩壊されるため、従来の治療においては注射または点滴によ って直接全身循環系へと投与されていた。本発明の生体粘着性デリバリーシステ ムにおいて、活性薬物はその主薬に害のない保護された方法で送達され、その生 体粘着性ゆえに、粘着部位に十分長く滞留し活性薬物を十分に吸収させることが できる。さらに、この生体粘着性デリバリーシステムに活性薬物を組み込むこと により、活性薬物が化学的および物理的分解を生じず安定化することが期待され る。 「口の障害」または「歯の障害」なる語は、***、口および舌の障害に関する 語であり、頬粘膜、唾液腺、口蓋および口内炎；歯髄炎および歯根尖周囲膿瘍を 含むう食症、歯肉炎および歯周炎を含む歯周病；側頭下顎関節疾患；組織新生物 ；歯痛、歯骨折、歯脱臼を含む。 「咽頭、食道および／または胃腸管の障害」なる語は、咽頭、食道にみられる 障害、機能性消化不良、およびその他の胃腸に関する不定愁訴、胃腸出血、食道 ・胃および十二指腸障害、急性腹症および外科的胃腸病、下痢および便秘、胃腸 炎、腸の炎症性疾患等に関する語である。 本発明の乳剤により治療しうる、具体的かつ非限定的な障害には以下のものが 含まれる。 食道前での嚥下困難；食道での嚥下困難；胃食道逆流；腐食性食道炎および狭 窄症、たとえば、 ａ）食道憩室 ｂ）裂孔ヘルニア（または胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）） ｃ）食道裂傷および裂開、および、 ｄ）食道の感染性疾患；機能性消化不良；悪心・嘔吐；つまった感じ； 成人における食物逆流；現実の、または想像上の口臭；動静脈奇形；胃炎；消化 性潰瘍；胃の新生物；腹痛；腹膜炎；膵炎；膵臓ガン；下痢；便秘；細菌エンテ ロトキシンによる胃腸炎；出血性大腸炎；ブドウ球菌による食中毒；ボツリヌス 中毒；以下のような吸収不良症候群 i)炭水化物不耐性 ii)セリアック病 iii)熱帯性スプルー iv)ホウィップル病 v)腸リンパ管拡張症 vi)感染および外寄生；クローン病；潰瘍性大腸炎等 本デリバリーシステムは、これら多様な障害を治療するのみならず、生物学的 活性成分の上皮から上皮粘膜内の毛細血管床または循環系への輸送を向上させる のに有益である。このようにして、本来胃酸や胃／腸の酵素により不活性化され てしまうであろう生物学的活性成分が、注射の必要なく経口的に投与できるので ある。このように投与しうる有益な化合物の例として、プロテイン、ペプチド、 ポリペプチド、ホルモン等が挙げられる。非限定的な例として、ヒト成長ホルモ ン（ｈＧＨ）、インシュリン、組織プラスミノーゲン賦活剤（ｔＰＡ）、カルシ トニン、心房ナトリウム***増加因子およびエリスロポエチンが挙げられる。本 システムは、２相、すなわち親水性の内部相と疎水性の外部相からなる。より詳 細には、本システムは、少なくとも２相を有する油中水型システムからなり、そ の２相のうち１相は約７５ないし約９９容量％の内部親水相であって、他の１相 は約２５ないし約１容量％の外部疎水相からなる。該外部疎水相のユニークな特 徴は、それが２成分からなり、そのうち１成分は該疎水相の約３ないし約９７容 量％の疎水性油であって、他の１成分は該疎水相の約９７ないし約３容量％の、 ＨＬＢ値が１０未満 の乳化剤であるという点である。 本デリバリーシステムには、親水ポリマー相がシステム全体の約７５ないし約 ９９容量％、好ましくは約８０ないし約９０容量％存在する。前述のとおり、親 水ポリマー相は外部疎水相よりもはるかに多くの量存在し、使用の際、活性物質 の滞留を可能にするよう位置づけられている。 好ましくは、該親水相は水、グリセリン、ソルビトール溶液、糖シロップ、ポ リマー溶液およびこれらの混合物から選択される。親水性ポリマーは疎水相に溶 解性を有さずともよく、好ましくは水およびソルビトール溶液、たとえばソルビ トールを７０容量％含有する溶液から選択される。合成ポリマーのみならず、種 々の天然ポリマーまたはその誘導体を使用してもよい。ポリマーの典型例として 、平均分子量が少なくとも１０００、好ましくは約２００ないし２百万以上のポ リエチレングリコールポリマーが挙げられる。糖シロップの典型例としては、コ ーンシロップ、高純度フラクトースコーンシロップが挙げられ、糖溶液の典型例 としては甘蔗糖溶液、デキストロース溶液、リカシン等が挙げられる。 本デリバリーシステム中において、疎水相は内部相よりはるかに少ない量存在 する。その量は、システム全体の約２５ないし約１容量％、好ましくは約２０な いし約１０容量％とすることができる。この疎水相は、乳化剤を少量使用した先 行技術を回避すべく特異的に設計したものである。本システムでは特に、疎水性 油と乳化剤という２成分から構成されている。 疎水性油の量は通常、その外部相の重量を基礎として、約３ないし９７％とす る。外部相にはさらに、約３ないし約９７％の量の乳化剤も存在する。外部相中 の乳化剤の量を油相の約５０％またはそれ以下とすることにより、胃腸管粘膜に 粘着する粘着性製剤とすることができる。外部相の輸郭は、投与後の内相の癒着 ・分解を防止するため重要である。 乳化剤を比較的高い割合で使用することにより、内部相の水分吸収性が増強され る。 疎水性油は多種広範な原料から選択することができ、好ましくは鉱物油、天然 または合成植物油、１２ないし３２の炭素原子を有する直鎖アルキルの長鎖脂肪 酸およびアルコール、ワックス、およびこれらの混合物である。 これらを含み、米国薬局方または米国医薬規格に適合する薬理学的に許容しう る経口投与可能な油またはその混合物であれば、いずれも本発明において使用す ることができる。代表的な例として、ピーナッツ油、サフラワー油、大豆油、綿 実油、軽鉱物油、コーン油、オリーブ油、ゴマ油、アーモンド油、ヒマシ油、ミ リスチン酸イソプロピル、およびココナッツ油が挙げられる。特に好ましいのは 鉱物油である。 特に好ましいワックスは、動物性ワックス、植物性ワックス、石油ワックス、 合成ワックスおよびこれらの混合物から選択され、たとえばミツロウ、ラノリン 、カンデリラ（candelilla）ワックス、カーノーバ（carnauba）ワックス、微結 晶ワックス、カーボワックス、およびこれらの混合物が含まれるがこれらに限定 さるものではない。