KR100385247B1 - 치핵치료용조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치핵을 치료하는데 유효한 하나 이상의 약물과, 총 조성물의 중량을 기준으로 하여, 겔화제로서의 수용성 셀룰로즈 유도체 약 0.2 내지 약 10중량%, 프로필렌 글리콜 약 5 내지 약 45중량% 및 물 약 94중량% 이하의 양을 포함하는 담체를 함유하는, 직장내 및/또는 항문직장 부위에 투여함으로써 사람의 치핵 및/또는 항문직장 질환을 치료하기 위한 수성 겔 조성물에 관한 것이다.

Description

치핵 치료용 조성물
본 발명은 치핵 치료용 조성물, 및 겔 조성물을 사용하여 치핵 및/또는 항문 직장 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 치핵 및/또는 항문직장 질환을 치료하기 위한 직장내 투여용 겔 조성물 및 이러한 겔 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
치핵은 직장 내부 또는 인접 외부의 점막에서 팽화된 정맥류성 정맥이다. 이러한 치핵은 변비 및 배변시 이와 연관된 복압에 의해 유발될 수 있다. 이에 관련된 과도한 압력으로 인해 직장 내막의 주름이 풀어짐으로써 정맥을 압박시켜 결과적으로 이를 자극하게 된다.
특히 임산부는 복부내 정맥압으로 인해 치핵에 걸리기 쉽다. 다른 원인으로항문 감염을 유발하는 소화관 질환, 및 간경변증이 있으며, 이러한 질환의 경우에는 혈류 폐색으로 인해 치핵성 정맥의 압력이 상승될 수 있다.
일단 형성된 치핵은, 변비와 복압 상태 동안 또는 일정 기간 자리에 앉아 있음으로 인한 외부압으로부터 부가적 압력을 받게 되면 더욱 악화되거나 파열될 수 있다. 파열되어 출혈이 있는 치핵은 감염되기 쉽고 감염에 의해 야기된 팽화는 또한 정맥을 압박시켜 치핵을 악화시킬 수도 있다.
따라서, 이러한 치핵의 문제점은 효과적인 조치를 취하지 않는 한 점차 악화될 수 있다는 것이다.
치핵의 치료 방법으로는 온수 욕에 담금으로써 완화시키는 방법, 연고와 좌제를 이용하는 방법, 및 출혈을 억제하고 정맥류성 정맥을 제거하기 위한 외과수술 방법이 있다. 이러한 치료법을 조합하여 상기 치료에 사용할 수 있다.
치핵을 치료하기 위한 수 많은 선행 분야의 제형은 겔 형태로의 투여 가능성을 제시하고 있다. 미국 특허 제4518583호에는 요소, 과산화수소 또는 벤조일 퍼옥사이드, 마취제, 및 비히클을 포함하고, 글리세린중 폴리비닐피롤리딘의 점성 용액을 기본으로 하는 조성물이 기술되어 있다. 미국 특허 제4945084호는 치핵성 조성물에 사크랄페이트를 첨가하는 것을 교시하고 있으며, 사무엣(Samuet)을 기본으로 하는 겔 조성물이 예시되어 있다. 보습제 또는 윤활제는 존재하지 않는다. 유럽 공보 제225832호에는 실리카 겔화제, 및 과산소처리한 천연 식물성 오일을 함유하는 겔 형태의 조성물이 기술되어 있다. 미국 특허 제4518583호에는 과산화물을 포함하고 보습제, 피부 연화제 및 윤활제로서의 글리세린을 함유하는, 치핵 및 항문직장 질병을 치료하는데 사용하기 위한 겔 형태의 조성물을 교시하고 있다.
현재 시판되고 있는 국소 투여용 치핵성 조성물은 인체의 환부에 직접 적용하기 위한 연고 또는 좌제이다. 이러한 조성물은 일반적으로, 상기 조성물에 윤활성을 부여함으로써 사용자가 상기 조성물을 보다 용이하게 투여할 수 있도록 하기 위해 사용된 하나 이상의 지방성, 오일성 또는 유지성 성분을 포함하는 담체를 기본으로 한다. 이러한 치료의 목적은 사용자에게 특히 배변 전 또는 배변 중에 다양한 증상 완화도를 제공하는 것이다.
