DE69521223T2 - 6-Azaindole-Hemmer der Tromboxan-Synthetase - Google Patents
6-Azaindole-Hemmer der Tromboxan-SynthetaseInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft Verbindungen vom 6-Azaindoltyp, die als Thromboxansynthaseinhibitoren hauchbar sind. Die EP 0 530 579 A beschreibt Verbindungen vom 6,8-Diazaindoltyp mit Antiturnoraktivität.
- Die bicyclische Verbindung, nämlich 6-Azaindol (CA Registriernummer 271-29-4), auch bekannt als 1,6- Diazainden, und Harmyrin bilden den Kern der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
- Therapeutische Mittel für die spezifische Verringerung der Bildung von Ihromboxan A&sub2; (TXA&sub2;) sind zur Behandlung von Zuständen brauchbar, wie Nierenerkrankung (beispielsweise Hydroneplu-ose, Transplantatabstoßung und Nierennephritis), Lungenerkrankung (beispielsweise Asthma und pulmonaler Hypertonie), Prävention und Behandlung von Leber- und Darmschäden, kardiovaskulären Erkrankungen (beispielsweise Arteriosklerose, Thrombose, Bluthochdruck und Schock) oder solchen, die von operativen Verfahren stammen, wie Angioplastie und Koronarbypassoperation. Aspirin hat eine Brauchbarkeit als unspezifisch indirekter Inhibitor der Thromboxansynthese, wobei es jedoch erwünscht ist, neue Verbindungen zu finden, die stärkere und spezifische Thromboxansythasehemmungseigenschaften (TSI) aufweisen als Aspirin.
- Die Erfindung stellt eine neue Reihe an Verbindungen vom 6-Azaindoltyp bereit, die die TXA&sub2; Synthase in humanen Blutplättchen und anderen Zellen inaktivieren, wobei die Verbindungen die allgemeine Strukturformel (I) aufweisen:
- Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Formulierung, die als Wirkstoff die 6-Azaindolverbindungen der Formel (I) enthält, worin R&sub1;, R&sub2;, n, m, La, A, B&sub4;, B&sub5; und B&sub7; wie hierin später definiert sind.
- Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Mehrfachkomponentenzusammensetzung, die die 6-Azaindolverbindungen der Erfindung zusammen mit thrombolytischen Mitteln, Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms und/oder Thromboxanrezeptorantagonisten enthält.
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hemmung der Thromboxanbildung durch die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen Säuger.
- Die Erfindung betrifft auch ein verbessertes Verfahren zur Ausführung von Operationen, wie Angioplastie und Bypassoperation durch die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung an den Patienten.
- Die Erfindung betrifft neue 6-Azaindolthromboxansynthaseinhibitoren und ihre Verwendung als Antikoagulantien für die Prophylaxe und Behandlung der thromboembolischen Erkrankungen wie venöse Thrombose, Lungenembolie, arterielle Thrombose, insbesondere Myokardischämie, Myokardinfarkt und cerebrale Thrombose, allgemeine hyperkoagulierbare Zustände und lokale hyperkoagulierbare Zustände wie nach Angioplastie und koronaren Bypassoperationen und allgemeine Gewebsverletzung, da sie mit dem Entzündungsprozeß in Zusammenhang steht.
- Der Ausdruck "Alkyl" selbst oder als Teil eines anderen Substituenten steht falls nichts anderes angegeben ist für einen gerad- oder verzweigikettigen Alkylrest mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl. Isopropyl, n-Butyl und tert-Butyl.
- Der Ausdruck "Halogen" steht für einen Rest, der von Fluor, Chlor, Brom oder Iod stammt.
- Der Ausdruck "Aryl", wie er hierin verwendet wird, steht für einen organischen Rest, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch die Entfernung eines Atoms abgeleitet ist, beispielsweise Phenyl und Naphthyl. Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" steht für einen Phenylrest, der an einer oder an mehreren Positionen substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen von C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub6; Alkenyl, C&sub1;-C&sub6; Alkinyl, C&sub1;-C&sub6; Alkoxy, Acyl, Halogen, Nitro, Sulfo, Amino oder Hydroxyl.
- Der Ausdruck "saure Gruppe" bezieht sich auf einen organischen Rest, der ein Protonendonor ist.
- Der Ausdruck "effektive Menge", wie er hierin verwendet wird, meint eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die zur Inaktivierung der TXA&sub2; Synthase in humanen Blutplättchen und anderen Zellen in einem Ausmaß fähig ist, das ein günstiges therapeutisches und/oder prophylaktisches Ergebnis erreicht.
- Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfaßt sowohl Säure- als auch Basenadditionssalze.
- Der Ausdruck "Kettenatome" meint die Anzahl an Atomen in der kürzesten Kette zwischen den zwei Bindungen der Verbindungsgruppe -(La)-. Das Vorkommen eines Benzol- oder Cyclohexanrings in der kürzesten Kette zählt als zwei Atome. Beispielsweise haben die Verbindungsgruppen (a) und (b)
- jeweils 5 und 7 Kohlenstoffatome.
