DE60317684T2

DE60317684T2 - SUBSTITUIERTE 2,4-DIHYDROPYRROLOc3,4BÜCHINOLIN-9-ONDERIVATE, DIE SICH ALS PHOSPHODIESTERASEINHIBITOREN EIGNEN

Info

Publication number: DE60317684T2
Application number: DE60317684T
Authority: DE
Inventors: Weiqin Johnson & Jo Raritan JIANG; Zhihua Johnson & Jo Raritan SUI
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2002-06-19
Filing date: 2003-06-17
Publication date: 2008-10-30
Anticipated expiration: 2023-06-18
Also published as: CA2490239A1; EP1534707A1; EP1534707B1; DK1534707T5; CY1107196T1; EP1534707B9; CA2490239C; US20040006079A1; SI1534707T1; DK1534707T3; CN100349893C; JP2005532370A; JP4916662B2; DE60317684D1; CN1675210A; WO2004000842A1; DE60317684T4; US6800625B2; PT1534707E; AU2010202008A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft neue 2,4-Dihydropyrrolo[3,4-b]chinolin-9-on-Derivate, Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der Derivate, der Synthese der Derivate verwendet werden und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Derivate enthalten, und deren Verwendung zur Behandlung sexueller Dysfunktion. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Phosphodiesteraseinhibitoren, die zur Behandlung sexueller Dysfunktion, insbesondere männlicher erektiler Dysfunktion, nützlich sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Erektile Dysfunktion (ED) ist definiert als die Unfähigkeit, eine Erektion zu erreichen oder aufrechtzuerhalten, die ausreichend steif für befriedigenden Geschlechtsverkehr ist. Gegenwärtig wird geschätzt, dass ungefähr 7–8% der männlichen Bevölkerung an einem bestimmten Grad von ED leiden, das Äquivalent von wenigstens 20 Millionen Männern in den Vereinigten Staaten allein. Da die Wahrscheinlichkeit von ED mit dem Alter ansteigt, wird vorhergesagt, dass das Auftreten dieses Zustandes in der Zukunft ansteigen wird, da das durchschnittliche Alter der Bevölkerung ansteigt.
Männliche erektile Dysfunktion kann die Folge psychogener und/oder organischer Faktoren sein. Obgleich ED multifaktoriell ist, ist es bei bestimmten Untergruppen innerhalb der männlichen Bevölkerung wahrscheinlicher, dass sie die Symptome der Störung zeigen. Insbesondere zeigen Patienten mit Diabetes, Bluthochdruck, Herzerkrankung und multipler Sklerose ein besonders hohes Vorherrschen von ED. Zusätzlich neigen Patienten, die bestimmte Klassen von Arzneistoffen einnehmen, wie etwa Bluthochdruckmittel, Antidepressiva, Sedativa und Anxiolytika, dazu, an ED zu leiden.
Behandlungen für ED schließen eine Vielzahl von pharmakologischen Mitteln, Vakuumeinrichtungen und Penisprothesen ein. Unter den pharmakologischen Mitteln sind Papaverin, Phentolamin und Alprostadil gegenwärtig im Einsatz. Diese Mittel sind nur wirksam nach direkter intrakavernöser oder intraurethraler Injektion und sind mit Nebenwirkungen verbunden, wie etwa Priapismus, Fibrose, Penisschmerz und Hämatom an der Injektionsstelle. Vakuumeinrichtungen sind eine nicht-invasive alternative Behandlung für ED. Diese Einrichtungen erzeugen eine Erektion, indem sie um den Penisschaft herum einen Unterdruck erzeugen, was zu einem erhöhten Blutfluss in den Corpus cavernosum über passive Arterienerweiterung führt. Obgleich diese Therapieform häufig bei ED mit organischem Ursprung erfolgreich ist, schließen Klagen den Mangel an Spontaneität und die Zeit, die bei der Verwendung einer mechanischen Einrichtung involviert ist, und die Schwierigkeit und das Unbehagen bei der Ejakulation ein. Eine Vielzahl halbstarrer oder aufblasbarer Penisprothesen ist mit einigem Erfolg verwendet worden, insbesondere bei Männern mit Diabetes. Diese Einrichtungen werden im allgemeinen in Betracht gezogen, wenn andere Behandlungsoptionen versagt haben, und sind mit einem erhöhten Risiko von Infektion und Ischämie verbunden.
Vor kurzem wurde der Phosphodiesterase-V(PDEV)-Inhibitor Sildenafil (Viagra^®) von der FDA als eine oral wirksame Medikation für die Behandlung von ED zugelassen. Sildenafil, 5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on und eine Reihe verwandter Analoga und deren Verwendung als antianginale Mittel sind beschrieben in U.S.-Patent Nrn. 5,250,534 und 5,346,901 . Die Verwendung von Sildenafil und verwandten Analoga zur Behandlung männlicher erektiler Dysfunktion ist beschrieben in der PCT International Application Publication No. WO 94/28902 , veröffentlicht am 22. Dezember 1994. In klinischen Studien verbesserte der Arzneistoff die sexuelle Funktion bei etwa 70% der Männer, die an ED mit psychogener oder organischer Ätiologie leiden. Der Arzneistoff zeigte jedoch weniger dramatische Wirksamkeit bei Patienten, die eine radikale Prostatektomie durchlaufen hatten, mit verbesserten Erektionen bei 43% der Patienten, die Sildenafil einnahmen, gegenüber 15% auf Placebo. Zusätzlich ist die Verwendung von Sildenafil mit mehreren unerwünschten Nebenwirkungen verbunden, einschließlich Kopfschmerz, Erröten und gestörter Farbsicht, die aus nicht-selektiven Effekten auf eine Vielzahl von Geweben resultieren. Trotz dieser Nachteile wird der Arzneistoff von Patienten als gegenüber anderen Behandlungen bevorzugt angesehen, die die Einführung von Medikation direkt in den Penis über Injektion, die Verwendung einer äußeren Einrichtung oder einen chirurgischen Eingriff mit sich bringen.
Sexuell stimulierte Peniserektion resultiert aus einem komplexen Zusammenspiel physiologischer Prozesse, die das zentrale Nervensystem, das periphere Nervensystem und den Glattmuskel involvieren. Spezifisch aktiviert die Freisetzung von Stickoxid auf den nicht-adrenergen, nicht-cholinergen Nerven und Endothel-Guanylylcyclase und erhöht die intrazellulären cGMP-Spiegel im Corpus cavernosum. Der Anstieg des intrazellulären cGMP verringert die intrazellulären Calciumspiegel, was zu Trabekelglattmuskelentspannung führt, die ihrerseits zur Erweiterung des Corpusvolumens und Kompression der subtunikalen Venolen führt, was zu Peniserektion führt.
PDEV ist in menschlichen Blutplättchen und im Gefäßglattmuskel gefunden worden, was eine Rolle für dieses Enzym bei der Regulierung intrazellulärer Konzentrationen von cGMP in kardiovaskulärem Gewebe nahelegt. Tatsächlich ist gezeigt worden, dass Inhibitoren von PDEV endothelabhängige Vasorelaxation erzeugen durch Potenzieren der Anstiege des intrazellulären cGMP, induziert durch Stickoxid. Überdies senken PDEV-Inhibitoren selektiv den Lungenarteriendruck in Tiermodellen für kongestives Herzversagen und pulmonalen Hochdruck. Daher wären, zusätzlich zu ihrer Nützlichkeit bei ED, PDEV-Inhibitoren wahrscheinlich von therapeutischem Nutzen bei Zuständen wie Herzversagen, pulmonalem Bluthochdruck und Angina.
Von Mitteln, die die Konzentration von cGMP im Penisgewebe erhöhen, entweder durch erhöhte Freisetzung oder verringerten Abbau von cGMP, wird erwartet, dass sie wirksame Behandlungen für ED sind. Die intrazellulären Spiegel von cGMP werden durch die Enzyme reguliert, die bei seiner Bildung und seinem Abbau involviert sind, nämlich die Guanylatcyclasen und die cyclischen Nukleotidphosphodiesterasen (PDEs). Bis heute sind wenigstens neun Familien von Säuger-PDEs beschrieben worden, von denen fünf in der Lage sind, das aktive cGMP zum inaktiven GMP unter physiologischen Bedingungen zu hydrolysieren (PDEs I, II, V, VI und IX). PDEV ist die vorherrschende Isoform in menschlichem Corpus cavernosum. Von Inhibitoren von PDEV würde man daher erwarten, dass sie die Konzentration von cGMP im Corpus cavernosum erhöhen und die Dauer und Häufigkeit der Peniserektion verstärken.