담체로서 지방성, 유지성 또는 오일성 성분을 기본으로 하는 조성물의 주요 단점중의 하나는 이들의 사용에 수반될 수 있는 의복의 얼룩 형성 또는 오염이다. 이와는 달리, 수성 조성물은 의복으로부터 제거하기가 보다 용이하다. 또한, 유지성 조상물을 손으로 환부에 적용하는 경우, 사용자들은 그들의 손을 깨끗이 씻기가 어려웠었던 것을 경험할 수 있다. 또한, 추가 단점은 친수성 약물이 지방성, 오일성 또는 유지성 담체에 불용성이거나 용해도가 낮아 이러한 조성물로부터의 약물 흡수가 불량할 수도 있다는 것이다.
얼룩이지거나 오염되는 성질을 감소시키고 개선된 약물 생체이용율을 제공하면서 만족할만한 윤활 특성을 지닌 치핵성 담체를 필요로 한다.
놀랍게도, 특정 범위의, 겔화제로서의 수용성 셀룰로즈 유도체, 보습제로서의 프로필렌 글리콜 및 물을 기본으로 하는 겔이 치핵으로 고생하는 환자에 효과적인 증상 완화를 제공할 수 있도록 우수한 윤활 특성과 보수 특성을 지닌다는 것이 밝혀졌다. 이러한 수성 겔 기재(base)는 특히 이온성 활성 성분과 혼화성이다. 상기 겔 기재의 추가 이점은, 이 겔이 오일성, 유지성 및 지방성 성분을 사용하지 않고 수혼화성이며 투명하기 때문에 의복이 얼룩지거나 더러워지지 않는다는 것이다. 또한, 사용자가 손을 씻기가 용이해질 수 있다. 또한, 겔화제와 보습제의 배합은 항문에 적용 후에 우수한 보수 특성을 제공해줌으로써 배변 전 및 배변 중에 장기간의 윤활 효과를 제공해준다. 또한, 추가 이점은 많은 수분 함량이 사용자에게 냉각 및 완화 효과을 부여하여 증상 완화를 개선한다는 것이다.
제1 양태에서, 본 발명은 치핵을 치료하는데 유효한 하나 이상의 약물과, 총조성물의 중량을 기준으로 하여, 겔화제로서의 수용성 셀룰로즈 유도체 약 0.2 내지 약 10중량%, 프로필렌 글리콜 약 5 내지 약 45중량% 및 물 약 94중량% 이하를 포함하는 담체를 함유하는 수성 겔 조성물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 치핵을 치료하는데 유효한 하나 이상의 약물과, 총 조성물의 중량을 기준으로 하여, 겔화제로서의 수용성 셀룰로즈 유도체 약 0.2 내지 약 10중량%, 프로필렌 글리콜 약 5 내지 약 45중량% 및 물 약 94중량% 이하를 포함하는 담체를 함유하는 수성 겔 조성물을 직장내 및/또는 항문직장 부위에 투여함을 포함하여, 치핵에 걸린 사람의 치핵을 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 국소용 코르티코스테로이드를 제외한, 치핵을 치료하는데 유효한 하나 이상의 약물과, 총 조성물의 중량을 기준으로 하여, 겔화제로서의 수용성 셀룰로즈 유도체 약 0.2 내지 약 10중량%, 프로필렌 글리콜 약 5 내지 약 45중량% 및 물 약 94중량% 이하를 포함하는 담체를 함유하는, 치핵 및/또는 항문직장 질환을 치료하기 위한 직장내 투여용 수성 겔 조성물을 제공한다.
최적의 윤활 및 분산 특성을 제공하기 위해서는, 물에 대한 셀룰로즈 유도체 및 보습제의 비는, 겔 점도가 20℃에서 약 25,000 내지 약 150,000mPa·s(Brookfield DVⅡ+ 상에서 스핀들 S96을 사용하여 10rpm에서 측정됨)이 되도록 하는 범위가 바람직하다. 바람직하게는, 점도의 범위는 20℃에서 40,000 내지 100,000mPa·s이다.