- Die neuen Verbindungen der Erfindung werden durch die Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug hiervon dargestellt, worin die gestrichelte Linie der Formel (I) eine optionale Ungesättigtheit darstellt
- und worin
- n für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht,
- m für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht,
- B&sub4;, B&sub5; und B&sub7; für Kohlenstoff stehen,
- R&sub1; für einen Rest an der Position 4, 5 oder 7 steht, worin jedes R, unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxy, Halogen. Cyano, Sulfo, Nitro, Amino, Carboxyl, Carbamyl, Carbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Aryloxy, C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2; Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2; Alkinyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkoxy, C&sub4;-C&sub5; Cycloalkyl, halogeniertes C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, hydroxyliertes C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, Aminoalkyl, Cyanoalkyl, substituiertes Phenyl, wobei das Phenyl wahlweise substituiert sein kann durch C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, Halogen, Hydroxy oder C&sub2;-C&sub6; Alkenyl, C&sub2;-C&sub6; Alkinyl, C&sub1;-C&sub6; Alkylthio, C&sub1;-C&sub6; Alkoxy oder C&sub1;-C&sub6; Alkylsulfonyl,
- R&sub2; für einen Rest an der Position 2 oder 3 steht, wobei jedes R&sub2; unabhängig ausgewählt isst aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Sulfo, Nitro, Amino, Carboxyl, Carbamyl, Carbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Aryloxy, C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2; Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2; Alkinyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkoxy, C&sub4;-C&sub8; Cycloalkyl, halogeniertes C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, hydroxyliertes C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, Aminoalkyl, Cyanoalkyl, substituiertes Phenyl, wobei das Phenyl wahlweise substituiert sein kann durch C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, Halogen, Hydroxy oder C&sub2;-C&sub6; Alkenyl, C&sub2;-C&sub6; Alkinyl, C&sub1;-C&sub6; Alkylthio, C&sub1;-C&sub6; Alkoxy oder C&sub1;-C&sub6; Alkylsulfonyl,
- die Positionen 2, 3, 4, 5 und 7 in Formel (I), die nicht mit R&sub1; oder R&sub2; substituiert sind, mit Wasserstoff substituiert sind,
- (La) für eine divalente Verbindungsgruppe steht,
- und A für eine Säuregruppe steht.
- Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin die Säuregruppe A aus den folgenden ausgewählt ist
- -5-Tetrazolyl,
- -SO&sub3;H,
- -Carboxyl,
- und worin R&sub4; ausgewählt ist aus Wasserstoff C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, Phenyl oder substituiertem Phenyl.
- Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin die Säuregruppe für Carboxyl steht.
- Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin die divalente Verbindungsgruppe -(La)- 4 bis 8 Kettenatome aufweist und am bevorzugtesten 5 oder 6 Kettenatome. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin die divalente Verbindungsgruppe -(La)- aus den folgenden Formeln ausgewählt ist
- Eine bevorzugte Untergruppe der 6-Azaindolverbindungen der Formel (I), die die TXA&sub2; Synthase in humanen Blutplättchen und anderen Zellen inaktiviert, wird durch die Formel (II) dargestellt und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten oder Prodrugs hiervon
- worin
- n für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht,
- m für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht,
- R&sub1; für einen Rest an der Position 4. 5 oder 7 steht, worin jedes R&sub1; unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Sulfo, Nitro, Amino, Carboxyl, Carbamyl, Carbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Aryloxy, C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2; Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2; Alkinyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkoxy, C&sub4;-C&sub8; Cycloalkyl, halogeniertes C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, hydroxyliertes C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, Aminoalkyl, Cyanoalkvl, substituiertes Phenyl, wobei das Phenyl wahlweise substituiert sein kann durch C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, Halogen, Hydroxv oder C&sub2;-C&sub6; Alkenyl, C&sub2;-C&sub6; Alkinyl, C&sub1;-C&sub6; Alkylthio, C&sub1;-C&sub6; Alkoxy oder C&sub1;-C&sub6; Alkylsulfonyl,
- R&sub2; für einen Rest an der Position 2 oder 3 steht, wobei jedes R&sub2; unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Sulfo, Nitro, Amino, Carboxyl, Carbamyl, Carbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Aryloacy, C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2; Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2; Alkinyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkoxy, C&sub4;-C&sub8; Cycloalkyl, halogeniertes C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, hydroxyliertes C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, Aminoalkyl, Cyanoalkyl, substituiertes Phenyl, wobei das Phenyl wahlweise substituiert sein kann durch C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, Halogen, Hydroxy oder C&sub2;-C&sub6; Alkenyl, C&sub2;-C&sub6; Alkinyl, C&sub1;-C&sub6; Alkylthio, C&sub1;-C&sub6; Alkoxy oder C&sub1;-C&sub6; Alkylsulfonyl,
- die Positionen 2, 3, 4, 5 und 7 in Formel (II), die nicht mit R&sub1; oder R&sub2; substituiert sind, mit Wasserstoff substituiert sind,
- (La) für eine divalente Verbindungsgruppe steht, die 4 bis 6 Kettenatome aufweist, und A für eine Säuregruppe steht.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel (II) sind die, worin entweder n für 0 steht (Positionen 4, 5 und 7 sind mit Wasserstoff substituiert), m für 0 steht (Positionen 2 und 3 sind mit Wasserstoff substituiert) oder (n + m) für 0 steht, -(La)- aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
- -(CH&sub2;)&sub5;-
- und
- -(CH&sub2;)&sub6;-
- und A für Carboxyl steht.
- Eine bevorzugte Untergruppe der 6-Azaindolverbindungen der Formel (II), die die TXA&sub2; Synthase in Blutplättchen inaktivieren, wird durch die Formel (III) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder Prodrugs hiervon dargestellt
- worin
- p für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht,
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Prodrug hiervon.
