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Diese
Erfindung betrifft hämorrhoidale
Zusammensetzungen und ein Verfahren zum Behandeln von Hämorrhoiden
und/oder Störungen
des Anorektum unter Verwendung von Gelzusammensetzungen. Insbesondere
betrifft die Erfindung Gelzusammensetzungen zur intrarektalen Verabreichung
beim Behandeln von Hämorrhoiden
und/oder Störungen
des Anorektum und Verfahren zum Herstellen besagter Gelzusammensetzungen.
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Hämorrhoiden
sind geschwollene Krampfadern in der Schleimhaut innerhalb oder
gerade außerhalb des
Rektum. Sie können
durch Verstopfung und der damit verbundenen Beanspruchung bei Durchgangsbewegungen
bewirkt werden. Der involvierte übermäßige Druck
kann eine Falte der Rektalmembranauskleidung dazu veranlassen, herunter
zu rutschen, resultierend in einem Quetschen der Venen und nachfolgender
Reizung.
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Frauen
während
der Schwangerschaft sind auf Grund des Drucks in den Venen im Abdomen
auch besonders anfällig
dafür,
an Hämorrhoiden
zu leiden. Andere Ursachen schließen Störungen des Verdauungstrakts,
resultierend in analer Infektion und Leberzirrhose ein, wo Behinderung
des Blutflusses auftreten kann, wobei ein erhöhter Druck auf die hämorrhoidalen
Adern ausgeübt
wird.
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Wenn
sie sich einmal gebildet haben können
sich Hämorrhoiden
weiter verschlimmern oder bersten, wenn sie dem zusätzlichem
Druck während
Verstopfungsanfällen
und Beanspruchung durch externen Druck, resultierend aus zeitweiligem
Sitzen ausgesetzt sind. Geborstene und blutenden Hämorrhoiden
sind anfällig für Infektionen
und die durch Entzündung
hervorgerufene Schwellung kann die Hämorrhoiden durch Druck auf die
Adern ebenfalls verschlimmern.
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Es
ist daher möglich,
daß sich
hämorrhoidale
Probleme fortschreitend verschlechtern, sofern nichts Wirksames
unternommen wird.
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Behandlungsmethoden
für Hämorrhoiden
schließen
Lindern durch Eintauchen in ein warmes Bad, Applikation von Salben
und Zäpfchen
und chirurgischen Eingriff ein, um Blutung zu kontrollieren und
die Krampfadern zu entfernen. Eine Kombination solcher Behandlungen
kann beim Behandeln der Krankheit eingesetzt werden.
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Eine
Anzahl Formulierungen nach dem Stand der Technik zum Behandeln von
Hämorrhoiden
schlagen die Möglichkeit
von Verab reichen in Gelform vor.
US-Patent
Nr. 4518583 beschreibt eine Zusammensetzung umfassend Harnstoff,
Wasserstoffperoxid oder Benzoylperoxid, ein Anästhetikum und einen Träger, basierend
auf einer viskosen Lösung
aus Polyvinylpyrrolidin in Glyzerin.
US-Patent Nr. 4945084 lehrt
die Zugabe von Sucralfat zu hämorrhoidalen
Zusammensetzungen und veranschaulicht eine Gelformulierung basierend auf
Samuet. Es ist kein Befeuchtungs- oder Schmiermittel anwesend.
EP-Veröffentlichung Nr. 225832 beschreibt
eine Zusammensetzung in Gelform, enthaltend ein Silica-Geliermittel
und ein Pflanzenöl
natürlichen Ursprungs,
welches hyperoxigeniert wurde.
US-Patent
Nr. 4518583 lehrt eine Zusammensetzung, welche zur Verwendung
beim Behandeln von Hämorrhoiden
und anorektalen Störungen
in Gelform sein kann, umfassend ein Peroxid und enthaltend Glyzerin
als Befeuchtungsmittel, Weichmacher und Schmiermittel.
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Gegenwärtig vermarktete,
topische hämorrhoidale
Zusammensetzungen sind entweder Salben oder Zäpfchen zur direkten Applikation
auf den betroffenen Teil oder die Region des Körpers. Solche Zusammensetzungen
basieren allgemein auf einem Träger,
umfassend einen oder mehrere fette, ölige oder schmierige Bestandteile,
welche verwendet werden, um der Zusammensetzung schmierende Eigenschaften
zu verleihen und dadurch die Verabreichung der Zusammensetzung für den Anwender
zu erleichtern. Das Ziel einer solchen Behandlung ist es, dem Anwender
unterschiedliche Grade symptomatischer Erleichterung zu verschaffen,
insbesondere vor und während
Defäkation.
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Einer
der Hauptnachteile von auf fettigen, öligen oder schmierigen Trägerkomponenten
basierenden Zusammensetzungen ist das Beflecken oder Beschmutzen
von Kleidung, das mit ihrer Verwendung verbunden sein kann. Wässerige
Zusammensetzungen andererseits sind von Kleidung leichter zu entfernen.