바람직한 양태에서는 당해 겔 조성물은 이의 총 중량을 기준으로 하여, 수용성 셀룰로즈 유도체 약 0.5 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 4중량%,가장 바람직하게는 약 2중량％를 포함한다. 겔화제로서 유용한 셀룰로즈 유도체의 예는 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 메틸하이드록시에틸셀룰로즈, 메틸하이드록시프로필셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 및 이들의 배합물이다. 바람직한 겔화제는 하이드록시에틸셀룰로즈이다.
또한, 당해 조성물이 프로필렌 글리콜을 약 10 내지 약 30중량%, 바람직하게는 약 12 내지 약 18중량%, 가장 바람직하게는 약 15중량%의 양으로 포함하는 것이 바람직하다.
당해 제형내에 존재하는 물은 유리하게는 사용시 냉각 효과를 제공해 주고, 기타 성분, 특히 겔화제의 양에 조정하여 겔에 만족할 만한 점도를 제공해줄 수 있다. 점도는 겔이 너무 유동적이지 않고 항문에 적용시 이에 잔류되도록 충분히 높지만, 겔이 튜브 또는 기타 투여기로부터 만족할 만한 정도로 투여될 수 있도록 충분히 낮은 것이 바람직하다. 물을 기본으로 하는 겔의 추가 이점은, 일반적으로 낮은 점도를 달성하기 위하여 유지를 기본으로 하는 연고를 고온으로 충전시킨 후 튜브를 냉각시키는 것과는 달리, 투여기를 냉온으로 충전시킬 수 있다.
목적하는 수분 함량을 달성하기 위하여, 물을 일부 또는 전부 하마멜리스수(hamamelis water)의 형태로 가하여 혼입시킬 수 있다. 하마멜리스수는 수렴성을 지닌 무색 투명한 액체이다. 수렴제는 국소적이고 제한된 효과을 위해 피부 또는 점막에 적용할 경우에 효과적이다. 수렴제는 피부 세포내의 단백질을 응집시킴으로써 이의 기초 조직을 보호하고 상기 세포 용적을 감소시킨다. 적절하게 사용하는 경우, 수렴제는 점액 및 기타 분비물을 감소시키고, 국소적 항문직장 자극과 염증의 완화를 도울 수 있다.
10 내지 50% 농도의 하마멜리스수가 항문직장 질환에서 외부 수렴제로서 권장된다. 새로이 절단하여 부분적으로 건조시킨 하마멜리스 비르기니아나 엘(Hamamelis virginiana L)의 휴면중인 어린 가지를 수중에서 냉침시킨 후, 증류시키고, 이 증류물에 필수 양, 예를 들면, 약 13 내지 15%v/v의 에탄올을 가하여, 하마멜리스수를 제조한다. 본 발명의 조성물에 사용된 하마멜리스수의 전형적인 양은 총 조성물의 약 10 내지 약 60중량%, 예를 들면, 35 내지 55중량%, 바람직하게는 약 50중량%이다. 물을 추가로 가하여 점도를 목적하는 바대로 조정할 수 있다. 따라서, 하마멜리스수는 당해 조성물에 대한 하나 이상의 활성 성분의 공급원(즉, 수렴제)으로서 뿐 아니라 수분 함량의 일부 또는 전부를 제공하기 위한 공급원으로서 작용한다. 에탄올이 하마멜리스수에 존재하므로 본 발명의 제형의 또다른 구성 성분일 수 있다. 에탄올의 존재는 또한 활성 성분의 용해도를 증진시키며, 총 조성물 중량의 0 내지 약 10중량%를 차지할 수 있다.
