DE69519235T2 - Hämorrhoidenzusammensetzungen und verfahren zur verwendung - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft hämorrhoidale Zusammensetzungen und ein Verfahren zum Behandeln von Hämorrhoiden und/oder Störungen des Anorektum unter Verwendung von Gelzusammensetzungen. Insbesondere betrifft die Erfindung Gelzusammensetzungen zur intrarektalen Verabreichung beim Behandeln von Hämorrhoiden und/oder Störungen des Anorektum und Verfahren zum Herstellen besagter Gelzusammensetzungen.
  • Hämorrhoiden sind geschwollene Krampfadern in der Schleimhaut innerhalb oder gerade außerhalb des Rektum. Sie können durch Verstopfung und der damit verbundenen Beanspruchung bei Durchgangsbewegungen bewirkt werden. Der involvierte übermäßige Druck kann eine Falte der Rektalmembranauskleidung dazu veranlassen, herunter zu rutschen, resultierend in einem Quetschen der Venen und nachfolgender Reizung.
  • Frauen während der Schwangerschaft sind auf Grund des Drucks in den Venen im Abdomen auch besonders anfällig dafür, an Hämorrhoiden zu leiden. Andere Ursachen schließen Störungen des Verdauungstrakts, resultierend in analer Infektion und Leberzirrhose ein, wo Behinderung des Blutflusses auftreten kann, wobei ein erhöhter Druck auf die hämorrhoidalen Adern ausgeübt wird.
  • Wenn sie sich einmal gebildet haben können sich Hämorrhoiden weiter verschlimmern oder bersten, wenn sie dem zusätzlichem Druck während Verstopfungsanfällen und Beanspruchung durch externen Druck, resultierend aus zeitweiligem Sitzen ausgesetzt sind. Geborstene und blutenden Hämorrhoiden sind anfällig für Infektionen und die durch Entzündung hervorgerufene Schwellung kann die Hämorrhoiden durch Druck auf die Adern ebenfalls verschlimmern.
  • Es ist daher möglich, daß sich hämorrhoidale Probleme fortschreitend verschlechtern, sofern nichts Wirksames unternommen wird.
  • Behandlungsmethoden für Hämorrhoiden schließen Lindern durch Eintauchen in ein warmes Bad, Applikation von Salben und Zäpfchen und chirurgischen Eingriff ein, um Blutung zu kontrollieren und die Krampfadern zu entfernen. Eine Kombination solcher Behandlungen kann beim Behandeln der Krankheit eingesetzt werden.
  • Eine Anzahl Formulierungen nach dem Stand der Technik zum Behandeln von Hämorrhoiden schlagen die Möglichkeit von Verab reichen in Gelform vor. US-Patent Nr. 4518583 beschreibt eine Zusammensetzung umfassend Harnstoff, Wasserstoffperoxid oder Benzoylperoxid, ein Anästhetikum und einen Träger, basierend auf einer viskosen Lösung aus Polyvinylpyrrolidin in Glyzerin. US-Patent Nr. 4945084 lehrt die Zugabe von Sucralfat zu hämorrhoidalen Zusammensetzungen und veranschaulicht eine Gelformulierung basierend auf Samuet. Es ist kein Befeuchtungs- oder Schmiermittel anwesend. EP-Veröffentlichung Nr. 225832 beschreibt eine Zusammensetzung in Gelform, enthaltend ein Silica-Geliermittel und ein Pflanzenöl natürlichen Ursprungs, welches hyperoxigeniert wurde. US-Patent Nr. 4518583 lehrt eine Zusammensetzung, welche zur Verwendung beim Behandeln von Hämorrhoiden und anorektalen Störungen in Gelform sein kann, umfassend ein Peroxid und enthaltend Glyzerin als Befeuchtungsmittel, Weichmacher und Schmiermittel.
  • Gegenwärtig vermarktete, topische hämorrhoidale Zusammensetzungen sind entweder Salben oder Zäpfchen zur direkten Applikation auf den betroffenen Teil oder die Region des Körpers. Solche Zusammensetzungen basieren allgemein auf einem Träger, umfassend einen oder mehrere fette, ölige oder schmierige Bestandteile, welche verwendet werden, um der Zusammensetzung schmierende Eigenschaften zu verleihen und dadurch die Verabreichung der Zusammensetzung für den Anwender zu erleichtern. Das Ziel einer solchen Behandlung ist es, dem Anwender unterschiedliche Grade symptomatischer Erleichterung zu verschaffen, insbesondere vor und während Defäkation.
  • Einer der Hauptnachteile von auf fettigen, öligen oder schmierigen Trägerkomponenten basierenden Zusammensetzungen ist das Beflecken oder Beschmutzen von Kleidung, das mit ihrer Verwendung verbunden sein kann. Wässerige Zusammensetzungen andererseits sind von Kleidung leichter zu entfernen. Zusätzlich können, wo schmierige Zusammensetzungen auf betroffene Teile per Hand appliziert werden, Anwender hinzukommende Schwierigkeiten beim gewissenhaften sauberwaschen ihrer Hände erfahren. Noch ein weiterer Nachteil ist, daß hydrophile Arzneien nicht löslich oder von niedriger Löslichkeit in fetten, öligen oder schmierigen Trägern sind, und daher die Arzneiabsorption aus solchen Zusammensetzungen schlecht sein kann. Dokument EP-A-0386960 offenbart eine stabile pharmazeutische Anti-Hämorrhoiden Gelzusammensetzung und US-A-4383986 offenbart eine hämorrhoidale Zusammen setzung.