Zusätzlich können, wo
schmierige Zusammensetzungen auf betroffene Teile per Hand appliziert
werden, Anwender hinzukommende Schwierigkeiten beim gewissenhaften
sauberwaschen ihrer Hände
erfahren. Noch ein weiterer Nachteil ist, daß hydrophile Arzneien nicht
löslich
oder von niedriger Löslichkeit
in fetten, öligen
oder schmierigen Trägern
sind, und daher die Arzneiabsorption aus solchen Zusammensetzungen
schlecht sein kann. Dokument
EP-A-0386960 offenbart
eine stabile pharmazeutische Anti-Hämorrhoiden Gelzusammensetzung
und
US-A-4383986 offenbart
eine hämorrhoidale
Zusammen setzung.
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Derweil
gibt es einen Bedarf für
einen hämorrhoidalen
Träger
mit zufriedenstellenden Schmiereigenschaften, der verringerte Befleckungs-
und Beschmutzungseigenschaften besitzt und verbesserte biologische Verfügbarkeit
der Arznei vorsieht.
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Es
wurde überraschenderweise
gefunden, daß ein
Gel, basierend auf einem wasserlöslichen
Cellulose-Derivat als Geliermittel, Propylenglycol als Befeuchtungsmittel
und Wasser in definierten Bereichen, hervorragende Schmiereigenschaften
und wasserspeichernde Eigenschaften aufweist, um den an Hämorrhoiden Leidenden
wirksame symptomatische Erleichterung zu verschaffen. Solch eine
wässerige
Gel-Basis ist auch insbesondere kompatibel mit ionischen Wirkstoffen.
Weitere Vorteile besagter Gel-Basis sind, daß sie ölige, schmierige oder fettige
Bestandteile vermeidet, mit Wasser mischbar und klar ist und sie
dadurch Beflecken oder Beschmutzen von Kleidung vermeidet. Sie kann
auch leicht von den Händen
des Anwenders abgewaschen werden. Die Kombination aus Geliermittel
und Befeuchtungsmittel liefert ebenfalls hervorragende wasserspeichernde
Eigenschaften nach Applikation am Anus und erbringt dadurch einen
Langzeit-Schmiereffekt bis zu und während Defäkation. Noch ein weiterer Vorteil
ist, daß der
große
Wassergehalt eine kühlende
und lindernde Wirkung auf den Anwender hat und somit verbesserte
symptomatische Erleichterung bringt.
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In
einem ersten Aspekt sieht diese Erfindung die Verwendung einer wässerigen
Gelzusammensetzung vor, welche eine oder mehrere bei der Behandlung
von Hämorrhoiden
wirksamen Arzneien und einen Träger, umfassend
ein wasserlösliches
Cellulose-Derivat als Geliermittel in einer Menge von ungefähr 0,2 Gew.-%
bis ungefähr
10 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung, Propylenglycol in, einer Menge
von ungefähr
5 Gew.-% bis ungefähr
45 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung und Wasser in einer Menge bis
zu ungefähr
94 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung enthält.
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Diese
Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zum Behandeln von Hämorrhoiden
in einem daran leidenden Menschen, welches umfaßt: Verabreichen einer wässerigen
Gelzusammensetzung intrarektal und/oder dem anorektalen Bereich,
welche eine oder mehrere bei solcher Behandlung wirksamen Arzneien und
einen Träger,
umfassend ein wasserlösliches
Cellulose-Derivat als Geliermittel in einer Menge von ungefähr 0,2 Gew.-%
bis ungefähr
10 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung, Propylenglycol in einer Menge
von ungefähr
5 Gew.-% bis ungefähr
45 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung und Wasser in einer Menge bis
zu ungefähr
94 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung enthält.
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In
einem weiteren Aspekt sieht diese Erfindung eine wässerige
Gelzusammensetzung zur intrarektalen Verabreichung bei der Behandlung
von Hämorrhoiden
und/oder der Behandlung anorektaler Störung vor, welches ein oder
mehre bei solcher Behandlung wirksamen Arzneien, mit Ausnahme von
topischen Corticosteroiden und einen Träger, umfassend ein wasserlösliches
Cellulose-Derivat als Geliermittel in einer Menge von 0,2 Gew.-%
bis 10 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung, Propylenglycol in einer
Menge von 5 Gew.-% bis
45 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung und Wasser in einer Menge bis
zu 94 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung enthält.
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Um
optimale Schmier- und Dispensierungseigenschaften zu liefer wird
es bevorzugt, daß das
Verhältnis
von Cellulose-Derivat und dem Befeuchtungsmittel zu Wasser so ist,
daß ein
Gel die Viskosität
von ungefähr
25000 cP (25000 mPa·s)
bis ungefähr
150000 cP (150000 mPa·s)
bei 20°C
(wie unter Verwendung von Spindel 596 bei 10 U/min an einem Brookfield
DVII+ gemessen) aufweist. Vorzugsweise liegt die Viskosität im Bereich
40000 bis 100000 cP (40000 bis 100000 mPa·s) bei 20°C.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
umfaßt
die Gelformulierung von ungefähr
0,5 bis ungefähr
5 Gew.-% des Gesamtgewichts wasserlösliches Cellulose-Derivat,
vorzugsweise ungefähr
1 bis ungefähr
4 Gew.-%, insbesondere ungefähr
2 Gew.-%. Beispiele für
als Geliermittel brauchbare Cellulose-Derivate sind Hydroxyethylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose,
Methylhydroxypropylcellulose und Carboxymethylcellulose und Kombinationen
davon. Das bevorzugte Geliermittel ist Hydroxyethylcellulose.