- Die Verbindungen (und alle pharmazeutisch annehmbaren Salze, Solvate und Prodrugderivate hiervon), die für die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsgemäß sind, umfassen die folgenden
- (a) 6-Azaindol-1-pentansäure,
- (b) 6-Azaindol-1-hexansäure,
- (c) 6-Azaindol-1-heptansäure,
- (d) Gemische von (a) bis (c).
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen mindestens einen sauren funktionellen Substituenten (wie die Gruppe A der Formel I) und sind daher zur Bildung von Salzen fähig. Repräsentative pharmazeutisch annehmbare Salze sind unter anderem die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, wie Lithium, Natriunn, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium und dergleichen. Salze werden bequemerweise aus der freien Säure durch die Behandlung der Säure in Lösung mit einer Base oder durch Aussetzen der Säure gegenüber einem Ionenaustauscherharz hergestellt. In der Definition der pharmazeutisch annehmbaren Salze eingeschlossen sind die relativ untoxischen, anorganischen und organischen Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise Ammonium-, quaternäres Ammonium- und Aminkationen, die von stickstoffhaltigen Basen mit einer aliLsreichenden Basizität zur Bildung von Salzen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen stammen (siehe beispielsweise S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)).
- In solchen Fällen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen basische Gruppen enthalten, können diese mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren unter Bildung von Salzen umgesetzt werden, wie Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Camsylat, Garbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Chlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fluorid, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycolylarsanilat, Hexvlresorcinat, Bromid, Chlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Malseat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pantothenat, Phosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Tosylat, Trifluoracetat, Tritlourmethan, Sulfonat und Valerat.
- Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form von Zwitterionen vorliegen, da sie sowohl eine saure als auch eine basische Funktionalität aufweisen und zur Selbstprotonierung fähig sind.
- Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können ein oder mehrere chirale Zentren aufweisen und daher in optisch aktiven Formen vorkommen. Änhlich existiert die Möglichkeit von isomeren cis- und trans-Formen der Verbindungen, wenn die Verbindungen eine Alkenyl- oder Alkenylengruppe enthalten. Die R- und S-Isomere und Gemische hiervon einschließlich razemischer Gemische, wie auch Gemische aus cis- und trans-Isomeren, sind von der Erfindung abgedeckt. Zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome können in einer Substituentengruppe vorkommen, wie einer Alkylgruppe. Alle solchen Isomere wie auch die Gemische hiervon sollen in der Erfindung eingeschlossen sein. Falls ein bestimmtes Stereoisomer erwünscht ist, kann es durch in der Technik gut bekannte Verfahren durch die Verwendung von stereospezifischen Reaktionen mit Ausgangsmaterialien hergestellt werden, die die asymmetrischen Zentren enthalten und bereits getrennt sind, oder alternativ dazu durch Verfahren, die zu Gemischen der Stereoisomeren führen und die anschließende Trennung durch bekannte Verfahren.
- Prodrugs sind Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, die chemisch oder metabolisch spaltbare Gruppen aufweisen und durch Solvolyse oder unter physiologischen Bedingungen zu den erfindungsgemäßen Verbindungen werden, die in vivo pharmazeutisch wirksam sind. Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen weisen sowohl in ihren Säuren- als auch Basenderivatformen eine Aktivität auf, aber die Säurederivatform bietet oft Vorteile lünsichtlich Löslichkeit, Gewebekompatibilität oder verzögerter Freisetzung in einem Säugerorganismus (siehe H. Bundgard, Design of Prodrugs, Seiten 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Prodrugs umfassen dem Fachmann gut bekannte Säurederivate, wie beispielsweise Ester, die durch die Umsetzung der sauren Ausgangsverbindung mit einem geeigneten Alkohol hergestellt werden, oder Amide, die durch die Umsetzung der sauren Ausgangsverbindung mit einem geeigneten Amin hergestellt werden. Einfache aliphatische oder aromatische Ester, die von sauren Gruppen stammen, die in den erfindungsgemäßen Verbindungen vorkommen, sind bevorzugte Prodrugs. In einigen Fällen ist es erwünscht, Prodrugs vom zweifachen Estertyp herzustellen, wie (Acyloxy)alkylester oder ((Alkoxycarbonyl)oxy)alkylester.
- Die Erfindung liefert auch pharmazeutische Formulierungen, die eine neue Verbindung, wie sie im vorangehenden Abschnitt I beschrieben wurde, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug hiervon in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
- Für die pharmazeutischen Formulierungen kann jeder in der Technik bekannte Träger verwendet werden. In einer solchen Formulierung kann der Träger ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gemisch aus einem Feststoff und einer Flüssigkeit sein. Formulierungen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten und Kapseln. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die auch als Geschmacksstoffe, Gleitmittel, Löslichkeitsvermittler, Suspendiermittei, Bindemittel, Tablettenzerfallshilfsstoffe und Verkapselungsmaterial wirken können.
- In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der sich im Gemisch mit dem fein verteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Bindungseigenschaften in geeigneten Portionen gemischt und in der gewünschten Form und Größe verpreßt. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise etwa 1 bis etwa 99 Gewichtsprozent des Wirkstoffs, der die neue erfindungsgemäße Verbindung darstellt. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrig schmelzende Wachse und Kakaobutter.
- Sterile Formulierungen in flüssiger Form sind unter anderem Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere. Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gelöst oder suspendiert werden, wie sterilem Wasser, einem sterilen organischen Lösemittel oder einem Gemisch beider. Der Wirkstoff kann oft in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst sein, beispielsweise wäßrigem Propylenglycol. Andere Zusammensetzungen können durch Dispergieren des fein verteilten Wirkstoffs in wäßriger Stärke- oder Natriumcarboxymethylcelluloselösung oder in einem geeigneten Öl hergestellt werden.
