DE69200685T2

DE69200685T2 - Benzocyclobutyl- oder Indanyl-Alkyl-Amino-Alkyl substituierte 3-Benzazepin-2-ones, verwendbar in der Behandlung von kardiovaskularen Krankheiten.

Info

Publication number: DE69200685T2
Application number: DE69200685T
Authority: DE
Inventors: Jean-Pierre Bidouard; Philip Janiak; Jean-Louis Peglion; Joel Vian; Jean-Paul Vilaine; Nicole Villeneuve
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1991-09-27
Filing date: 1992-09-25
Publication date: 1995-06-14
Anticipated expiration: 2012-09-26
Also published as: DK0534859T3; LU91223I2; JPH0676386B2; ZA927382B; DE122006000010I1; EP0534859A1; AU649164B2; DE122006000010I2; NL300224I1; DE69200685D1; JPH05213890A; EP0534859B1; FR2681862B1; NL300224I2; CA2079189C; ES2067314T4; US5296482A; HK56897A; NZ244490A; CA2079189A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue (Benzocycloalkyl)-alkylamine. Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Sie betrifft insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formle (I):
in der:
m eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5,
n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6.
p und q, die gleichartig oder verschieden sein können, 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 2,
mit der Maßgabe, daß die Summe von p + q 1 oder 2 beträgt.
R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sein können, eine Gruppe ausgewählt aus:
- Wasserstoff.
- Halogen,
- Hydroxy,
- Niedrigalkoxy,
- Phenylniedrigalkoxy und
- substituiertes Phenylniedrigalkoxy,
oder R&sub1; und R&sub2; gemeinsam, wenn sie von zwei benachbarten Kohlenstoffatomen getragen werden, eine Gruppe -O-(CH&sub2;)r-O-,
worin r eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellt,
R&sub3; eine Gruppe ausgewählt aus:
- Wasserstoff,
- Niedrigalkyl,
- Niedrigalkenyl,
- Cycloalkyl,
- Cycloalkylniedrigalkyl,
- Phenylniedrigalkyl,
- substituiertes Phenylniedrigalkyl.
- -CO-R&sub5; oder -CO-O-R&sub5;,
worin R&sub5; eine Gruppe ausgewählt aus: Wasserstoff, Niedrigalkyl. Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylniedrigalkyl, substituiertes Phenylniedrigalkyl, Niedrigcycloalkyl und Cycloalkylniedrigalkyl darstellt, und
- -CO-NR&sub6;R&sub7;, worin R&sub6; und R&sub7;, die gleichartig oder verschieden sein können, die gleichen Bedeutungen besitzen wie die oben definierte Gruppe R&sub5;, oder
R&sub6; und R&sub7; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, das sie trägt, einen gesättigten Ring mit 4 bis 7 Kettengliedern,
R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe und
X, Y und Z, die gleichartig oder verschieden sein können, eine Gruppe ausgewählt aus:
- Wasserstoff,
- Halogen,
- Hydroxy.
- Niedrigalkoxy,
- substituiertes Phenylniedrigalkoxy oder
X und Y oder Y und Z gemeinsam, wenn sie von zwei benachbarten Kohlenstoffatomen getragen werden, eine Gruppe -O-(CH&sub2;)r-O-, in der r eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellt, eine Gruppe -O-(CH&sub2;)&sub2;- oder eine Gruppe -O-CH=CH- bedeuten;
wobei es sich versteht, daß der Begriff "substituiert" bezüglich der Gruppen "Phenyl", "Phenylniedrigalkyl" und "Phenylniedrigalkoxy" bedeutet, daß diese Gruppen am Phenylkern durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen und Hydroxylgruppen, Trifluormethylgruppen, Niedrigalkylgruppen und Niedrigalkoxygruppen substituiert sein können,
wobei es sich weiterhin versteht,
- daß die Begriffe "Niedrigalkyl" und "Niedrigalkoxy" für geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, stehen,
- die Begriffe "Niedrigalkenyl" und "Niedrigalkinyl" für geradkettige oder verzweigte ungesättigte Gruppen, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, stehen und
- der Begriff "Cycloalkyl" für einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 8 Kettengliedern steht,
deren mögliche optische Isomere in isolierter Form oder in Form einer Mischung, sowie gegebenenfalls ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
Der nächstkommende Stand der Technik wird insbesondere durch 3-Benzazepin-2-on-Derivate verdeutlicht, die durch Phenylalkylamingruppen der Formel (a) substituiert sind:
wie sie in der europäischen Patentanmeldung 0 065 229 beschrieben sind, oder durch 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinamingruppen der Formel (b) substituiert sind:
wie sie in der europäischen Patentanmeldung 0 161 604 beschrieben sind.
Diese Derivate des Standes der Technik werden in den beiden Patentanmeldungen als bradykardisierend beschrieben.
Die Verbindungen der vorliegenden Effindung unterscheiden sich von jenen des Standes der Technik durch die Anwesenheit von (Benzocyclobut-1-yl)-alkylamingruppen und (Indan-2-yl)-alkylamingruppen anstelle der oben definierten Gruppen (a) und (b). Die Feststellung der Anmelderin, daß diese Verbindungen starke bradykardisierende Wirkungen und gleichzeitig antiarrhythmische und antiischämische Wirkungen mit langer Wirkungsdauer enffalten, ist daher überraschend, da diese (Benzocyclobut-1-yl)-alkylamin- und (Indan-2-yl)-alkylamin-Gruppen die Gruppen der Formel (a) und (b) des Standes der Technik mit Vorteil ersetzen können.
Diese unterschiedlichen Strukturen führen darüber hinaus zu Verbindungen, die sich von jenen des Standes der Technik durch eine bessere Selektivität und eine längere Wirkungsdauer unterscheiden.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Veffahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
ein Amin der Formel (II):
in der R&sub3;, R&sub4;, X, Y, Z, n, p und q die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, in Form des Racemats oder in optisch aktiver Form, wenn ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorliegt,
mit einer Verbindung der Formel (III):
in der R&sub1;, R&sub2; und m die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Halogenatom darstellt, kondensiert,
zur Bildung einer Verbindung der Formel (IV):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, X, Y, Z, m, n, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Form des Racemats oder in optisch aktiver Form, wenn ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorliegt,
welche Verbindung der Formel IV man einer Hydrierung unterzieht zur Bildung einer Verbindung der Formel (I):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, X, Y, Z, m, n, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in racemischer Form oder in optisch aktiver Form, wenn ein asymmetrisch es Kohlenstoffatom existiert,
welche Verbindung der Formel (I) gewünschtenfalls:
- mit Hilfe einer klassischen Technik der Kristallisation und/oder der Chromatographie gereinigt wird und/oder
- mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein Salz übefführt wird, wobei es sich versteht, daß die Verbindungen der Formel (I), wenn sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, in optisch aktiver Form hergestellt werden können nicht nur unter Verwendung von optisch aktiven Ausgangsmaterialien, sondern auch ausgehend von den entsprechenden racemischen Verbindungen der Formel (I) durch klassische Methoden zur Trennung von optischen Isomeren.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind neu und ebenfalls Gegenstand der Effindung wie die Verbindungen der Formel (I), für die sie Synthesezwischenprodukte darstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit Säuren in Additionssalze umgewandelt werden, die ihrerseits ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Als für die Bildung dieser Salze geeignete Säuren kann man beispielsweise als anorganische Säuren Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und als organische Säuren Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Isoethionsäure, Benzolsulfonsäure ... nennen.
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Produkte verdeutlichen ihr Interesse in der kardiovaskulären Therapie.
Die in vivo durchgeführten Untersuchungen zeigen ihre starke spezifische langanhaltende Wirkung, welche die Herzfrequenz reduziert und es ermöglicht. den Myokard-Sauerstoffverbrauch zu verringern.
Die durchgeführten Untersuchungen bestätigen, daß die Wirkung dieser Verbindungen auf den Sinusknotengerichtet ist und sichvonjener der Antagonisten von β-adrenergischen Rezeptoren und von Calciumkanal-Inhibitoren insbesondere durch die Abwesenheit von Absenkungseffekten der aurikulo-ventrikularen Leitung und die Herzkontraktionsfunktion unterscheidet.
Diese Eigenschaften ermöglichen die Anwendung der erfindungsgemäßen Derivate als heilende oder vorbeugende Arzneimittel für verschiedene klinische Zustände der Myokardischämie, welche zu einem Ungleichgewicht zwischen der Sauerstoffversorgung und dem Sauerstoffbedarf des Myokards, wie der Angina pectoris, des Myokardinfarkts und damit verbundenen Rhythmusstörungen sowie für verschiedene pathologische Zustände, welche Rhythmusstörungen und insbesondere supra-ventrikuläre Rhythmusstörungen, umfassen.
Diese Produkte können auch die arteriosklerotischen Schädigungen, insbesondere koronarer Art, durch Einschränkung der gefäß hämodynamischen Beschränkungen verringern.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen. welche die Produkte der Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen im allgemeinen in dosierter Form vor. Sie können beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Suppositorien oder injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen und können auf oralem, rektalem, intramuskulärem oder parenteralem Wege verabreicht werden.
Die Dosis kann insbesondere in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der Erkrankung und zusätzlicher Behandlungen variieren und umfaßt im allgemeinen Gaben von 1 bis 100 mg ein- bis mehrmals täglich.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
Die angegebenen Schmelzpunkte wurden auf der Kofler-Heizbank gemessen. Die 1H-kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) wurden unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen sind in Teil pro Million Teile (ppm) angegeben.
Die in den folgenden Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannte Produkte oder Produkte, die ausgehend von bekannten Substanzen unter Anwendung von Verfahren, die für die Herstellung analoger Produkte beschrieben worden sind, hergestellt werden können.