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Ebenfalls
bevorzugt sind Zusammensetzungen, die Propylenglycol in einer Menge
von ungefähr
10 bis ungefähr
30 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr
12 bis ungefähr
18 Gew.-%, insbesondere ungefähr
15 Gew.-% umfassen.
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Das
in der Formulierung vorhandene Wasser liefert vorteilhafterweise
einen Kühleffekt
bei Verwendung und kann relativ zu den Mengen der anderen Inhaltsstoffe,
insbesondere der des Geliermittels angepaßt werden, um dem Gel eine
zufriedenstellende Viskosität
zu verleihen. Es wird bevorzugt, daß die Viskosität groß genug
ist, damit das Gel nicht zu dünnflüssig ist
und so wenn appliziert im Anus haften bleibt, jedoch niedrig genug,
damit das Gel aus einer Tube oder einem anderen Spender zufriedenstellend
dispensiert werden kann. Ein weiterer Vorteil eines auf Wasser basierten
Gels ist, daß Spender
kalt abgefüllt
werden können,
anders als auf Schmiere basierte Salben, die allgemein heiß abgefüllt werden,
um eine niedrigere Viskosität
zu erzielen, so daß die
Tuben vor Kühlen
gefüllt
werden können.
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Um
den gewünschten
Wassergehalt zu erzielen kann das Wasser teilweise oder vollständig durch
Zugeben in Form von Hamameliswasser eingeschlossen werden. Hamameliswasser
ist eine klare, farblose Flüssigkeit
mit adstringierenden Eigenschaften. Adstringentien sind, wenn sie
auf die Haut oder Schleimhäute
appliziert werden, in einem lokalen und umgrenzten Effekt wirksam.
Adstringentien koagulieren das Protein in den Hautzellen und schützen dadurch
das darunterliegende Gewebe und verringern das Zellvolumen. Wenn sie
zweckentsprechend verwendet werden verringern Adstringentien Schleim
und andere Sekrete und helfen lokale anorektale Reizung und Entzündung zu
vermindern.
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Hamameliswasser
in einer Konzentration von 10–50%
wird als ein Adstringens zur externen Verwendung bei anorektalen
Störungen
empfohlen. Hamameliswasser wird durch Mazerieren kürzlich geschnittener und
teilweise getrockneter wachstumsruhender Zweige von Hamamelis virginiana
L in Wasser, Destillieren und Zugeben der notwendigen Menge an Ethanol
zum Destillat, z. B. ungefähr
13 bis 15% v/v hergestellt. Typische Mengen Hamameliswasser, die
in den Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendet werden, umfassen ungefähr 10 bis
ungefähr
60 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung, z. B. 35–55 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 50 Gew.-%.
Zusätzliches
Wasser kann zugegeben werden, um die Viskosität der gewünschten anzupassen. Entsprechend
fungiert Hamameliswasser sowohl als Quelle für einen der Wirkstoffe der
Zusammensetzung (nämlich
als Adstringens) als auch zum Vorsehen eines Teils oder des gesamten
Gehalts an Wasser. Ethanol ist in dem Hamameliswasser vorhanden
und kann daher ein weiterer Bestandteil der Formulierungen dieser
Erfindung sein. Die Anwesenheit von Ethanol verstärkt auch
die Löslichkeit
der wirksamen Bestandteile und kann 0 bis ungefähr 10 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung
umfassen.
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Weitere
Inhaltsstoffe und wirksamen Bestandteile können in den Gelzusammensetzungen
dieser Erfindung eingeschlossen werden, insbesondere weitere Adstringentien,
Gefäßverengungsmittel,
topische Steroid-Entzündungshemmer
wie Hydrocortison oder Prednisolon und/oder lokale Anästhetika,
um symptomatische Erleichterung zu liefern und/oder den Defäkation begleitenden
Schmerz zu lindern. Vorzugsweise sind solche Wirkstoffe wasserlöslich (z.
B. ionisch), in welchem Fall die Trägerbasis einen schnelleren
Wirkungsausbruch erlaubt, weil die Wirkstoffe in Lösung gehalten
werden. Die Viskositätseigenschaften
des Gels minimieren ebenfalls das physikalische Verlustrisiko auf
Grund von Ausfluß.
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Beispiele
für Adstringentien,
die verwendet werden können,
sind Zinkoxid und Calamin. Jedoch wird Hamameliswasser als Adstringens
besonders bevorzugt, da es, weil eine Lösung, besonders geeignet für und beiderseitig
kompatibel mit der hydrophilen Trägerbasis dieser Erfindung ist.