  • Derweil gibt es einen Bedarf für einen hämorrhoidalen Träger mit zufriedenstellenden Schmiereigenschaften, der verringerte Befleckungs- und Beschmutzungseigenschaften besitzt und verbesserte biologische Verfügbarkeit der Arznei vorsieht.
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, daß ein Gel, basierend auf einem wasserlöslichen Cellulose-Derivat als Geliermittel, Propylenglycol als Befeuchtungsmittel und Wasser in definierten Bereichen, hervorragende Schmiereigenschaften und wasserspeichernde Eigenschaften aufweist, um den an Hämorrhoiden Leidenden wirksame symptomatische Erleichterung zu verschaffen. Solch eine wässerige Gel-Basis ist auch insbesondere kompatibel mit ionischen Wirkstoffen. Weitere Vorteile besagter Gel-Basis sind, daß sie ölige, schmierige oder fettige Bestandteile vermeidet, mit Wasser mischbar und klar ist und sie dadurch Beflecken oder Beschmutzen von Kleidung vermeidet. Sie kann auch leicht von den Händen des Anwenders abgewaschen werden. Die Kombination aus Geliermittel und Befeuchtungsmittel liefert ebenfalls hervorragende wasserspeichernde Eigenschaften nach Applikation am Anus und erbringt dadurch einen Langzeit-Schmiereffekt bis zu und während Defäkation. Noch ein weiterer Vorteil ist, daß der große Wassergehalt eine kühlende und lindernde Wirkung auf den Anwender hat und somit verbesserte symptomatische Erleichterung bringt.
  • In einem ersten Aspekt sieht diese Erfindung die Verwendung einer wässerigen Gelzusammensetzung vor, welche eine oder mehrere bei der Behandlung von Hämorrhoiden wirksamen Arzneien und einen Träger, umfassend ein wasserlösliches Cellulose-Derivat als Geliermittel in einer Menge von ungefähr 0,2 Gew.-% bis ungefähr 10 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung, Propylenglycol in, einer Menge von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 45 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung und Wasser in einer Menge bis zu ungefähr 94 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung enthält.
  • Diese Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zum Behandeln von Hämorrhoiden in einem daran leidenden Menschen, welches umfaßt: Verabreichen einer wässerigen Gelzusammensetzung intrarektal und/oder dem anorektalen Bereich, welche eine oder mehrere bei solcher Behandlung wirksamen Arzneien und einen Träger, umfassend ein wasserlösliches Cellulose-Derivat als Geliermittel in einer Menge von ungefähr 0,2 Gew.-% bis ungefähr 10 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung, Propylenglycol in einer Menge von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 45 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung und Wasser in einer Menge bis zu ungefähr 94 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung enthält.
  • In einem weiteren Aspekt sieht diese Erfindung eine wässerige Gelzusammensetzung zur intrarektalen Verabreichung bei der Behandlung von Hämorrhoiden und/oder der Behandlung anorektaler Störung vor, welches ein oder mehre bei solcher Behandlung wirksamen Arzneien, mit Ausnahme von topischen Corticosteroiden und einen Träger, umfassend ein wasserlösliches Cellulose-Derivat als Geliermittel in einer Menge von 0,2 Gew.-% bis 10 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung, Propylenglycol in einer Menge von 5 Gew.-% bis 45 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung und Wasser in einer Menge bis zu 94 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung enthält.
  • Um optimale Schmier- und Dispensierungseigenschaften zu liefer wird es bevorzugt, daß das Verhältnis von Cellulose-Derivat und dem Befeuchtungsmittel zu Wasser so ist, daß ein Gel die Viskosität von ungefähr 25000 cP (25000 mPa·s) bis ungefähr 150000 cP (150000 mPa·s) bei 20°C (wie unter Verwendung von Spindel 596 bei 10 U/min an einem Brookfield DVII+ gemessen) aufweist. Vorzugsweise liegt die Viskosität im Bereich 40000 bis 100000 cP (40000 bis 100000 mPa·s) bei 20°C.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Gelformulierung von ungefähr 0,5 bis ungefähr 5 Gew.-% des Gesamtgewichts wasserlösliches Cellulose-Derivat, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 4 Gew.-%, insbesondere ungefähr 2 Gew.-%. Beispiele für als Geliermittel brauchbare Cellulose-Derivate sind Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose und Carboxymethylcellulose und Kombinationen davon. Das bevorzugte Geliermittel ist Hydroxyethylcellulose.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Zusammensetzungen, die Propylenglycol in einer Menge von ungefähr 10 bis ungefähr 30 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 12 bis ungefähr 18 Gew.-%, insbesondere ungefähr 15 Gew.-% umfassen.