Zusätzlich ist von selektiven PDE-Inhibitoren bekannt, dass sie nützlich sind bei der Behandlung verschiedener Störungen und Zustände, einschließlich männlicher erektiler Dysfunktion (ED), weiblicher sexueller Erregungsdysfunktion, weiblicher sexueller Dysfunktion im Zusammenhang mit der Durchblutung und Stickoxidproduktion in den Geweben der Vagina und Klitoris, Frühgeburt, Dysmenorrhoe, kardiovasuklären Störungen, Arteriosklerose, arteriellen okklusiven Störungen, Thrombose, koronarer Ruhestenose, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzversagen, ischämischen Herzstörungen, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, Asthma, intermittierendem Hinken und diabetischen Komplikationen.
Demgemäß ist es eine Aufgabe der Erfindung, Verbindungen zu identifizieren, die die Konzentration von cGMP in Penisgewebe durch die Hemmung von Phosphodiesterasen, speziell PDEV, erhöhen. Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, Verbindungen zu identifizieren, die nützlich sind zur Behandlung sexueller Dysfunktion, insbesondere erektiler Dysfunktion und/oder Impotenz bei männlichen Tieren und sexueller Dysfunktion bei weiblichen Tieren. Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, Verfahren zur Behandlung sexueller Dysfunktion, insbesondere erektiler Dysfunktion, unter Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu identifizieren.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, Verbindungen zu identifizieren, die nützlich sind für die Behandlung von Zuständen oder Störungen, die durch PDEV vermittelt werden, wie etwa männlicher erektiler Dysfunktion, weiblicher sexueller Dysfunktion, kardiovaskulärer Störungen, Atherosklerose, arteriellen okklusiven Störungen, Thrombose, koronarer Ruhestenose, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzversagen, ischämischen Herzstörungen, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, Asthma, intermittierendem Hinken oder diabetischen Komplikationen.
Wir haben nunmehr eine Reihe von 2,4-Dihydropyrrolo[3,4-b]chinolin-9-on-Derivaten mit der Fähigkeit, Phosphodiesterase vom Typ V in Enzymtests zu hemmen, beschrieben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt neue 2,4-Dihydropyrrolo[3,4-b]chinolin-9-on-Derivatverbindungen bereit, die als Phosphodiesteraseinhibitoren nützlich sind. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gerichtet:
worin
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Carboxy, -C(O)-C₁-C₆-Alkyl, -C(O)-C₁-C₆-Alkoxy, -C(O)-NH-C₁-C₆-Alkyl-NH₂, -C(O)-NH-C₁-C₆-Alkyl-NHR^A, -C(O)- NH-C₁-C₆-Alkyl-N(R^A)₂, -C(O)-NH₂, -C(O)-NHR^A, -C(O)-N(R^A)₂, -C₁-C₆-Alkyl-NH₂, -C₁-C₆-Alkyl-NHR^A, -C₁-C₆-Alkyl-N(R^A)₂, -NH-C₁-C₆-Alkyl-N(R^A)₂;
wobei jedes R^A unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₆-Alkyl, Aryl, C₁-C₆-Aralkyl und Heteroaryl, wobei das Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl fakultativ mit einem bis drei R^B substituiert sein kann;
wobei jedes R^B unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylcarbonyl, Carboxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Amino, Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino, Acetylamino, Carboxy-C₁-C₆-alkylcarbonylamino, Hydroxy-C₁-C₆-alkylamino, NHR^A und N(R^A)₂;
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C₅-C₁₀-Alkyl (fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, NHR^A oder N(R^A)₂), Aryl (fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt sind aus R^C), Cycloalkyl (fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt sind aus R^A), Heteroaryl (fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt sind aus R^C) und Heterocycloalkyl (fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt sind aus R^C);
wobei R^C ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, NH₂, NH(C₁-C₆-Alkyl) und N(C₁-C₆-Alkyl)₂,
R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkylcarbonyl, C₂-C₆-Alkenylcarbonyl und C₂-C₆-Alkinylcarbonyl;
b eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
R⁴ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, Oxo, Nitro, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Phenyl (wobei die Phenylgruppe fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus R^D), Phenylsulfonyl, Naphthyl, C₁-C₆-Aralkyl, -O-Aralkyl (wobei die Aralkylgruppe fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus R^D), Heteroaryl (wobei das Heteroaryl fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus R^D), Heterocycloalkyl, NH₂, NHR^A, N(R^A)₂,
wobei jedes R^D unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, Oxo, C₁-C₄-Alkyl, C_1-4-Alkylthio, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, C₁-C₄-Alkylcarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, NH₂, NHR^A, N(R^A)₂, C(O)N(R^A)₂, Acetylamino, Nitro, Cyano, Formyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, Carboxy-C₁-C₆-alkyl und Aralkyl;
c eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
R⁵ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, -NH₂, -NHR^A, -N(R^A)₂, -OR^A, -C(O)NH₂, -C(O)NHR^A, -C(O)N(R^A)₂, -NHC(O)R^A, -SO₂NHR^A, -SO₂N(R^A)₂, wobei R^A ist, wie oben definiert, Phenyl (fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt sind aus R^B), Heteroaryl (fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt sind aus R^B) und Heterocycloalkyl (fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt sind aus R^B);
a eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist;
Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C₁-C₆-Alkyl-, -C(O)-, -(C₁-C₆-Alkyl)carbonyl-, -(C₂-C₆-Alkenyl)-carbonyl-, -(C₂-C₆-Alkinyl)-carbonyl-, -Carbonyl-(C₁-C₆-alkyl)-, -Carbonyl-(C₂-C₆-alkenyl)-, -C(O)O-(C₁-C₆-Alkyl)-, -C(S)-, -SO₂-, -(C₁-C₆-Alkyl)-sulfonyl-, -Sulfonyl-(C₁-C₆-alkyl)-, -C(O)NH-, -C(O)NH-(C₁-C₆-Alkyl)-, -C(O)(C₃-C₇-Cycloalkyl)- und -(C₃-C₇-Cycloalkyl)-C(O)-;
ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Furyl, Thienyl und Pyrrolyl;
ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocycloalkyl;
vorausgesetzt, dass, wenn R¹ Wasserstoff ist, R³ Wasserstoff ist, b 0 ist, c 0 ist, a 1 ist, Y -CH₂- ist,
Phenyl ist und
Phenyl ist, dann R² nicht Trimethoxyphenyl ist (d. h. nicht 2-Benzyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2,4-dihydropyrrolo[3,4-b]chinolin-9-on und andere Verbindungen, in denen die drei Methoxygruppen auf dem Phenylsubstituenten in einem unterschiedlichen Muster substituiert sind); oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) gerichtet
worin
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Carboxy, -C(O)-C₁-C₆-Alkyl, -C(O)-C₁-C₆-Alkoxy, -C(O)-NH-C₁-C₆-Alkyl-NH₂, -C(O)-NH-C₁-C₆-Alkyl-NHR^A, -C(O)-NH-C₁-C₆-Alkyl-N(R^A)₂, -C(O)-NH₂, -C(O)-NHR^A, -C(O)-N(R^A)₂, -C₁-C₆-Alkyl-NH₂, -C₁-C₆-Alkyl-NHR^A, -C₁-C₆-Alkyl-N(R^A)₂, -NH-C₁-C₆-Alkyl-N(R^A)₂;
wobei jedes R^A unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₆-Alkyl, Aryl und C₁-C₆-Aralkyl, wobei das Aryl oder Aralkyl fakultativ mit einem bis drei R^B substituiert sein kann;
wobei jedes R^B unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylcarbonyl, Carboxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Amino, Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino, Acetylamino, Carboxy-C₁-C₆-alkylcarbonylamino, Hydroxy-C₁-C₆-alkylamino, NHR^A und N(R^A)₂;
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C₅-C₁₀-Alkyl (fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, NHR^A oder N(R^A)₂), Aryl (fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt sind aus R^C), Cycloalkyl (fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt sind aus R^A) und 3,4-Methylendioxyphenyl;
wobei R^C ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, NH₂, NH(C₁-C₆-Alkyl) und N(C₁-C₆-Alkyl)₂;
R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkylcarbonyl, C₂-C₆-Alkenylcarbonyl und C₂-C₆-Alkinylcarbonyl;
b eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
R⁴ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, Oxo, Nitro, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Phenyl (wobei die Phenylgruppe fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus R^D), Phenylsulfonyl, Naphthyl, C₁-C₆-Aralkyl, -O-Aralkyl (wobei die Aralkylgruppe fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus R^D), NH₂, NHR^A, N(R^A)₂ und
wobei jedes R^D unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, Oxo, C₁-C₄-Alkyl, C_1-4-Alkylthio, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, C₁-C₄-Alkylcarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, NH₂, NHR^A, N(R^A)₂, C(O)N(R^A)₂, Acetylamino, Nitro, Cyano, Formyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, Carboxy-C₁-C₆-alkyl und Aralkyl;
c eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
R⁵ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, -NH₂, -NHR^A, -N(R^A)₂, -OR^A, -C(O)NH₂, -C(O)NHR^A, -C(O)N(R^A)₂, -NHC(O)R^A, -SO₂NHR^A, -SO₂N(R^A)₂, wobei R^A ist, wie oben definiert, Phenyl (fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt sind aus R^B);
a eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist;
Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C₁-C₆-Alkyl-, -C(O)-, -(C₁-C₆-Alkyl)-carbonyl-, -(C₂-C₆-Alkenyl)-carbonyl-, -(C₂-C₆-Alkinyl)-carbonyl-, -Carbonyl-(C₁-C₆-alkyl)-, -Carbonyl-(C₂-C₆-alkenyl)-, -C(O)O-(C₁-C₆-Alkyl)-, -C(S)-, -SO₂-, -(C₁-C₆-Alkyl)-sulfonyl-, -Sulfonyl-(C₁-C₆-alkyl)-, -C(O)NH-, -C(O)NH-(C₁-C₆-Alkyl)-, -C(O)(C₃-C₇-Cycloalkyl)- und -(C₃-C₇-Cycloalkyl)-C(O)-;
ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Furyl, Thienyl und Pyrrolyl;
ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocycloalkyl;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Veranschaulichend für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und eine der oben beschriebenen Verbindungen umfasst. Eine Veranschaulichung der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, hergestellt durch Vermischen irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes. Veranschaulichend für die Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend das Vermischen irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes.