BEISPIEL 1

(R,S)-7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(4,5-dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)- methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2- on

STUFE A: (R,S)-N-[(4,5-Dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(methyl)-amin

Stufe A&sub1;:
(R,S)-N-[(4,5-Dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-(methyl)-amin-hydrochlorid
Man gibt tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur 312 cm³ einer molaren Lösung von Boran, das mit Tetrahydrofuran komplexiert worden ist, zu einer Lösung von 25 g (R,S)-1-(Cyano)-4,5-(dimethoxy)-benzocyclobutan in 250 cm³ Tetrahydrofuran. Man läßt während 12 Stunden in Kontakt und gibt dann 200 cm³ Ethanol zu, rührt während 1 Stunde und gibt tropfenweise 100 cm³ 3,3N Chlorwasserstoff in Ether zu. Man erhält 27,7g der erwarteten Verbindung.
Ausbeute: 90 %
Schmelzpunkt: 205ºC
Stufe A&sub2;:
(R,S)-N-[(4,5-Dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(ethoxycarbonyl)-amin
Man gießt 1,5 cm³ Chlorameisensäureethylester auf eine Suspension aus 3,4 g der in der Stufe A&sub1; erhaltenen Verbindung, 4,5 cm³ Triethylamin und 50 cm³ Dichlormethan.
Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und wäscht dann mit Wasser und schließlich mit 1N Chlorwasserstoffsäure. Man trocknet und verdampft das Lösungsmittel bis zur Trockne. Man erhält 3,2 g eines Öls, welches der erwarteten Verbindung entspricht.
Ausbeute: 80 %
Stufe A&sub3;:
(R,S)-N-[(4,5-Dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(methyl)-amin
Man gibt 3,2 g der in der Stufe A&sub2; erhaltenen Verbindung in Lösung in 30 cm³ Tetrahydrofuran zu einer Suspension von 0,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 cm³ Tetrahydrofuran. Man erhitzt während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß und hydrolysiert dann mit 0,6 cm³ Wasser und schließlich mit 0,5 cm³ 20 %-iger Natriumhydroxidlösung und schließlich mit 2,3 cm³ Wasser.
Anschließend filtriert man die anorganischen Salze ab, spült mit Tetrahydrofuran und dampft dann das erhaltene Filtrat zur Trockne ein. Man erhält 2,3 g der Verbindung der Stufe A.
Ausbeute: 92 %

STUFE B: 7,8-Dimethoxy-3-[3-(iod)-propyl]-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on

Man erhitzt eine Suspension von 12g 7,8-Dimethoxy-3-[3-(chlor)-propyl]- 1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on, das man nach der in der Literatur beschriebenen Methode erhalten hat (M. Reiffer et al., J. Med. Chem. 1990, Bd. 33(5), 1496 - 1504) und 6,2 g Natriumiodid in 50 cm³ Aceton während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
Nach dem Filtrieren und dem Verdampfen des Lösungsmittels bis zur Trockne nimmt man den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert mit Dichlormethan. Man dekantiert, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein, wobei man 15,2 g der erwarteten Verbindung erhält.
Ausbeute: 99 %
Schmelzpunkt: 132 - 134ºC
Spektraleigenschaften: NMR (CDCl&sub3;):
6,8 ppm, 2 Singuletts; 2H; 6,35 - 6,2 ppm, 2 Doubletts; 2H;
3,9 ppm; 2 Singuletts; 6H; 3,6 ppm; Triplett; 2H; 3,45 ppm; Multiplett; 2H;
3,1 ppm; Triplett; 2H; 2,1 ppm; Multiplett; 2H.