  • Das in der Formulierung vorhandene Wasser liefert vorteilhafterweise einen Kühleffekt bei Verwendung und kann relativ zu den Mengen der anderen Inhaltsstoffe, insbesondere der des Geliermittels angepaßt werden, um dem Gel eine zufriedenstellende Viskosität zu verleihen. Es wird bevorzugt, daß die Viskosität groß genug ist, damit das Gel nicht zu dünnflüssig ist und so wenn appliziert im Anus haften bleibt, jedoch niedrig genug, damit das Gel aus einer Tube oder einem anderen Spender zufriedenstellend dispensiert werden kann. Ein weiterer Vorteil eines auf Wasser basierten Gels ist, daß Spender kalt abgefüllt werden können, anders als auf Schmiere basierte Salben, die allgemein heiß abgefüllt werden, um eine niedrigere Viskosität zu erzielen, so daß die Tuben vor Kühlen gefüllt werden können.
  • Um den gewünschten Wassergehalt zu erzielen kann das Wasser teilweise oder vollständig durch Zugeben in Form von Hamameliswasser eingeschlossen werden. Hamameliswasser ist eine klare, farblose Flüssigkeit mit adstringierenden Eigenschaften. Adstringentien sind, wenn sie auf die Haut oder Schleimhäute appliziert werden, in einem lokalen und umgrenzten Effekt wirksam. Adstringentien koagulieren das Protein in den Hautzellen und schützen dadurch das darunterliegende Gewebe und verringern das Zellvolumen. Wenn sie zweckentsprechend verwendet werden verringern Adstringentien Schleim und andere Sekrete und helfen lokale anorektale Reizung und Entzündung zu vermindern.
  • Hamameliswasser in einer Konzentration von 10–50% wird als ein Adstringens zur externen Verwendung bei anorektalen Störungen empfohlen. Hamameliswasser wird durch Mazerieren kürzlich geschnittener und teilweise getrockneter wachstumsruhender Zweige von Hamamelis virginiana L in Wasser, Destillieren und Zugeben der notwendigen Menge an Ethanol zum Destillat, z. B. ungefähr 13 bis 15% v/v hergestellt. Typische Mengen Hamameliswasser, die in den Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendet werden, umfassen ungefähr 10 bis ungefähr 60 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung, z. B. 35–55 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 50 Gew.-%. Zusätzliches Wasser kann zugegeben werden, um die Viskosität der gewünschten anzupassen. Entsprechend fungiert Hamameliswasser sowohl als Quelle für einen der Wirkstoffe der Zusammensetzung (nämlich als Adstringens) als auch zum Vorsehen eines Teils oder des gesamten Gehalts an Wasser. Ethanol ist in dem Hamameliswasser vorhanden und kann daher ein weiterer Bestandteil der Formulierungen dieser Erfindung sein. Die Anwesenheit von Ethanol verstärkt auch die Löslichkeit der wirksamen Bestandteile und kann 0 bis ungefähr 10 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung umfassen.
  • Weitere Inhaltsstoffe und wirksamen Bestandteile können in den Gelzusammensetzungen dieser Erfindung eingeschlossen werden, insbesondere weitere Adstringentien, Gefäßverengungsmittel, topische Steroid-Entzündungshemmer wie Hydrocortison oder Prednisolon und/oder lokale Anästhetika, um symptomatische Erleichterung zu liefern und/oder den Defäkation begleitenden Schmerz zu lindern. Vorzugsweise sind solche Wirkstoffe wasserlöslich (z. B. ionisch), in welchem Fall die Trägerbasis einen schnelleren Wirkungsausbruch erlaubt, weil die Wirkstoffe in Lösung gehalten werden. Die Viskositätseigenschaften des Gels minimieren ebenfalls das physikalische Verlustrisiko auf Grund von Ausfluß.
  • Beispiele für Adstringentien, die verwendet werden können, sind Zinkoxid und Calamin. Jedoch wird Hamameliswasser als Adstringens besonders bevorzugt, da es, weil eine Lösung, besonders geeignet für und beiderseitig kompatibel mit der hydrophilen Trägerbasis dieser Erfindung ist. Es wird besonders bevorzugt, daß die Inhaltsstoffe und wirksamen Bestandteile farblos sind, und aus diesem Grund wird Hamameliswasser ebenfalls insbesondere bevorzugt, da es eine klare Formulierung liefert. Kristallklare Formulierungen, die durch diese Erfindung geliefert werden, sind ebenfalls sehr bevorzugt, da die Klarheit des Gels durch den Anwender als Sauberkeit darstellend wahrgenommen wird und dadurch Anwendervertrauen und Anwenderwillfährigkeit optimiert wird.
  • Beispiele für Gefäßverengungsmittel, die verwendet werden können, sind Phenylephrinhydrochlorid, Ephedrinsulfat, Adrelanin und Adrenalinhydrochlorid. Das bevorzugte Gefäßverengungsmittel ist Phenylephrinhydrochlorid in einer Menge bis zu ungefähr 0,35 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung, z. B. ungefähr 0,1 bis ungefähr 0,3%, vorzugsweise ungefähr 0,25%.