배변에 수반되는 통증을 완화시키고/시키거나 증상 완화를 제공하기 위하여 기타 성분 및 활성 성분, 특히 기타 수렴제, 혈관수축제, 국소용 스테로이드성 소염제(예: 하이드로코르티손 또는 프레드니졸론) 및/또는 국소용 마취제를 본 발명의 겔 조성물에 혼입시킬 수 있다. 바람직하게는 이러한 활성 성분은 수용성(예를 들면, 이온성)이며, 이 경우에 활성 성분이 용액중에 유지되기 때문에 담체 기재는 더욱 신속하게 작용을 개시할 수 있다. 당해 겔의 점성은 또한 흘러내림으로 인한 물리적 손실 위험을 최소화시켜 준다.
사용될 수 있는 수렴제의 예는 산화아연과 칼라민이다. 그러나, 하마멜리스수가 수렴제로서 특히 바람직한데, 이는 용액으로 존재함으로써 본 발명의 친수성 담체 기재에 특히 적합하고 서로 혼화성이기 때문이다. 기타 성분 및 활성 구성분이 무색인 것이 특히 바람직하며 이러한 이유로 인해 하마멜리스수가 또한 특히 바람직한데, 이는 하마멜리스수가 투명한 제형을 제공하기 때문이다. 본 발명에 의해 제공되는 투명한 결정성 제형이 또한 매우 바람직한데, 이는 겔의 투명성이 사용자에 의해 청결함을 나타내는 것으로 인지되어 사용자의 신뢰와 승인을 최적화시키기 때문이다.
사용될 수 있는 혈관수축제의 예는 페닐에프린 하이드로클로라이드, 에페드린 설페이트, 에핀에프린 및 에핀에프린 하이드로클로라이드이다. 바람직한 혈관수축제는 총 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 0.35중량% 이하, 예를 들면, 약 0.1 내지 약 0.3중량%, 바람직하게는 약 0.25중량%의 양의 페닐에프린 하이드로클로라이드이다.
페닐에프린 HCl은 히스타민 방출에 의해 유발된 가려움을 완화시키고 항문직장 부위의 충혈을 저하시키는 것으로 여겨진다. 이는 주로 알파-아드레날린 작동성 수용체에 대해 작용하며, 노르에핀에프린 치환에 의해서라기 보다는 수용체에 대한 직접적인 효과에 의해 혈관수축을 가져온다. 권장되는 투여량은 0.25%로 1일 4회 이하 투여한다. 페닐에프린을 사용하는 경우, 본 발명자들은 당해 제형내에 산화방지제 시스템을 혼입시키는 것이 안정화 양태에서 특히 유리하다는 것을 밝혀내었다.
본 발명의 조성물에 활성 성분으로서 혼입될 수 있는 국소용 마취제로는 벤조카인(예; 5 내지 20중량%), 벤질 알콜(예; 1 내지 4중량%), 디부카인(HCl)(예; 0.25 내지 1중량%), 리도카인(예; 0.5 내지 5중량%), 프라목신 하이드로클로라이드(예; 약 1중량%) 및 테트라카인(HCl)(예; 0.5 내지 1중량%) 등이 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 필수적으로, 총 조성물의 중량을 기준으로 하여, 하마멜리스수 약 50중량% 이하; 프로필렌 글리콜 약 10 내지 약 20중량%; 하이드록시에틸셀룰로즈 약 1 내지 약 2.5중량%; 및 총 100중량%가 되게 하는 양의 물로 이루어진, 치핵 치료용 조성물을 제공한다. 페닐에프린 하이드로클로라이드가 약 0.2 내지 0.3중량%의 양으로 존재할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 또한 산화방지제 및 방부제를 포함한 부형제를 필요에 따라 추가로 포함할 수 있다. 페닐에프린 HCl을 활성 성분으로서 사용하는 경우에 바람직한 산화방지제는 나트륨 시트레이트(0.3 내지 20%), 나트륨 메타비설파이트(0.01 내지 1%) 및 이나트륨 에데테이트(0.005 내지 0.1%)이다(여기서, 괄호안의 수치는 바람직한 농도를 나타낸다). 사용될 수 있는 방부제로는 메틸 및/또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 등이 있다.