Ein Beispiel für die Erfindung ist ein Verfahren zur Erhöhung der Konzentration von cGMP in Penisgewebe durch die Hemmung von Phosphodiesterasen, insbesondere PDEV, bei einem männlichen Patienten, der derselben bedarf, das die Verabreichung einer wirksamen Menge irgendeiner der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die oben beschrieben sind, an den Patienten umfasst.
Weiter die Erfindung veranschaulichend ist ein Verfahren zur Erzeugung endothelabhängiger Vasorelaxation durch Potenzieren der Anstiege des intrazellulären cGMP, induziert durch Stickoxid, bei einem Patienten, der derselben bedarf, das die Verabreichung einer wirksamen Menge irgendeiner der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die oben beschrieben sind, an den Patienten umfasst.
Ein Beispiel für die Erfindung ist die Verwendung irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels für: (a) Behandlung sexueller Dysfunktion, insbesondere männlicher erektiler Dysfunktion, (b) Behandlung von Impotenz, weiblicher sexueller Dysfunktion, weiblicher sexueller und Erregungsdysfunktion oder weiblicher sexueller Dysfunktion im Zusammenhang mit der Durchblutung und Stickoxidproduktion in den Geweben der Vagina und Klitoris, (c) Erhöhung der Konzentration von cGMP in Penisgewebe durch Hemmung von Phosphodiesterase, insbesondere PDEV, und/oder (d) Behandlung eines Zustandes, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Frühgeburt, Dysmenorrhoe, kardiovaskulären Störungen, Atherosklerose, arteriellen okklusiven Störungen, Thrombose, koronarer Ruhestenose, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzversagen, ischämischen Herzstörungen, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, Asthma, intermittierendem Hinken und diabetischen Komplikationen, bei einem Patienten, der derselben bedarf.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt neue 2,4-Dihydropyrrolo[3,4-b]chinolin-9-on-Derivate bereit, die zur Behandlung sexueller Dysfunktion, insbesondere männlicher erektiler Dysfunktion (ED), nützlich sind. Obgleich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung primär für die Behandlung männlicher sexueller Dysfunktion oder erektiler Dysfunktion nützlich sind, können sie auch nützlich sein für die Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion, zum Beispiel weiblicher sexueller Erregungsdysfunktion, weiblicher sexueller Dysfunktion im Zusammenhang mit der Durchblutung und Stickoxidproduktion im Gewebe der Vagina und Klitoris, und zur Behandlung von Frühgeburt und Dysmenorrhoe.
Insbesondere sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung von Formel (IV)
worin alle Variablen sind, wie oben definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Die Verbindungen von Formel (I) sind nützlich für die Behandlung von Störungen, die durch den PDEV-Rezeptor vermittelt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, sexuelle Dysfunktion. Die Verbindungen von Formel (IV) sind nützlich als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen von Formel (I), wobei die Variablen sind, wie definiert in Anspruch 10.
Vorzugsweise ist R¹ Wasserstoff.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R² ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, NH₂, NH(C₁-C₃-Alkyl) oder N(C₁-C₃-Alkyl)₂), Methylendioxyphenyl und 3,4-Dimethoxyphenyl. Vorzugsweise ist R² Methylendioxyphenyl.
Vorzugsweise ist R³ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C₁-C₄-Alkyl. Bevorzugter ist R³ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl. Am bevorzugtesten ist R³ Wasserstoff.
Vorzugsweise ist b eine ganze Zahl von 0 bis 4. Bevorzugter ist b eine ganze Zahl von 0 bis 1.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R⁴ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, Oxo, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Phenyl (wobei das Phenyl fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C₁-C₄-Alkyl, C_1-4-Alkylthio, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, C(O)N(R^A)₂, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, (C_1-4-Alkyl)-amino, Di-(C_1-4-alkyl)-amino, Nitro, Cyano oder Formyl), O-Aralkyl und
Vorzugsweise ist R⁴ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Brom, Hydroxy, Carboxy, Oxo, Methyl, Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxymethylphenyl, 4-Hydroxymethylphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxycarbonyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Aminophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Formylphenyl, 4-Methylthiophenyl, Benzyloxy und
Bevorzugter ist R⁴ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 5-Brom, 2-Hydroxy, 6-Hydroxy, 4-Carboxy, Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxymethylphenyl, 4-Hydroxymethylphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxycarbonyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Aminophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Formylphenyl, Benzyloxy und
Noch bevorzugter ist R⁴ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 5-Brom, 2-Hydroxy, 6-Hydroxy, 4-Carboxy, Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxymethylphenyl, 4-Hydroxymethylphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxycarbonyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Aminophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Formylphenyl und Benzyloxy.
Noch bevorzugter ist R⁴ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 6-Hydroxy, 4-Carboxy, Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxymethylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxycarbonyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Nitrophenyl und 4-Nitrophenyl.
Am bevorzugtesten ist R⁴ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxycarbonyl, 3-Trifluormethylphenyl und 4-Nitrophenyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist c 0.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist Y ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C₁-C₄-Alkyl-, -C(S)-, -C(O)-, -C(O)O-(C₁-C₄-Alkyl)-, -C(O)-(C₁-C₄-Alkyl)-, -C(O)-(C₂-C₄-Alkenyl)-, C(O)-(C₃-C₇-Cycloalkyl)- und -C(O)NH-(C₁-C₃-Alkyl)-. Vorzugsweise ist Y ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CH₂-, -C(S)-, -C(O)-, -C(O)O-CH₂-, -C(O)-CH₂CH₂-, -C(O)-CH=CH-, -C(O)NH-CH₂-, -C(O)-Cyclopropyl und -C(O)CH₂-. Bevorzugter ist Y ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -C(O)-, -C(O)O-CH₂-, -C(O)-CH₂CH₂-, -C(O)-CH=CH- und -C(O)-Cyclopropyl. Noch bevorzugter ist Y ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -C(O)-, -C(O)O-CH₂- und -C(O)-CH=CH-. Am bevorzugtesten ist Y ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -C(O)- und -C(O)O-CH₂-.