Es wird besonders bevorzugt, daß die
Inhaltsstoffe und wirksamen Bestandteile farblos sind, und aus diesem
Grund wird Hamameliswasser ebenfalls insbesondere bevorzugt, da
es eine klare Formulierung liefert. Kristallklare Formulierungen,
die durch diese Erfindung geliefert werden, sind ebenfalls sehr
bevorzugt, da die Klarheit des Gels durch den Anwender als Sauberkeit
darstellend wahrgenommen wird und dadurch Anwendervertrauen und
Anwenderwillfährigkeit
optimiert wird.
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Beispiele
für Gefäßverengungsmittel,
die verwendet werden können,
sind Phenylephrinhydrochlorid, Ephedrinsulfat, Adrelanin und Adrenalinhydrochlorid.
Das bevorzugte Gefäßverengungsmittel
ist Phenylephrinhydrochlorid in einer Menge bis zu ungefähr 0,35
Gew.-% der Gesamtzusammensetzung, z. B. ungefähr 0,1 bis ungefähr 0,3%,
vorzugsweise ungefähr
0,25%.
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Es
wird angenommen, daß Phenylephrin-HCl
durch Histaminabgabe verursachtes Jucken lindert und Kongestion
im anorektalen Bereich verringert. Es wirkt primär auf die alpha-adrenergen
Rezeptoren und erzeugt Gefäßverengung
durch eine direkte Wirkung auf Rezeptoren statt durch Noradrenalin-Verlagerung. Empfohlene
Dosierung ist 0,25%, bis zu 4 Mal am Tag appliziert. Wenn Phenylephrin
verwendet wird haben wir als besonders vorteilhaft für die Stabilität befunden,
ein Antioxidationssystem in die Formulierung einzuschließen.
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Lokale
Anästhetika,
die als Wirkstoffe in den Zusammensetzungen dieser Erfindung eingeschlossen werden
können,
schließen Benzocain,
(z. B. 5 bis 20 Gew.-%), Benzylalkohol (z. B. 1 bis 4 Gew.-%), Dibucain (HCl)
(z. B. 0,25 bis 1 Gew.-%), Lidocain (z. B. 0,5 bis 5 Gew.-%), Pramoxinhydrochlorid
(z. B. ungefähr
1 Gew.-%) und Tetracain (HCl) (z. B. 0,5 bis 1 Gew.-%) ein.
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In
einem weiteren Aspekt sieht diese Erfindung eine Zusammensetzung
zum Behandeln von Hämorrhoiden
vor, bestehend im wesentlichen aus Hamameliswasser bis zu 50 Gew.-%
der Gesamtzusammensetzung, Propylenglycol von ungefähr 10 bis
20 Gew.-% der Zusammensetzung, Hydroxyethylcellulose von ungefähr 1 bis
ungefähr
3 Gew.-% oder 2,5 Gew.-% und Wasser, auffüllend auf 100 Gew.-%. Phenylephrinhydrochlorid
kann ebenfalls in einer Menge von ungefähr 0,2 bis 0,3 Gew.-% vorhanden
sein.
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Die
Zusammensetzung der Erfindung kann auch weitere Arzneimittelträger umfassen,
einschließlich Antioxidationsmittel
und Konservierungsstoffe wie benötigt.
Wenn Phenylephrin-HCl als ein Wirkstoff verwendet wird, sind bevorzugte
Antioxidationsmittel Natriumcitrat (0,3 bis 20%), Natruimbisulfit
(0,01–1%)
und Dinatriumethylendiamintetraacetat (0,005 bis 0,1%), wobei die
Zahlen in Klammern die bevorzugten Konzentrationen anzeigen. Konservierungsstoffe,
die verwendet werden können,
schließen
Methyl- und/oder
Propyl-p-hydroxybenzoat ein.
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In
einem besonders bevorzugten Aspekt sieht diese Erfindung eine topische
Hämorrhoidal-Zusammensetzung,
wie hier beschrieben, in Form eines wässerigen Gels vor, die einen
oder mehrere lösliche
Wirkstoffe einschließt.
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Die
Zusammensetzungen dieser Erfindung können durch Mischen der Inhaltsstoffe
in einer bequemen Reihenfolge und Erlauben einer Gelbildung hergestellt
werden. In einer bevorzugten Abfolge können die Zusammensetzungen
dieser Erfindung hergestellt werden durch Dispergieren des wasserlöslichen
Cellulose-Derivats in einer Portion von z. B. ungefähr 2/3 des
Propylenglycols und Zugeben zu den Wasserbestandteilen, umfassend
Hamameliswasser falls nötig
und weitere wirksame Arzneibestandteile und den Rest des Propylenglycols.
Das sich ergebende Gemisch wird gerührt, bis sich ein Gel gebildet
hat, z. B. bis zu einer Stunde.
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Beispiel 1
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Gelzusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung, basierend auf Hamameliswasser und Phenylephrinhydrochlorid
als Wirkstoffe werden durch das folgende allgemeine Verfahren hergestellt:
Jegliche
einzuschließenden
Salze (Phenylephrinhydrochlorid, Natriumcitrat, Natriumbisulfit,
Dinatriumethylendiamintetraacetat) werden in Hamameliswasser und
deionisiertem Wasser gelöst,
um eine klare Lösung
zu ergeben. Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoate werden in ungefähr einem
Drittel der Menge des zu verwenden Propylenglycols gelöst und zu
der Salzlösung
zugegeben. Das wasserlösliche
Cellulose-Derivat (Hydroxyethylcellulose) wird in dem verbleibenden
(ungefähr
zwei Drittel) Propylenglycol dispergiert und zu der Salz/p-Hydroxybenzoat-Lösung zugegeben.