- Vorzugsweise ist die pharmazeutische Formulierung eine Einheitsdosierungsform. Die Einheitsdosierungsform kann selbst eine Kapsel oder Tablette sein oder die geeignete Anzahl derselben. Die Menge an Wirkstoff in einer Einheitsdosis der Zusammensetzung kann von etwa 0,1 bis etwa 1000 Milligramm oder mehr gemäß der bestimmten beteiligten Behandlung variiert oder eingestellt werden. Es ist verständlich, daß es notwendig sein kann. Routinevariationen bezüglich der Dosis in Abhängigkeit des Alters und des Zustands des Patienten zu machen. Die Dosis hängt auch vom Verabreichungsweg ab.
- Die erfindungsgemäßen Formulierungen können zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung oder in einer Form zur Verabreichung durch Inhaladon oder Insuffiation entweder durch den Mund oder die Nase hergestellt werden.
- Die folgenden pharmazeutischen Formulierungen 1 bis 8 sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. "Wirkstoff" bezieht sich auf eine Verbindung gemäß Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Proddrug hiervon.
- Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:
- Menge
- (mg/Kapsel)
- Wirkstoff 250
- Stärke, getrocknet 200
- Magnesiumstearat 10
- Gesamt 460 mg
- Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
- Menge
- (mg/Tablette)
- Wirkstoff 250
- mikrokristalline Cellulose 400
- pyrogen hergestelltes Siliciumdioxid 10
- Stearinsäure 5
- Gesamt 665 mg
- Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepreßt, wobei jede 665 mg wiegt.
- Eine Aerosollösung, die die folgenden Bestandteile enthält, wird hergestellt:
- Gewicht
- Wirkstoff 0,25
- Ethanol 25,75
- Propellant 22 (Chlordifluormethan) 74,00
- Gesamt 100,00
- Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf -30ºC abgekühlt und in ein Abfühllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
- Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
- Wirkstoff 60 mg
- Stärke 45 mg
- Mikrokristalline Cellulose 35 mg
- Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4 mg
- Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
- Magnesiumstearat 0,5 mg
- Talkum 1 mg
- Gesamt 150 mg
- Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U. S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die wäßrige Lösung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und das Gemisch wird anschließend durch ein Nr. 14 Mesh U. S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50ºC getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U. S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymeahylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U. S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt, die jeweils 150 mg wiegen.
- Kapseln, die jeweils 80 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
- Wirkstoff 80 mg
- Stärke 59 mg
- Mikrokristalline Cellulose 59 mg
- Magnesiumstearat 2 mg
- Gesamt 200 mg
- Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh U. S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 200 mg Mengen abgefüllt.
- Zäpfchen, die jeweils 225 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
- Wirkstoff 225 mg
- Gesättigte Fettsäureglyceride 2 000 mg
- Gesamt 2 225 mg
- Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U. S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt.
- Suspensionen, die jeweils 50 mg des Wirkstoffs pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
- Wirkstoff 50 mg
- Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
- Sirup 1,25 ml
- Benzoesäurelösung 0,10 ml
- Geschmacksstoff q. v.
- Farbstoff q. v.
- Gereinigtes Wasser auf gesamt 5 ml
- Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 45 Mesh U. S. Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit einem Anteil Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
- Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:
- Wirkstoff 100 mg
- Isotonische Kochsalzlösung 1 000 ml
- Die Lösung der obigen Inhaltsstoffe wird im allgemeinen einem Patienten mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute intravenös verabreicht. Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung inaktivieren die TXA&sub2; Synthase in humanen Blutplättchen und anderen Zellen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Thromboxansynthaseinhibitoren und werden vorteilhafterweise kombiniert mit anderen Mitteln mit unterschiedlichen Wirkmechanismen unter Bildung von pharmazeutischen Mehrzusammensetzungen. Die entstehende Kombination der Inhaltsstoffe kann als Wirkstoff in den oben in Abschnitt II beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Daher kann ein Wirkstoff (für pharmazeutische Mehrfachformulierungen) durch die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen (dargestellt durch die Formeln I, II und III) mit therapeutischen Mitteln ausgewählt aus einer oder mehrerer der folgenden Klassen gebildet werden:
- a) thrombolytische Mittel,
- b) Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzytns,
- c) Thromboxanrezeptorantagonisten.
- Beispiele für thrombolytische Mittel (a) sind Gewebsplasminogenaktivator (t-PA) und Streptokinase. Diese Mittel werden vorzugsweise in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen für kardiovaskuläre Indikationen verwendet.
- Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms (b) (ACE Inhibitoren), wie Captopril (1-((2S)-3- Mercapto-2-methylpropionyl)-L-Prolin) werden vorzugsweise in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen für Nierenindikationen verwendet, wie die diabetische Nephropathie.