특히, 바람직한 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 가용성 담체를 혼입한 수성 투명 겔 형태의, 본원에서 기술한 바와 같은 국소용 치핵 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 성분들을 임의의 편리한 순서로 혼합한 다음 겔을 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직한 순서에서는, 본 발명의 조성물은, 수용성셀룰로즈 유도체를 일정 분획(예; 약 2/3)의 프로필렌 글리콜중에 분산시키고, 이 물에 경우에 따라 하마멜리스수와 추가의 임의의 활성 약물 성분을 포함하는 구성분과 프로필렌 글리콜의 나머지를 가함으로써 제조될 수 있다. 이로써 생성된 혼합물을 겔이 형성될 때까지, 예를 들면 1시간 이하 동안 교반시킨다.
실시예 1
활성물로서의 하마멜리스수와 페닐에프린 하이드로클로라이드를 기본으로 하는 본 발명의 겔 조성물은 다음의 개략적 방법으로 제조한다:
혼입시키고자 하는 모든 염(페닐에프린 하이드로클로라이드, 나트륨 시트레이트, 나트륨 메타비설파이트 및 이나트륨 에데테이트)을 하마멜리스수 및 탈이온수에 용해시켜 투명한 용액을 수득한다. 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트를 사용될 프로필렌 글리콜 양의 약 1/3에 용해시키고 염 용액에 가한다. 수용성 셀룰로즈 유도체(하이드록시에틸셀룰로즈)를 나머지(약 2/3) 프로필렌 글리콜중에 분산시키고 염/p-하이드록시벤조에이트 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 투명하고 균질한 겔이 형성될 때까지 재킷달린 귀스티(Giusti) 용기내에서 교반시키고 균질화시킨다. 이러한 제조 과정중에는 가열이 필요하지 않으므로, 모든 단계를 주위 온도에서 수행할 수 있다.
상기 방법에 따라 후술되는 투명한 겔 조성물을 제조한다:
Figure pct00001
Figure pct00002
제조 공정은 다음과 같다:
1. 작업장과 장비는 청결해야 한다. 50ℓ 들이 귀스티 파르믹스(Giusti Pharmix)(J. 11544B) 용기 내부를 70% 에탄올 용액에 함침시킨 청결한 천으로 닦는다.
2. 증류시킨 위치 하젤(하마멜리스수) 25.0kg 및 탈이온수 15.8kg을 귀스티 용기내에 넣어 둔다. 초기 온도를 기록한다.
3. 페닐에프린 HCl 0.125kg, 나트륨 시트레이트 0.150kg, 이나트륨 에데테이트 0.05kg 및 나트륨 메타비설파이트 0.25kg을 귀스티 용기에 가하고, 이중반전 교반기 및 유화 장치를 사용하여 교반시킨다. 교반 시간: 25분, 이중 반전 교반기 속도: 내부 14rpm; 외부 30rpm, 유화 장치 속도: 저속(1400rpm).
4. 별도의 스테인레스 강 용기내로, 메틸 p-하이드록시벤조에이트 0.10kg 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트 0.025kg을 10cm 정방형 패들이 설치된 추진체 교반기(Ika-Labortechnik RW20DZM)(250rpm)를 사용하여 용해될 때까지 프로필렌 글리콜 2.5kg에 가한다. 교반 속도: 250rpm. 교반 시간: 20분.
5. 단계 4로부터의 용액을 귀스티 용기에 가하고 이중반전 교반기 및 유화 장치를 사용하여 교반시킨다. 교반 시간: 20분, 이중반전 교반기 속도: 내부 14rpm; 외부 30rpm, 유화 장치 속도: 저속(1400rpm).
6. 단계 4로부터의 동일한 스테인레스 강 용기에 프로필렌 글리콜 5.0kg을 추진체 교반기로 교반시키면서 가한다. 하이드록시에틸 셀룰로즈(나트로졸 250 HHX-Pharm., Aqualin Ltd.제조) 1kg을 완전히 분산될때까지 서서히 가한다. 교반 시간: 20분, 교반 속도: 250rpm.