Das sich ergebende Gemisch wird in einem Giusti-Mantelkessel gerührt und
homogenisiert, bis sich ein klares, homogenes Gel gebildet hat.
Während
der Herstellung ist kein Erhitzen notwendig und daher können alle
Schritte bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
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Die
folgenden klaren Gelformulierungen werden gemäß dem obigen Verfahren hergestellt:
Inhaltsstoff | Formulierung
Nr. | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Gew.-% | Gew.-% | Gew.-% | Gew.-% | Gew.-% |
Hydroxyethylcellulose | 1.75 | 2.00 | 2.25 | 1.50 | 2.0 |
Propylenglycol | 15 | 15 | 20 | 12 | 12 |
Phenylephrin-HCl | - | 0.25 | 0.25 | 0.25 | - |
Natriumcitrat | - | 0.30 | 0.30 | 0.30 | - |
Natriumbisulfit | - | 0.50 | 0.50 | 0.50 | - |
Dinatriumethylendiamintetraacetat | - | 0.10 | 0.10 | 0.10 | - |
Methyl-p-hydroxybenzoat | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 |
Propyl-p-hydroxybenzoat | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
Hamameliswasser | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
Deionisiertes
Wasser | 33.0 | 31.60 | 26.35 | 35.10 | 35.75 |
| 100% | 100% | 100% | 100% | 100% |
- b) Im Fall von Formulierung
Nr. 2 wurden die unten gezeigten Mengen verwendet, um eine Charge
von 50 kg herzustellen.
Natrosol
(250 HHX-Pharm) | 1,000 | kg |
Propylenglycol | 7,500 | kg |
Phenylephrin-HCl | 0,125 | kg |
Natriumcitrat | 0,150 | kg |
Natriumbisulfit | 0,250 | kg |
Dinatriumethylendiamintetraacetat | 0,050 | kg |
Methyl-p-hydroxybenzoat | 0,100 | kg |
Propyl-p-hydroxybenzoat | 0,025 | kg |
Dest.
virginischer Zauberstrauch | 25,000 | kg |
Deionisiertes
dest. Wasser | 15,800 | kg |
| 50
000 | kg |
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Das
Herstellungsverfahren war wie folgt:
- 1. Es
wurde sichergestellt, daß der
Arbeitsbereich und die Ausrüstung
sauber waren. Ein 50 l Giusti Pharmix Mischer(J.11544B)-Kessel wurde
innen mit einem sauberen, mit 70% Ethanollösung durchtränkten Tuch
abgewischt.
- 2. 25,0 kg destillierter virginischer Zauberstrauch (Hamameliswasser)
und 15,8 kg deionisiertes Wasser wurden in den Giusti-Kessel plaziert.
Die Ausgangstemperatur wurde festgehalten.
- 3. 0,125 kg Phenylephrin-HCl, 0,150 kg Natriumcitrat, 0,05 kg
Dinatriumethylendiamintetraacetat, 0,25 kg Natriumbisulfit wurden
in den Giusti-Kessel zugegeben und mit gegeneinanderlaufenden Rührern und Emulgator
gerührt.
Rührzeit
war 25 Minuten. Die gegeneinanderlaufende Rührergeschwindigkeit war Innerer:
bei 14 U/min, Äußerer: bei
30 U/min. Emulgatorgeschwindigkeit war: Langsam (1400 U/min).
- 4. In einen separaten Edelstahlkessel wurden 0,10 kg Methyl-p-hydroxybenzoat und
0,025 kg Propyl-p-hydroxybenzoat zu 2,5 kg, Propylenglycol zugegeben,
unter Verwendung eines Propellerrührers (Ika-Labortechnik RW20DZM)
(bei 250 U/min), ausgestattet mir einer 10 cm Vierkant-Rührschaufel
bis zum Auflösen. Die
Rührgeschwindigkeit
war 250 U/min. Die Rührzeit
betrug 20 Minuten.
- 5. Die Lösung
aus Schritt 4 wurden in den Giusti-Kessel zugegeben und mit dem
gegeneinanderlaufenden Rührer
und Emulgator gerührt.
Die Rührzeit
betrug 20 Minuten. Die gegeneinanderlaufende Rührergeschwindigkeit war Innerer:
bei 14 U/min, Äußerer: bei
30 U/min. Emulgatorgeschwindigkeit war: Langsam (1400 U/min).
- 6. Zum gleichen Edelstahlkessel aus Schritt 4 wurden 5,0 kg
Propylenglycol während
Rühren
mit dem Propellerrührer
zugegeben. 1 kg Hydroxyethylcellulose (Natrosol 250 HHX-Pharm.,
wie geliefert durch Aqualon Ltd.) wurde langsam zugegeben, bis es
sich vollständig
verteilt hatte. Die Rührzeit
betrug 20 Minuten. Die Rührgeschwindigkeit
war 250 U/min.