さらに、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステア リン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸およびこれらの混合物から選択し てもよい。 本発明の製剤に使用する乳化剤は、投与後内部相が癒着・分解するのを防止す るのに役立つ。また、使用される薬物の効力を、市販されている製剤で得られる 以上に増強させるという利点を有する。また別の望ましい特性は、先行技術製剤 において用いられうる外来のイオン化物質を含まないことである。 該乳化剤は、疎水（類脂質）相または外部相に可溶であるのが好ましい。適す る乳化剤は、食品、薬剤、および／または化粧品への使用に許 容しうる油混和性の界面活性化合物である。そのような乳化剤の例として、脂肪 酸または脂肪酸エステルでエステル化された低分子量のポリグリセロール、モノ およびジグリセライド混合物、またはこれにステアリン酸アルミニウム等の金属 石鹸を添加したものが挙げられる。金属石鹸は、乳剤のうちいくつかのものにつ き、その特徴を向上させるようである。 上記の望ましい特性を得るため、特に好ましい乳化剤は、ＨＬＢ値が１０未満 のものである。ＨＬＢとは、乳剤における親水性と疎水性の割合を定めた質的表 現である。ＨＬＢ値が１０未満の乳剤は水よりも油に溶けやすく、安定な油中水 型乳剤を形成する傾向にある。 該乳化剤は、好ましくはソルビタンエステル、脂肪酸のグリセロールエステル 、１ないし５モルの脂肪酸のエトキシレートまたはエステル、サッカライド誘導 体およびこれらの混合物から選択される。特に好ましい乳化剤は、オレイン酸ポ リグリセロール、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸グリセロール、お よびこれらの混合物から選択される。 サッカライド誘導体の例には、オレイン酸スクロースおよびステアリン酸スク ロースが含まれる。グリセロールおよびポリグリセロールのエステルの例には、 オレイン酸またはステアリン酸でエステル化されたモノ、ジ、トリおよびポリグ リセロールが含まれる。脂肪酸の炭素鎖の長さはおよそＣ１０−２２、好ましく はおよそＣ１２−１８である。 上記成分のほか、疎水相には本発明の油中水型乳剤の形成を助けるその他の成 分を含有させてもよい。たとえば、希釈剤およびその他の賦形剤；エチルセルロ ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン等の結合 剤；その他である。 製剤の粘度は、液状から半液状となるよう、すなわち、注ぐことのできるもの から半濃厚な密度の範囲に調整する。また、体温で液状化する 固形乳剤とすることもでき、このような製剤は携帯性や患者にとっての使用の簡 便さが重視される場合に望ましいものである。固形または半固形の粘度をもつ製 剤を使用する際には、その製剤が経口投与された後、咽頭、食道および胃腸管を 被覆できるよう流動的特性を発揮し出すことが重要である。より厚い製剤は十分 な被覆をせず、胃の中で塊のままとどまってしまう。より薄いとあまりにたやす く流れてゆき、一様に被覆をしないで胃腸管を早く通り過ぎてしまうことになる 。好ましい粘度の範囲として、約２０、０００ないし１００万センチポイズ以上 がここでは効果的である。粘度が低すぎると、乳剤が不安定化し、分離して、製 品を使用不能にする。 全体としての固さの度合い、粘度および融点は、第一には外部相成分の混合に より、また、副次的には内部相の溶解成分の量により制御される。外部相におい てはある程度の可塑性も必要とされる。そうでなければ、最終製品にひびが生じ たり、むしろ水分がたやすくしみ出てくるようになるからである。通常、適量の 脂溶性油および液体界面活性剤を含有させることにより可塑性を持たせることが できる。全体としての融点および固さを制御するのに用いる成分の主なものとし て、固脂肪（主としてトリグリセライド、また、ある種のモノおよびジグリセラ イド）、ワックス（パラフィン、微結晶ワックス、植物性ワックス、鉱物ワック スおよび動物性ワックス）、高級アルコール、脂肪酸および脂肪酸エステルが挙 げられる。この様な技術は、体温で溶解する固形組成物の製造において広く知ら れている。 本発明の製剤は、製造の際に、あらかじめ活性物質または薬物と混合すればそ のまま使用することができる。親水性の内部相には水溶性薬物が好ましく用いら れ、一方疎水性の外部相には水に不溶の薬物が好ましく用いられるが、これらに 限定されるものではない。 活性物質または薬物は、単一のものとしてまたは組み合わせとして使用するこ とができる。本デリバリーシステムは、薬物の水溶性が高くても低くても使用す ることができ、制御された放出速度を有するドラッグデリバリーシステムを提供 すべく設計されている。「薬物」なる語は、限定はされないが、胃腸管の病気ま たは疾患、または胃腸管本体の構造や機能に悪影響を及ぼす物質、ここではすべ て「障害」という、の治療、診断、治癒または軽減のため、また、薬物の全身循 環系への吸収を助けるため使用される医薬品、ビタミン、ミネラル補助食品およ びその他の化学物質または生物学的物質を含む。 本願において使用することのできる適した薬物のカテゴリーは広範にわたり、 一般に、安定な薬物であればどれでも単一または組み合わせて使用することがで きる。限定はされないが、典型的な例には以下のものが含まれる。 同化作用剤 制酸剤 抗喘息剤 抗コレステロール血症および抗脂質剤 抗凝固剤 鎮痙剤 下痢止め剤 制吐剤 抗感染症剤 抗炎症剤 抗躁剤 抗悪心剤 抗肥満剤 解熱沈痛剤 抗痙攣剤 抗トロンビン剤 抗***剤 抗ヒスタミン剤 鎮咳剤 食欲抑制剤 生物製剤 脳拡張剤 冠拡張剤 鬱血除去剤 利尿剤 赤血球生成剤 去痰剤 胃腸鎮静剤 高血糖症薬 催眠剤 低血糖症薬 イオン変換樹脂 緩下剤 ミネラル補給剤 粘液溶解剤 神経筋薬 末梢血管拡張剤 抗精神薬 鎮静剤 興奮剤 甲状腺および抗甲状腺薬 子宮弛緩剤 活性薬物の例示的カテゴリーおよび具体例には、以下のものが含まれる。