  • Es wird angenommen, daß Phenylephrin-HCl durch Histaminabgabe verursachtes Jucken lindert und Kongestion im anorektalen Bereich verringert. Es wirkt primär auf die alpha-adrenergen Rezeptoren und erzeugt Gefäßverengung durch eine direkte Wirkung auf Rezeptoren statt durch Noradrenalin-Verlagerung. Empfohlene Dosierung ist 0,25%, bis zu 4 Mal am Tag appliziert. Wenn Phenylephrin verwendet wird haben wir als besonders vorteilhaft für die Stabilität befunden, ein Antioxidationssystem in die Formulierung einzuschließen.
  • Lokale Anästhetika, die als Wirkstoffe in den Zusammensetzungen dieser Erfindung eingeschlossen werden können, schließen Benzocain, (z. B. 5 bis 20 Gew.-%), Benzylalkohol (z. B. 1 bis 4 Gew.-%), Dibucain (HCl) (z. B. 0,25 bis 1 Gew.-%), Lidocain (z. B. 0,5 bis 5 Gew.-%), Pramoxinhydrochlorid (z. B. ungefähr 1 Gew.-%) und Tetracain (HCl) (z. B. 0,5 bis 1 Gew.-%) ein.
  • In einem weiteren Aspekt sieht diese Erfindung eine Zusammensetzung zum Behandeln von Hämorrhoiden vor, bestehend im wesentlichen aus Hamameliswasser bis zu 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung, Propylenglycol von ungefähr 10 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung, Hydroxyethylcellulose von ungefähr 1 bis ungefähr 3 Gew.-% oder 2,5 Gew.-% und Wasser, auffüllend auf 100 Gew.-%. Phenylephrinhydrochlorid kann ebenfalls in einer Menge von ungefähr 0,2 bis 0,3 Gew.-% vorhanden sein.
  • Die Zusammensetzung der Erfindung kann auch weitere Arzneimittelträger umfassen, einschließlich Antioxidationsmittel und Konservierungsstoffe wie benötigt. Wenn Phenylephrin-HCl als ein Wirkstoff verwendet wird, sind bevorzugte Antioxidationsmittel Natriumcitrat (0,3 bis 20%), Natruimbisulfit (0,01–1%) und Dinatriumethylendiamintetraacetat (0,005 bis 0,1%), wobei die Zahlen in Klammern die bevorzugten Konzentrationen anzeigen. Konservierungsstoffe, die verwendet werden können, schließen Methyl- und/oder Propyl-p-hydroxybenzoat ein.
  • In einem besonders bevorzugten Aspekt sieht diese Erfindung eine topische Hämorrhoidal-Zusammensetzung, wie hier beschrieben, in Form eines wässerigen Gels vor, die einen oder mehrere lösliche Wirkstoffe einschließt.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können durch Mischen der Inhaltsstoffe in einer bequemen Reihenfolge und Erlauben einer Gelbildung hergestellt werden. In einer bevorzugten Abfolge können die Zusammensetzungen dieser Erfindung hergestellt werden durch Dispergieren des wasserlöslichen Cellulose-Derivats in einer Portion von z. B. ungefähr 2/3 des Propylenglycols und Zugeben zu den Wasserbestandteilen, umfassend Hamameliswasser falls nötig und weitere wirksame Arzneibestandteile und den Rest des Propylenglycols. Das sich ergebende Gemisch wird gerührt, bis sich ein Gel gebildet hat, z. B. bis zu einer Stunde.
  • Beispiel 1
  • Gelzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, basierend auf Hamameliswasser und Phenylephrinhydrochlorid als Wirkstoffe werden durch das folgende allgemeine Verfahren hergestellt:
    Jegliche einzuschließenden Salze (Phenylephrinhydrochlorid, Natriumcitrat, Natriumbisulfit, Dinatriumethylendiamintetraacetat) werden in Hamameliswasser und deionisiertem Wasser gelöst, um eine klare Lösung zu ergeben. Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoate werden in ungefähr einem Drittel der Menge des zu verwenden Propylenglycols gelöst und zu der Salzlösung zugegeben. Das wasserlösliche Cellulose-Derivat (Hydroxyethylcellulose) wird in dem verbleibenden (ungefähr zwei Drittel) Propylenglycol dispergiert und zu der Salz/p-Hydroxybenzoat-Lösung zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wird in einem Giusti-Mantelkessel gerührt und homogenisiert, bis sich ein klares, homogenes Gel gebildet hat. Während der Herstellung ist kein Erhitzen notwendig und daher können alle Schritte bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
  • Die folgenden klaren Gelformulierungen werden gemäß dem obigen Verfahren hergestellt:
    Inhaltsstoff Formulierung Nr.
    1 2 3 4 5
    Gew.-% Gew.-% Gew.-% Gew.-% Gew.-%
    Hydroxyethylcellulose 1.75 2.00 2.25 1.50 2.0
    Propylenglycol 15 15 20 12 12
    Phenylephrin-HCl - 0.25 0.25 0.25 -
    Natriumcitrat - 0.30 0.30 0.30 -
    Natriumbisulfit - 0.50 0.50 0.50 -
    Dinatriumethylendiamintetraacetat - 0.10 0.10 0.10 -
    Methyl-p-hydroxybenzoat 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20
    Propyl-p-hydroxybenzoat 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
    Hamameliswasser 50 50 50 50 50
    Deionisiertes Wasser 33.0 31.60 26.35 35.10 35.75
    100% 100% 100% 100% 100%
    • b) Im Fall von Formulierung Nr. 2 wurden die unten gezeigten Mengen verwendet, um eine Charge von 50 kg herzustellen.