- 7. Die Dispersion aus Schritt 5 wurde sehr langsam in den Giusti-Kessel
gegossen und mit dem gegeneinanderlaufenden Rührer und Emulgator gerührt.
- 8. Das Produkt wurde unter Vakuum unter Verwendung des äußeren Rührer gerührt, nur
um das Produkt zu entlüften.
Die Endtemperatur wurde festgehalten. Die Rührzeit betrug 30 Minuten. Die äußere Rührgeschwindigkeit
war 30 U/min. Der Druck betrug –1
bar.
- 9. Das Produkt wurde vor Abpacken in 25 g und 50 g Tuben in
einen Edelstahlkessel übertragen.
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Die
Formulierungen hatten die folgenden physikalischen Eigenschaften:
pH: | 6,07 |
Viskosität: | 43500
cP (43500 mPa·s) |
Dichte: | 1,014
g/cm3 |
Aussehen: | klares
Gel |
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Beispiel 2
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Die
Gelformulierungen 6 und 7 unten (Labormaßstab) wurden hergestellt,
basierend auf dem folgenden:
Geliersystem: | Natrosol
(250 HI-IX-Pharm.) |
| (Hydroxyethylcellulose) |
Antioxidationsmittel/Chelatbildungssystem: | Natriumcitrat |
| Natriumbisulfit |
| Dinatriumethylendiamintetraacetat |
Konservierungsstoffsystem: | Methyl-p-hydroxybenzoat |
| Propyl-p-hydroxybenzoat |
Wirkstoffe: | Hamameliswasser
(destillierter |
| virginischer
Zauberstrauch) und |
| Phenylephrin-HCl |
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a) Formulierung 6
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Die
verwendeten prozentualen Mengen waren wie folgt:
| | Formulierung
6 |
| Materialien | Gew.-% |
A | Natrosol
(Hydroxyethylcellulose) | 1,75 |
| Propylenglycol | 10,00 |
B | Phenylephrin-HCl | 0,25 |
| Natriumcitrat | 0,30 |
| Natriumbisulfit | 0,50 |
| Dinatriumethylendiamintetraacetat | 0,10 |
C | Methyl-p-hydroxybenzoat | 0,20 |
| Propyl-p-hydroxybenzoat | 0,05 |
| Propylenglycol | 5,00 |
D | Destillierter
virginischer Zauberstrauch | 50,00 |
| DI
destilliertes Wasser | auf
100,00 |
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Das
verwendete Verfahren war wie in Beispiel 1 dargelegt, nämlich:
- – Lösen von
B in D. Zur Seite stellen
- – Lösen von
Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoat in einem Drittel von dem Propylenglycol
bis es gelöst
ist (etwa 30 Minuten rühren)
- – Zugeben
von C zu B + D
- – Vordispergieren
des Natrosol in Propylenglycol, Zugeben zur (B + D + C)-Lösung
- – Rühren lassen,
bis sich ein klares Gel gebildet hat (ungefähr 1 Stunde)
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b) Formulierung 7
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Eine ähnliche
Formulierung wurde unter Verwendung der folgenden Mengen hergestellt:
| Formulierung
7 |
Materialien | Menge
(g) |
Natrosol
(Hydroxyethylcellulose) | 17,49
g |
Propylenglycol | 150,00
g |
Methyl-p-hydroxybenzoat | 2,00
g |
Propyl-p-hydroxybenzoat | 0,51
g |
Phenylephrin-HCl | 17,49
g |
Natriumcitrat | 3,00
g |
Dinatriumethylendiamintetraacetat | 1,00
g |
Natriumbisulfit | 5,00
g |
Hamameliswasser | 500,00
g |
Destilliertes
Wasser | 318,51
g |
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In
beiden Fällen
wurden Gele mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
| pH | Viskosität (cP) (mPa·s) bei
10 U/min/S96 | Farbe |
Formulierung
6 | 5,50 | 66000 | transparent |
Formulierung
7 | 6,05 | 48000 | transparent |
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Die
Viskosität
wurde unter Verwendung eines Brookfield Viskosimeters, Modell DVII+,
verwendend eine S96-Spindel und eine Drehrate von 10 Umdrehungen
pro Minute bei 20°C
gemessen.
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Die
Viskosität
und der pH waren annehmbare für
eine topische Gelformulierung.