（ａ ）デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、 クエン酸カルベタペンテンおよび塩酸クロフェダノール等の鎮咳薬；（ｂ）マレ イン酸クロルフェニラミン、酒石酸フェニンダミン、マレイン酸ピリラミン、コ ハク酸ドキシラミンおよびクエン酸フェニルトロキサミン等の抗ヒスタミン剤； （ｃ）塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエ フェドリン、エフェドリン等の鬱血除去剤；（ｄ）リン酸コデイン、硫酸コデイ ン、およびモルヒネ等の種々アルカロイド；（ｅ）塩化カリウム、塩化亜鉛およ び炭酸カルシウム、酸化マグネシウムおよび他のアルカリ金属、ならびにアルカ リ土類金属塩等のミネラル補給剤；（ｆ）緩下剤、ビタミンおよび制酸剤；（ｇ ）コレスチリルアミン等のイオン交換樹脂；（ｈ）抗コレステロール血症および 抗脂質剤；（ｉ）Ｎ−アセチルプロカインアミド等の抗不整脈薬；（ｊ）アセト アミノフェン、アスピリンおよびイブプロフェン等の解熱鎮痛剤；（ｋ）塩酸フ ェニルプロパノールアミンまたはカフェイン等の食欲抑制剤；および、（１）グ アイフェネミン等の去痰剤；（ｍ）水酸化アルミニウムおよび水酸化マグネシウ ム等の制酸剤；（ｎ）ペプチド、ポリペプチド、プロテインおよびアミノ酸、ホ ルモン、ワクチン、成長ホルモン、インターフェロン等のフラグメント薬、およ びＨＧＨ、ＴＰＡ、カルシトニン、ＡＮＦ、ＥＰＯおよびインシュリン等の他の 生物活性ペプチド様化合物、および、（ｏ）抗心筋剤、抗ウイルス剤、防腐剤、 および抗生物質等の抗感染症剤。 更に有用な活性医薬には、抗炎症性物質、冠拡張剤、脳拡張剤、末梢 血管拡張剤、抗感染症剤、抗精神薬、抗躁剤、興奮剤、緩下剤、胃腸鎮静剤、下 痢止め剤、抗狭心症剤、抗凝固剤、および抗トロンビン剤、催眠剤、鎮静剤、制 吐剤、抗悪心剤、鎮痙剤、神経筋薬、高血糖および低血糖症薬、甲状腺および抗 甲状腺製剤、利尿剤、抗痙攣剤、子宮弛緩剤、抗肥満剤、同化作用剤、赤血球生 成剤、抗喘息剤、咳抑制剤（鎮咳剤）、粘液溶解剤、抗***剤、等が含まれる 。 薬物は、治療上有効量を使用する。治療上有効量とは、使用する薬物によるが 、約５％ないし約６５％の量ならば、本デリバリーシステム中に容易に組み込む ことができ、制御された放出速度を持たせることができる。 本システムは、連続行程またはバッチ行程により製造することができる。従来 の乳剤の製造と同様、ホモジナイザー、ミル、表面衝撃粉砕、超音波、振動粉砕 によりシステムの各成分に剪断力を与える。従来の乳剤と異なり、過剰なエネル ギー付与によるシステムの破壊を防止するため、混合剪断は低レベルにすべきで ある。温度は、本システムの製造に関しては重大な要素ではない。設定温度は所 望の最終製品に依る。 本システムは、内部相と外部相とをプラネタリータイプ（planetary-type）の 混合機で混合することにより製造することができる。また、別の方法として、多 重インペラーからなる連続混合機の使用がある。まず外部相を連続混合機に入れ 、混合チェインバー内のインペラーの最も低面に達せしめる。そして２相を同時 に適正な割合で混合機の底を通過させると、インペラーが回転してそれら成分を 剪断する。最終製品は混合機の上部から出てくる。インペラーの回転速度は最終 製品により異なり、２相の流動性もまた同様である。 好ましい実施態様において、活性成分または薬物および内部相成分を、室温（ ２４℃）にて混合した。外部相成分は別容器にて混合した。内部 相組成物を外部相組成物にゆっくりと添加し、所望の粘度が得られるまで２相を 低剪断力にて混合した。 通常、親水相と疎水相を別々に調製してから、親水相を疎水相に添加してこれ らを混合する。特に好ましい方法において、疎水性油と乳化剤を混合して疎水相 を調製する。そして撹拌しつつ疎水相に親水相を漸次増量添加する。水様相が多 くなればなるほど、最終製品は厚みを増す。２相の配合が完了した際、その製品 を薬剤学的に許容しうる最終キャリアに注入または充填する。 製造された乳剤は、将来の使用のため貯蔵しておいてもよく、または慣用され る添加物、すなわち薬剤学的に許容しうる化合物および／またはキャリアを配合 して、個々の使用に適した種々の使用感を提供する組成物とすることもできる。 そのような組成物として、ロゼンジ(lozenge)、タブレット、トフィー、ヌガー 、チューイーキャンディー、口腔衛生製剤、ブレスフレッシュナー、チューイン ガム、およびその他の経口製剤が挙げられる。 菓子およびチューインガムの製造法は広く知られている。そのようなデリバリ ーシステムにおいて使用する場合、活性成分を投与できるよう、本発明の製剤を 菓子またはチューインガムに混合するか、その表面を被覆するか、またはそれら の中心に充填することができる。 ここで使用するように、「菓子材料」なる語は、広範な原料から選択される賦 形剤、たとえば砂糖、コーンシロップ、または無糖賦形剤とするならソルビトー ルやマンニトール等の糖アルコールおよびこれらの混合物を含有する製品を意味 する。菓子材料には、ロゼンジ、タブレット、トフィー、ヌガー、チューイーキ ャンディーのような典型的なものが含まれる。一般に、賦形剤は、このような薬 用菓子製品の約５ないし約９９重量％、好ましくは２０ないし約９５重量％含有 される。 ロゼンジとは、口中に含み舐めて用いる、風味をつけた薬用剤型である。これ れらは多様な形状とすることができ、最も一般的な形状は平板形、円形、八角形 、両凸形である。ロゼンジ基剤には一般的に２種類の形態がある。すなわちハー ドボイルド（hard boiled）キャンディー型ロゼンジと圧縮タブレット型ロゼン ジである。 ハードボイルドキャンディー型ロゼンジは、砂糖およびアモルファスまたはガ ラス状に維持された他の炭水化物の混合物から調製される。この形態のものは、 通常０．５ないし約１．５％の水分を含有する固形の糖シロップと考えられる。 