- Beispiele für Thromboxanrezeptorantagonisten (c) sind Vapiprost (Glaxo) und die Verbindung 5-1452® (CAS Nr. 132747-47-8), (5-Heptansäure-7-[3-[(phenylsulfonyl)amino]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-Calciumsalz (2 : 1). [1R-[1α, 2α(Z), 3β, 4α] und die Verbindung Vapiprost® (CAS Nr. 87248-13-3), [1R-[1α(Z), 2β, 3β, 5α]]-(+)-7-[5- [(1,1'-biphenyl)-4-ylmethoxy]-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)cyclopentyl]-4-heptensäurehydrochlorid und die Verbindung Bay-u-3405® (CAS Nr. 116649-85-5), R-3-[[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]amino]-1,2,3,4-lLetrahydro-9H-carbazol- 9-propansäure. Diese Antagonisten werden vorzugsweise in Kombination mit den erfindurigsgemäßen Verbindungen für kardiovaskuläre Indikationen und Nierenindikationen verwendet. Die Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit dem Thromboxanrezeptorantagonist (TRA) sind ein bevorzugter Aspekt der Erfindung, da der TRA die Aktivität von Prostaglandin HZ blockiert, wobei dies durch die erfindungsgemäßen Thromboxansynthaseinhibitorverbindungen gefördert wird (dargestellt dwch die Formeln I, II und III).
- Die relativen Anteile der Bestandteile (Gewichtsverhältnis der erfindungsgemäßen Verbindungen zum therapeutischen Mittel) liegen, im allgemeinen im Bereich von 1 bis 1000 und 1000 bis 1 und werden leicht durch die Kombination der Dosierungen der Inhaltsstoffe in Gewichtsanteilen bestimmt, von denen bekannt ist, daß sie pharmazeutisch wirksam sind.
- Die pharmazeutische Mehrfachformulierung kann durch Mischen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren Klassen des oben angegebenen therapeutischen Mittels (a), (b) oder (c) hergestellt werden. Alternativ dazu kann jeder Inhaltstoff nämlich (i) die erfindungsgemäße Verbindung und (ii) das ausgewählte therapeutische Mittel zusammengepackt werden, beispielsweise in einer Tablette mit zwei Teilen, so daß deren Verabreichung an den Patienten gleichzeitig erfolgt.
- Die Erfindung ist ein Verfahren zur Hemmung der Thromboxanbildung, das die Verabreichung einer wirksamen Menge der neuen Verbindungen der Formeln (I), (II) oder (III) an einen Säuger (beispielsweise einen Menschen) umfaßt. Die Behandlung eines Säugers mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann entweder therapeutische und/oder prophylaktische Zwecke haben.
- Ein bevorzugtes Verfahren der Erfindung zur Hemmung der Thromboxanbildung ist die Verabreichung der oben in Abschnitt II beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen oder der oben in Abschnitt III beschriebenen pharmazeutischen Mehrfachformulierungen an einen Säuger.
- Eine spezifische Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung, die zur Erlangung von therapeutischen und/oder prophylaktischen Wirkungen verabreicht wird, wird durch die den Fall umgebenden Umstände bestimmt. beispielsweise den Verabreichungsweg und den zu behandelnden Zustand. Eine typische Tagesdosis enthält eine nicht-toxische Dosismenge einer Verbindung von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht. Bevorzugte Tagesdosen reichen im allgemeinen von etwa 0,05 mg/kg bis etwa 20 mg/kg.
- Die Erfindung ist auch ein verbessertes Verfahren zur Ausführung einer Angioplastie durch die Verabreichung der neuen die Thrombose verhindernden Verbindungen der Formeln (I), (II) oder (III) vor und/oder während der Angioplastie.
- Die Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung eines ersten oder wiederauftretenden Myokardinfarkts oder eines ersten oder wiederauftretenden Schlaganfalls bei einem Menschen, das die Verabreichung einer Kombination der Wirkstoffe, die die Verbindungen der Formeln (I), (II) oder (III) umfassen, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Prodrugs hiervon an diesen Menschen in einer Menge, die zur Prävention oder Behandlung eines ersten oder wiederkehrenden Myokardinfarkts oder eines ersten oder wiederkehrenden Schlaganfalls wirksam ist, umfassen.
- Die Herstellung des 6-Azaindolausgangsmaterials kann ausgeführt werden, wie dies von A. A. Prokopov und L. N. Yakhontov, Chemistry of Hetrocyclic Compounds, 1977, Nr. 8, Seite 919 beschrieben ist, wobei die Literaturstelle hiermit eingeführt ist. Die grundlegende Reaktion, die von Prokopov und Yakhontov zur Herstellung des Ausgangsmaterials beschrieben ist, ist die folgende:
- Im Handel erhältliches 4-Methyl-3-nitropyridin wird mit N,N-Dimethylformamiddiethylacetal unter Bildung von E-4-[2-(N,N-Dimethylamino)-1-ethenyl]-3-nitropyridin kondensiert, das dann unter Bildung von 6-Azaindol einer katalytischen Hydrierung unterzogen wird.
- Das so hergesteüte 6-Azaindol kann an N-1 mit Base deprotoniert werden und mit einem geeigneten Alkylhalogenalkanoat alkyliert werden. Der entstehende Ester kann mit Base unter Bildung eines Säurederivats hydrolysiert werden, wie dies im folgenden Schema I gezeigt ist: Schema I
- Die Substitution des 6-Azaindolkerns kann durch eine Vielzahl an Verfahren vor der Alkylierung des 6- Azaindol oder vor der Esterhydrolyse zur schließlichen Säure ausgeführt werden (siehe (I) A. A. Prokopov und L. N. Yakhontov, Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1978, Seite 402-405, 406-410, 695 und 1224-1227 und (2) M. H. Fisher und A. R. Matzuk, Journal of Heterocyclic Chemistry, 6, Seite 775, 1969, wobei die Beschreibungen hiermit eingeführt sind).