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Beispiel 3
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In
einer ähnlichen
Weise wie in Beispiel 2a) wurden Gelformulierungen dieser Erfindung,
enthaltend einen Steroid-Entzündungshemmer,
mit den folgenden Mengen an Inhaltsstoffen hergestellt:
Inhaltsstoff
(offizieller Name) | Menge
(Gew.-%) | Menge
(g) |
Hydroxyethylcellulose
Ph Eur | 2,00 | 10,00 |
Propylenglycol
Ph Eur | 30,00 | 150,00 |
Natriumcitrat
Ph Eur | 0,60 | 3,00 |
Natriumbisulfit
Ph Eur | 0,15 | 0,75 |
EDTA
Dinatriumsalz Ph Eur | 0,10 | 0,50 |
Methylhydroxybenzoat
Ph Eur | 0,20 | 1,00 |
Propylhydroxybenzoat
Ph Eur | 0,05 | 0,25 |
Phenylephrin-HCl | 0,25 | 1,25 |
Prednisolon | 0,05 | 0,25 |
Lidocain-Hydrochlorid | 3,00 | 15,00 |
Cetrimid | 0,13 | 0,63 |
Deionisiertes
Wasser | 63,47 | 317,37 |
Gesamt | 100,00 | 500,00 |
Inhaltsstoff
(offizieller Name) | Menge
(Gew.-%) | Menge
(g) |
Hydroxyethylcellulose
Ph Eur | 2,00 | 10,00 |
Propylenglycol
Ph Eur | 15,00 | 75,00 |
Natriumcitrat
Ph Eur | 0,60 | 3,00 |
Natriumbisulfit
Ph Eur | 0,15 | 0,75 |
EDTA
Dinatriumsalz Ph Eur | 0,10 | 0,50 |
Methylhydroxybenzoat
Ph Eur | 0,20 | 1,00 |
Propylhydroxybenzoat
Ph Eur | 0,05 | 0,25 |
Phenylephrin-HCl | 0,25 | 1,25 |
Hydrocortison | 0,50 | 2,50 |
Lidocain-Hydrochlorid | 3,00 | 15,00 |
Cetrimid | 0,13 | 0,63 |
Deionisiertes
Wasser | 78,02 | 390,12 |
Gesamt | 100,00 | 500,00 |
-
Beispiel 4
-
Dieses
Beispiel veranschaulicht die großtechnische (50 kg) Herstellung
einer klaren topischen Gelformulierung dieser Erfindung.
-
Das
verwendete Herstellungsverfahren wird unten zusammengefaßt:
-
Schritt
1 Destillierter virginischer Zauberstrauch und destilliertes Wasser
werden in einen 75 l Giusti-Kessel plaziert.
-
Schritt
2 Phenylephrin-HCl, Natriumcitrat, EDTA, Natriumbisulfit werden
zu dem Giusti-Kessel zugegeben und für 25 Minuten bei 30 U/min gerührt und
bei niedriger Geschwindigkeit (1400 U/min) emulgiert.
-
Schritt
3 Methyl- und Propyl-p-h<ydroxybenzoat
wurden in 1/3 des Gesamt-Propylenglycols gelöst, unter Verwendung eines
separaten Stahlkessels und Rührapparats
(Ika-Labortechnik
RW20DZM) mit Vierkant-Rührschaufel
für 30
Minuten.
-
Schritt
4 Die Lösung
aus Schritt 3 wurden dem Giusti-Kessel zugegeben und für 20 Minuten
bei 25 U/min gerührt
und bei niedriger Geschwindigkeit (1400 U/min) emulgiert.
-
Schritt
5 In den gleichen wie oben verwendeten Stahlkessel wurde Natrosol
in dem verbleibenden Propylenglycol (2/3 des Gesamtgehalts) dispergiert,
unter Verwen dung des vorigen Ruhrapparats und der Rührschaufel
für 20
Minuten.
-
Schritt
6 Die Dispersion aus Schritt 5 wurde langsam in den Giusti-Kessel
gegossen und für
30 Minuten bei 30 U/min gerührt
und bei niedriger Geschwindigkeit (1400 U/min) emulgiert. Das Produkt
wurde bei 1 bar negativem Druck entlüftet.
-
Die
folgende Mengen wurden verwendet:
Natrosol
(250 HHX-Pharm) | 0,875
kg |
Propylenglycol | 7,500
kg |
Methyl-p-hydroxybenzoat | 0,100
kg |
Propyl-p-hydroxybenzoat | 0,025
kg |
Phenylephrin-HCl | 0,125
kg |
Natriumcitrat | 0,150
kg |
Dinatriumethylendiamintetraacetat | 0,050
kg |
Natriumbisulfit | 0,250
kg |
Hamameliswasser | 25,000
kg |
Destilliertes
Wasser | 15,925
kg |
-
Die
physikalischen Kennzahlen der großtechnischen Charge wurde wie
folgt gemessen:
-
Dichte
-
(Paar DMA 38 Dichtemesser)
-
- Messen der Dichte von 2 Proben bei 20°C.
- Ergebnisse:
-
- a) 1,0143 g/cm
- b) 1,0144 g/cm
-
pH-Messungen
-
(Labor-pH-Messer PHM 92)
-
- Messen der pH-Werte in 2 Proben bei 20°C
- Ergebnisse:
-
-
Viskositätsmessungen
-
- Messen der Viskosität
von 2 Proben unter Verwendung eines Brookfield DVII+ Viskosimeters
(ausgestattet
mit Spindel S96, 10 U/min bei 20°C)
- Ergebnisse:
-
- a) 39000 cP (39000 mPa·s)
- b) 40000 cP (40000 mPa·s)
-
Formulierungen
gemäß der obigen
Beispiele werden in Tuben abgepackt, jeweils mit einen Applizierer, angepaßt zur intrarektalen
Verabreichung. Alternativ erlauben es die Fließeigenschaften der Formulierung
die Verabreichung per Hand durchzuführen.