7. 단계 5로부터의 분산액을 매우 서서히 귀스티 용기에 가하고 이중반전 교반기 및 유화 장치를 사용하여 교반한다.
8. 이 생성물을 외부 교반기만을 사용하여 진공하에 교반시켜 상기 생성물을 탈기 시킨다. 최종 온도를 기록한다. 교반 시간: 30분, 외부 교반기 속도: 30rpm, 압력:-1bar.
9. 이 생성물을 25g 및 50g 튜브에 충전시키기에 앞서 스테인레스 강 용기에 옮긴다.
제형의 물리적 특성은 다음과 같다:
pH: 6.07
점도: 43,500mPa·s
밀도: 1.014g/㎤
외관: 투명한 겔
실시예 2
겔 제형 6 및 7을 후술하는 바에 따라 제조한다:
겔화 시스템: 나트로졸(250 HHX-Pharm)(하이드록시에틸셀룰로즈)
산화방지제/킬레이트 시스템: 나트륨 시트레이트
나트륨 메타비설파이트
이나트륨 에데테이트
방부제 시스템: 메틸 p-하이드록시벤조에이트
프로필 p-하이드록시벤조에이트
활성물: 하마멜리스수(증류시킨 위치 하젤) 및 페닐에프린 HCl
a) 제형 6
사용된 %양은 다음과 같다:
Figure pct00003
사용된 방법은 실시예 1에서 설정된 바와 같다. 즉,
- B를 D에 용해시킨다. 별도로 놓아 둔다.
- 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트를 용해될 때까지 프로필렌 글리콜 1/3중에 용해시킨다(약 30분간 교반).
- C를 B+D에 가한다.
- 나트로졸을 프로필렌 글리콜에 예비분산시키고, (B+D+C) 용액에 가한다.
- 투명한 겔이 형성될때까지 교반시킨다(약 1시간).
b) 제형 7
다음 양을 사용하여 유사한 제형을 제조한다:
Figure pct00004
Figure pct00005
양 경우 모두에 있어서, 다음의 물리적 특성을 갖는 겔을 수득한다:
Figure pct00006
점도를, 브룩필드 점도계 모델 DVⅡ 및 S96 스핀들을 사용하여 20℃에서 10rpm의 회전 속도로 측정한다.
점도 및 pH값은 국소용 겔 제형에 허용될 수 있다.
실시예 3
실시예 2a)와 유사한 방법으로, 스테로이드성 소염제를 함유하고, 다음과 같은 성분의 양을 갖는 본 발명의 겔 제형을 제조한다:
Figure pct00007
Figure pct00008
실시예 4
본 실시예는 본 발명의 투명한 국소용 겔 제형의 대규모(50kg) 제조를 예시하고 있다.
사용된 제조 방법은 다음과 같이 요약된다:
단계 1. 증류시킨 위치 하젤 및 증류수를 75ℓ들이 귀스티 용기내에 놓아 둔다.
단계 2. 페닐에프린 HCl, 나트륨 시트레이트, EDTA 및 나트륨 메타비설파이트를 귀스티 용기에 가하고 30rpm으로 교반시키고 25분간 저속(1400rpm)으로 유화시킨다.
단계 3. 별도의 강 용기 및 정방형 패들이 설치된 교반기(Ika-Labortechnik RW20DZM)를 사용하여 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트를 총 프로필렌 글리콜의 1/3중에 30분간 용해시킨다.
단계 4. 단계 3로부터의 용액을 귀스티 용기에 가하고 25rpm으로 교반시키고 20분간 저속(1400rpm)으로 유화시킨다.
단계 5. 상기에서 사용된 것과 동일한 강 용기에서, 앞서의 교반기 및 패들을 사용하여 나트로졸을 나머지 프로필렌 글리콜(총 함량의 2/3)중에 30분간 분산시킨다.
단계 6. 단계 5로부터의 분산액을 매우 서서히 귀스티 용기에 따라 붓고 30rpm으로 교반시키고 30분간 저속(1400rpm)으로 유화시킨다. 이 생성물을 -1bar에서 탈기시킨다.