Vorzugsweise ist
Phenyl.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist
ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Heteroaryl und Heterocyloalkyl. Vorzugsweise ist
ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, 2-Furyl, 2-Benzo(b)furyl, 2-Pyrimidinyl, 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 2-Thiazolyl und 2-Oxabicyclo[2.2.1] heptanyl. Bevorzugter ist
ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, 2-Furyl, 2-Benzo(b)furyl, 2-Pyrimidinyl, 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl und 2-Thiazolyl. Am bevorzugtesten ist
ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2-Furyl, 2-Benzo(b)furyl, 4-Pyridinyl, 2-Pyrimidinyl und 2-Thiazolyl.
Der Begriff "Halogen" soll Iod, Brom, Chlor und Fluor einschließen.
Der Begriff "Alkyl", ob allein oder als Teil einer Substituentengruppe verwendet, soll gerad- oder verzweigtkettige Alkane mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen oder irgendeiner Anzahl innerhalb dieses Bereiches bedeuten. Alkylreste schließen zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 3-(2-Methyl)butyl, 2-Pentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, n-Hexyl und 2-Methylpentyl ein. In ähnlicher Weise schließen Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen gerad- und verzweigtkettige Alkene und Alkine mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen oder irgendeiner Anzahl innerhalb dieses Bereiches ein.
Der Begriff "Alkoxy" soll einen Sauerstoffetherrest der oben beschriebenen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppe bezeichnen. Alkoxyreste schließen zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, n-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen ein.
Der Begriff "Aryl" bezeichnet eine aromatische Gruppe, wie etwa Phenyl, Naphthyl und dergleichen.
Der Begriff "Aralkyl" bezeichnet eine Alkylgruppe, substituiert mit einer Arylgruppe. Zum Beispiel Benzyl, Phenylethyl und dergleichen. In ähnlicher Weise bezeichnet der Begriff "Aralkenyl" eine Alkenylgruppe, substituiert mit einer Arylgruppe, zum Beispiel Phenylethylenyl und dergleichen.
Der Begriff "Heteroaryl", wie hierin verwendet, steht für ein stabiles fünf- oder sechsgliedriges monocyclisches aromatisches Ringsystem, das ein bis drei Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus N, O oder S; und ein neun- oder zehngliedriges bicyclisches aromatisches Ringsystem, das Kohlenstoffatome und ein bis vier Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus N, O oder S. Die Heteroarylgruppe kann an jedem Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, das zur Schaffung einer stabilen Struktur führt. Beispiele für Heteroarylgruppen schließen Pyridinyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzisoxazolyl, Benzoxazolyl, Indazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Purinyl ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Bevorzugte Heteroarylgruppen schließen Pyrimidinyl, Pyridinyl, Furyl, Imidazolyl, Benzofuryl und Thiazolyl ein.
Der Begriff "Cycloalkyl", wie hierin verwendet, steht für eine stabile drei- bis achtgliedrige monocyclische Ringstruktur, die aus gesättigten Kohlenstoffatomen besteht. Geeignete Beispiele schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl ein.
Der Begriff "Heterocycloalkyl" steht für eine stabile gesättigte oder teilweise ungesättigte, drei- bis achtgliedrige monocyclische Ringstruktur, die Kohlenstoffatome und ein bis vier, vorzugsweise ein bis zwei, Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus N, O oder S; und ein stabiles gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder teilweise aromatisches, neun- bis zehngliedriges bicyclisches Ringsystem, das Kohlenstoffatome und ein bis vier Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus N, O oder S. Das Heterocycloalkyl kann an jedem Kohlenstoffatom oder Heteroatom gebunden sein, das zur Schaffung einer stabilen Struktur führt. Geeignete Beispiele für Heterocycloalkylgruppen schließen Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Trithianyl, Dioxolanyl, Dioxanyl, Thiomorpholinyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Dihydrobenzofuryl, 2,3-Dihydrobenzo-[1,4]-dioxin-6-yl, 2,3-Dihydro-furo[2,3-b]pyridinyl, 1,2-(Methylendioxy)cyclohexan, Indanyl, 2-Oxa-bicyclo[2.2.1]heptanyl und dergleichen ein. Bevorzugte Heterocycloalkylgruppen schließen Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Indanyl, 2-Oxabicyclo[2.2.1]heptanyl, 3,4-Methylendioxyphenyl und 2,3-Dihydrobenzo-[1,4]-dioxin-6-yl ein.
Wie hierin verwendet, soll die Bezeichnung "*" das Vorhandensein eines stereogenen Zentrums bezeichnen.
Es ist beabsichtigt, dass die Definition irgendeines Substituenten oder irgendeiner Variablen an einer bestimmten Stelle in einem Molekül unabhängig von seinen/ihren Definitionen an anderer Stelle in diesem Molekül ist. Es wird verstanden, dass Substituenten und Substitutionsmuster an den Verbindungen dieser Erfindung durch einen Fachmann auf dem Gebiet ausgewählt werden können, um Verbindungen bereitzustellen, die chemisch stabil sind und die leicht durch auf dem Fachgebiet bekannte Methoden sowie mit Methoden, die hierin dargelegt sind, synthetisiert werden können. Es ist ferner beabsichtigt, dass wenn b oder C > 1 ist, die entsprechenden R⁴- oder R⁵-Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Wo die Verbindungen gemäß dieser Erfindung wenigstens ein chirales Zentrum aufweisen, können sie demzufolge als Enantiomere vorliegen. Wo die Verbindungen zwei oder mehr chirale Zentren aufweisen, können sie zusätzlich als Diastereomere vorliegen. Es ist zu verstehen, dass all solche Isomere und Mischungen derselben innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind. Ferner können einige der kristallinen Formen für die Verbindungen als Polymorphe vorliegen, und es ist beabsichtigt, dass sie als solche ebenfalls in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind. Zusätzlich können einige der Verbindungen Solvate mit Wasser (d. h. Hydrate) oder üblichen organischen Lösemitteln bilden, und es ist beabsichtigt, dass solche Solvate ebenfalls im Schutzumfang dieser Erfindung eingeschlossen sind.
Unter in dieser gesamten Offenbarung verwendeten Standardnomenklatur wird der Endbereich der bezeichneten Seitenkette zuerst beschrieben, gefolgt von der angrenzenden Funktionalität in Richtung auf den Bindungspunkt. Somit bezieht sich beispielsweise ein „Phenyl-C₁-C₆-alkylaminocarbonyl-C₁-C₆-alkyl"-Substituent auf eine Gruppe der Formel
Der Begriff „sexuelle Dysfunktion", wie hierin verwendet, schließt männliche sexuelle Dysfunktion, männliche erektile Dysfunktion, Impotenz, weibliche sexuelle Dysfunktion, weibliche sexuelle Erregungsdysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion im Zusammenhang mit der Durchblutung und Stickoxidproduktion in den Geweben der Vagina und Klitoris ein.
Der Begriff „Patient", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Tier, bevorzugt einen Säuger, am bevorzugtesten einen Menschen, der der Gegenstand von Behandlung, Beobachtung oder Experiment gewesen ist.
Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge", wie hierin verwendet, bedeutet diejenige Menge der aktiven Verbindung oder des pharmazeutischen Agens, die die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen auslöst, die von einem Forscher, Tierarzt, Mediziner oder anderen Kliniker gewünscht ist, was eine Linderung der Symptome der zu behandelnden Erkrankung oder Störung einschließt.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Zusammensetzung" ein Produkt einschließen, das die spezifizierten Bestandteile in den spezifizierten Mengen umfasst, sowie jedes Produkt, das, direkt, oder indirekt, aus Kombinationen der spezifizierten Bestandteile in den spezifizierten Mengen resultiert.
Zur Verwendung in der Medizin beziehen sich die Salze der Verbindungen dieser Erfindung auf nicht toxische „pharmazeutisch annehmbare Salze". Andere Salze können jedoch bei der Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen schließen Säureadditionssalze ein, die beispielsweise gebildet werden können durch Mischen einer Lösung der Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure. Ferner, wo die Verbindungen der Erfindung eine saure Einheit tragen, können geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze derselben Alkalimetallsalze einschließen, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze; und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z. B. quartäre Ammoniumsalze. Somit schließen repräsentative pharmazeutisch annehmbare Salze die folgenden ein:
Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glykollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucaminammoniumsalz, Oleat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Sulfat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid und Valerat.
