PT785770E - Composicoes para hemorroidas e metodo de utilizacao - Google Patents

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Description

- 1 - DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES PARA HEMORROIDAS E MÉTODO DE UTILIZAÇÃO”
Este invento relaciona-se com composições para hemorroidas e com um método para o tratamento de hemorroidas e/ou de doenças da região anorrectal usando composições em gel. Mais particularmente o invento relaciona-se com composições em gel para administração intrarrectal no tratamento de hemorroidas e/ou de doenças da região anorrectal e com processos para a preparação das referidas composições sob a forma de gel.
As hemorroidas são veias varicosas na membrana mucosa no interior ou precisamente fora do recto. Podem ser causadas por obstipação e esforço a ela associado nos movimentos de passagem. A pressão excessiva envolvida pode levar a que uma prega do revestimento mucoso do recto deslize para baixo, originando um apero das veias e subsequente irritação.
As mulheres durante a gravidez estão particularmente propensas para sofrerem de hemorroidas devido à pressão nas veias do abdómen. Outras causas incluem doenças do tracto digestivo que originam infecção anal, e cirrose do fígado, em que pode ocorrer obstrução do fluxo sanguíneo induzindo pressão aumentada nas veias hemorroidárias.
Uma vez formadas as hemorroidas elas podem ainda deteriorar-se ou sofrerem roptura quando submetidas à pressão adicional durantes crises de obstipação e esforço ou devido a pressão externa resultante da posição sentada
VfiA* -2- durante qualquer período de tempo. Hemorroidas com ruptura e que sangram são susceptiveis de infecção e a tumefacção causada por inflamação pode também exacerbar as hemorroidas por pressão das veias. É possível assim que os problemas hemorroidários se deteriorem progressivamente a não ser que se tome uma atitude eficaz. Métodos de tratamento para as hemorroidas incluem sedação por imersão num banho quente, aplicação de unguentos e de supositórios e cirurgia a fim de controlar sangramentos e remover as veias varicosas. Uma combinação desses tratamentos pode ser utilizada no tratamento da doença.
Um certo número de formulações das técnicas anteriores para o tratamento das hemorroidas sugere a possibilidade de administração sob a forma de gel. A Patente dos E.U.A. No. 4.518.583 descreve uma composição consistindo em ureia, peróxido de hidrogénio ou peróxido de benzoilo, um anestésico e um veículo tendo como base uma solução viscosa de polivinil-pirrolidona em glicerina. A Patente dos E.U.A. No. 4.945.084 indica a adição de sucralfato a composições para hemorroidas e ilustra uma formulação em gel tendo como base Samuet. Não se encontra presente agente de humidificação ou de lubrificação. A Publicação EP No. 225832 descreve uma composição sob a forma de gel contendo um agente de gelificação de sílica e um óleo vegetal de origem natural que foi hiperoxigenado. A Patente dos E.U.A. No. 4.518.583 indica uma composição que se pode apresentar sob a forma de gel para utilização no tratamento de hemorroidas e de doenças anorrectais compreendendo um peróxido e contendo glicerina como agente de humidificação, emoliente e lubrificante.
Composições hemorroidárias tópicas habitualmente comercializa- -3- V1 das são unguentos ou supositórios para aplicação diracta à parte ou região afectada do organismo. Essas composições são geralmente baseadas num veículo compreendendo um ou mais componentes gordos, oleosos ou gordurosos que são usados para proporcionar propriedades lubrificadoras à composição e desse modo facilitar a administração da composição pelo utilizador. O objectivo desse tratamento consiste em proporcionar ao utilizador vários graus de alivio sintomático em particular antes e durante a defecação.
Uma das principais desvantagens das composições à base de componentes gordos, gordurosos ou oleosos como veículos consiste nas manchas ou sujidade das roupas que acompanham a sua utilização. Composições aquosas, por outro lado, são mais fáceis de remover das roupas. Adicionalmente quando são aplicadas composições gordurosas às partes afectadas, pela mão, os utilizadores podem experimentar dificuldades ao lavar as mãos para que fiquem completamente limpas. Ainda uma outra desvantagem consiste no facto das drogas hidrofílicas serem insolúveis ou terem fraca solubilidade em veículos gordos, oleosos ou gordurosos e assim a absorção de droga a partir dessas composições poderá ser fraca. O documento EP-A-0386960 apresenta uma composição em gel anti-hemorroidária farmacêutica estável e o documento US-A-4383986 apresenta uma composição para hemorroidas.