    Natrosol (250 HHX-Pharm) 1,000 kg
    Propylenglycol 7,500 kg
    Phenylephrin-HCl 0,125 kg
    Natriumcitrat 0,150 kg
    Natriumbisulfit 0,250 kg
    Dinatriumethylendiamintetraacetat 0,050 kg
    Methyl-p-hydroxybenzoat 0,100 kg
    Propyl-p-hydroxybenzoat 0,025 kg
    Dest. virginischer Zauberstrauch 25,000 kg
    Deionisiertes dest. Wasser 15,800 kg
    50 000 kg
  • Das Herstellungsverfahren war wie folgt:
    • 1. Es wurde sichergestellt, daß der Arbeitsbereich und die Ausrüstung sauber waren. Ein 50 l Giusti Pharmix Mischer(J.11544B)-Kessel wurde innen mit einem sauberen, mit 70% Ethanollösung durchtränkten Tuch abgewischt.
    • 2. 25,0 kg destillierter virginischer Zauberstrauch (Hamameliswasser) und 15,8 kg deionisiertes Wasser wurden in den Giusti-Kessel plaziert. Die Ausgangstemperatur wurde festgehalten.
    • 3. 0,125 kg Phenylephrin-HCl, 0,150 kg Natriumcitrat, 0,05 kg Dinatriumethylendiamintetraacetat, 0,25 kg Natriumbisulfit wurden in den Giusti-Kessel zugegeben und mit gegeneinanderlaufenden Rührern und Emulgator gerührt. Rührzeit war 25 Minuten. Die gegeneinanderlaufende Rührergeschwindigkeit war Innerer: bei 14 U/min, Äußerer: bei 30 U/min. Emulgatorgeschwindigkeit war: Langsam (1400 U/min).
    • 4. In einen separaten Edelstahlkessel wurden 0,10 kg Methyl-p-hydroxybenzoat und 0,025 kg Propyl-p-hydroxybenzoat zu 2,5 kg, Propylenglycol zugegeben, unter Verwendung eines Propellerrührers (Ika-Labortechnik RW20DZM) (bei 250 U/min), ausgestattet mir einer 10 cm Vierkant-Rührschaufel bis zum Auflösen. Die Rührgeschwindigkeit war 250 U/min. Die Rührzeit betrug 20 Minuten.
    • 5. Die Lösung aus Schritt 4 wurden in den Giusti-Kessel zugegeben und mit dem gegeneinanderlaufenden Rührer und Emulgator gerührt. Die Rührzeit betrug 20 Minuten. Die gegeneinanderlaufende Rührergeschwindigkeit war Innerer: bei 14 U/min, Äußerer: bei 30 U/min. Emulgatorgeschwindigkeit war: Langsam (1400 U/min).
    • 6. Zum gleichen Edelstahlkessel aus Schritt 4 wurden 5,0 kg Propylenglycol während Rühren mit dem Propellerrührer zugegeben. 1 kg Hydroxyethylcellulose (Natrosol 250 HHX-Pharm., wie geliefert durch Aqualon Ltd.) wurde langsam zugegeben, bis es sich vollständig verteilt hatte. Die Rührzeit betrug 20 Minuten. Die Rührgeschwindigkeit war 250 U/min.
    • 7. Die Dispersion aus Schritt 5 wurde sehr langsam in den Giusti-Kessel gegossen und mit dem gegeneinanderlaufenden Rührer und Emulgator gerührt.
    • 8. Das Produkt wurde unter Vakuum unter Verwendung des äußeren Rührer gerührt, nur um das Produkt zu entlüften. Die Endtemperatur wurde festgehalten. Die Rührzeit betrug 30 Minuten. Die äußere Rührgeschwindigkeit war 30 U/min. Der Druck betrug –1 bar.
    • 9. Das Produkt wurde vor Abpacken in 25 g und 50 g Tuben in einen Edelstahlkessel übertragen.
  • Die Formulierungen hatten die folgenden physikalischen Eigenschaften:
    pH: 6,07
    Viskosität: 43500 cP (43500 mPa·s)
    Dichte: 1,014 g/cm3
    Aussehen: klares Gel
  • Beispiel 2
  • Die Gelformulierungen 6 und 7 unten (Labormaßstab) wurden hergestellt, basierend auf dem folgenden:
    Geliersystem: Natrosol (250 HI-IX-Pharm.)