Die vorliegende Erfindung schließt innerhalb ihres Umfangs Prodrugs der Verbindungen dieser Erfindung ein. Im allgemeinen werden solche Prodrugs funktionelle Derivate der Verbindungen sein, die leicht in vivo in die erforderliche Verbindung umwandelbar sind. Somit soll in den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung der Begriff „Verabreichen" die Behandlung der verschiedenen beschriebenen Störungen mit den spezifisch offenbarten Verbindungen oder mit einer Verbindung, die nicht spezifisch offenbart sein könnte, die jedoch in die spezifische Verbindung in vivo nach Verabreichung an den Patienten umgewandelt wird, einschließen. Herkömmliche Verfahren für die Auswahl und Herstellung geeigneter Prodrugs-Derivate werden beispielsweise in „Design of Prodrugs", Hrg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben.
In der Beschreibung verwendete Abkürzungen, insbesondere in den Schemata und Beispielen, sind wie folgt:

Vbd. #: = Verbindungsnummer
DCM: = Dichlormethan
DMF: = N,N'-Dimethylformamid
DMSO: = Dimethylsulfoxid
EDTA: = Ethylendiamintetraessigsäure
HEPES: = 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazinyl]-ethansulfonsäure
HPLC: = Hochdruckflüssigkeitschromatographie
LCMS: = Flüssigchromatographie-Massenspektroskopie
MeOH: = Methanol
mCPBA: = 3-Chlorperoxybenzoesäure
PDE: = Phosphodiesterase
PDEV: = Phosphodiesterase Typ V
PMSF: = Phenylmethansulfonylfluorid
t-BuOOH: = tert-Butylhydroperoxid
THF: = Tetrahydrofuran
TLC: = Dünnschichtchromatographie
Tris-HCl: = Tris[hydroxymethyl]aminomethyl-Hydrochlorid

Verbindungen von Formel (I) können aus den entsprechenden Pyrrolopyridinonen gemäß dem in Schema 1 umrissenen Verfahren hergestellt werden. Schema 1
Demgemäß wird eine geeignet substituierte Verbindung von Formel (III), eine bekannte Verbindung oder mit bekannten Methoden hergestellte Verbindung, mit einem Oxidationsmittel, wie etwa mCPBA, H₂O₂, t-BuOOH und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa Dichlormethan, DMF, THF, MeOH und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (IV) zu liefern.
Die Verbindung von Formel (IV) wird mit einer Säure umgesetzt, wie etwa Essigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, um die entsprechende Verbindung von Formel (I) zu liefern.
Ein Fachmann wird anerkennen, dass während des ersten Schrittes des in Schema 1 oben umrissenen Verfahrens das Oxidationsmittel mCPBA sich in 3-Chlorbenzoesäure umwandeln wird, die während des zweiten Schrittes des in Schema 1 umrissenen Verfahrens wie Essigsäure wirken wird. Die 3-Chlorbenzoesäure wird daher die Verbindung von Formel (IV) in die Verbindung von Formel (I) umwandeln, wodurch eine Eintopfsynthese der Verbindung von Formel (I) ermöglicht wird. Überdies wird ein Fachmann anerkennen, dass, wenn die Verbindung von Formel (IV) gewünscht ist und mCPBA als das Oxidationsmittel verwendet wird, das Verfahren in Schema 1 auf die Bildung der Verbindung von Formel (IV) und die Verbindung von Formel (I) mit bekannten Methoden, zum Beispiel durch Dünnschichtchromatographie, HPLC oder LCMS, überwacht wird, und die Reaktion mit einer schwachen Base gequencht wird, wie etwa NaHCO₃, KH₂PO₄, Pyridin und dergleichen, um die Reaktion zu einem geeigneten Zeitpunkt zu stoppen (d. h. zu einem Zeitpunkt, wenn die Menge der Verbindung von Formel (IV) maximiert ist und wenn die Umwandlung der Verbindung von Formel (IV) in die Verbindung von Formel (I) minimiert ist).
Verbindungen von Formel (III) sind bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die mit bekannten Methoden hergestellt werden können, zum Beispiel wie offenbart von Sui et al in der WIPO-Veröffentlichung WO 01/87882 , veröffentlicht am 22. November 2001.
Wenn die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung eine Mischung von Stereoisomeren zur Folge haben, können diese Isomere durch herkömmliche Methoden, wie präparative Chromatographie, getrennt werden. Die Verbindungen können in razemischer Form hergestellt werden, oder einzelne Enantiomere können durch enantioselektive Synthese, durch Trennung oder aus enantiomer angereicherten Reagentien hergestellt werden. Die Verbindungen können beispielsweise in ihre Komponentenenantiomere durch Standardmethoden, wie die Bildung von Diastereomerenpaaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie (–)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-1-weinsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Regeneration der freien Base, getrennt werden. Die Verbindungen können ebenfalls durch Bildung diastereomerer Ester, Amide oder Amine, gefolgt von einer chromatographischen Trennung und Entfernen des chiralen Hilfsmittels, getrennt werden. Alternativ können die Verbindungen unter Verwendung einer chiralen HPLC-Säule getrennt werden.
Während irgendeines der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann erreicht werden mittels herkömmlicher Schutzgruppen, wie solchen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons, 1991, beschrieben werden. Die Schutzgruppen können in einer geeigneten anschließenden Stufe unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren abgespalten werden.
Die Nützlichkeit der Verbindungen, um sexuelle Dysfunktion zu behandeln, kann gemäß den in Beispiel 5, 6 und 7 hierin beschriebenen Verfahren bestimmt werden.
Ein Verfahren zur Behandlung sexueller Dysfunktion, insbesondere männlicher erektiler Dysfunktion, bei einem Patienten, der derselben bedarf, umfasst die Verabreichung irgendeiner der Verbindungen, wie hierin definiert, in einer für die Behandlung von ED wirksamen Menge. Die Verbindung kann einem Patienten über jeden herkömmlichen Verabreichungsweg verabreicht werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, intravenös, oral, subkutan, intramuskulär, intradermal und parenteral. Die Menge der Verbindung, die für die Behandlung von ED wirksam ist, liegt zwischen 0,01 mg pro kg und 20 mg pro kg Körpergewicht des Patienten.
Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff. Bevorzugt liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsformen vor, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granalien, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, Aerosol- oder Flüssigkeitsdosiersprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektorvorrichtungen oder Suppositorien; zur oralen, parenteralen, intranasalen sublingualen oder rektalen Verabreichung, oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation. Alternativ kann die Zusammensetzung in einer Form dargeboten werden, die zur Verabreichung einmal pro Woche oder einmal im Monat geeignet ist: beispielsweise kann ein unlösliches Salz der aktiven Verbindung, wie das Decanoatsalz, angepasst werden, um eine Depotzubereitung zur intramuskulären Injektion bereitzustellen. Zur Herstellung von festen Zusammensetzungen, wie Tabletten, wird der aktive Hauptbestandteil mit einem pharmazeutischen Trägerstoff, z. B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummis, und anderen pharmazeutischen Streckmitteln, z. B. Wasser, vermischt, um eine feste Vorformulierungszusammensetzung, enthaltend eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, zu bilden. Wenn darauf Bezug genommen wird, dass diese Vorformulierungszusammensetzungen homogen sind, ist gemeint, dass der aktive Bestandteil gleichmäßig in der gesamten Zusammensetzung verteilt ist, so dass die Zusammensetzung leicht in gleiche wirksame Dosierungsformen, wie Tabletten, Pillen und Kapseln, aufgeteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosierungsformen des oben beschriebenen Typs, enthaltend 1 bis etwa 1.000 mg des aktiven Bestandteils der vorliegenden Erfindung, unterteilt. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können beschichtet oder anderweitig kompoundiert sein, um eine Dosierungsform bereitzustellen, die die Vorteile einer verlängerten Wirkung bieten. Beispielsweise kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente umfassen, wobei die letztere in der Form einer Umhüllung über der ersteren vorliegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, welche dazu dient, einer Zersetzung im Magen zu widerstehen, und welche es der inneren Komponente erlaubt, intakt in den Dickdarm zu gelangen oder bezüglich der Freisetzung verzögert zu sein. Eine Vielzahl an Materialien kann für solche magensaftresistenten Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei diese Materialien eine Reihe von polymeren Säuren einschließen, mit solchen Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat.
Die flüssigen Formen, in die die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Injektion eingearbeitet werden können, schließen wässrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wässrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit essbaren Ölen, wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnussöl oder Erdnussöl, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel ein. Geeignete Disperions- oder Suspensionsagentien für wässrige Suspensionen schließen synthetische und natürliche Gummis, wie Tragakanthgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine ein.