そのような原料は、通常コーンシロップを約９２％まで、砂糖を約７０％まで、 水を約０．１ないし５．０％含有する。シロップ成分は一般にデキストロースを 多く含むコーンシロップから調製されるが、他の原料を含んでもよい。さらに、 香味料、甘味料、酸味料、着色料のような成分も添加することができる。 ボイルドキャンディー型ロゼンジは、ソルビトール、マンニトールおよび水添 コーンシロップのような非発酵性の糖から調製することもできる。それらのキャ ンディー型ロゼンジには、シロップ成分の約９５％までのソルビトール、約９． ５対０．５から約７．５対２．５の割合のソルビトールとマンニトールの混合物 、約５５％までの水添コーンシロップを含有させることができる。 一方、圧縮タブレット型ロゼンジは特定の原料を含有し、圧力により成形され る。これらは一般に９５％までの分量の糖類と、結合剤、滑沢剤のような典型的 な錠剤用賦形剤のほか、香味料、着色料等を含有する。 ロゼンジは、ヌガーに含有されるような軟らかい菓子材料から作ることもでき る。そのような材料は、２種類の主要成分を含有する。すなわちコーンシロップ などのような高沸点シロップと、一般にゼラチン、卵アルブミン、カゼインのよ うな乳タンパク、大豆タンパクのような植物 性タンパクから作られる比較的軽い感触のフラッペである。フラッペは一般に比 較的軽く、たとえば約０．５ないし約０．７ｇ／ｃｃの範囲の比重を有する。 それに比べて、高沸点シロップ、いわゆる「ボブシロップ(bob syrup)」は比 較的粘ちょう性があってより比重が重く、実質上砂糖でなることが多い。通常、 最終的なヌガー組成物は、撹拌下フラッペに「ボブシロップ」を添加し、基礎と なるヌガー混合物を形成することにより調製される。その後さらに香味剤、油、 追加の砂糖等の成分を撹拌下添加してもよい。ヌガー菓子の組成および調製に関 する一般的記述は、B.W.Minifieの「チョコレート、ココアおよび菓子類」(CHOC OLATE，COCOA AND CONFECTIONERY: Science and Techlonogy，2nd edition，AVI Publishing Co.，Inc.，Westport，Conn.，(1980)，at 15 pages 424-425)にあ り、その記述は本明細書中に参考文献として含まれている。 ロゼンジと異なり、ヌガー製剤は、ヌガーキャンディーベースと残りの成分、 すなわち本発明の活性製剤を含む諸成分とを混合して均一な混合物を得、それを 貯蔵に適した形状に成形することにより調製する。ヌガーキャンディーベースは 当業者に広く知られた慣習的方法で調製することができる。ひとつの好ましい方 法として、ホイップ成分を調製しそれをシロップ成分と混合する方法がある。た とえばGlassらの米国特許第４，６８３，１３８号を参照されたい。 ホイップ成分は、ホイップ剤を他の所望の成分と混合することにより調製する ことができる。ホイップ成分は一般にゼラチンと、卵アルブミン、カゼインのよ うな乳タンパク、大豆タンパクのような植物性タンパク等から調製され、これら をゼラチン液に添加し、環境温度下、急速に混合して塊状の空気の多いスポンジ とする。 シロップ成分は、初めにコーンシロップ、砂糖およびこれらを溶液と するのに必要な量の水を混合することにより調製する。水の総量は決定的なもの ではないが、当初の水の量を４０重量％未満に保つのが好ましい。この混合物を 適当な調理器で、最終的な水量が約２ないし約１１．０重量％となるまで煮詰め る。 上記行程を終えた際、通常、シロップ成分の温度が約１１０℃ないし１１８℃ まで下がってからホイップ成分をシロップ成分に添加することにより両者を一緒 にする。そしてこれらを混合する。この時点で食用ポリオルを添加してもよい。 着色料を入れるならば、この時点でキャンディーベース中に入れる。そしてこの 組成物が均等・均一な塊となるまで混合する。 そして本発明の乳剤を添加し、均等・均一な塊となるまで混合する。油を入れ るならば、この時点でキャンディーベース中に入れる。上記組成物の温度が約６ ０℃より高く約９０℃未満となるまで混合する。この時点で、もし使うのであれ ば粒子化化合物を添加する。香味剤を入れるならば、この時点でキャンディーベ ース中に入れる。そしてこれら混合物が均一になるまでさらに混合する。 上記混合物に試薬のひとつまたは全部を混合し、この混合物を冷却する。この 混合物は、最終的成形作業が完了する前に環境温度まで冷却すればよい。 所望の最終製品の形状、大きさにより、種々の最終的成形技術を施すことがで きる。 調製された最終的組成物は、活性化合物の必要量を提供するのに適した製品と するため、所望の形状、形態に加工することができる。典型的かつ非限定的な形 状には、正方形、長方形、球形、タブロイドおよび両凸形が含まれる。その他適 する形状を採用することができる。 本発明の実施にあたり、本発明の乳剤の送達を助けるため、先行技術 に属する従来のチューインガム組成物を使用することもできる。本乳剤は、チュ ーインガム組成物に混合するか、その被覆層とするか、またはチューインガム組 成物の中心に充填してもよい。 特定のチューインガム製剤に限定されるものではないが、典型例が米国特許第 ４，７７５，５３７号および第４，６８３，１３８号に記載されている。これら 製剤は一般に、許容しうる食感と甘味を形成するガムベースおよび調整剤を含有 する。 ガムベース組成物は、ゴム成分の軟化を助けるため慣用されるエラストマー溶 液を含有する。そのようなエラストマー溶液は、ロジンのメチル、グリセロール もしくはペンタエリスリトールエステル、または水添ロジン、二量体ロジン、重 合体ロジンといった変性ロジン、またはこれらの混合物から構成されることがで きる。ここでの使用に適したエラストマー溶液の例には、部分水添ウッドロジン もしくはガムロジンのペンタエリスリトールエステル、ウッドロジンもしくはガ ムロジンのペンタエリスリトールエステル、部分二量体ロジンのグリセロールエ ステル、重合体ロジンのグリセロールエステル、トールオイル（tall oil）ロジ ンのグリセロールエステル、ウッドロジンもしくはガムロジンのグリセロールエ ステル、部分水添ウッドロジンもしくはガムロジン、ロジンの部分水添メチルエ ステルおよびこれらの混合物が含まれる。