- Zur Erläuterung wird die Substitution an der Position 3 folgendermaßen gezeigt:
- Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern und sind nicht beabsichtigt, um diese zu beschränken. Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und alle angegebenen Teile sind als Gewichtsteile angegeben, falls nichts anderes vermerkt ist. Beispiel 1 Teil A:
- Herstellung von E-4-[2-(N,N-Dimethylamino)-1-ethenyl]-3-nitropyridin (Ausgangsmaterial):
- Eine gerührte Lösung aus 4-Methyl-3-nitropyridin (14,0 g, 101 mmol), N,N-Dimelhylformamiddiethylacetal (19,8 g, 134 mmol) und wasserfreiem DMF (40 ml) werden unter Stickstoff durch ein Ölbad auf eine Temperatur von 85-95ºC für 3,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung kann sich auf Raumtemperatur abkühlen bevor sie im Vakuum konzentriert wird. Der Rückstand wird aus Benzol unter Bildung von 14,31 g (73%) des gewünschten Produkts als granatrotgefärbte Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 102-104ºC (Literatur 106-107ºC) umkristallisiert.
- Analyse für C&sub9;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub2;:
- Berechnet: C 55,95, H 5,74, N 21,75
- Gefunden: C 56,15, H 5,83, N 21,94 Teil B:
- Ein Gemisch aus 5% Palladium auf Kohle (1,5 g, 0,70 mmol), E-4-[2-(N,N-Dimethylamino)-1-ethenyl]-3- nitropyridin (3,5 g, 18,1 mmol) und Ethanol (200 ml, 0,44% Toluol) wird unter 42 psi (2,90 · 10&sup5; Pa) Wasserstoffdruck gerührt bis 90% der theoretischen Wasserstoffaufnahme stattgefunden haben. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand ergibt nach einer Chromatographie (SiO&sub2;, Ethylacetat) und einer Umkristallisation (aus Benzol) 1,5 g (70%) farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 133- 134ºC.
- Analyse für C&sub7;H&sub6;N&sub2;:
- Berechnet: C 71,17, H 5,12, N 23,71
- Gefunden: C 71,01, H 5,29, N 23,56 Teil C:
- Herstellung von Ethyl-6-azaindol-1-hexanoat:
- Zu einer Suspension aus NaH (0,37 g, 9,2 mmol, 60% Dispersion in Öl) in wasserfreiem DMF (10 ml) wird unter Stickstoff tropfenweise (über 15 Minuten) eine Lösung aus 6-Azaindol (0,90 g, 7,6 mmol) in wasserfreiem DMF (9 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die innere Temperatur der Reaktion 35ºC nicht überschreitet. Das Reakfionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis alles gelöst ist (20 min), wonach eine Lösung aus Ethyl-6-iodhexanoat (2,2 g, 8,1 mmol) in wasserfreiem DMF (7 ml) tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben wird, daß die innere Temperatur 35ºC nicht übersteigt. Die Reaktionslösung wird dann bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 3 Stunden gerührt, bevor sie zu Eiswasser (100 ml) gegeben und mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert. Eine Chromatographie (SiO&sub2;, Ethylacetat) des Rückstands liefert 1,32 g (67%) des gewünschten Produkts als gelbes Öl.
- Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;:
- Berechnet: C 69,20, H 7,74, N 10,76
- Gefunden: C 69,44, H 7,93, N 10,78 Teil D:
- Zu einer Lösung aus Ethyl-6-azaindol-1-hexanoat (5,96 g, 22,9 mmol) in Ethanol (200 ml) wird 5 N NaOH (40 ml, 200 mmol) gegeben und die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden gerührt, bevor sie unter verringertem Druck konzentriert wird. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit 5 N HCl angesäuert und dann im Vakuum auf 2,5 g Feststoffkonzentriert. Zu einer 1,0 g umfassenden Probe dieses Rückstands in Wasser (20 ml) wird eine Lösung aus Cu(O&sub2;CCH&sub3;)&sub2; x H&sub2;O (0,80 g, 4,0 mmol) in Wasser (8 ml) gegeben und die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis sich ein blauer Niederschlag bildet (15 min). Der Niederschlag wird gewonnen und in Wasser (100 ml) suspendiert, wobei die Suspension auf eine innere Temperatur von 48ºC erhitzt wird und H&sub2;S Gas für 30 min durchgeblasen wird. Das Rühren bei 48-50ºC wird für 3 Stunden 20 Minuten fortgesetzt, bevor das Gemisch sich auf Raumtemperatur abkühlen kann. Das ausgefallene CuS wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit entfärbender Kohle behandelt und aus Ethylacetat unter Bildung von 0,26 g (12%) des gewünschten Produkts als blaßgoldene Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 115-116,5ºC umkristallisiert.
- Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;:
- Berechnet: C 67,22, H 6,94, N 12,06
- Gefunden: C 67,24, H 7,01, N 12,05
- Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindung, ein wirksamer Thromboxansynthaseinhibitor zu sein, wird im folgenden Thromboxansynthasehemmtest (TSI) mit den in der folgenden Tabelle 1L gezeigten Ergebnissen evaluiert:
- 0 (Träger) 375 ± 85,8
- 0,01 235 ± 47,3
- 0,1 109 ± 46,5
- 1 18,8 ± 4,9
- ?? ?? ± ??