STUFE C: (R,S) 7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(4,5-dimetoxy-benzocyclobut-1- yl)-methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on

Man erhitzt eine Mischung aus 5,6 g Kaliumcarbonat, 2,2 g der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 100 cm³ Aceton und 4 g der in der Stufe B erhaltenen Verbindung während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf und extrahiert mit 3N Chlorwasserstoffsäure.
Man stellt die dekantierte saure Phase mit Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Waschen bis zur Neutralität und dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat dampft man im Vakuum ein und erhält 4,5 g eines Öls, welches über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (90/10, V/V) als Elutionsmittel gereinigt wird.
6,7 ppm; Singulett; 4H; 6.8 und 6.65 ppm; 2 Doubletts; 2H;
3,85 ppm; Singulett; 12H; 3,65 ppm; Multiplett; 3H; 3,45 ppm; Singulett; 2H;
3,2 ppm; Doublett; 1H; 2,7 - 2,1 ppm; Multiplett; 5H; 2,25 ppm; Singulett; 3H;
1,7 ppm; Singulett; 2H

STUFE D: (R,S)-7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(4,5-dimethoxy-benzocyclobut- 1-yl)-methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- 2-on

Man hydriert 5 g der in der Stufe C erhaltenen Verbindung in 50 cm³ Eisessig in einer Parr-Vorrichtung in Gegenwart von 1 g 10 %-igem Palladiumhydroxid während 24 Stunden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 49 10&sup4; Pa. Man filtriert den Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel und nimmt den trockenen Rückstand mit Wasser und Ethylacetat auf. Man stellt die abdekantierte wäßrige Phase mit Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über wasseffreiem Magnesiumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (95/5, V/V) als Elutionsmittel.
Nach der Umkristallisation aus Ethylacetat erhält man 2 g der Verbindung dieses Beispiels.
Ausbeute: 40 %
Schmelzpunkt: 101 - 103ºC Spektraleigenschaften: NMR (CDCl&sub3;):
6,7 ppm; 2 Singuletts; 2H; 6,55 ppm; 2 Singuletts; 2H;
3,9 - 3,6 ppm; 2 Singuletts und 1 Triplett; 16H; 3,5 ppm; Multiplett; 3H; 53,25 ppm; Doublett; 1H; 3,05 ppm; Triplett; 2H;
2,8 - 2,3 ppm; Dublett, Multiplett und Triplett; 5H; 2,3 ppm; Singulett; 3H; 1.75 ppm; Multiplett; 2H.

BEISPIEL 2

(+ )-7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(4,5-dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on

Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält unter Verwendung der optisch aktiven Form (+) der in der Stufe A des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung. die man in Form des (d)-Camphersulfonatsalzes in die optischen Isomeren aufgespalten hat:

STUFE A: (+)-N-[(4,5-Dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(methyl)- amin

Man setzt das in der Stufe A des Beispiels 1 erhaltene (R,S)-N-[(4,5-Dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(methyl)-amin mit einer äquimolaren Menge der (d)-Camphersulfonsäure in Ethanol um.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum kristallisiert man das Salz ein erstes Mal aus Ethylacetat und dann in Acetonitril um, bis man das (+)-Enantiomere mit einer optischen Reinheit von mehr als 99 % erhält (Bewertung durch HPLC-Chromatographie (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie) über einer CHIRALCEL OD-Säule).
Schmelzpunkt ((d)-Camphersulfonat): 160 - 162ºC
Drehwert (Konzentration: 1 % in DMSO).

STUFE B: 7,8-Dimethoxy-3-[3-(iod)-propyl]-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on

STUFE C: (+)-7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(4,5-dimethoxy-benzocyclobut-1- yl)-methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on

Man stellt das in der Stufe A erhaltene (d)-Camphersulfonatsalz der Verbindung zunächst mit Natriumhydroxid alkalisch, trennt dann die organische Phase ab, wäscht sie, trocknet sie über wasseffreiem Natriumsulfat und dampft sie ein, bevor man die Reaktion gemäß Stufe C des Beispiels 1 durchführt.

STUFE D: Dibenzoyltartrat des (+)-Isomeren von 7,8-Dimethoxy-3-{3-{N- [(4,5-dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on

Schmelzpunkt: 104 - 106ºC
Umkristallisationslösungsmittel für das Dibenzoyltartratsalz: H&sub2;O
Drehwert (Base, Konzentration: 1 % in CHCl&sub3;). zu geringe Energie

STUFE E: Monohydrochlorid des (+)-Isomeren von 7,8-Dimethoxy-3-{3- {N-[(4,5-dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on

Man gibt 14,9 ml 0,1N HCl zu 0,7 g (+ )-7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(4,5-dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on. Man rührt, filtriert, engt ein und kristallisiert aus 5 ml Acetonitril um. Man erhält 0,5 g des entsprechenden Monohydrochlorids (Ausbeute: 66 %).
Schmelzpunkt (augenblicklich): 135 - 140ºC
Drehwert (1 % in DMSO).

BEISPIEL 3

(-)-7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(4,5-dimethozy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on

In analoger Weise zu der in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung der optisch aktiven (-)-Form, die in Form des (1)-Camphersulfonatsalzes der in der Stufe A des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung aufgespalten worden ist, erhält man:

STUFE A: (-)-N-[(4,5-Dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(methyl)-amin

Schmelzpunkt ((1)-Camphersulfonat): 160 - 162ºC
Drehwert (Konzentration: 0,85 % in DMSO).

STUFE B: 7,8-Dimethoxy-3-[3-(iod)-propyl]-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on

STUFE C: (-)-7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(4,5-dimethoxy-benzocyclobut-1- yl)-methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on

STUFE D: Dibenzoyltartrat des (-)-Isomeren von 7,8-Dimethoxy-3-{3-{N- [(4,5-dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on

Schmelzpunkt (Dibenzoyltartrat): 104 - 106ºC
Umkristallisationslösungsmittel für das Dibenzoyltartratsalz: H&sub2;O
Drehwert (Konzentration: 0,85 % in DMSO). zu geringe Energie

STUFE E: Monohydrochlorid des (-)-Isomerenvon7,8-Dimethoxy-3-{3- {N-[(4,5-dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on

Unter Anwendung der in Beispiel 2, Stufe E, beschriebenen Verfahrensweise erhält man das erwartete Monohydrochlorid mit einer Ausbeute von 50 % Schmelzpunkt (augenblicklich): 135 - 140ºC
Drehwert (1 % in DMSO).

BEISPIEL 4

(R,S)-7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(4,5-dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)- methyl]-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
Nach der Veffahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des Chlorameisensäureethylesters in der Stufe A&sub2; der Stufe A durch Benzoylchlorid erhält man nacheinander:

STUFE A: (R,S)-(N-[4,5-Dimethoxy-benzocyclobut-1-yl]-methyll-N-(benzyl)-amin

Ausbeute: 90,4 %
Stufe A&sub1;:
Hydrochlorid von (R,S)-N-[(4,5-Dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]- amin
Stufe A2:
(R,S)-N-{[4,5-Dimethoxy-benzocyclobut-1-yl]-methyl}-N-(benzoyl)-amin
Ausbeute: 98 %
Schmelzpunkt: 142 - 144ºC.

STUFE B: 7,8-Dimethoxy-3-[3-(iod)-propyl]-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on.