このエラストマー溶液は、ガムベース の約１０ないし７５重量％、好ましくは約４５ないし約７０重量％の範囲の量に おいて使用することができる。 種々の所望の食感と密度特性を得るため、ラノリン、ステアリン酸、ステアリ ン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、グリセリントリアセテート、グリセリ ン、レシチン、グリセリンモノステアレートのような可塑剤または柔軟剤として 慣習的に用いられる多様な成分をガムベース中に組み入れてもよい。これら添加 物は、一般に最終ガムベース組成物 の約３０重量％まで、好ましくは約３ないし約５重量％の量において使用される 。 また、チューインガム組成物には甘味剤（甘味料）を含有させてもよい。甘味 剤は、水溶性甘味料、水溶性人工甘味料、天然の水溶性甘味料から得た水溶性甘 味剤、ジペプチドをベースにした甘味料、プロテインをベースにした甘味料、お よびこれらの混合物を含む広範な原料から選択することができる。 チューインガム組成物にはさらに、慣用される添加物、たとえば二酸化チタン のような着色剤；レシチンおよびグリセリンモノステアレートのような乳化剤； マルトデキストリン；水酸化アルミニウム、アルミナ、ケイ酸アルミニウム、タ ルク、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムのような充填剤、およびこれらの組 合せを有効量含有させてもよい。 チューインガム組成物は当業者に周知の技術により製造することができる。た とえば、慣用される装置を用いて、ガムベースの物理的・化学的構成に影響を与 えることなくそれが軟化するのに十分な温度までガムベースを加熱する。最適な 温度は使用するガムベースにより異なるが、当業者であれば実験を多く繰り返さ ずとも容易に適した温度を決定することができる。たとえば、ガムベースを軟化 させるのに適した温度は約７０℃ないし約９０℃の範囲である。たとえば米国特 許第４，５８７，１２５号に開示されたガムベース組成物であれば、約４０℃な いし約６０℃の範囲の温度を用いることができる。加熱しながら、可塑剤やエラ ストマー溶液のような慣習的に用いられる選択的成分をガムベースと混合する。 一般に、チューインガム組成物の種々の要素（成分）を添加する順序は重要では ない。しかしながら、香味剤は、ガムベースがその香味剤の揮発温度よりも低温 に冷却されてから添加すべきである。複数の香味剤はそれぞれ別々に添加しても 、あらかじめ混合してから添加して もよい。このようにしてできた混合物を、慣用される装置にて押し出し、適した チューインガム形状に成形する。本発明の乳剤は、ガム組成物に香味剤を混合す る前または後であって、ガム製品の成形時または後に添加することができる。 中心充填型のガムについては、チューインガムを中心が空洞のロープ状にし、 その中心に本発明の乳剤を注入充填して１個１個に切断すればよい。中心に充填 された乳剤は、チューインガム組成物上に放出され、その結果口腔内へと放出さ れる。 薬剤学的に許容しうるキャリアは、広範な原料から調製される。限定はされな いが、そのような原料としては希釈剤、結合剤および接着剤、滑沢剤、崩壊剤、 賦形剤、香味剤、甘味剤、および緩衝剤や吸着剤のような、個々の医薬組成物を 製造するための種々のものが含まれる。 活性成分の放出メカニズムは、本製剤が胃腸管に粘着した際におこるいくつか の現象の組合せによるものと考えられる。すなわち、システムの酵素分解、シス テムからの薬物の分散、競合的吸着、親水面中心からの疎水成分の乖離、中孔お よび巨孔を通しての薬物の対流、親水性のポリマーまたは水溶性固体を添加する ことにより創造された多孔構造による可溶性または毛細血管作用による外部媒体 のシステム中への拡散、そして内部相に水分が吸収されることによる薬物および ／またはシステムの拡張である。 ここで用いる、薬剤学的に許容しうるキャリアなる語は、一般に医薬品または 食品業界で使用される物質および原料であって、活性成分または経口デリバリー システムの基本的特徴および機能を変化させないものを意味する。 本デリバリーシステムに選択的に添加することのできる香味剤としては、製薬 技術において周知のものが挙げられる。たとえば、合成香味油 および／または植物、葉、花、果実などからとった油、およびこれらの組合せが 有用である。 代表的な香味油として、スペアミント油、シナモン油、ウインターグリーン油 （サリチル酸メチル）等がある。また、レモン、オレンジ、ぶどう、ライムおよ びグレープフルーツを含む柑橘油のような、人工、天然または合成フルーツフレ ーバーや、リンゴ、イチゴ、チェリー、パイナップルなどのフルーツエッセンス その他も有用である。 使用する香味剤の量は、通常、所望の香味やベースの種類、強度などの要素を 前提に、好みで決定する。一般には、最終製品に対し約０．０５ないし約２５． ０重量％とするのが有益であるが、約０．３ないし約１．０重量％であれば好ま しく、約０．８ないし約８重量％であるのが最も好ましい。 本デリバリーシステムには甘味剤を含有させてもよい。甘味剤は、水溶性甘味 剤、水溶性人工甘味料、ジペプチドをベースにした甘味料、およびこれらの混合 物を含む広範な原料から選択することができる。特定の甘味剤に限定はされない が、代表的な例には以下のものが含まれる。 Ａ． キシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フラ クトース、デキストロース、スクロース、砂糖、マルトース、部分還元デンプン 、固形コーンシロップといった単糖類、二糖類および多糖類、およびソルビトー ル、キシリトール、マンニトールといった糖アルコールのような水溶性甘味剤な らびにこれらの混合物 Ｂ． 