    (Hydroxyethylcellulose)
    Antioxidationsmittel/Chelatbildungssystem: Natriumcitrat
    Natriumbisulfit
    Dinatriumethylendiamintetraacetat
    Konservierungsstoffsystem: Methyl-p-hydroxybenzoat
    Propyl-p-hydroxybenzoat
    Wirkstoffe: Hamameliswasser (destillierter
    virginischer Zauberstrauch) und
    Phenylephrin-HCl
  • a) Formulierung 6
  • Die verwendeten prozentualen Mengen waren wie folgt:
    Formulierung 6
    Materialien Gew.-%
    A Natrosol (Hydroxyethylcellulose) 1,75
    Propylenglycol 10,00
    B Phenylephrin-HCl 0,25
    Natriumcitrat 0,30
    Natriumbisulfit 0,50
    Dinatriumethylendiamintetraacetat 0,10
    C Methyl-p-hydroxybenzoat 0,20
    Propyl-p-hydroxybenzoat 0,05
    Propylenglycol 5,00
    D Destillierter virginischer Zauberstrauch 50,00
    DI destilliertes Wasser auf 100,00
  • Das verwendete Verfahren war wie in Beispiel 1 dargelegt, nämlich:
    • – Lösen von B in D. Zur Seite stellen
    • – Lösen von Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoat in einem Drittel von dem Propylenglycol bis es gelöst ist (etwa 30 Minuten rühren)
    • – Zugeben von C zu B + D
    • – Vordispergieren des Natrosol in Propylenglycol, Zugeben zur (B + D + C)-Lösung
    • – Rühren lassen, bis sich ein klares Gel gebildet hat (ungefähr 1 Stunde)
  • b) Formulierung 7
  • Eine ähnliche Formulierung wurde unter Verwendung der folgenden Mengen hergestellt:
    Formulierung 7
    Materialien Menge (g)
    Natrosol (Hydroxyethylcellulose) 17,49 g
    Propylenglycol 150,00 g
    Methyl-p-hydroxybenzoat 2,00 g
    Propyl-p-hydroxybenzoat 0,51 g
    Phenylephrin-HCl 17,49 g
    Natriumcitrat 3,00 g
    Dinatriumethylendiamintetraacetat 1,00 g
    Natriumbisulfit 5,00 g
    Hamameliswasser 500,00 g
    Destilliertes Wasser 318,51 g
  • In beiden Fällen wurden Gele mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
    pH Viskosität (cP) (mPa·s) bei 10 U/min/S96 Farbe
    Formulierung 6 5,50 66000 transparent
    Formulierung 7 6,05 48000 transparent
  • Die Viskosität wurde unter Verwendung eines Brookfield Viskosimeters, Modell DVII+, verwendend eine S96-Spindel und eine Drehrate von 10 Umdrehungen pro Minute bei 20°C gemessen.
  • Die Viskosität und der pH waren annehmbare für eine topische Gelformulierung.
  • Beispiel 3
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2a) wurden Gelformulierungen dieser Erfindung, enthaltend einen Steroid-Entzündungshemmer, mit den folgenden Mengen an Inhaltsstoffen hergestellt:
    Inhaltsstoff (offizieller Name) Menge (Gew.-%) Menge (g)
    Hydroxyethylcellulose Ph Eur 2,00 10,00
    Propylenglycol Ph Eur 30,00 150,00
    Natriumcitrat Ph Eur 0,60 3,00
    Natriumbisulfit Ph Eur 0,15 0,75
    EDTA Dinatriumsalz Ph Eur 0,10 0,50
    Methylhydroxybenzoat Ph Eur 0,20 1,00
    Propylhydroxybenzoat Ph Eur 0,05 0,25
    Phenylephrin-HCl 0,25 1,25
    Prednisolon 0,05 0,25
    Lidocain-Hydrochlorid 3,00 15,00
    Cetrimid 0,13 0,63
    Deionisiertes Wasser 63,47 317,37
    Gesamt 100,00 500,00
    Inhaltsstoff (offizieller Name) Menge (Gew.-%) Menge (g)
    Hydroxyethylcellulose Ph Eur 2,00 10,00
    Propylenglycol Ph Eur 15,00 75,00
    Natriumcitrat Ph Eur 0,60 3,00
    Natriumbisulfit Ph Eur 0,15 0,75
    EDTA Dinatriumsalz Ph Eur 0,10 0,50
    Methylhydroxybenzoat Ph Eur 0,20 1,00
    Propylhydroxybenzoat Ph Eur 0,05 0,25
    Phenylephrin-HCl 0,25 1,25
    Hydrocortison 0,50 2,50
    Lidocain-Hydrochlorid 3,00 15,00
    Cetrimid 0,13 0,63
    Deionisiertes Wasser 78,02 390,12
    Gesamt 100,00 500,00
  • Beispiel 4
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die großtechnische (50 kg) Herstellung einer klaren topischen Gelformulierung dieser Erfindung.
  • Das verwendete Herstellungsverfahren wird unten zusammengefaßt:
  • Schritt 1 Destillierter virginischer Zauberstrauch und destilliertes Wasser werden in einen 75 l Giusti-Kessel plaziert.
  • Schritt 2 Phenylephrin-HCl, Natriumcitrat, EDTA, Natriumbisulfit werden zu dem Giusti-Kessel zugegeben und für 25 Minuten bei 30 U/min gerührt und bei niedriger Geschwindigkeit (1400 U/min) emulgiert.
  • Schritt 3 Methyl- und Propyl-p-h<ydroxybenzoat wurden in 1/3 des Gesamt-Propylenglycols gelöst, unter Verwendung eines separaten Stahlkessels und Rührapparats (Ika-Labortechnik RW20DZM) mit Vierkant-Rührschaufel für 30 Minuten.
  • Schritt 4 Die Lösung aus Schritt 3 wurden dem Giusti-Kessel zugegeben und für 20 Minuten bei 25 U/min gerührt und bei niedriger Geschwindigkeit (1400 U/min) emulgiert.