Entretanto existe a necessidade de encontrar um veículo hemor-roidário com propriedades lubrificantes satisfatórias possuindo entretanto propriedades reduzidas de produção de manchas ou sujidade e que proporcione biodisponibilidade melhorada da droga.
Verificou-se, de um modo surpreendente, que um gel tendo como -4- base um derivado da celulose solúvel na água como agente de gelificação, propilenoglicol como agente de humidificação e água em graus definidos possui excelentes propriedades de lubrificação e propriedades de retenção de água de modo a proporcionar alívio sintomático eficaz para os doentes que sofrem de hemorroidas. Uma tal base gel aquosa é também particularmente compatível com ingredientes activos iónicos. Outras vantagens da referida base gel consistem no facto de se evitarem componentes oleosos, gordurosos e gordos, de ser miscível com a água, e de ser transparente desse modo evitando manchas ou sujidade na roupa. Pode também ser facilmente lavada das mãos do utilizador. A combinação de agente de gelificação e de agente de humidificação também proporciona excelentes propriedades de retenção de água após aplicação ao ânus desse modo proporcionando um efeito lubrificante a longo prazo até e durante a defecação. Ainda uma outra vantagem consiste no facto de um grande conteúdo de água proporcionar um efeito de arrefecimento e de sedação ao utilizador proporcionando alívio sintomático melhorado.
Num primeiro aspecto, este invento proporciona a utilização de uma composição em gel aquoso que contem uma ou mais drogas eficazes no tratamento das hemorroidas e um veículo compreendendo um derivado da celulose solúvel na água como agente de gelificação numa quantidade variando entre cerca de 0,2% e cerca de 10% em peso da composição total, propilenoglicol numa quantidade variando entre cerca de 5% e cerca de 45% em peso da composição total e água numa quantidade indo até 94% em peso da composição total.
Este invento refere-se também a um método para o tratamento das hemorroidas num ser humano que compreende a administração por via intrarrectal e/ou à região anorrectal de uma composição em gel aquoso que contem uma ou mais drogas eficazes nesses tratamento e um veículo -5- compreendendo um derivado da celulose solúvel na água como agente de gelificação numa quantidade variando entre cerca de 0,2% e cerca de 10% em peso da composição total, propilenoglicol numa quantidade variando entre cerca de 5% e cerca de 45% em peso da composição total e água numa quantidade indo até 94% em peso da composição total.
Num outro aspecto, este invento porporciona uma composição em gel aquoso para administração por via intrarrectal no tratamento de hemorroidas e/ou no tratamento de doença anorrectal que contem uma ou mais drogas eficazes nesses tratamento excluindo corticosteroides e um veículo compreendendo um derivado da celulose solúvel na água como agente de gelificação numa quantidade variando entre cerca de 0,2% e cerca de 10% em peso da composição total, propilenoglicol numa quantidade variando entre cerca de 5% e cerca de 45% em peso da composição total e água numa quantidade indo até cerca de 94% em peso da composição total.
Para proporcionar propriedades de lubrificação e de administração óptimas, é preferido que a proporção entre derivado da celulose e o agente de humidificação e água seja tal que um gel tenha uma viscosidade variando entre cerca de 25.000 cps (25.000 mPas) e cerca de 150.000 cps (150.000 mPas) @ 20° C (tal como é medido usando fuso 596 @10 rpm num Brookfield DVII+). De preferência a viscosidade varia entre 40.000 e 100.000 cps (40.000 e 100.000 mPas).
Numa apresentação preferida a formulação em gel compreende de cerca de 0,5 a cerca de 5% em peso do peso total de derivado da celulose solúvel na água, de preferência cerca de 1 a cerca de 4% em peso e com a maior preferência cerca de 2% em peso. Exemplos de derivados da celulose úteis como agentes de gelificação são hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metil -6- celulose, metil-hidroxietilcelulose, metil-hidroxipropilcelulose e carboximetil-celulose e suas combinações. O agente de gelificação preferido é hidroxi-etilcelulose.