STUFE C: (R,S)-7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(4,5-dimethoxy-benzocyclobut- 1-yl)-methyl]-N-(benzyl)-amino}-propyl}-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on

Ausbeute: 62 %

STUFE D: (R,S)-7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(4,5-dimethoxy-benzocyclobut- 1-yl)-methyl]-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on

Schmelzpunkt (Dihydrochlorid): 185 - 188ºC
Umkristallisationslösungsmittel des Dihydrochloridsalzes: Ethylacetat.

BEISPIEL 5

(R, S)-7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[2-(4,5-dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)- ethyl]-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on

Nach der in Beispiel 1 beschriebenenVeffahrensweise,jedoch unter Ersatz des (R,S)-1-(Cyano)-4,5-(dimethoxy)-benzocyclobutans durch (R,S)-(4,5-Dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-acetonitril in der Stufe A&sub1; und des Chlorameisensäureethylesters durch Benzoylchlorid in der Stufe A&sub2; erhält man:

STUFE A: (R,S)-N-[2-(4,5-Dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-ethyl]-N-(benzyl)-amin

Ausbeute: 70 %
Stufe A&sub1;:
Hydrochlorid von (R,S)-N-[2-(4,5-Dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-ethyl]amin
Ausbeute: 41 %
Stufe A&sub2;:
(R,S)-N-[2-(4,5-Dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-ethyll-N-(benzoyl)-amin
Ausbeute: 98 %

STUFE B: 7,8-Dimethoxy-3-[3-(iod)-propyl]-1,3,-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on

STUFE C: (R,S)-7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[2-(4,5-dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-ethyl]-N-(benzyl)-amino}-propyl}-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on

Ausbeute: 48 %

STUFE D: (R,S)-7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[2-(4,5-dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-ethyl]-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on

Schmelzpunkt (Acetat): 98 - 102ºC
Umkristallisationslösungsmittel des Acetatsalzes: Isopropylether

BEISPIEL 6

(R,S)-7,8-Dimethozy-3-{3-{N-(2-(4,5-dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)- ethyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des (R,S)-1- (Cyano)-4,5-(dimethoxy)-benzocyclobutans durch (R,S)-(4,5-Dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-acetonitril in der Stufe A&sub1; erhält man nacheinander:

STUFE A: (R,S)-N-[2-(4,5-Dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-ethyl]-N-(methyl)-amin

Ausbeute: 68 %
Stufe A&sub1;: Hydrochlorid von (R,S)-N-[2-(4,5-Dimethoxy-benzocyclobut-1- yl)-ethyl]-amin
Stufe A&sub2;: (R,S)-N-[2-(4,5-Dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-ethyl]-N-(ethoxycarbonyl)-amin.
Ausbeute: 98 %

STUFE B: 7,8-Dimethoxy-3-[3-(iod)-propyl]-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on

STUFE C: (R,S)-7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[2-(4,5-dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-ethyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on

Ausbeute: 62 %

STUFE D: (R, S)-7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[2-(4,5-dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-ethyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on

Schmelzpunkt (Dihydrochlorid): 102 - 105ºC
Umkristallisationslösungsmittel für das Dihydrochloridsalz: Ether

BEISPIEL 7

(R,S)-7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(5-methozy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des (R,S)-1- (Cyano)-4,5-(dimethoxy)-benzocyclobutans durch (R,S)-1-(Cyano)-5-(methoxy)- benzocyclobutan in Stufe A&sub1; erhält man in den beiden letzten Stufen:

STUFE C: (R,S)-7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(5-methoxy-benzocyclobut-1- yl)-methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on

STUFE D: (R,S)-7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(5-methoxy-benzocyclobut-1- yl)-methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2on.

Ausbeute: 48 %
Schmelzpunkt (Dihydrochlorid): 125 - 130ºC
Umkristallisationslösungsmittel für das Dihydrochloridsalz: Ethylacetat

BEISPIEL 8

(R,S)-7, 8-Dimethoxy-3-{3-{[(benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(methyl)- amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des (R,S)-1- (Cyano)-4,5-(dimethoxy)-benzocyclobutans durch (R,S)-1-(Cyano)-benzocyclobutan in der Stufe A&sub1; erhält man in den beiden letzten Stufen:

STUFE C: (R,S)-7,8-Dimethoxy-3-{3-{[(benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N- (methyl)-amino}-propyl}-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on.

STUFE D: (R,S)-7,8-Dimethoxy-3-{3-{[(benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N- (methyl)-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on.

Ausbeute: 45 %
Schmelzpunkt (Dihydrochlorid): 128 - 132ºC
Umkristallisationslösungsmittel für das Dihydrochloridsalz: Ethylacetat

BEISPIEL 9

7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(5,6-dimethoxy-Indan-2-yl)-methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on

STUFE A: N-[(5,6-Dimethoxy-indan-2-yl)-methyl]-N-(methyl)-amin.

Stufe A&sub1;: 5,6-(Dimethoxy)-2-(ethoxycarbonyl)-indan-1-on.
Man gibt zu einer Suspension von 20 g (zuvor mit Hexan gewaschenem) 50 %-igem Natriumhydrid in 240 cm³ Tetrahydrofuran 50,5 cm³ Diethylcarbonat.
Man erhitzt während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß und gibt dann eine Lösung von 40g 5,6-Dimethoxy-indan-1-on in 440 cm³ Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zu.
Man erhitzt erneut während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß und kühlt dann das Reaktionsmedium ab, verdünnt mit Ethylacetat und behandelt mit einer wäßrigen Essigsäurelösung.
Man dekantiert die organische Phase ab, trocknet sie über wasseffreiem Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein und erhält 52 g der gewünschten Verbindung.
Ausbeute: 98 %
Schmelzpunkt: 132 - 134ºC
Stufe A&sub2;: (5,6-Dimethoxy-indan)-2-carbonsäure
Man gibt unter Rühren 117 g Zink und 11,7g Quecksilber(II)-chlorid zu einer Mischung aus 195 cm³ konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 105 cm³ Wasser und 52 g der in der Stufe A&sub1; erhaltenen Verbindung in 520 cm³ Toluol.
Man erhitzt das Reaktionsmedium während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und dekantiert die Toluolphase ab und extrahiert dann mit Hilfe einer 1N Natriumhydroxidlösung.
Nach dem Dekantieren stellt man die wäßrige Phase mit 1N Chlorwasserstoffsäure sauer, extrahiert anschließend mit Ethylacetat und dekantiert dann die organische Phase ab, welche man über wasseffreiem Magnesiumsulfat trocknet. Man filtriert und engt im Vakuum ein und erhält 20 g der erwarteten Verbindung.
Man verdampft die angesprochene Toluolphase im Vakuum und erhält 19 g 5,6-Dimethoxy-2-ethoxycarbonyl-indan, welches man unter Rühren während 18 Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart von 80 cm³ Ethanol und 80 cm³ 1N Natriumhydroxid umsetzt.
Man dampft zur Trockne ein, säuert mit einer 1 N Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert mit Ethylacetat und engt im Vakuum ein, wobei man 14,8 g der gewünschten Verbindung erhält, die mit den zuvor erhaltenen 20 g vereinigt werden.
Ausbeute: 78 %
Schmelzpunkt: 126 - 128ºC
Stufe A&sub3;: N-[(5,6-Dimethoxy-indan-2-yl)-carbonyl]-N-(methyl)-amin
Man gibt zu einer Lösung von 14 g der in der Stufe A&sub2; erhaltenen Verbindung in 150 cm³ Methylenchlorid portionsweise 10.2 g Carbonyldiimidazol und rührt während 4 Stunden.
Man sättigt die Lösung während 4 Stunden mit Methylamin unter Rühren bei Raumtemperatur. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Wasser, dekantiert, wäscht mit 1N Natriumhydroxidlösung. dekantiert erneut, trocknet über wasseffreiem Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält in dieser Weise die erwartete Verbindung, die aus Ethanol umkristallisiert wird.
Schmelzpunkt: 170 - 172ºC
Stufe A&sub4;: N-[(5,6-Dimethoxy-indan-2-yl)-methyl]-N-(methyl)-amin
Man gibt 10,5 g der in der Stufe A&sub3; erhaltenen Verbindung in 150 cm³ Tetrahydrofuran zu einer Suspension von 1,7g Lithiumaluminiumhydrid in 25 cm³ Tetrahydrofuran.
Man erhitzt das Reaktionsmedium während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß und bewirkt dann eine Hydrolysestufe durch Zugabe von 1,1 cm³ Wasser, gefolgt von 0,94 cm³ 20 %-iger Natriumhydroxidlösung und schließlich 4,2 cm³ Wasser. Man filtriert, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 3,9 g eines Öls, welches der Titelverbindung entspricht.
Ausbeute: 40 %