- * Mittel ± SA, n = 3
- Die Testverbindung, nämlich 6-Azaindol-1-hexansäure (die Verbindung von Beispiel 1 Teil D) wird in Dimethylsulfoxid bei versclüedenen Konzentrationen gelöst. Die Lösungen der Verbindung und Dimethylsulfoxid alleine (Träger) werden mit frischem humanem Vollblut für 30 Minuten bei 37ºC inkubiert, das dwch 0,38% Trinatriumcitrat an der Gerinnung gehemmt ist. Nach 30 Minuten werden 0,025 ml einer 0,5 M Calciumchloridlösung zu jeweils 1 ml Blut gegeben und weiter für eine Stunde bei 37ºC inkubiert. Das Serum wird dwch Zentrifugation des Bluts bei 2000 · g für 15 Minuten in einer Beckman Tischzentrifuge hergestellt. Es werden jeweils das Serum TXB&sub2; und 6-Keto-PGF1a, die stabilen Metaboliten und Marker der Synthese von TXA&sub2; und Prostaglandin dwch Radioimmuntest mittels herkömmlich verwendeter Testverfahren gemessen (siehe folgende Referenzen 1 und 2). Die Ergebnisse des Radioimmuntests von TXB&sub2; sind in Tabelle 1 gezeigt und zeigen die dosisabhängige Wirkung der Verbindung von Beispiel 1 Teil D als Thromboxansynthaseinhibitor. Diese Daten werden zur Berechnung der HK&sub5;&sub0; verwendet (Konzentration einer Verbindung, die zur Verringerung der Thromboxanbildung um 50% im Vergleich zu der erforderlich ist, die alleine mit Träger erhalten wird), welche für 6-Azaindol-1-hexansäure 23 ± 4,1 nM beträgt (Mittel ± SA, n = 3).
- Die Daten, die für den Radioimmuntest von Serum-6-keto-PGF1a (zeigt die Prostacyclinbildung) bestimmt werden, erlauben eine Bestimmung der Spezifität von 6-Azaindol-1-hexansäwe zur Hemmung der Thromboxansynthase gegenüber der Cyclooxygenase und der Prostacyclinsynthase, wie dies durch die Serumspiegel von 6-Keto- PGF1a gezeigt wird. Diese Werte nehmen in Gegenwart eines unspezifischen Inhibitors (das heißt Aspirin) ab, sind aber durch den spezifischen TSI unverändert oder erhöht. Die Daten in Tabelle 2 zeigen die erwartete dosisabhängige stimulierende Wirkung der Verbindung 6-Azaindol-1-hexansäure auf den Spiegel an 6-Keto-PGF1a in Humanserum und bestätigen die spezifische TSI durch 6-Azaindol-1-hexansäure.
- 0 (Träger) 1,6 ± 0,2
- 0,01 1,7 ± 0,1
- 0,1 2,4 ± 0,6
- 1 2,6 ± 0,7
- ?? ?? ± ??
- * Mittel ± SA, n = 3
- Die orale Aktivität von 6-Azaindol-1-hexansäure wird durch Behandlung von Ratten über den oralen Weg mit Lösungen der Verbindung und einer Blutentnahme nach einer Stunde ermittelt. Das Blut kann in Glasröhrchen für 1 Stunde bei 37ºC gerinnen. Das Serum wird nach der Sedimentation des Gerinnsels durch eine Zentrifugation bei 2000 · g für 15 Minuten in einer Beckman Tischzentrifuge gewonnen. Die Mengen an TXB&sub2; werden im Serum durch den Radioimmuntest gemessen. Vernngerte Mengen an TXB&sub2; zeigen das Vorkommen der Verbindung im Blut an, was aus der oralen Absorption herrührt. Die Ergebnisse dieser Experimente sind in Tabelle 3 gezeigt und zeigen die Verfügbarkeit der Verbindung über den oralen Weg der Verabreichung und die Dosisabhängigkeit des gewünschten hemmenden Effekts auf die Serum TXB&sub2;.
- 0 340 ± 31,2
- 1 85,1 ± 14
- 10 18,4 ± 4,0
- * Mittel ± SA, n = 3
- Referenz 1: H. Sors, P. Pradelles und F. Dray, Prostaglandins, 16: 277, 1978
- Referenz 2: Dray et al., Advances in Prostaglandin and Thromboxan Research 6: 167, 1980.