Das Verfahren zur Behandlung von sexueller Dysfunktion, insbesondere männlicher erektiler Dysfunktion, das in der vorliegenden Erfindung beschrieben wird, kann ebenfalls unter Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung durchgeführt werden, die irgendeine der hierin definierten Verbindungen und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfasst. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zwischen etwa 1 mg und 1.000 mg, bevorzugt etwa 1 bis 200 mg, der Verbindung enthalten und kann in irgendeine Form ausgebildet sein, die für den ausgewählten Verabreichungsmodus geeignet ist. Trägerstoffe schließen notwendige und inerte pharmazeutische Füllstoffe ein, einschließlich, jedoch nicht beschränkt, auf Bindemittel, Suspensionsmittel, Gleitmittel, Aromastoffe, Süßungsmittel, Konservierungsmittel, Farbstoffe und Beschichtungen. Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, schließen feste Formen, wie Pillen, Tabletten, Caplets, Kapseln (jeweils einschließlich Zubereitungen zur sofortigen Freisetzung, zur zeitlich gesteuerten Freisetzung und zur verzögerten Freisetzung), Granalien und Pulver, und flüssige Formen, wie Lösungen, Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Suspensionen, ein. Formen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, schließen sterile Lösungen, Emulsionen und Suspensionen ein.
Vorteilhafterweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer einzelnen Tagesdosis verabreicht werden, oder die gesamte Tagesdosis kann in aufgeteilten Dosen von zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden. Ferner können die Verbindungen für die vorliegende Erfindung in einer intranasalen Form über topische Verwendung von geeigneten intranasalen Vehikeln oder über transdermale Hauptpflaster, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind, verabreicht werden. Um in der Form eines transdermalen Abgabesystems verabreicht werden zu können, wird die Dosierungsverabreichung selbstverständlich eher kontinuierlich als intermittierend über das gesamte Dosierungsregime sein.
Beispielsweise kann zur oralen Verabreichung in der Form einer Tablette oder Kapsel die aktive Arzneimittelkomponente mit einem oralen, nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger, wie Ethanol, Glycerol, Wasser und dergleichen, kombiniert sein. Wenn es ferner gewünscht oder notwendig ist, können geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Zerfallsmittel und Farbstoffe ebenfalls in die Mischung eingearbeitet werden. Geeignete Bindemittel schließen, ohne Beschränkung, Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie Glucose oder beta-Lactose, Maissüßungsmittel, natürliche und synthetische Gummis, wie Akaziengummi, Tragakanthgummi oder Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen ein. Zerfallsmittel schließen, ohne Beschränkung, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen ein.
Die flüssigen Formen können geeignet aromatisierte Suspension- oder Dispersionsmittel einschließen, wie synthetische und natürliche Gummis, beispielsweise Tragakanthgummi, Akaziengummi, Methylcellulose und dergleichen. Für parenterale Verabreichung sind sterile Suspensionen und Lösungen wünschenswert. Isotonische Zubereitungen, welche im allgemeinen geeignete Konservierungsmittel enthalten, werden eingesetzt, wenn eine intravenöse Verabreichung gewünscht wird.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch in der Form von Liposomenabgabeliefersystemen verabreicht werden, wie kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln. Liposomen können aus einer Vielzahl von Phospholipiden, wie Cholesterol, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Verwendung von monoklonalen Antikörpern als individuellen Trägern, an die die Verbindungsmoleküle angekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit löslichen Polymeren als anzielbaren Arzneimittelträgern gekoppelt sein. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylrest, einschließen. Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren gekoppelt sein, die geeignet sind zum Erzielen einer gesteuerten Freisetzung eines Arzneimittels, beispielsweise Polymilchsäure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphiphatische Blockcopolymere von Hydrogelen.
Verbindungen dieser Erfindung können in irgendeiner der vorangehenden Zusammensetzungen und gemäß Dosierungsregimes verabreicht werden, die auf dem Fachgebiet etabliert sind, warm immer eine Behandlung einer sexuellen Dysfunktion, insbesondere männlicher erektiler Dysfunktion, erforderlich ist.
Die Tagesdosierung der Produkte kann über einen breiten Bereich von 1 bis 1.000 mg pro menschlichem Erwachsenen pro Tag variiert werden. Für orale Verabreichung werden die Zusammensetzungen bevorzugt in der Form von Tabletten enthaltend 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 und 500 Milligramm des aktiven Bestandteils für die symptomatische Einstellung der Dosierung an den zu behandelnden Patienten vorgesehen. Eine wirksame Menge des Arzneimittels wird gewöhnlich mit einem Dosierungsniveau von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht. Bevorzugt ist der Bereich von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag und speziell von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 3 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Optimale zu verabreichende Dosierungen können leicht von Fachleuten auf dem Gebiet bestimmt werden und werden mit der bestimmten verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsmodus, der Stärke der Zubereitung, dem Verabreichungsmodus und dem Fortschritt des Erkrankungszustands variieren. Zusätzlich werden Faktoren, die mit dem bestimmten zu behandelnden Patienten verbunden sind, einschließlich des Alters des Patienten, des Gewichts, der Ernährung und des Verabreichungszeitpunkts, zur Notwendigkeit führen, Dosierungen anzupassen.
Die folgenden Beispiele sind angegeben, um beim Verständnis der Erfindung zu helfen, und sind nicht dazu gedacht, und sollten nicht so angesehen werden, die Erfindung, die in den anschließend folgenden Ansprüchen angegeben ist, in irgendeiner Weise zu beschränken. Sofern nicht anderweitig bezeichnet, wurden ¹H-NMRs auf einem Broker-Instrument aufgezeichnet. 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2,3-dihydro-2-(phenylmethyl)-3a,9a-epoxy-1H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-9(4H)-on (Verbindung #1) Beispiel 1
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]chinolin-9-on, hergestellt wie in WO 01/87882 , Beispiel 3, Seite 45, (39,6 mg, 0,1 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde zu einer Lösung von mCPBA (19 mg, 0,11 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Produkt wurde durch präparative TLC (5% MeOH/CH₂Cl₂) isoliert, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu liefern.
¹H-NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 3,94 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 6,91 8,7 (m, 12H).
MS (m/z) MH⁺ (413), MH^– (411). Beispiel 2 2-Benzyl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2,4-dihydropyrrolo[3,4-b]chinolin-9-on (Verbindung #2)
Die Titelverbindung wurde durch Rühren von 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2,3-dihydro-2-(phenylmethyl)-3a,9a-epoxy-1H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-9(4H)-on, hergestellt wie in Beispiel 1, mit HCl (2 Tropfen in 1N wässriger Lösung) in einer Mischung aus CH₂Cl₂ und DMF (4:1) für 72 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt.
Beispiel 3
IN-VITRO-TESTUNG
Test auf cyclische Nucleotid-Phosphodiesterase (PDE)
PDEV-Isolierung
PDEV wurde aus Kaninchen- und menschlichen Geweben gemäß dem Protokoll isoliert, das beschrieben ist von Boolell et al. (Boolell, M. Allen, M. J., Ballard, S. A., Ge[o-Attee, S., Muirhead, G. J., Naylor, A. M. Osterloh, I. H., und Gingell, C) in International Journal of Impotence Research 1996 8, 47–52, mit geringfügigen Modifikationen.
Kurz gesagt wurden Kaninchen- oder menschliche Gewebe in einer eiskalten Pufferlösung homogenisiert, die 20 mM HEPES (pH 7,2), 0,25 M Saccharose, 1 mM EDTA und 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) enthielt. Die Homogenate wurden bei 100.000 g für 60 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand wurde durch 0,2 μM-Filter filtriert und auf eine Anionenaustauschsäule Pharmacia Mono Q (1 ml Bettvolumen) geladen, die mit 20 mM HEPES, 1 mM EDTA und 0,5 mM PMSF äquilibriert war. Nach Herauswaschen von nicht-gebundenen Proteinen, wurden die Enzyme mit einem linearen Gradienten von 100–600 mM NaCl im selben Puffer eluiert (35 bis 50 ml insgesamt, in Abhängigkeit vom Gewebe. Enzyme aus dem Skelettmuskel, dem Corpus cavernosum, der Retina, dem Herzen und Blutplättchen wurden mit 35, 40, 45, 50 bzw. 50 ml eluiert.) Die Säule wurde mit einer Durchflussgeschwindigkeit von 1 ml/min laufen gelassen, und 1 ml-Fraktionen wurden gesammelt. Die Fraktionen, die verschiedene PDE-Aktivitäten umfassten, wurden getrennt gesammelt und in späteren Studien verwendet.