水溶性サッカリン塩、すなわちサッカリンナトリウム塩またはカルシウ ム塩、シクラミン酸塩、アヤスルファム−Ｋ等、およびサッカリンのフリーアシ ッド体のような水溶性人工甘味料 Ｃ． Ｌ−アスパルチルＬ−フェニルアラニンメチルエステルおよび米国特許 第３，４９２，１３１号に記載されたようなジペプチドベース の甘味料その他 その他の慣用添加物の代表例には以下の非限定的な例が含まれる。 （ａ）安息香酸、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびエチ レンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）といった防腐剤。防腐剤の量は通常、懸濁剤の 約１重量％まで、好ましくは約０．０５ないし約０．５重量％とする。 （ｂ）懸濁剤の約１重量％まで、好ましくは約０．０５ないし約０．５重量％ の量の緩衝剤、たとえばクエン酸−クエン酸ナトリウム、リン酸−リン酸ナトリ ウム、および酢酸−酢酸ナトリウム。 （ｃ）懸濁剤の約２０重量％まで、好ましくは約１ないし約１５重量％の量の 懸濁化剤または濃ちょう化剤、たとえばメチルセルロースのようなセルロース類 、アルギン酸およびその誘導体のようなカラギーナン、キサンタンガム、ゼラチ ン、アカシア、および微結晶セルロース。 （ｄ）懸濁剤の約０．２重量％まで、好ましくは約０．０１ないし約０．１重 量％の量の消泡剤、たとえばジメチルポリシロキサン。 （ｅ）本発明において有用な着色剤としては顔料が挙げられ、組成物の約５重 量％まで添加することができる。好ましい顔料のひとつに二酸化チタンが挙げら れ、これは約１重量％まで添加することができる。また、着色剤として、食品、 薬物、化粧品用に適するその他の染料、たとえばＦ．Ｄ．＆Ｃ．染料として知ら れるもの等を使用してもよい。このような染料は通常、懸濁剤の約０．２５重量 ％、好ましくは約０．０５ないし約０．２重量％の量を用いる。 （ｆ）時が経つことによる色調変化を防止するため、亜硫酸水素ナトリウム、 アルコルビン酸などのような着色防止剤を添加してもよい。通常、懸濁剤の約０ ．２５重量％まで、好ましくは０．０５ないし０．２重量％の量を用いる。 （ｇ）香味剤の溶解性を高めるため、アルコール、プロピレングリコール、ポ リエチレングリコールなどのような溶解剤を添加してもよい。溶解剤は通常、懸 濁剤の約１０重量％まで、好ましくは約２ないし約５０重量％の量を用いる。本 発明に基づくデリバリーシステムは一般に液状、半液状および固形であり、これ らは慣用される補足的成分を添加するかまたは添加せずに、主要成分を水その他 の飲料に溶解または分散させて飲用により摂取する形態で使用することができる と考えられる。 添加物は、このデリバリーシステムの加工途上においていつでも添加すること ができる。ただし、全成分が均一に混ざりあうようにするため、添加物によって は、活性成分をシステムに混合する前、混合時、または混合後に添加すべきであ ることに留意しなければならない。好ましくは、液状の添加物は活性成分よりも 前に、粉状の添加物は活性成分よりも前または後に添加する。 本製剤は、乳剤中に存在する活性薬物の送達を助けるため、リップクリームま たは口紅を形成するのに慣用される周知成分に配合してもよい。 以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を説明するものであるが、本発明 を以下の例のみに限定するものではない。実施例中、特に明記する場合を除き、 百分率は全て本デリバリーシステムの重量％に基づくもので、合計はすべて１０ ０重量％となる。 実施例１ 本実施例は、長時間作用型胃腸管および食道保護剤の製法を説明する。 以下に示す成分を用いて、内部相と外部相とを別容器にて調整する。 調製後、外部相に内部相を漸次増量添加し混合する。 内部相の調製は、まず容器に水を入れ７０−８０℃に加熱する。そこにソルビ トールを加えて混合し、均一な混合物を得る。次いでパラベンを添加し、溶解す るまで（約１５分間）混ぜ合わせる。そしてそのシス テムを約３５℃以下に冷却する。 外部相は、油とポリグリセロールを約１５分間、たとえば混合機の中で混合し て調製する。 外部相に内部相を添加、混合することにより乳剤を得る。混合は、安定な乳剤 が得られるまで数分間継続する。 内部相 Ｗｔ％ 水 ７２．８ ソルビトール ７０％ ８．０ メチルパラベン ０．１３ プロピルパラベン ０．０７ 外部相 Ｗｔ％ 鉱物油 １０．０ オレイン酸ポリグリセロール ９．０ 実施例２ 本実施例は、内部相に制酸化合物を添加した長時間作用型胃腸管および食道保 護剤の製法を説明する。 実施例１の手順に従い、以下に示す成分を用いて、内部相と外部相とを別容器 にて調製する。 内部相の調製は、まずグリセリンを容器に入れ７０−８０℃に加温する。そこ へメチルパラベン、プロピルパラベンを添加し、溶解するまで（約１５分間）撹 拌する。撹拌しつつ、４０℃にて、酒石酸カリウム・ナトリウムをＭｇ（ＯＨ） ２およびＡｌ（ＯＨ）３とともに添加する。最後にスクロースを添加し、溶解す るまで約１０分間撹拌する。 内部相 Ｗｔ％ グリセリン ２２．９９ メチルパラベン ０．１ プロピルパラベン ０．０１ 酒石酸カリウム・ナトリウム ０．９ Ｍｇ（ＯＨ）３．７％カリウム １４．０ Ａｌ(ＯＨ)３ ゲル ２８ スクロース １５．０ 外部相 Ｗｔ％ 鉱物油 １０．０ オレイン酸ポリグリセロール ９．０ 実施例３ 実施例２の経口用製剤は、制酸薬をヒト成長ホルモンにおきかえることもでき 、その場合、ヒト成長ホルモンを約０．０１ないし約２．０重量％、内部相に添 加する（行程１）。ヒト成長ホルモンは２２，１２４の分子量を有する１９１の アミノ酸の一本鎖ポリペプチドで、Ｃ９９０Ｈ１５２９Ｎ２６３０２９９の実験 的分子式を有し、ＨＧＨ、ソマトロピンとしても知られている。本製剤は、経口 投与されると２ないし８時間にわたって口腔および食道粘膜に粘着し、薬物の拡 散を初めの２時間以内に完了させることが期待される。 実施例４ 実施例３の手法は、０．０１ないし２．０％の組織プラスミノーゲン 賦活剤を用いて実施することもできる。