STUFE B: 7,8-Dimethoxy-3-[3-(iod)-propyl]-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on

Die Herstellung ist identisch zu der von Stufe B des Beispiels 1.
STUFEN C und D: Nach den Veffahrensweisen der Stufen C und D des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz der in der Stufe A des Beispiels 1 durch die in der Stufe A des vorliegenden Beispiels erhaltenen Verbindung in der Stufe C erhält man nacheinander:

STUFE C: 7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[5,6-dimethoxy-indan-2-yl)-methyl]- N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on

Ausbeute: 61 % (Öl)
Spektraleigenschaften: NMR (CDCl&sub3;):
6,75 ppm; 3 Singuletts; 4H; 6,3 - 6,1 ppm; 2 Doubletts; 2H;
3,9 ppm; 2 Singuletts; 12H; 3.6 ppm; Triplett; 2H; 3,4 ppm; Singulett; 2H;
3,4 ppm; Singulett; 2H; 3 ppm; Multiplett; 2H; 2,7 - 2.5 ppm; 2 Multipletts; 3H;
2,25 ppm; 2 Multipletts; 4H; 2,15 ppm; Singulett; 3H; 1,7 ppm; Multiplett; 2H.

STUFE D: 7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[5,6-dimethoxy-indan-2-yl)-methyl]- N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on

Ausbeute: 44 %
Schmelzpunkt: 98 - 100ºC
Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat
Spektraleigenschaften: NMR (CDCl&sub3;):
6,7 ppm; Singulett; 2H; 6,55 ppm; Singulett; 1H; 3,85 ppm; Singulett; 12H;
3,8 ppm; Multiplett; 2H; 3,75 ppm; Multiplett; 2H; 3,5 ppm; Triplett; 2H;
3,25 ppm; Quintuplett; 1H; 3,05 ppm; Multiplett; 2H; 2,8 ppm; Multiplett; 4H;
2,4 ppm; Multiplett; 2H; 2,25 ppm; Singulett; 3H; 1,8 ppm; Quintuplett; 2H.

BEISPIEL 10

7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(5,6-dimethoxy-Indan-2-yl)-methyl]-amino}- propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 9, jedoch unter Ersatz des Methylamins durch Ammoniak in der Stufe A&sub3; erhält man nacheinander:

STUFE A: N-[(5,6-Dimethoxy-indan-2-yl)-methyl]-amin

Stufe A&sub1;: 5.6-(Dimethoxy)-2-(ethoxy-carbonyl)-indan-1-on
Stufe A&sub2;: (5,6-Dimethoxy-indan)-2-carbonsäure
Stufe A&sub3;: (5,6-Dimethoxy-indan-2-yl)-carboxamid
Ausbeute: 85,4 %
Schmelzpunkt: 190 - 192ºC

STUFE B: 7,8-Dimethoxy-3-[3-(iod)-propyl]-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on

STUFE C: 7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(5,6-dimethoxy-indan-2-yl)-methyl]- amino}-propyl}-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on

Ausbeute: 33 % (Öl)

STUFE D: 7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(5,6-dimethoxy-indan-2-yl)-methyl]- amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on

Schmelzpunkt: 86 - 94ºC
Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat
Spektraleigenschaften: NMR (CDCl&sub3;):
6.7 ppm; Singulett; 2H; 6,6 ppm; Singulett; 1H; 6,55 ppm; Singulett; 1H;
3,8 ppm; Singulett; 14H; 3,7 ppm; Multiplett; 2H; 3,5 ppm; Triplett; 2H;
3,05 ppm; Multiplett; 2H; 3,0 ppm; Multiplett; 2H;
2,9 - 2.5 ppm; Muitiplett; 7H; 1,8 ppm; Quintuplett; 2H

BEISPIEL 11

7,8-Dimethozy-3-{3-{[(4-methoxy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on

Nach der Veffahrensweise des Beispiels 1, jedoch ausgehend von 8,7 g des Hydrochlorids von N-[(4-Methoxy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-amin, 4,2 ml Chlorameisensäureethylester, 12 ml Triethyiamin und 90 ml Dichlormethan erhält man 11 g (theoretische Ausbeute) N-[(4-Methoxy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(ethoxycarbonyl)-amin.
Ausgehend von 11 g des in dieser Weise erhaltenen Produkts, 3,3 g LiAlH&sub4; und 160 ml Tetrahydrofuran, welche Mischung man während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt. erhält man 7 g N-[(4-Methoxy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(methyl)-amin (Ausbeute 90 %).
Ausgehend von 15 g 7,8-Dimethoxy-3-[3-(iod)-propyl]-1,3-dihydro-2H-3- benzazepin-2-on, 7 g N-[(4-Methoxy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(methyl)- amin, 22 g K&sub2;CO&sub3; und 300 ml Aceton erhält man mit theoretischer Ausbeute 17,5 g 7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(4-methoxy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(methyl)- amino}-propyl}-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on.
Ausgehend von 5g des in dieser Weise erhaltenen Produkts, 60 ml Ethanol, 1 ml Essigsäure und 3 g Palladiumhydroxid erhält man 1,9 g (Ausbeute: 65 %) 7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(4-methoxy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(methyl)- amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, welches man in das entsprechende Dihydrochlorid umwandelt, welches aus Acetonitril umkristalllsiert bei 160 - 164ºC schmilzt.