  • Schritt 5 In den gleichen wie oben verwendeten Stahlkessel wurde Natrosol in dem verbleibenden Propylenglycol (2/3 des Gesamtgehalts) dispergiert, unter Verwen dung des vorigen Ruhrapparats und der Rührschaufel für 20 Minuten.
  • Schritt 6 Die Dispersion aus Schritt 5 wurde langsam in den Giusti-Kessel gegossen und für 30 Minuten bei 30 U/min gerührt und bei niedriger Geschwindigkeit (1400 U/min) emulgiert. Das Produkt wurde bei 1 bar negativem Druck entlüftet.
  • Die folgende Mengen wurden verwendet:
    Natrosol (250 HHX-Pharm) 0,875 kg
    Propylenglycol 7,500 kg
    Methyl-p-hydroxybenzoat 0,100 kg
    Propyl-p-hydroxybenzoat 0,025 kg
    Phenylephrin-HCl 0,125 kg
    Natriumcitrat 0,150 kg
    Dinatriumethylendiamintetraacetat 0,050 kg
    Natriumbisulfit 0,250 kg
    Hamameliswasser 25,000 kg
    Destilliertes Wasser 15,925 kg
  • Die physikalischen Kennzahlen der großtechnischen Charge wurde wie folgt gemessen:
  • Dichte
  • (Paar DMA 38 Dichtemesser)
    • Messen der Dichte von 2 Proben bei 20°C.
    • Ergebnisse:
    • a) 1,0143 g/cm
    • b) 1,0144 g/cm
  • pH-Messungen
  • (Labor-pH-Messer PHM 92)
    • Messen der pH-Werte in 2 Proben bei 20°C
    • Ergebnisse:
    • a) 6,07
    • b) 6,06
  • Viskositätsmessungen
    • Messen der Viskosität von 2 Proben unter Verwendung eines Brookfield DVII+ Viskosimeters (ausgestattet mit Spindel S96, 10 U/min bei 20°C)
    • Ergebnisse:
    • a) 39000 cP (39000 mPa·s)
    • b) 40000 cP (40000 mPa·s)
  • Formulierungen gemäß der obigen Beispiele werden in Tuben abgepackt, jeweils mit einen Applizierer, angepaßt zur intrarektalen Verabreichung. Alternativ erlauben es die Fließeigenschaften der Formulierung die Verabreichung per Hand durchzuführen.
  • Vergleichsbeispiele
    • a) Die Eignung von Lubrajel (unten beschrieben) als Gelbildungsmittel wurde in dem Beispiel unten untersucht. Lubrajel hat die folgenden physikalischen Eigenschaften:
  • Form: dickflüssiges Gel
    Farbe: klar, farblos
    pH: 5,0–6,0 (typisch)
    Entzündungspunkt: nicht entzündbar
    Löslichkeit in Wasser: vollständig
  • Lubrajel kann beschrieben werden als ein hydratisierter polymerer Komplex, dessen Hydrationswasser einem Wandel mit der Feuchtigkeit der Atmosphäre, der es ausgesetzt ist unterliegt.
  • Es ist ein durch die Umsetzung von Natriumglycerat mit einem Methacrylsäurepolymer gebildetes Clatrath, stabilisiert durch eine geringe Menge Propylenglycol, gefolgt von kontrollierter Hydration des sich ergebenden Produkts. Dieser Glycerat-Polyhydrat-Komplex ist bemerkenswert stabil und gibt sein verbundenes Wasser nur mit Schwierigkeit ab.
  • Die Zugabe kleiner Mengen Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoat hilft, mikrobielles Wachstum zu kontrollieren.
  • Lubrajel ist gekennzeichnet durch seine nicht-allergenen Eigenschaften und seine hervorragenden Feuchtigkeit spendenden Qualitäten. Es wird als ein vaginales Schmiermittel und als ein Schmiermittel in der Endoskopie verwendet, und es wurde daher erwartet, daß es einen zufriedenstellenden Träger erzeugt.
  • Die Eignung von Lubrajel bei der Herstellung einer hämorrhoidalen Gelformulierung wurde wie folgt untersucht:
    • 1. Lubrajel MS zeigte eine Viskosität von > 99 × 103 cP (99 × 103 mPa·s) bei 10 U/min/S96. Wenn es mit Wasser bis zu 40 Gew.-% verdünnt wird, hat das Gemisch eine annehmbare Textur und Viskosität (ca. 80 × 103 cP (ca. 80 × 103 mPa·s) bei 10 U/min/S96).
    • 2. Zu dem vorherigen Gel wurden 0,25 Gew.-% Phenylephrin-HCl-Pulver zugegeben.
    • Ergebnis:
    • Viskosität ca. 26 × 103 cP (26 × 103 mPa·s) bei 10 U/min/S96
  • Die Zugabe eines Salzes bewirkte eine deutliche Verringerung der Viskosität, was darauf hinweist, daß ionische Stoffe offensichtlich die Clathrat-Struktur zerstören. Die Viskositätswerte und Textur dieser topischen Formulierung waren unannehmbar.