Claims (9)
1. 6-Azaindolverbindung, die die TXA&sub2; Synthase in Säugerblutplättchen inaktiviert, wobei die Verbindung durch
die folgende Formel (I) dargestellt wird
und worin
n für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht,
m für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht,
B&sub4;, B&sub5; und B&sub7; für Kohlenstoff stehen,
R&sub1; für einen Rest an der Position 4, 5 oder 7 steht, worin jedes R&sub1; unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxy, Halogen,
Cyano, Sulfo, Nitro, Amino, Carboxyl, Carbamyl, Carbonyl, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyloxy,
Naphthyloxy, C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2; Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2; Alkinyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkoxy, C&sub4;-C&sub8; Cycloalkyl, halogeniertes C&sub1;-C&sub1;&sub2;
Alkyl, hydroxyliertes C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, Aininoalkyl, Cyanoalkyl, substituiertes Phenyl, wobei das Phenyl wahlweise
substituiert sein kann durch C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, Halogen, Hydroxy oder C&sub2;-C&sub6; Alkenyl, C&sub2;-C&sub6; Alkinyl, C&sub1;-C&sub6; Alkylthio,
C&sub1;-C&sub6; Alkoxy oder C&sub1;-C&sub6; Alkylsulfonyl,
R&sub2; für einen Rest an der Position 2 oder 3 steht, wobei jedes R&sub2; unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxy, Halogen,
Cyano, Sulfo, Nitro, Amino, Carboxyl, Carbamyl, Carbonyl, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Napthyl, Phenyloxy,
Naphthyloxy, C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2; Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2; Alkinyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkoxy, C&sub4;-C&sub8; Cycloalkyl, halogeniertes C&sub1;-C&sub1;&sub2;
Alkyl, hydroxyliertes C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, Aminoalkyl, Cyanoalkyl, substituiertes Phenyl, wobei das Phenyl wahlweise
substituiert sein kann durch C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, Halogen, Hydroxy oder C&sub2;-C&sub6; Alkenyl, C&sub2;-C&sub6; Alkinyl, C&sub1;-C&sub6; Alkylthio,
C&sub1;-C&sub6; Alkoxy oder C&sub1;-C&sub6; Alkylsulfonyl,
die Positionen 2, 3, 4, 5 und 7 in Formel (I), die nicht mit R&sub1; oder R&sub2; substituiert sind, mit Wasserstoff substituiert
sind,
(La) für eine divalente Verbindungsgruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt ist:
und A für eine Säuregruppe steht, die aus den folgenden ausgewählt ist
-5-Tetrazolyl,
-SO&sub3;H,
-Carboxyl,
und worin R&sub4; ausgewählt ist aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, Phenyl oder einen Phenylrest, der an einer oder an
mehreren Positionen durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6; Alkyl-, C&sub2;-C&sub6; Alkenyl-, C&sub2;-C&sub6; Alkinyl-, C&sub1;-C&sub6; Alkoxy-, Halogen-,
Nitro-, Sulfo-, Amino- oder Hydroxylgruppen substituiert ist,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Ester- oder Amidprodrug hiervon.
2. 6-Azaindolverbindung nach Anspruch 1, die die TXA&sub2; Synthase in Säugerblutplättchen inaktiviert, wobei die
Verbindung durch die folgende Formel (II) dargestellt wird
worin
n fit eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht,
m für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht,
R&sub1; für einen Rest an der Position 4, 5 oder 7 steht, worin R&sub1; unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxy, Halogen.
Cyano, Sulfo, Nitro, Amino, Carboxyl, Carbamyl, Carbonyl, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyloxy,
Naphthyloxy, C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2; Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2; Alkinyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkoxy, C&sub4;-C&sub8; Cycloalkyl, halogeniertes C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl,
hydroxyliertes C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, Aminoalkyl, Cyanoalkyl, substituiertes Phenyl, wobei das Phenyl wahlweise
substituiert sein kann durch C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, Halogen, Hydroxy oder C&sub2;-C&sub6; Alcenyl, C&sub2;-C&sub6; Alkinyl, C&sub1;-C&sub6; Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;
Alkoxy oder C&sub1;-C&sub6; Alkylsulfonyl,
R&sub2; für einen Rest an der Position 2 oder 3 steht, wobei jedes R&sub2; unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxy, Halogen.
Cyano, Sulfo, Nitro, Amino, Carboxyl, Carbamyl, Carbonyl, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Napthyl, Phenyloxy,
Naphthyloxy, C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2; Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2; Alkinyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkoxy, C&sub4;-C&sub8; Cycloalkyl, halogeniertes C&sub1;-C&sub1;&sub2;
Alkyl, hydroxyliertes C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, Aminoallcyl, Cyanoalkyl, substituiertes Phenyl, wobei das Phenyl wahlweise
substituiert sein kann durch C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, Halogen, Hydroxy oder C&sub2;-C&sub6; Alkenyl, C&sub2;-C&sub6; Alkinyl, C&sub1;-C&sub6; Alkylthio,
C&sub1;-C&sub6; Alkaxy oder C&sub1;-C&sub6; Alkylsulfonyl,
die Positionen 2, 3, 4, 5 und 7 in Formel (II), die nicht mit R&sub1; oder R&sub2; substituiert sind, mit Wasserstoff substituiert
sind,
(La) für eine divalente Verbindungsgruppe steht, die 4 bis 6 Kettenatome aufweist, und
A für eine Säuregruppe steht, wobei (La) und A wie in Anspruch 1 definiert sind,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Ester- oder Amidprodrug hiervon.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin m für 0 steht und A für Carboxyl steht, n für 0 steht und -(La)- aus der
Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
-(CH&sub2;)&sub5;-
und
-(CH&sub2;)&sub6;-
4. 6-Azaindolverbindung, die die TXA&sub2; Synthase in humanen Blutplättchen und anderen Zellen inaktiviert, wobei
die Verbindung durch die folgende Formel (III) dargestellt wird
worin
p für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Prodrug hiervon.
5. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe, die aus den folgenden besteht
(a) 6-Azaindol-1-pentansäure,
(b) 6-Azaindol-1-hexansäure,
(c) 6-Azaindol-1-heptansäure,
(d) Gemische von (a) bis (c),
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Prodrug hiervon.
6. Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 5 zusammen mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel hierfür enthält.
7. Pharmazeutische Mehrfachformulierung, die umfaßt:
(1) eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
(2) ein ausgewähltes therapeutisches Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
a) thrombolytischen Mitteln,
b) Inhibitoren für das Angiotensin-umwandelnde Enzym,
c) Thromboxanrezeptorantagonisten,
zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel hierfür.
8. Verwendung einer 6-Azaindolverbindung nach den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Inaktivierung der TXA&sub2; Synthase in Säugerblutplättchen.
9. Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlaganfall oder
Myokardinfarkt beim Menschen.
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