Também preferidas são composições compreendendo propilenogli-col numa quantidade variando entre cerca de 10 e cerca de 30% em peso, de preferência entre cerca de 12 e cerca de 18% em peso, com a maior preferência cerca de 15% em peso. A água presente na formulação proporciona, de um modo vantajoso, um efeito de arrefecimento na utilização e pode ser ajustada em relação às quantidades dos outros ingredientes especialmente o agente de r gelificação para dar origem a uma viscosidade satisfatória do gel. E preferido que a viscosidade seja suficientemente elevada de modo a que o gel não seja demasiadamente móvel e desse modo possa ser retido no ânis quando lhe seja aplicado, embora suficiente baixa de modo a que o gel possa ser aplicado de um modo satisfatório a partir do tubo ou de qualquer outro distribuidor. Uma outra vantagem de um gel à base de água consiste no facto dos fornecedores poderem ser cheios a frio ao contrário dos unguentos à base de gordura que são geralmente cheios a quente para se conseguir uma viscosidade mais baixa de modo a que os tubos possam ser cheios antes do arrefecimento.
Para se conseguir o conteúdo de água desejado, a água deverá ser incorporada pela adição de uma parte ou toda sob a forma de água de hamamélis. Água de hamamélis é um líquido incolor transparente com propriedades adstringentes Os adstringentes são eficazes quando aplicados à pele ou às membranas mucosas para um efeito local e limitado. Os adstringentes coagulam a proteína nas células da pele, desse modo protegendo o tecido subjacente e diminuindo o volume celular. Quando utilizados de um modo apropriado, os -7- adstringentes fazem diminuir o muco e outras secreções e ajudam a aliviar a irritação e a inflamação anorrectal local. A água de hamamélis numa concentração de 10-50% é recomendada como um adstringente para utilização externa em afecções anorrectais. A água de hamamélis é preparada macerando galhos inactivos recentemente cortados e parcialmente secos de Hamamélis virginiana L em água, destilando e adicionando a quantidade necessária de etanol ao produto destilado, por exemplo cerca de 13 a 15% v/v. Quantidades típicas de água de hamamélis usadas nas composições deste invento compreendem de cerca de 10 a cerca de 60% em peso da composição total, por exemplo 35-55%, de preferência cerca de 50% em peso. Água adicional pode ser adicionada para ajustar a viscosidade até ao valor desejado. Consequentemente a água de hamamélis funciona tanto como fonte de um ingrediente activo para a composição (isto é um adstringente) como também para proporcionar algum ou todo o conteúdo de água. Etanol está presente na água de hamamélis e pode assim ser outro constituinte da formulação deste invento. A presença de etanol também aumenta a solubilidade dos constituintes activos e pode compreender 0 a cerca de 10% em peso da composição total.
Outros ingredientes e constituintes activos podem ser incorporados na composição em gel deste invento especialmente outros adstringentes, vaso-constritores, anti-inflamatórios esteroides tópicos, tais como hidrocortisona ou prednisolona, e/ou anestésicos locais para proporcionar alívio sintomático e/ou melhorar a dor que acompanha a defecação. De preferência esses ingredientes activos são solúveis na água (por exemplo iónicos) e nesse caso a base veículo permite um início mais rápido do início da acção visto que os agentes activos são mantidos em solução. As propriedades viscosas do gel também minimizam o risco físico de perda devido a escoamento. -8-
Exemplos de adstringentes que podem ser usados são óxido de zinco e calamina. Contudo a água de hamamélis é particularmente preferida como adstringente visto que sendo uma solução é particularmente apropriada para, e mutuamente compatível com, a base veículo hidrofílica deste invento. É especialmente preferido que os ingredientes e os constituintes activos sejam incolores e por esta razão a água de hamamélis é também particularmente preferida visto proporcionar uma formulação transparente. Formulações transparentes cristalinas que são proporcionadas por este invento são também muito preferidas visto que a transparência do gel é encarada pelo utilizador como representando limpeza desse modo optimizando a confiança do utilizador e a aceitação por parte do utilizador.