ＴＰＡはフィブリノキナーゼとしても知 られ、その分子量はおよそ７０，０００で、フィブリン凝固の形成を防止し、ま たはフィブリン凝固を溶解させるため使用されるペプチド様ヒト治療剤とされる 。本製剤は、経口投与されると２ないし８時間にわたって口腔および食道粘膜に 粘着し、薬物の拡散を初めの２時間以内に完了させることが期待される。 実施例５ 実施例３の手法は、基礎になるデリバリーシステムに０．００００１ないし０ ．１％のカルシトニンを添加して実施することもできる。カルシトニンは、甲状 腺カルシトニンまたはＴＣＡとしても知られ、およそ４，５００の分子量を有す る、哺乳類の甲状腺より分泌される天然由来のホルモンである。本製剤は、経口 投与されると２ないし８時間にわたって口腔および食道粘膜に粘着し、薬物の拡 散を初めの２時間以内に完了させることが期待される。 実施例６ 実施例３の手法は、基礎になるデリバリーシステムに０．０００１ないし０． １％のＡＮＦを添加して実施することもできる。アトリオペプチン、ＡＮＦとし ても知られる心房ナトリウム***増加因子は、哺乳類の心房から得られる強力な ペプチドまたは同族ペプチド混合物で、体液量および血圧のホルモン性調節に関 わっている。ＡＮＦはおよそ４，０００の分子量を有する２１−３３の特異的ア ミノ酸からなる。本製剤は、経口投与されると２ないし８時間にわたって口腔お よび食道粘膜に粘着し、薬物の拡散を初めの２時間以内に完了させることが期待 される。 実施例７ 実施例３の手法は、基礎になるデリバリーシステムに０．００１ないし０．１ ％のエリスロポエチンを添加して実施することもできる。赤血球生成促進因子、 ＥＰＯまたはエポゲンとしても知られるエリスロポエチンは、主に哺乳類の腎臓 で生成され、赤血球生成を促進する糖タンパクであり、近年では遺伝子工学の技 術により製造されるようになった。本製剤は、経口投与されると２ないし８時間 にわたって口腔および食道粘膜に粘着し、薬物の拡散を初めの２時間以内に完了 させることが期待される。 以上、本発明につき述べてきたが、本発明は多様な変更が可能であることは明 らかである。そのような種々の変更態様は本発明の精神と範囲を逸脱せず、かか る変更のすべては以下の特許請求の範囲に包含されるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 カイス・エス・ライエンホップ アメリカ合衆国 ミズーリ州63304，セン ト・チャールズ，マックレイ・ロード, 4316番 (72)発明者 トーマス・チャールズ・ライレイ・ジュニ ア アメリカ合衆国 ミズーリ州63021，バル ウィン，ガルウェイ・ドライブ，762番 (72)発明者 ミッチェル・アイ・カーシュナー アメリカ合衆国 ミズーリ州63130，セン ト・ルイス，クレーブリング・ドライブ, 2735番 (72)発明者 ソール・アール・レビィンソン アメリカ合衆国 ミズーリ州63005，チェ スターフィールド，キムウッド・コート, 17020番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 生体粘着性の、経口摂取可能なシステムであって、該システムは少なくと も２相を有する油中水型乳剤システムからなり、そのうち１相は約７５ないし約 ９９容量％の内部親水相であって、他の１相は約２５ないし約１容量％の外部疎 水相であって、該外部疎水相は２成分からなり、そのうち１成分は約３ないし約 ９７％の疎水性油であって、他の１成分は約９７ないし約３％の、ＨＬＢ値が１ ０未満の乳化剤である、前記システム。 ２． 前記親水相が活性医薬物質を含有する請求項１記載の摂取可能なシステム 。 ３． 前記活性医薬物質が水溶性である請求項２記載の摂取可能なシステム。 ４． 前記親水相が水、グリセリン、ソルビトール溶液、糖シロップ、ポリマー 溶液およびこれらの混合物から選択される請求項１記載の摂取可能なシステム。 ５． 前記相が乳剤または懸濁剤の形態である請求項１記載の摂取可能なシステ ム。 ６． 前記内部相が約８０ないし約９０容量％存在する請求項１記載の摂取可能 なシステム。 ７． 前記外部相が活性医薬物質を含有する請求項１記載の摂取可能なシステム 。 ８． 前記活性医薬物質が水に不溶である請求項７記載の摂取可能なシステム。 ９． 前記疎水性油が鉱物油、天然または合成植物油、１２ないし３２の炭素原 子を有する直鎖アルキルの長鎖脂肪酸およびアルコール、ワックスおよびこれら の混合物から選択される請求項１記載の摂取可能なシステム。 １０．前記疎水相中に存在する乳化剤がソルビタンエステル、脂肪酸のポリグリ セロールエステル、脂肪酸のグリセロールエステル、１ないし５モルの脂肪酸の エトキシレートまたはエステル、サッカライド誘導体およびこれらの混合物から 選択される請求項１記載の摂取可能なシステム。 １１．前記乳化剤がオレイン酸ポリグリセロール、モノオレイン酸ソルビタン、 モノオレイン酸グリセロールおよびこれらの混合物から選択される請求項１０記 載の摂取可能なシステム。 １２．前記外部相がシステム全体の約２０ないし約１０容量％存在する請求項１ 記載の摂取可能なシステム。 １３．前記ワックスが動物性ワックス、植物性ワックス、合成ワックスおよびこ れらの混合物から選択される請求項９記載の摂取可能なシステ ム。 １４．生体粘着性の、経口摂取可能なシステムであって、該システムは少なくと も２相を有する油中水型乳剤システムからなり、そのうち１相は約７５ないし約 ９９容量％の内部親水相であって、他の１相は約２５ないし約１容量％の外部疎 水相であって、該外部疎水相は２成分からなり、そのうち１成分は約３ないし約 ９７％の疎水性油であって、他の１成分は約９７ないし約３％の、ＨＬＢ値が１ ０未満の乳化剤である、前記システムの治療上有効量を経口投与することからな る、口、食道または胃腸管障害の治療方法。 １５．前記親水相が水溶性の活性医薬物質を含有する請求項１４記載の方法。 １６．前記疎水相が水に不溶の活性医薬物質を含有する請求項１４記載の方法。 １７．前記親水相が水、グリセリン、ソルビトール溶液、糖シロップ、ポリマー 溶液およびこれらの混合物から選択される請求項１４記載の方法。 １８．前記内部相が約８０ないし約９０容量％存在する請求項１４記載の方法。 １９．前記疎水性油が鉱物油、天然または合成植物油、１２ないし３２の炭素原 子を有する直鎖アルキルの長鎖脂肪酸およびアルコール、ワッ クスおよびこれらの混合物から選択される請求項１４記載の方法。 ２０．前記疎水相中に存在する乳化剤がソルビタンエステル、脂肪酸のポリグリ セロールエステル、脂肪酸のグリセロールエステル、１ないし５モルの脂肪酸の エトキシレートまたはエステル、サッカライド誘導体およびこれらの混合物から 選択される請求項１４記載の方法。 ２１．前記乳化剤がオレイン酸ポリグリセロール、モノオレイン酸ソルビタン、 モノオレイン酸グリセロールおよびこれらの混合物から選択される請求項１９記 載の方法。 ２２．前記摂取可能なシステムが口粘膜および食道粘膜に３０分ないし２４時間 にわたり粘着する請求項１４記載の方法。 ２３．前記摂取可能なシステムが口粘膜および食道粘膜に２ないし８時間にわた り粘着する請求項１４記載の方法。 ２４．（ａ）チューインガム組成物を形成するのに十分な量のガムベースと、 （ｂ）該ガムベースを軟化させるための有効量のチューインガム添加物と 、 （ｃ）少なくとも２相を有する油中水型乳剤システムであって、そのうち １相は約７５ないし約９９容量％の内部親水相であって、他の１相は約２５ない し約１容量％の外部疎水相であって、該外部疎水相は２成分からなり、そのうち １成分は約３ないし約９７％の疎水性油であって、他の１成分は約９７ないし約 ３％の、ＨＬＢ値が１０未満の乳化 剤である、前記システム中に分散させた有効量の活性医薬組成物 からなる薬用チューインガム組成物。 ２５．前記親水相が活性医薬物質を含有する請求項２４記載のチューインガム組 成物。 ２６．前記活性医薬物質が水溶性である請求項２５記載のチューインガム組成物 。 ２７．前記親水相が水、グリセリン、ソルビトール溶液、糖シロップ、ポリマー 溶液およびこれらの混合物から選択される請求項２４記載のチューインガム組成 物。 ２８．前記相が乳剤または懸濁剤の形態である請求項２４記載のチューインガム 組成物。 ２９．前記内部相が約８０ないし約９０容量％存在する請求項２４記載のチュー インガム組成物。 ３０．前記外部相が活性医薬物質を含有する請求項２４記載のチューインガム組 成物。 ３１．前記活性医薬物質が水に不溶である請求項３０記載のチューインガム組成 物。 ３２．前記疎水性油が鉱物油、天然または合成植物油、１２ないし３２ の炭素原子を有する直鎖アルキルの長鎖脂肪酸およびアルコール、ワックスおよ びこれらの混合物から選択される請求項２４記載のチューインガム組成物。 ３３．前記疎水相中に存在する乳化剤がソルビタンエステル、脂肪酸のポリグリ セロールエステル、脂肪酸のグリセロールエステル、１ないし５モルの脂肪酸の エトキシレートまたはエステル、サッカライド誘導体およびこれらの混合物から 選択される請求項２４記載のチューインガム組成物。 ３４．前記乳化剤がオレイン酸ポリグリセロール、モノオレイン酸ソルビタン、 モノオレイン酸グリセロールおよびこれらの混合物から選択される請求項３３記 載のチューインガム組成物。 ３５．前記外部相がシステム全体の約２０ないし約１０容量％存在する請求項１ ０記載のチューインガム組成物。 ３６．前記ワックスが動物性ワックス、植物性ワックス、合成ワックスおよびこ れらの混合物から選択される請求項３２記載のチューインガム組成物。 ３７．乳剤がチューインガム組成物中に中心充填された請求項３０記載のチュー インガム組成物。 ３８．乳剤がチューインガム組成物中に均一に混合された請求項３０記載のチュ ーインガム組成物。 ３９．（ａ）菓子組成物と、 （ｂ）少なくとも２相を有する油中水型乳剤システムであって、 そのうち１相は約７５ないし約９９容量％の内部親水相であって、他の１相は約 ２５ないし約１容量％の外部疎水相であって、該外部疎水相は２成分からなり、 そのうち１成分は約３ないし約９７％の疎水性油であって、他の１成分は約９７ ないし約３％の、ＨＬＢ値が１０未満の乳化剤である、前記システム中に分散さ せた有効量の活性医薬組成物 からなる薬用菓子組成物。 ４０．前記親水相が活性医薬物質を含有する請求項３９記載の菓子組成物。 ４１．前記活性医薬物質が水溶性である請求項４０記載の菓子組成物。 ４２．前記親水相が水、グリセリン、ソルビトール溶液、糖シロップ、ポリマー 溶液およびこれらの混合物から選択される請求項３９記載の菓子組成物。 ４３．前記相が乳剤または懸濁剤の形態である請求項３９記載の菓子組成物。 ４４．前記内部相が約８０ないし約９０容量％存在する請求項３９記載の菓子組 成物。 ４５．前記外部相が活性医薬物質を含有する請求項３９記載の菓子組成 物。 ４６．前記活性医薬物質が水に不溶である請求項４５記載の菓子組成物。 ４７．前記疎水性油が鉱物油、天然または合成植物油、１２ないし３２の炭素原 子を有する直鎖アルキルの長鎖脂肪酸およびアルコール、ワックスおよびこれら の混合物から選択される請求項３９記載の菓子組成物。 ４８．前記疎水相中に存在する乳化剤がソルビタンエステル、脂肪酸のポリグリ セロールエステル、脂肪酸のグリセロールエステル、１ないし５モルの脂肪酸の エトキシレートまたはエステル、サッカライド誘導体およびこれらの混合物から 選択される請求項３９記載の菓子組成物。 ４９．前記乳化剤がオレイン酸ポリグリセロール、モノオレイン酸ソルビタン、 モノオレイン酸グリセロールおよびこれらの混合物から選択される請求項４８記 載の菓子組成物。 ５０．前記外部相がシステム全体の約２０ないし約１０容量％存在する請求項３ ９記載の菓子組成物。 ５１．前記ワックスが動物性ワックス、植物性ワックス、合成ワックスおよびこ れらの混合物から選択される請求項４７記載の菓子組成物。 ５２．乳剤中に分散させた活性医薬組成物が菓子組成物表面を被覆している請求 項３９記載の菓子組成物。 ５３．乳剤が菓子組成物中に中心充填された請求項３９記載の菓子組成物。 ５４．乳剤が菓子組成物中に均一に混合された請求項３９記載の菓子組成物。