Messung der Hemmung von PDEV
Der PDE-Test wurde durchgeführt, wie beschrieben von Thompson und Appleman in Biochemistry 1971 10, 311–316, mit geringfügigen Modifikationen, wie unten angegeben.
Die Tests wurden auf ein 96-Well-Format adaptiert. Das Enzym wurde in 5 mM MgCl₂, 15 mM Tris-HCl (pH 7,4), 0,5 mg/ml Rinderserumalbumin, 1 μM cGMP oder cAMP, 0,1 μCi [³H]-cGMP oder [³H]-cAMP und 2–10 μl Säulenelution getestet. Das Gesamtvolumen des Tests betrug 100 μl. Die Reaktionsmischung wurde bei 30°C für 30 Minuten inkubiert. Die Reaktion wurde durch Kochen für 1 Minute gestoppt und dann auf Eis heruntergekühlt. Die resultierenden [³H]5'-Mononucleotide wurden weiter in ungeladene [³H]-Nucleoside durch Zugabe von 25 μl 1 mg/ml Schlangengift (Ophiophagus hannah) und Inkubieren bei 30°C für 10 Minuten umgewandelt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 1 ml Bio-Rad AG1-X2-Harzaufschlämmung (1:3) gestoppt. Alle geladenen Nucleotide waren an das Harz gebunden und lediglich ungeladene [³H]-Nucleoside verblieben im Überstand nach dem Zentrifugieren. Ein Aliquot von 200 μl wurde entnommen und durch Flüssigsszintillation ausgezählt. PDE-Aktivität wurde als pmol hydrolysiertes cyclisches Nucleotid/min/ml Enzymzubereitung ausgedrückt.
Inhibitoruntersuchungen wurden in Testpuffer mit einer Endkonzentration von 10% DMSO durchgeführt. Unter diesen Bedingungen erhöhte sich die Hydrolyse des Produkts mit der Zeit und der Enzymkonzentration in einer linearen Weise.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden gemäß dem oben beschriebenen Verfahren getestet, mit Ergebnissen, wie aufgelistet in Tabelle 1. Tabelle 1

Vbd # IC₅₀ (nM)

1 545,4

2 299,0
Beispiel 4
In Vitro-Bestimmung von K₁ für Phosphodiesteraseinhibitoren:
Die Tests sind an ein 96-Well-Format adaptiert. Phosphodiesterase wird in 5 mM MgCl₂, 15 mM Tris-HCl (pH 7,4), 0,5 mg/ml Rinderserumalbumin, 30 nM ³H-cGMP und Testverbindung bei verschiedenen Konzentrationen getestet. Die Menge an verwendetem Enzym für jede Reaktion war so, dass weniger als 15% des Anfangssubstrats während der Testperiode umgewandelt wurden. Für alle Messungen wird die Testverbindung gelöst und verdünnt in 100% DMSO (2% DMSO im Test). Das Gesamtvolumen des Tests beträgt 100 μl. Die Reaktionsmischung wird bei 30°C für 90 Minuten inkubiert. Die Reaktion wird durch Kochen für 1 Minute gestoppt und dann unmittelbar durch Überführung in ein Eisbad gekühlt. Zu jeder Vertiefung werden dann 25 μl 1 mg/ml Schlangengift (Ophiophagus hannah) zugegeben und die Reaktionsmischung bei 30°C für 10 Minuten inkubiert. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 1 ml Bio-Rad AG1-X2-Harzaufschlämmung (1:3) beendet. Ein Aliquot von 200 μl wird entnommen und durch Flüssigszintillation ausgezählt.
Die %-Hemmung der maximalen Substratumwandlung (durch das Enzym in Abwesenheit von Inhibitor) wird für jede Testverbindungskonzentration berechnet. Unter Verwendung einer nicht-linearen Regressionsanalyse von GraphPad Prism's (sigmoidale Dosisreaktion) werden die %-Hemmung vs log der Testverbindungskonzentration aufgetragen, um den IC₅₀ zu bestimmen. Unter Bedingungen, wo die Substratkonzentration << K_m des Enzyms (K_m = Substratkonzentration, bei der die Hälfte der maximalen Geschwindigkeit des Enzyms erreicht ist), ist K₁ äquivalent zum IC₅₀-Wert.
Beispiel 5
IN-VIVO-TESTUNG
Unter Befolgung des Verfahrens, das offenbart ist von Carter et al., (Carter, A. J., Ballard, S. A., und Naylor, A. M.) in The Journal of Urology 1998, 160, 242–246, werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf in-vivo-Wirksamkeit getestet.
Beispiel 6
Als eine spezifische Ausführungsform einer oralen Zusammensetzung werden 100 mg der Verbindung von Beispiel 2 mit ausreichend fein verteilter Lactose formuliert, um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg bereitzustellen, um eine Hartgelkapsel der Größe O zu füllen.
Während die vorangehende Beschreibung die Prinzipien der vorliegenden Erfindung lehrt, wobei Beispiele zum Zwecke der Veranschaulichung bereitgestellt sind, wird man verstehen, dass die Praxis der Erfindung alle üblichen Variationen, Adaptionen und/oder Modifikationen umfasst, wie sie in den Schutzumfang der folgenden Ansprüche und deren Äquivalente fallen.

Claims

Verbindung der Formel (IV)
worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Carboxy, -C(O)-C₁-C₆-Alkyl, -C(O)-C₁-C₆-Alkoxy, -C(O)-NH-C₁-C₆-Alkyl-NH₂, -C(O)-NH-C₁-C₆-Alkyl-NHR^A, -C(O)-NH-C₁-C₆-Alkyl-N(R^A)₂, -C(O)-NH₂, -C(O)-NHR^A, -C(O)-N(R^A)₂, -C₁-C₆-Alkyl-NH₂, -C₁-C₆-Alkyl-NHR^A, -C₁-C₆-Alkyl-N(R^A)₂, -NH-C₁-C₆-Alkyl-N(R^A)₂; wobei jedes R^A unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₆-Alkyl, Aryl und C₁-C₆-Aralkyl, wobei das Aryl oder Aralkyl fakultativ mit einem bis drei R^B substituiert sein kann; wobei jedes R^B unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylcarbonyl, Carboxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Amino, Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino, Acetylamino, Carboxy-C₁-C₆-alkylcarbonylamino, Hydroxy-C₁-C₆-alkylamino, NHR^A und N(R^A)₂; R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C₅-C₁₀-Alkyl (fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, NHR^A oder N(R^A)₂), Aryl (fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt sind aus R^C), Cycloalkyl (fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt sind aus R^A) und 3,4-Methylendioxyphenyl; wobei R^C ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, NH₂, NH(C₁-C₆-Alkyl) und N(C₁-C₆-Alkyl)₂; R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkylcarbonyl, C₂-C₆-Alkenylcarbonyl und C₂-C₆-Alkinylcarbonyl; b eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; R⁴ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, Oxo, Nitro, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Phenyl (wobei die Phenylgruppe fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus R^D), Phenylsulfonyl, Naphthyl, C₁-C₆-Aralkyl, -O-Aralkyl (wobei die Aralkylgruppe fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus R^D), NH₂, NHR^A, N(R^A)₂ und
wobei jedes R^D unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, Oxo, C₁-C₄-Alkyl, C_1-4-Alkylthio, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, C₁-C₄-Alkylcarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, NH₂, NHR^A, N(R^A)₂, C(O)N(R^A)₂, Acetylamino, Nitro, Cyano, Formyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, Carboxy-C₁-C₆-alkyl und Aralkyl; c eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; R⁵ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, -NH₂, -NHR^A, -N(R^A)₂, OR^A, -C(O)NH₂, -C(O)NHR^A, -C(O)N(R^A)₂, -NHC(O)R^A, -SO₂NHR^A, -SO₂N(R^A)₂, wobei R^A ist, wie oben definiert, und Phenyl (fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt sind aus R^B); a eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist; Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C₁-C₆-Alkyl-, -C(O)-, -(C₁-C₆-Alkyl)-carbonyl-, -(C₂-C₆-Alkenyl)-carbonyl-, -(C₂-C₆-Alkinyl)-carbonyl-, -Carbonyl-(C₁-C₆-alkyl)-, -Carbonyl-(C₂-C₆-alkenyl)-, -C(O)O-(C₁-C₆-Alkyl)-, -C(S)-, -SO₂-, -(C₁-C₆-Alkyl)-sulfonyl-, -Sulfonyl-(C₁-C₆-alkyl)-, -C(O)NH-, -C(O)NH-(C₁-C₆-Alkyl)-, -C(O)(C₃-C₇-Cycloalkyl)- und -(C₃-C₇-Cycloalkyl)-C(O)-;
ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Furyl, Thienyl und Pyrrolyl;
ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocycloalkyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ Wasserstoff ist; R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, NH₂, NH(C₁-C₃-Alkyl) oder N(C₁-C₃-Alkyl)₂) und 3,4-Methylendioxyphenyl; R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H und C₁-C₄-Alkyl, b eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, Oxo, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Phenyl (wobei das Phenyl fakultativ mit einem bis zwei Subsituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C₁-C₄-Alkyl, C_1-4-Alkylthio, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkyloxycarbonyl, C(O)N(R^A)₂, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, (C₁-C₄-Alkyl)-amino, Di-(C₁-C₄-alkyl)-amino, Nitro, Cyano oder Formyl), O-Aralkyl und