    • 3. Zugabe von: 0,25 Gew.-% Phenylephrin-HCl 0,3 Gew.-% Natriumcitrat 0,5 Gew.-% Natriumbisulfit 0,1 Gew.-% Dinatriumethylendiamintetraacetat zu Lubrajel MS
    • Ergebnis:
    • Viskosität ~ 17 × 103 cP (17 × 103 mPa·s) bei 10 U/min/S96
  • Die Zugabe von Salzen als Pulver zerbrach die Lubrajel-Struktur und verringerte dadurch deutlich die Viskosität. Der Viskositätswert und die Textur dieser topischen Formulierung waren unannehmbar.
    • 4. Vorgelöstes Phenylephrin-HCl in Wasser auf Endkonzentration von 50 Gew.-% Lubrajel MS, 0,25 Gew.-% Phenylephrin-HCl.
    • Ergebnis:
    • Viskosität ~ 30 × 103 cP (30 × 103 mPa·s) bei 10 U/min/S96
    • b) Ein Carbopol-Gel wurde gebildet, enthaltend Phenylephrin als Wirkstoff. Das sich ergebende Gel wurde als sehr wässerig und nicht schmierend befunden.
  • Die hervorragenden Schmiereigenschaften der Formulierung dieser Erfindung wurden durch den unten beschriebenen Vergleichstest demonstriert.
  • Schmierfähigkeitsstudie
  • Ein Schmierfähigkeitstest wurde durchgeführt, der die Schmierfähigkeit von Lubrajel MS (Viskosität 80000 cP (80000 mPa·s) aus Schritt 1 oben mit der in Beispiel 2 beschriebenen Natrosol-Formulierung (Viskosität 66000) vergleicht.
  • In diesem Test wurden 15 Leute gebeten, die Formulierungen auf ihre Finger aufzutragen und zu berichten, welche Formulierung einen schmierenderen Griff mit einer schmierigeren Sinneswahrnehmung hatte. Dreizehn antworteten, daß sich das Natrosol Gel aus Beispiel 2 schmieriger anfühlte, wo hingegen nur einer zu Gunsten des Lubrajel MS-Gels aus Schritt 1 antwortete und einer keine Präferenz ausdrückte.

Claims (12)

  1. Verwendung einer wässerigen Gelzusammensetzung, welche eine oder mehrere beim Behandeln von Hämorrhoiden wirksame Arzneimittel und einen Träger, umfassend ein wasserlösliches Cellulose-Derivat als Geliermittel in einer Menge von 0,2 bis 10 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung, Propylenglycol in einer Menge von 5 bis 45 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung und Wasser in einer Menge von bis zu 94 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung enthält, bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Hämorrhoiden und/oder anorektale Störungen beim Menschen durch intrarektale Verabreichung und/oder Verabreichung am anorektalen Bereich.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Arzneimittel Hamameliswasser ist.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Cellulose-Derivat eines der folgenden ist: Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose oder eine Kombination davon, und in einer Menge von 0,5 bis 5 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorhanden ist.
  4. Wässerige Gelzusammensetzung zur intrarektalen Verabreichung bei der Behandlung von Hämorrhoiden und/oder der Behandlung anorektaler Störung, welches ein oder mehre bei solcher Behandlung wirksame Arzneimittel, mit Ausnahme von topischen Corticosteroiden, und einen Träger, umfassend ein wasserlösliches Cellulose-Derivat als Geliermittel in einer Menge von 0,2 bis 10 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung, Propylenglycol in einer Menge von 5 bis 45 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung und Wasser in einer Menge bis zu 94 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung enthält.
  5. Wässerige Gelzusammensetzung gemäß Anspruch 4, worin das, Arzneimittel Hamameliswasser ist und in einer Menge von 10 bis 60 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorhanden ist.
  6. Wässerige Gelzusammensetzung gemäß Anspruch 4, umfassend Phenylephrinhydrochlorid in einer Menge bis zu 0,35 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
  7. Wässerige Gelzusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 6, worin das Cellulose-Derivat eines der folgenden ist: Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose oder eine Kombination davon.
  8. Wässerige Gelzusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 7, worin das Cellulose-Derivat in einer Menge von 0,5 bis 5 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorhanden ist.
  9. Wässerige Gelzusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 8, worin das Propylenglycol in einer Menge von 10 bis 20 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorhanden ist.
  10. Wässerige Gelzusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 9 mit einer Viskosität von 25000 mPa·s bis 150000 mPa·s bei 20°C.
  11. Zusammensetzung wie in Anspruch 4 beansprucht zur Behandlung von Hämorrhoiden, bestehend aus Hamameliswasser bis zu 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung; Propylenglycol von 10 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung; Hydroxyethylcellulose von 1 bis 2,5 Gew.-% und Wasser auffüllend 100 Gew.-%.
  12. Zusammensetzung wie in Anspruch 4 beansprucht zur Behandlung von Hämorrhoiden, bestehend aus Hamameliswasser in einer Menge von 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung; Propylenglycol von 10 bis 18 Gew.-% der Zusammensetzung; Hydroxyethylcellulose von 1 bis 3 Gew.-%, Phenylephrinhydrochlorid in einer Menge von 0,2 bis 0,3 Gew.-% und destilliertem Wasser, auffüllend 100 Gew.-%.
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