Exemplos de vasoconstritores que podem ser usados são hidrocloreto de fenilefrina, sulfato de efedrina, epinefrina e hidrocloreto de epinefrina. O vasoconstritor preferido é hidrocloreto de fenilefrina numa quantidade até cerca de 0,35% p/p da composição total, por exemplo cerca de 0,1 a cerca de 0,3%, de preferência cerca de 0,25%.
Pensa-se que HC1 de fenilefrina alivia a comichão por libertação de histamina e reduz a congestão na área anorrectal. Actua principalmente sobre os receptores alfa-adrenérgicos e produz vasoconstrição mais por um efeito directo sobre receptores do que por deslocamento da norepinefrina. A dosagem recomendada é de 0,25% aplicada até 4 vezes por dia. Verificámos que quando se utiliza fenilefrina é particularmente vantajoso para a estabilidade que se incorpore um sistema antioxidante na formulação.
Anestésicos locais que podem ser incorporados como ingredientes -9- Γ activos nas composições deste invento incluem benzocaina (por exemplo 5 a 20% em peso), álcool benzílico (por exemplo 1 a 4% em peso); dibucaina (HC1) (por exemplo 0,25 a 1% em peso); lidocaina (por exemplo 0,5 a 5% em peso); hidrocloreto de pramoxine (por exemplo cerca de 1% em peso) e tetracaina (HC1) por exemplo 0,5 a 1% em peso).
Num outro aspecto este invento proporciona uma composição para o tratamento de hemorroidas consistindo essencialmente em água de hamamélis até cerca de 50% em peso da composição total; propilenoglicol de cerca de 10 a cerca de 20% em peso da composição; hidroxietilcelulose de cerca de 1 a cerca de 3% ou 2,5% em peso, e água qs 100 por cento em peso. Hidrocloreto de fenilefrina pode também estar presente numa quantidade variando entre cerca de 0,2 e 0,3% em peso. A composição do invento pode também compreender outros excipientes incluindo antioxidantes e agentes de conservação como seja requerido. Quando se utiliza HC1 de fenilefrina como um ingrediente activo antioxidantes preferidos são citrato de sódio (0,3 a 20%), metabissulfito de sódio (0,01 - 1%) e edatato de dissódio (0,005 a 0,1%) onde os valores entre parenteses indicam as concentrações preferidas. Agentes de conservação que podem ser usados incluem p-hidroxibenzoato de metilo e/ou de propilo.
Num aspecto especialmente preferido este invento proporciona uma composição para hemorróidal tópica tal como é aqui descrita sob a forma de um gel transparente aquoso incorporando um ou mais agentes activos solúveis.
As composições deste invento podem ser preparadas misturando os ingredientes em qualquer ordem conveniente e permitindo que o gel se forme. - 10-
Numa sequência preferida as composições deste invento podem ser preparadas por dispersão do derivado de celulose solúvel na água numa porção por exemplo de cerca de 2/3 do propilenoglicol e adicionando à água constituintes compreendendo água de hamamélis se requerido e qualquer outro componente farmacológico activo e a porção restante do propilenoglicol. A mistura resultante é agitada até se formar um gel, por exemplo durante até 1 hora. EXEMPLO 1
Composições em gel do presente invento tendo como base água de hamamélis e hidrocloreto de fenilefrina como agentes activos são preparadas pelo processo geral que se segue:
Quaisquer sais a ser incorporados (hidrocloreto de fenilefrina, citrato de sódio, metabissulfito de sódio, edetato de dissódio) são dissolvidos em água de hamamélis e água desionizada para dar origem a uma solução transparente. p-Hidroxibenzoatos de metilo e propilo são dissolvidos em aproximadamente um terço da quantidade de propilenoglicol a ser usada e adicionada à referida solução. O derivado da celulose solúvel na água (hidroxietilcelulose) é disperso no restante (aproximadamente dois terços) propilenoglicol e é adicionado à solução de sal/p-hidroxibenzoato. A mistura resultante é agitada e homogeneisada num recipiente revestido Giutsi até se formar um gel homogéneo transparente. Não é necessário aquecimento durante o fabrico e assim todos os passos podem ser realizados à temperatura ambiente.