다음 양을 사용한다:
Figure pct00009
Figure pct00010
대규모 배치의 물리적 특징은 다음과 같이 측정한다:
밀도
(Paar DMA 38 밀도 측정계)
2개 샘플의 밀도를 20℃에서 측정한다.
결과: a) 1.0143g/cm
b) 1.0144g/cm
pH 측정
(실험실 pH 측정계 PHM 92)
2개 샘플의 pH 값을 20℃에서 측정한다.
결과: a) 6.07
b) 6.06
점도 측정
2개 샘플의 점도를 브룩필드 DVⅡ+ 점도계를 사용하여 측정한다.
(스핀들 S96, 10RPM, 20℃)
결과: a) 39,000mPa·s
b) 40,000mPa·s
상기 실시예들의 제형을 직장내 투여용으로 변형시킨 적용기를 사용하여 각 튜브에 충전시킨다. 또다른 한편으로는, 당해 제형의 유동 특성이 손으로의 투여를 가능케 한다.
비교 실시예
a) 루브라젤(Lubrajel; 다음에 기술됨)의 겔 형성제로서의 적합성을 다음 실시예에서 검사한다. 루브라젤은 다음 물리적 특성을 지닌다:
형태 점성 겔
색상 무색 투명
pH 5.0 내지 6.0(전형적)
섬광점 난연성
수용해도 완전히 용해됨
루브라젤은 수화 중합성 복합체로서 언급될 수 있으며, 이의 수화 수는 노출된 대기의 습도에 의해 변화될 수 있다. 나트륨 글리세레이트를 메타크릴산 중합체와 반응시키고, 소량의 프로필렌 글리클로 안정화시킨 다음, 생성된 생성물의 수화를 억제시켜 클라트에트를 형성시킨다. 이러한 글리세레이트 폴리하이드레이트복합체는 현저하게 안정하며 이와 결합된 물의 방출을 어렵게 한다.
소량의 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트의 첨가는 미생물 성장을 억제하는데 도움이 된다.
루브라젤은 알레르기 비-유발성 및 뛰어난 보습성을 특징으로 한다. 이는 질내 윤활제 및 내시경 검사법에서의 윤활제로서 사용되기 때문에 만족할 만한 비히클을 생성시킬 것으로 기대된다.
치핵 치료용 겔 제형을 제조하는데 있어서의 루브라젤의 적합성은 다음과 같이 검사한다:
1. 루브라젤 MS는 10rpm/S96에서 99×103mPa·s를 초과하는 점도를 갖는다. 물로 40%w/w까지 희석시키면, 혼합물은 허용되는 조직(texture)과 점도(약 80×103mPa·s ＠10rpm/S96)를 갖는다.
2. 상기 겔에 페닐에프린 HCl 분말 0.25%w/w를 가한다.
결과: 점도 약 26×103mPa·s ＠10rpm/S96
염의 첨가는 점도의 현저한 감소를 야기시키며, 이는 이온성 물질이 망상(clathrate) 구조를 명백히 파괴시킨다는 것을 나타낸다.
상기 국소용 제형의 점도값 및 조직은 허용될 수 없다.
3. 페닐에프린 HCl 0.25%w/w, Na 시트레이트 0.3%w/w, Na 메타비설파이트 0.5%w/w 및 이나트륨 에데테이트 0.1%w/w를 루브라젤 MS에 가한다.
결과: 점도 약 17×103mPa·s ＠10rpm/S96
분말로서의 염의 첨가는 점도를 현저하게 저하시키면서 루브라젤 구조를 파괴시킨다. 이러한 국소용 제형의 점도값 및 조직은 허용될 수 없다.
4. 페닐에프린 HCl을 물에 예비용해시켜 최종 농도 50%w/w를 수득한다.
루브라젤 MS, 페닐에프린 HCl 0.25%w/w
결과: 점도 약 30×103mPa·s ＠10rpm/S96
b) 활성물로서 페닐에프린을 함유하는 카보폴 겔을 형성시킨다. 생성된 겔은 매우 수성이고 비-윤활성인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 제형의 우수한 윤활 특성은 다음의 비교 시험으로 입증된다.