BEISPIEL 12

7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-(2-(5, 6-dimethoxy-indan-2-yl)-ethyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on

Nach der Veffahrenswelse des Beispiels 9 erhält man:
Ausgehend von 45 g (5,6-Dimethoxy-indan)-2-carbonsäure und 7,7 g LiAlH&sub4; nach 18 Stunden bei Raumtemperatur und der Hydrolyse und dem Einengen 35 g (Ausbeute: 85 %) (5,6-Dimethoxy-indan-2-yl)-methanol.
Ausgehend von 10 g des in dieser Weise erhaltenen Alkohols, 13 g p-Toluolsulfochlorid und 100 ml Pyridin. welche Mischung man während 2 Stunden bei 0ºC und dann während 12 Stunden bei 20ºC hält, anschließend mit Wasser wäscht und einengt, erhält man 15 g des entsprechenden p-Toluolsulfonats. Man behandelt dieses letztere während 8 Stunden bei 80ºC in 105 ml DMSO mit 6 g NaCN und erhält nach dem Einengen und der Wiederaufnahme mit Wasser/Ether mit einer Ausbeute von 82 % 9 g (5,6-Dimethoxy-indan-2-yl)-methylcyanld.
Ausgehend von 25 g (5,6-Dimethoxy-indan-2-yl)-methylcyanld, welches man mit 20 g KOH, 250 ml Ethanol und 31 ml Wasser während 18 Stunden zum Sleden am Rückfluß erhltzt, erhält man nach dem Einengen der Reaktionsmischung, dem Ansäuern und dem Extrahieren 24 g der (5,6-Dimethoxy-indan-2- yl)-essigsäure.
Ausgehend von 31 g (5,6-Dimethoxy-indan-2-yl)-essigsäure, 400 ml Methylenchlorid und 21,3 g Carbonyldiimidazol. welche Reaktionsmischung man während 2 Stunden bei Raumtemperatur rührt, dann mit Methylamln während 4 Stunden sättlgt und schließlich mit Wasser wäscht und einengt, erhält man 33 g (theoretische Ausbeute) N-[(5,6-Dimethoxy-indan-2-yl)-methylcarbonyl]-N-(methyl)-amin.
Man behandelt 37 g N-[(5,6-Dimethoxy-indan-2-yl)-methylcarbonyl]-N- (methyl)-amin mit 8,5 g LiAlH&sub4; in 470 ml Tetrahydrofuran während 6 Stunden am Rückfluß, hydrolyslert dann die Mischung und engt sie ein und erhält schließlich 24 g (Ausbeute: 69 %) N-[(5,6-Dimethoxy-indan-2-yl)-ethyl]-N-(methyl)-amin.
Ausgehend von 7 g des in dieser Weise erhaltenen Amins, 8,7g 7,8-Dimethoxy-3-[3-idopropyl]-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on, 400 ml Methylcyanid und 16,5 g Kaliumcarbonat erhält man 12,5 g (Ausbeute: 85 %) 7,8-Dimethoxy-3- {3-{N-[(4,5-dimethoxy-indan-2-yl)-ethyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on.
Man versetzt diese letztere Verbindung mit 180 ml Ethanol und 6 ml Essigsäure und hydriert in Gegenwart von 6 g Palladiumhydroxid zur Bildung von 7,8 Dimethyl-3-{3-{N-[2-(5,6-dimethoxy-indan-2-yl)-ethyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on. Schmelzpunkt (MK): 102 - 107ºC (Isopropylether) (Ausbeute: 7 %).

BEISPIEL 13

7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(4,5-dimethoxy-1-methyl-benzocyclobutan-1- yl)-methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on

Man arbeitet wie in Beispiel 9 beschrieben:
Ausgehend von 20g 4,5-Dimethoxy-benzocyclobut-1-yl-cyanid. 35 ml Diisopropylamin, 2,5 Mol Butyllithium in 100 ml Hexan, 170 ml Tetrahydrofuran und 123 ml Methyliodid erhält man 22 g 4,5-Dimethoxy-1-methyl-benzocyclobutan-1-yl-cyanid in Form eines Öls (Ausbeute: 97 %). welches man während 4 Stunden am Rücklluß mit 17,5 g Kaliumhydroxid, 220 ml Ethanol und 27 ml Wasser behandelt, wonach man die Mischung einengt. ansäuert und mit Ethylacetat extrahiert und 20 g (Ausbeute: 92 %) (4,5-Dimethoxy-1-methyl-benzocyclobutan)-1-carbonsäure in Form eines Öls erhält.
Man rührt diese 20 g der Säure über Nacht mit 14,6 g Carbonyldiimidazol in 200 ml Methylenchlorid, sättigt dann das Ganze mit 15g Methylamin, wäscht mit Wasser und engt ein und erhält 9,7 g (Ausbeute: 47,6 %) N-[(4,5-Dimethoxy-1- methyl-benzocyclobutan-1-yl)-carbonyl]-N-(methyl)-amin, welches man während 24 Stunden bei Raumtemperatur und dann 4 Stunden am Rückiluß mit 2.6 g LiAlH&sub4; in 140 ml Tetrahydrofuran behandelt und nach der Hydrolyse der Reaktionsmischung mit Wasser und Natriumhydroxid und dem Einengen 9 g (Ausbeute: 95 %) N-[(4,5-Dimethoxy-1-methyl-benzocyclobutan-1-yl)-methyl]-N-(methyl)-amin erhält.
Ausgehend von 4,4 g des in dieser Weise erhaltenen Amins und 7,7 g 7,8-Dimethoxy-3-[3-(iod)-propyl]-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on in 160 ml Aceton und in Gegenwart von 9, 1 g Kaliumcarbonat erhält man nach der in Beispiel 1. Stufe C. beschriebenen Veffahrensweise 12,4g (Ausbeute: 95 %) 7,8-Dimethoxy- 3-{3-{N-[(4,5-dimethoxy-1-methyl-benzocyclobutan-1-yl)-methyl]-N-(methyl)- amino}-propyl}-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on.
Ausgehend von 12 g dieses letzteren Produkts, 125 ml Ethanol, 2,6 ml Essigsäure und 6 g Palladiumhydroxid erhält man nach der in Beispiel 1, Stufe D, beschriebenen Verfahrensweise 3,3, g 7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(4,5-dimethoxy-1-methyl-benzocyclobutan-1-yl)-methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on. Schmelzpunkt (MK): 105 - 108ºC.