c 0 ist; a eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist; Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C₁-C₄-Alkyl-, -C(S)-, -C(O)-, -C(O)O-(C₁-C₄-Alkyl)-, -C(O)-(C₁-C₄-Alkyl)-, -C(O)-(C₂-C₄-Alkenyl)-, C(O)-(C₃-C₇-Cycloalkyl)- und -C(O)NH-(C₁-C₃-Alkyl)-;
Phenyl ist;
ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Heteroaryl und Heterocycloalkyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 3,4-Methylendioxyphenyl und 3,4-Dimethoxyphenyl; R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H und Methyl; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Brom, Hydroxy, Carboxy, Oxo, Methyl, Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxymethylphenyl, 4-Hydroxymethylphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxycarbonyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Aminophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Formylphenyl, 4-Methylthiophenyl, Benzyloxy und
Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CH₂-, -C(S)-, -C(O)-, -C(O)O-CH₂-, -C(O)-CH₂CH₂-, -C(O)-CH=CH-, -C(O)NH-CH₂- (107), -C(O)-Cyclopropyl und -C(O)CH₂;
ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, 2-Furyl, 2-Benzo(b)furyl, 2-Pyrimidinyl, 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 2-Thiazolyl und 2-Oxabicyclo[2.2.1]heptanyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R² 3,4-Methylendioxyphenyl ist; R³ H ist; b eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 5-Brom, 2-Hydroxy, 6-Hydroxy, 4-Carboxy, Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxymethylphenyl, 4-Hydroxymethylphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxycarbonyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Aminophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Formylphenyl, Benzyloxy und
Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C(O)-, -C(O)O-CH₂-, -C(O)-CH₂CH₂-, -C(O)-CH=CH- und -C(O)-Cyclopropyl;
ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, 2-Furyl, 2-Benzo(b)furyl, 2-Pyrimidinyl, 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl und 2-Thiazolyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R² 3,4-Methylendioxyphenyl ist; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 5-Brom, 2-Hydroxy, 6-Hydroxy, 4-Carboxy, Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxymethylphenyl, 4-Hydroxymethylphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxycarbonyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Aminophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Formylphenyl und Benzyloxy, Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C(O)-, -C(O)O-CH₂- und -C(O)-CH=CH-; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 6-Hydroxy, 4-Carboxy, Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxymethylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxycarbonyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Nitrophenyl und 4-Nitrophenyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R² 3,4-Methylendioxyphenyl ist; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxycarbonyl, 3-Trifluormethylphenyl und 4-Nitrophenyl; Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C(O)- und -C(O)O-CH₂-;
ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 2-Furyl, 2-Benzo(b)furyl, 4-Pyridinyl, 2-Pyrimidinyl und 2-Thiazolyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 umfasst.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Verwendung bei der Behandlung von: sexueller Dysfunktion, wie etwa männlicher sexueller Dysfunktion, männlicher erektiler Dysfunktion, Impotenz, weiblicher sexueller Dysfunktion, weiblicher sexueller Erregungsdysfunktion oder weiblicher sexueller Dysfunktion im Zusammenhang mit der Durchblutung und Stickoxidproduktion in den Geweben der Vagina und Klitoris; oder Frühgeburt, Dysmenorrhoe, kardiovaskulären Störungen, Atherosklerose, einer arteriellen okklusiven Störung, Thrombose, koronarer Ruhestenose, Angina pectoris oder Myokardinfarkt, Herzversagen, einer ischämischen Herzstörung, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, Asthma, intermittierendem Hinken oder einer diabetischen Komplikation, oder zur Verwendung bei: der Erhöhung der Konzentration von cGMP im Penisgewebe bei einem männlichen Patienten.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als ein Zwischenprodukt bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Carboxy, -C(O)-C₁-C₆-Alkyl, -C(O)-C₁-C₆-Alkoxy, -C(O)-NH-C₁-C₆-Alkyl-NH₂, -C(O)-NH-C₁-C₆-Alkyl-NHR^A, -C(O)-NH-C₁-C₆-Alkyl-N(R^A)₂, -C(O)-NH₂, -C(O)-NHR^A, -C(O)-N(R^A)₂, -C₁-C₆-Alkyl-NH₂, -C₁-C₆-Alkyl-NHR^A, -C₁-C₆-Alkyl-N(R^A)₂, -NH-C₁-C₆-Alkyl-N(R^A)₂; wobei jedes R^A unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₆-Alkyl, Aryl und C₁-C₆-Aralkyl, wobei das Aryl oder Aralkyl fakultativ mit einem bis drei R^B substituiert sein kann; wobei jedes R^B unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylcarbonyl, Carboxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Amino, Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino, Acetylamino, Carboxy-C₁-C₆-alkylcarbonylamino, Hydroxy-C₁-C₆-alkylamino, NHR^A und N(R^A)₂; R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C₅-C₁₀-Alkyl (fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, NHR^A oder N(R^A)₂), Aryl (fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt sind aus R^C), Cycloalkyl (fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt sind aus R^A) und 3,4-Methylendioxyphenyl; wobei R^C ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, NH₂, NH(C₁-C₆-Alkyl) und N(C₁-C₆-Alkyl)₂; R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkylcarbonyl, C₂-C₆-Alkenylcarbonyl und C₂-C₆-Alkinylcarbonyl; b eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; R⁴ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, Oxo, Nitro, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Phenyl (wobei die Phenylgruppe fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus R^D), Phenylsulfonyl, Naphthyl, C₁-C₆-Aralkyl, -O-Aralkyl (wobei die Aralkylgruppe fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus R^D), NH₂, NHR^A, N(R^A)₂ und
wobei jedes R^D unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, Oxo, C₁-C₄-Alkyl, C_1-4-Alkylthio, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, C₁-C₄-Alkylcarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, NH₂, NHR^A, N(R^A)₂, C(O)N(R^A)₂, Acetylamino, Nitro, Cyano, Formyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, Carboxy-C₁-C₆-alkyl und Aralkyl; c eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; R⁵ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, -NH₂, -NHR^A, -N(R^A)₂, -OR^A, -C(O)NH₂, -C(O)NHR^A, -C(O)N(R^A)₂, -NHC(O)R^A, -SO₂NHR^A, -SO₂N(R^A)₂, wobei R^A ist, wie oben definiert, und Phenyl (fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt sind aus R^B); a eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist; Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C₁-C₆-Alkyl-, -C(O)-, -(C₁-C₆-Alkyl)-carbonyl-, -(C₂-C₆-Alkenyl)-carbonyl-, -(C₂-C₆-Alkinyl)-carbonyl-, -Carbonyl-(C₁-C₆-alkyl)-, -Carbonyl-(C₂-C₆-alkenyl)-, -C(O)O-(C₁-C₆-Alkyl)-, -C(S)-, -SO₂-, -(C₁-C₆-Alkyl)-sulfonyl-, -Sulfonyl-(C₁-C₆-alkyl)-, -C(O)NH-, -C(O)NH-(C₁-C₆-Alkyl)-, -C(O)(C₃-C₇-Cycloalkyl)- und -(C₃-C₇-Cycloalkyl)-C(O)-;
ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Furyl, Thienyl und Pyrrolyl;
ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocycloalkyl; vorausgesetzt, dass, wenn R¹ Wasserstoff ist, R³ Wasserstoff ist, b 0 ist, c 0 ist, a 1 ist, Y-CH₂- ist,
Phenyl ist und
Phenyl ist, dann R² nicht Trimethoxyphenyl ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.