윤활성 시험
윤활성 시험은 상기 단계 1로부터의 루브라젤 MS(점도 80,000mPa·s)와 상기 실시예 2에 기술된 나트로졸 제형(점도 66,000mPa·s)을 비교하여 수행한다.
이러한 시험에서, 15명의 사람에게 상기 두 제형을 손가락으로 발라본 다음 어떤 것이 보다 더 유지성 느낌을 주면서 윤활감을 주는지에 대해 기록하도록 하였다. 13명의 응답자가 당해 실시예 2의 나트로졸 겔이 보다 더 윤활성이 높다고 응답한 반면, 단지 1명의 응답자만이 단계 1의 루브라젤 MS 겔을 선호하였으며, 나머지 1명의 응답자는 선호하는 것이 없다고 하였다.

Claims (14)

  1. 치핵, 항문직장 질환 또는 이들 질환 모두를 치료하는데 유효한 하나 이상의 약물(국소용 코르티코스테로이드는 제외)과, 총 조성물의 중량을 기준으로 하여, 겔화제로서의 수용성 셀룰로즈 유도체 0.2 내지 10중량%, 프로필렌 글리콜 5 내지 45중량% 및 물 94중량% 이하를 포함하는 담체를 함유하는, 치액, 항문직장 질환, 또는 이들 질환 모두를 치료하기 위한 직장내 투여용 수성 겔 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 약물이 수렴제, 혈관수축제, 소염제 및 국소 마취제 중에서 선택되는 수성 겔 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 수렴제가 하마멜리스수인 수성 겔 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 하마멜리스수가 총 조성물의 중량을 기준으로 하여, 10 내지 60중량％의 양으로 존재하는 수성 겔 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 하마멜리스수가 총 조성물의 중량을 기준으로 하여, 50 중량％의 양으로 존재하는 수성 겔 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 페닐에프린 하이드로클로라이드, 에페드린 설페이트, 에핀에프린 및 에핀에프린 하이드로클로라이드 중에서 선택된 혈관수축제, 또는 당해 혈관수축제와 산화방지제 시스템을 포함하는 수성 겔 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 총 조성물의 중량을 기준하여 하여, 0.35중량% 이하의 양의 페닐에프린 하이드로클로라이드와, 나트륨 시트레이트, 나트륨 메타비설파이트 및 이나트륨 에데테이트를 포함하는 산화방지제 시스템을 포함하는 수성 겔 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 셀룰로즈 유도체가 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 메틸하이드록시에틸셀룰로즈, 메틸하이드록시프로필셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 및 이들의 배합물 중에서 선택되는 수성 겔 조성물.
  9. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 셀룰로즈 유도체가 하이드록시에틸셀룰로즈인 수성 겔 조성물.
  10. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 셀룰로즈 유도체가 총 조성물의 중량을 기준으로 하여, 0.5 내지 5중량％의 양으로 존재하는 수성 겔 조성물.
  11. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 프로필렌 글리콜이 총 조성물의 중량을 기준으로 하여, 10 내지 20중량％의 양으로 존재하는 수성 겔 조성물.
  12. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 점도가 20℃에서 25,000 내지 150,000mPa·s인 수성 겔 조성물.
  13. 총 조성물의 중량을 기준으로 하여, 하마멜리스수 50중량% 이하; 프로필렌 글리콜 10 내지 20중량%; 하이드록시에틸셀룰로즈 1 내지 2.5중량%; 및 총 100중량%가 되게 하는 양의 물로 이루어진, 치핵 치료용 조성물.
  14. 총 조성물의 중량을 기준으로 하여, 하마멜리스수 50중량%; 프로필렌 글리콜 10 내지 18중량%; 하이드록시에틸셀룰로즈 1 내지 3중량%; 페닐에프린 하이드로클로라이드 0.2 내지 0.3중량 및 총 100중량％가 되게 하는 양의 증류수로 이루어진, 치핵 치료용 조성물
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