BEISPIEL 14

7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(furo[2,3-bibenzocyclobutan-6-yl)-methyl]-N- (methyl)-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on

Ausgehend von 25 g [(5-Methoxy-benzocyclobutan-1-yl)-methyl]-amin-Hydrochlorid, welches man über Nacht unter Rühren mit 41,7 ml Triethylamin und 10,6 ml Acetylchlorid in 300 ml Methylenchlorid behandelt, erhält man 25.8 g (theoretische Ausbeute) N-[(5-Methoxy-benzocyclobutan1-yl)-methyl]-N-acetyl-amin in Form eines Öls.
Man behandelt 25,6 g des in dieser Weise erhaltenen Produkts in 375 ml CHCl&sub3; unter Rühren während 2 Stunden bei 0ºC mit 130 ml BBr3 und erhält nach der Zugabe von Ethanol, dem Einengen und dem Waschen 23 g (Ausbeute: 98 %) N-[(5-Hydroxy-benzocyclobutan-1-yl)-methyl]-N-acetyl-amin in Form eines Öls.
Man behandelt das in dieser Weise erhaltene Produkt insgesamt während 4 Stunden bei 0ºC mit 13 ml ClCH&sub2;CN, 297 ml eier molaren Lösung von BCl&sub3; in CHCl&sub2; und 16,6 g AlCl&sub3; in 65 ml CH&sub2;Cl&sub2;.
Anschließend wäscht man das Reaktionsgemisch mit Wasser und engt ein unter Erhalt von 21 g (Ausbeute: 75%) N-[3-Oxo-2,3-dihydro-furo[2,3-b]benzocyclobutan-6-yl)-methyl]-N-acetylamin in Form eines Öls.
Man behandelt diese 21 g des Produkts während 17 Stunden bei Raumtemperaturmit 6,4g NaBH&sub3; in 210 ml Methanol und 110 ml NaHCO&sub3;. Nach dem Verdünnen der Mischung mit HCl und der Extraktion mit Ethylacetat erhält man 15,8 g (Ausbeute: 75 %) N-[(Furo[2,3-b]benzocyclobutan-6-yl)-methyl]-N-acetylamin, Schmelzpunkt (MK): 100 - 102ºC.
Man hält diese 15,8 g des Amins mit 700 ml Methanol, 220 ml konzentrierter HCl und 220 ml Wasser während 20 Stunden am Rücklluß. Anschließend engt man die Reaktionsmischung ein und nimmt mit CH&sub3;CN auf und erhält 9,3 g (Ausbeute: 60 %) N-[(Furo[2,3-bibenzocyclobutan-6-yl)-methyl]-amin-Hydrochlorid. Schmelzpunkt (MK): 268 - 270ºC.
Man setzt 2,25 g dieses Hydrochlorids während 21 Stunden bei Raumtemperatur mit 1,13 ml ClCOOC&sub2;H&sub5;, 3,3 ml Triethylamin und 3,3 ml Methylenchlorid um. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Einengen erhält man 1,65 g (Ausbeute: 69 %) N-[(Furo[2,3-b]benzocyclobutan-6-yl)-methyl]-N-(ethyloxycarbonyl)-amin in Form eines Öls.
Man behandelt dieses Reaktionsprodukt während 6 Stunden mit 0,5 g LiAlH&sub4; in 30 ml Tetrahydrofuran bei der Rückflußtemperatur. hydrolysiert dann die Reaktionsmischung und engt ein und erhält 1,3 g (theoretische Ausbeute) N- [(Furo[2,3-b]benzocyclobutan-6-yl)-methyl]-N-methyl-amin.
Man erhitzt 1,2g N-[(Furo[2,3-b]benzocyclobutan-6-yl)-methyl]-N-methylamin, 1,9 g 7,8-Dimethoxy-3-{3-chlorpropyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on und 13 ml Triethylamin während 3 Stunden auf 60ºC und dann während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Extrahieren und dem Waschen der Reaktionsmischung mit Natriumhydroxid erhält man 1 g (Ausbeute: 31 %) 7,8- Dlmethoxy-3-{3-{N-[(furo[2,3-b]benzocyclobutan-6-yl)-methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on. Schmelzpunkt (MK) des entsprechenden Dihydrochlorids: 180 - 188ºC.

BEISPIEL 15

Pharmakologische Untersuchung

A - Untersuchung in vivo

Hämodynamische Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen an der wachen Ratte

Untersuchungsmethode

Man betäubt männliche Wistar-Ratten (350 - 400 g) durch intraperitoneale Verabreichung einer Mischung aus Ketamin (Imalgen 1000; 140 mg/kg) und Acepromazin (Veratranquil 1 %; 14 mg/kg). Man führt einen Katheter in die Oberschenkelarterie und die Schlüsselbeinvene ein zur Messung des Arterienblutdrucks und der Herzfrequenz und zur intravenösen Injektion der zu untersuchenden Verbindungen. Man verwendet die Tiere nach einer postoperativen Periode von 48 Stunden.
Am Untersuchungstag bewirkt man zunächst eine einstündige Periode der Stabilisierung der hämodynamischen Parameter. Die Behandlungen effolgen durch Verabreichung auf intravenösem oder oralem Wege. Eine Kontrollgruppe wird unter den gleichen experimentellen Bedingungen lediglich mit dem Lösungsmittel behandelt.
Man verfolgt die Herzfrequenz und den mittleren Arterlenblutdruck kontinuierlich bis zu 6 Stunden nach der Behandlung.

Ergebnisse

Wirkung der auf intravenösem Wege verabreichten erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Herzfrequenz der wachen Ratten Dosis (mg/kg) Entwicklung der Herzfrequenz (Δ %) Vergleich Beispiel
Wirkung der auf oralem Wege verabreichten erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Herzfrequenz der wachen Ratten Dosis (mg/kg) Entwicklung der Herzfrequenz (Δ %) Vergleich Beispiel
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine starke bradykardisierende Wirkung langer Dauer sowohl nach der intravenösen als auch nach der oralen Verabreichung.
Diese Wirkung auf die Herzfrequenz wird nicht von einer nachteiligen Wirkung auf den Arterienblutdruck begleitet.

B - Untersuchung in vitro

Wirkung auf die spontane Frequenz des rechten Herzohrs von Ratten Untersuchungsmethode

Man entnimmt schnell die Herzenvonmlt Natriumpentobarbital (30 mg/kg i.p.) betäubten männlichen Wistar-Ratten (325 - 350 g), isoliert die rechten Herzohren und fixiert sie an einen Spannungsaufnehmer Statham (UC2-Gould) mit einer Anfangsspannung von 0,5 g. Man berechnet die Frequenz der spontanen Kontraktionsaktivität mit Hilfe eines Biotach-Gould-Zählers.
Die dabei verwendete physiologische Lösung besitzt die folgende Zusammensetzung (mM): NaCl 112; KCl 5; KH&sub2;PO&sub4; 1; MgSO&sub4; 1,2; CaCl&sub2; 2,5; NaHCO&sub3; 25; Glucose 11,5; EDTA 0,026; pH = 7,4. Die Lösung wird mit einer Mischung von 95 % O&sub2; und 5 % CO&sub2; belüftet und mit Hilfe eines Thermostaten bei 35ºC gehalten.
Nach einer Stabilisierungsdauer von 30 Minuten gibt man alle 30 Minuten kumulierende Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindungen zu dem Medium.