As formulações em gel transparente que se seguem são preparadas de acordo com o processo acima descrito:
INGREDIENTE
FORMULAÇÃO NO 1 2 3 4 5 %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p Hidroxietilcelulose 1,75 2,00 2,25 1,50 2,0 Propilenoglicol 15 15 20 12 12 Fenilefrina HC1 - 0,25 0,25 0,25 - Citrato de sódio - 0,30 0,30 0,30 - Metabissulfíto de sódio - 0,50 0,50 0,50 - Edetato de dissódio - 0,10 0,10 0,10 - p-Hidroxibenzoato de metilo 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 p-Hidroxibenzoato de propilo 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Água de hamamélis 50 50 50 50 50 Água desionizada 33,0 31,60 26,35 35,10 35,75 100% 100% 100% 100% 100% b) No caso da Formulação No. 2 as quantidades indicadas mais abaixo foram usadas para produzir um lote de 50 kg.
Natrosol (250 HHX-Pharm) 1,000 kg Propilenoglicol 7,500 kg Fenilefrina HC1 0,125 kg Citrato de sódio 0,150 kg Metabissulfíto de sódio 0,250 kg Edetato de dissódio 0,050 kg p-Hidroxibenzoato de metilo 0,100 kg p-Hidroxibenzoato de propilo 0,025 kg Destilado com aveleira 25,000 kg Água destilada desionizada 15,800 kg - 12- O processo de fabrico foi como se segue: 1. Foi assegurado que a zona de manufactura e o equipamento estavam limpos. Um recipiente de um misturador Giutsi Pharmix (J.11544B) de 50 litros foi limpo no interior com um pano limpo impregnado com uma solução de etanol a 70%. 2. 25,0 kg de aveleira das bruxas destilada (água de hamamélis) e 15,8 kg de água desionizada foram colocados no recipiente Giutsi. A temperatura inicial foi registada. 3. 0,125 kg de Fenilefrina HC1, 0,150 kg de citrato de sódio, 0,05 kg de ede-tato de dissódio, 0,25 kg de metabissulfito de sódio foram adicionados ao recipiente Giutsi e foram agitados com agitadores de contra-rotação e emulsifícador. Tempo de agitação: 25 minutos. Velocidade de agitador de contra-rotação: Interior a 14 rpm; Exterior a 30 rpm. Velocidade do emulsifícador: lenta (1.400 rpm). 4. Num recipiente de aço inoxidável separado 0,10 kg de p-hidroxibenzoato de metilo e 0,025 kg de p-hidroxibenzoato de propilo foram adicionados a 2,5 kg de propilenoglicol usando um agitador de propulsão (Ika-Labortechnik RW20DZM) (a 250 rpm) equipado com uma pá quadrara de 20 cm até dissolução. Velocidade da agitação: 250 rpm. Tempo de agitação 20 minutos. 5. A solução do passo 4 foi adicionada ao recipiente Giutsi e foi agitada com o agitador de contra-rotação e emulsifícador. Tempo de agitação: 20 minutos. Velocidade do agitador de contra-corrente: Interior a 14 rpm; Exterior a 30 rpm. Velocidade do emulsifícador: Lenta (1.400 rpm). 6. Ao mesmo recipiente de aço inoxidável do passo 4, 5,0 kg de propilenoglicol foram adicionados e agitando entretanto com agitador de - 13 - d-«.! vi propulsão. 1 kg de hidroxietil celulose (Natrosol 250 HHX-Pharm., tal como é fornecido por Aqualon Ltd) foi adicionado lentamente até se dispersar completamente. Tempo de agitação: 20 minutos. Velocidade de agitação: 250 rpm. 7. A dispersão a partir do passo 5 foi vertida muito lentamente para o Giutsi Vessel e agitada com agitador de contra-rotação e emulsifícador. 8. O produto foi agitado sob vácuo usando o agitador exterior apenas para desarejar o produto. A temperatura final foi registada. Tempo de agitação: 30 minutos. Velocidade do agitador exterior: 30 rpm. Pressão: -1 bar. 9. O produto foi transferido para um recipiente de aço inoxidável antes da embalagem em tubos de 25 g e de 50 g.