-
Vergleichsbeispiele
-
- a) Die Eignung von Lubrajel (unten beschrieben)
als Gelbildungsmittel wurde in dem Beispiel unten untersucht. Lubrajel
hat die folgenden physikalischen Eigenschaften:
-
Form: |
dickflüssiges Gel |
Farbe: |
klar,
farblos |
pH: |
5,0–6,0 (typisch) |
Entzündungspunkt: |
nicht
entzündbar |
Löslichkeit
in Wasser: |
vollständig |
-
Lubrajel
kann beschrieben werden als ein hydratisierter polymerer Komplex,
dessen Hydrationswasser einem Wandel mit der Feuchtigkeit der Atmosphäre, der
es ausgesetzt ist unterliegt.
-
Es
ist ein durch die Umsetzung von Natriumglycerat mit einem Methacrylsäurepolymer
gebildetes Clatrath, stabilisiert durch eine geringe Menge Propylenglycol,
gefolgt von kontrollierter Hydration des sich ergebenden Produkts.
Dieser Glycerat-Polyhydrat-Komplex ist bemerkenswert stabil und
gibt sein verbundenes Wasser nur mit Schwierigkeit ab.
-
Die
Zugabe kleiner Mengen Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoat hilft,
mikrobielles Wachstum zu kontrollieren.
-
Lubrajel
ist gekennzeichnet durch seine nicht-allergenen Eigenschaften und
seine hervorragenden Feuchtigkeit spendenden Qualitäten. Es
wird als ein vaginales Schmiermittel und als ein Schmiermittel in
der Endoskopie verwendet, und es wurde daher erwartet, daß es einen
zufriedenstellenden Träger
erzeugt.
-
Die
Eignung von Lubrajel bei der Herstellung einer hämorrhoidalen Gelformulierung
wurde wie folgt untersucht:
- 1. Lubrajel MS
zeigte eine Viskosität
von > 99 × 103 cP (99 × 103 mPa·s) bei
10 U/min/S96. Wenn es mit Wasser bis zu 40 Gew.-% verdünnt wird,
hat das Gemisch eine annehmbare Textur und Viskosität (ca. 80 × 103 cP (ca. 80 × 103 mPa·s) bei
10 U/min/S96).
- 2. Zu dem vorherigen Gel wurden 0,25 Gew.-% Phenylephrin-HCl-Pulver zugegeben.
- Ergebnis:
- Viskosität
ca. 26 × 103 cP (26 × 103 mPa·s) bei
10 U/min/S96
-
Die
Zugabe eines Salzes bewirkte eine deutliche Verringerung der Viskosität, was darauf
hinweist, daß ionische
Stoffe offensichtlich die Clathrat-Struktur zerstören. Die
Viskositätswerte
und Textur dieser topischen Formulierung waren unannehmbar.
- 3. Zugabe von:
0,25 Gew.-% Phenylephrin-HCl
0,3
Gew.-% Natriumcitrat
0,5 Gew.-% Natriumbisulfit
0,1 Gew.-%
Dinatriumethylendiamintetraacetat zu Lubrajel MS
-
- Ergebnis:
- Viskosität
~ 17 × 103 cP (17 × 103 mPa·s) bei
10 U/min/S96
-
Die
Zugabe von Salzen als Pulver zerbrach die Lubrajel-Struktur und
verringerte dadurch deutlich die Viskosität. Der Viskositätswert und
die Textur dieser topischen Formulierung waren unannehmbar.
- 4. Vorgelöstes
Phenylephrin-HCl in Wasser auf Endkonzentration von 50 Gew.-% Lubrajel
MS, 0,25 Gew.-% Phenylephrin-HCl.
- Ergebnis:
- Viskosität
~ 30 × 103 cP (30 × 103 mPa·s) bei
10 U/min/S96
- b) Ein Carbopol-Gel wurde
gebildet, enthaltend Phenylephrin als Wirkstoff. Das sich ergebende
Gel wurde als sehr wässerig
und nicht schmierend befunden.
-
Die
hervorragenden Schmiereigenschaften der Formulierung dieser Erfindung
wurden durch den unten beschriebenen Vergleichstest demonstriert.
-
Schmierfähigkeitsstudie
-
Ein
Schmierfähigkeitstest
wurde durchgeführt,
der die Schmierfähigkeit
von Lubrajel MS (Viskosität 80000
cP (80000 mPa·s)
aus Schritt 1 oben mit der in Beispiel 2 beschriebenen Natrosol-Formulierung (Viskosität 66000)
vergleicht.
-
In
diesem Test wurden 15 Leute gebeten, die Formulierungen auf ihre
Finger aufzutragen und zu berichten, welche Formulierung einen schmierenderen
Griff mit einer schmierigeren Sinneswahrnehmung hatte. Dreizehn
antworteten, daß sich
das Natrosol Gel aus Beispiel 2 schmieriger anfühlte, wo hingegen nur einer zu
Gunsten des Lubrajel MS-Gels aus Schritt 1 antwortete und einer
keine Präferenz
ausdrückte.