Ergebnisse

Die erfindungsgemäßen Verbindungen reduzieren die spontane Frequenz der isolierten rechten Herzohren in starker und konzentrationsabhängiger Weise.
Beispielsweise verringern die Verbindungen der Beispiele 1 und 9 die Frequenz der Herzohren bei Konzentrationen von 3 10&supmin;&sup6; M umn 43 % bzw. 68 %.
Diese Untersuchungen zeigen, daß die bradykardisierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen aus einer direkten Wirkung auf den Sinusknoten verursacht wird und für eine Herzschrittmacherwirkung verantwortlich sind.

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel l:

in der:

m eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5,

n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6,

p und q, die gleichartig oder verschieden sein können, 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 2.

mit der Maßgabe, daß die Summe von p + q 1 oder 2 beträgt.

R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sein können, eine Gruppe ausgewählt aus:

- Wasserstoff,

- Halogen,

- Hydroxy,

- Niedrigalkoxy,

- Phenylniedrigalkoxy und

- substituiertes Phenylniedrigalkoxy,

oder R&sub1; und R&sub2; gemeinsam, wenn sie von zwei benachbarten Kohlenstoffatomen getragen werden, eine Gruppe -O-(CH&sub2;)r-O-,

worin r eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellt,

R&sub3; eine Gruppe ausgewählt aus:

- Wasserstoff,

- Niedrigalkyl,

- Niedrigalkenyl,

- Cycloalkyl.

- Cycloalkylniedrigalkyl,

- Phenylniedrigalkyl,

- substituiertes Phenylniedrigalkyl,

- -CO-R&sub5; oder -CO-O-R&sub5;,

worin R&sub5; eine Gruppe ausgewählt aus: Wasserstoff, Niedrigalkyl. Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylmedrigalkyl, substituiertes Phenylniedrigalkyl, Niedrigcycloalkyl und Cycloalkylniedrigalkyl darstellt, und

- -CO-NR&sub6;R&sub7;, worin R&sub6; und R&sub7;, die gleichartig oder verschieden sein können, die gleichen Bedeutungen besitzen wie die oben definierte Gruppe R&sub5;, oder

R&sub6; und R&sub7; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, das sie trägt, einen gesättigten Ring mit 4 bis 7 Kettengliedern.

R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe und

X, Y und Z, die gleichartig oder verschieden sein können, eine Gruppe ausgewählt aus:

- Wasserstoff,

- Halogen,

- Hydroxy.

- Niedrigalkoxy,

- substituiertes Phenylniedrigalkoxy, oder

X und Y oder Y und Z gemeinsam, wenn sie von zwei benachbarten Kohlenstoffatomen getragen werden, eine Gruppe -O-(CH&sub2;)r-O-, in der r eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellt, eine Gruppe -O-(CH&sub2;)&sub2;- oder eine Gruppe -O-CH=CH- bedeuten;

wobei es sich versteht. daß der Begriff "substituiert" bezüglich der Gruppen "Phenyl", "Phenylniedrigalkyl" und "Phenylniedrigalkoxy" bedeutet, daß diese Gruppen am Phenylkern durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen und Hydroxylgruppen, Trifluormethylgruppen, Niedrigalkylgruppen und Niedrigalkoxygruppen substituiert sein können,

wobei es sich weiterhin versteht,

- daß die Begriffe "Niedrigalkyl" und "Niedrigalkoxy" für geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, stehen,

- die Begriffe "Niedrigalkenyl" und "Niedrigalkinyl" für geradkettige oder verzweigte ungesättigte Gruppen, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, stehen und

- der Begriff "Cycloalkyl" für einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 8 Kettengliedern steht,

deren mögliche optische Isomere in isolierter Form oder in Form einer Mischung. sowie gegebenenfalls ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (R,S)-7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(4,5- dimethoxy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, dessen optische Isomeren in isolierter Form oder in Form einer Mischung und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (R,S)-7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(5- methoxy-benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on. dessen optische Isomeren in isolierter Form oder in Form einer Mischung und dessenAdditionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (R,S)-7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(benzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3- benzazepin-2-on, dessen optische Isomeren in isolierter Form oder in Form einer Mischung und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(5,6-dimethoxy-indan-2-yl)-methyl]-N-(methyl)-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro- 2H-3-benzazepin-2-on und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7,8-Dimethoxy-3-{3-{N-[(5,6-dimethoxy-indan-2-yl)-methyl]-amino}-propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man:

ein Amin der Formel (II):

in der R&sub3;, R&sub4;, X, Y, Z, n, p und q die in Anspruch 1 bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, in Form des Racemats oder in optisch aktiver Form, wenn ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorliegt.

mit einer Verbindung der Formel (III):

in der R&sub1;, R&sub2; und m die in Anspruch 1 bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt, kondensiert,

zur Bildung einer Verbindung der Formel (IV):

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, X, Y, Z, m, n, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Form des Racemats oder in optisch aktiver Form, wenn ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorliegt.

welche Verbindung der Formel IV man einer Hydrierung unterzieht zur Bildung einer Verbindung der Formel (I):

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, X. Y, Z, m, n, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in racemischer Form oder in optisch aktiver Form, wenn ein asymmetrisches Kohlenstoffatom existiert, welche Verbindung der Formel (I) gewünschtenfalls:

- mit Hilfe einer klassischen Technik der Kristallisation und/oder der Chromatographie gereinigt wird und/oder

- mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein Salz übefführt wird. wobei es sich versteht, daß die Verbindungen der Formel (I). wenn sie ein asymmetrlsches Kohlenstoffatom aufweisen, in optisch aktiver Form hergestellt werden können nicht nur unter Verwendung von optisch aktiven Ausgangsmaterialien, sondern auch ausgehend von den entsprechenden racemischen Verbindungen der Formel (I) durch klassische Methoden zur Trennung von optischen Isomeren.

8. Verbindung der Formel (IV):

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, X, Y, Z, m, n, p und q die in Anspruch 1 bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,

als Ausgangsmateriallen für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, deren eventuelle optische Isomere in isolierter Form oder in Form einer Mischung und deren Additionssalze mit einer Säure.

9. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.

10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, geeignet zur Vorbeugung und zur Behandlung von verschiedenen klinischen Zuständen der Myokardischämie, die durch ein Ungleichgewicht zwischen der Sauerstoffversorgung und dem Sauerstoffbedaff des Myokards verursacht sind, wie der Angina pectoris, des Myokardinfarkts und damit verknüpften Rhythmusstörungen. sowie zur Vorbeugung und zur Behandlung von pathologischen Zuständen, bei denen insbesondere supra-ventrikuläre Rhythmusstörungen auftreten, und von Komplikationen von insbesondere koronaren arteriosklerotischen Vorfällen, verursacht durch Einschränkung der hämodynamischen Gefäßbelastung.