As formulações tinham as propriedades físicas que se seguem: PH Viscosidade Densidade Aspecto 6,07 43.500 cps (43.500 mPas) 1.014 g/cm3 Gel transparente EXEMPLO 2
Formulações em gel 6 e 7 mais abaixo (escala laboratorial) foram preparadas tendo como base o que se segue:
Sistema de gelifícação: Natrosol (250 HHX-Pharm) (hidroxietilcelulose)
Sistema anti-oxidante/
Sistema quelante: Citrato de sódio
Metabissulfito de sódio Edetato de dissódio - 14-
Sistema de conservação: p-Hidroxibenzoato de metilo p-Hidroxibenzoato de propilo
Agentes activos: Agua de hamamélis (aveleira das bruxas destilada) e fenilefrina HC1. a) Formulação 6
As quantidades % usadas foram como se segue:
Formulação 6
Materiais % p/p A. Natrosol (hidroxietilcelulose) 1,75 Propilenoglicol 10,00 B. Fenilefrina HC1 0,25 Citrato de sódio 0,30 Metabissulfito de Na 0,50 Edetato de dissódio 0,10 C. p-Hidroxibenzoato de metilo 0,20 p-Hidroxibenzoato de propilo 0,05 Propilenoglicol 5,00 D. Aveleira das bruxas destilada 50,00 Agua destilada Dl até 100,00 O método usado foi indicado no Exemplo 1, isto é: - Dissolver B em D. Pôr de lado - Dissolver p-hidroxibenzoatos de metilo e propilo em um terço do propilenoglicol até dissolução (agitação durante aproximadamente 30 minutos).
- Adicionar C a B+D - Pré-dispersar Natrosol em propilenoglicol. Adicionar a solução Q*· - 15- (B+D+C)
Deixar a agitar até se formar um gel transparente (aproximadamente 1 hora) b) Formulação 7
Foi preparada uma formulação semelhante usando as quantidades que se seguem:
Formulação 7
Material Quantidade (g) Natrosol (hidroxietilcelulose) 17,49 g Propilenoglicol 150,00 g p-Hidroxibenzoato de metilo 2,00 g p-Hidroxibenzoato de propilo 0,51 g Fenilefrina HC1 17,49 g Citrato de sódio 3,00 g Edetato de dissódio 1,00 g Metabissulfito de sódio 5,00 g Agua de hamamélis 500,00 g Agua destilada 318,51 g
Em ambos os casos foram obtidos geles com as propriedades físicas que se seguem: EH Viscosidade ÍCDsltmPasl Cor (a), 10 rom/S96 Formulação 6 5,50 66.000 Transparente Formulação 7 6,05 48.000 Transparente «-1 - 16- A viscosidade foi medida usando um Brookfíeld Viscometer Model DVII+ usando um fuso S96 e uma taxa de rotação de 10 rotações por minuto a 20° C.
Os valores da viscosidade e do pH foram aceitáveis para uma formulação em gel tópica. EXEMPLO 3
De um modo semelhante ao Exemplo 2a) foram preparadas formulações em gel deste invento contendo um agente anti-inflamatório esteroidal com as quantidades de ingredientes que se seguem:
Ingrediente (Nome aprovado) Quantidade (% p/p) Quantidade (g)
Hidroxietilcelulose Ph Eur 2,00 10,00 Propilenoglicol Ph Eur 30,00 150,00 Citrato de sódio Ph Eur 0,60 3,00 Metabissulfito de sódio Ph Eur 0,15 0,75 Sal dissódio EDTA Ph Eur 0,10 0,50 Hidroxibenzoato de metilo Ph Eur 0,20 1,00 Hidroxibenzoato de propilo Ph Eur 0,05 0,25 Fenilefrina HC1 0,25 1,25 Prednisolona 0,05 0,25 Hidrocloreto de lidocaina 3,00 15,00 Cetrimida 0,13 0,63 / Agua desionizada 63,47 317,37 TOTAL 100,00 500,00 - 17- ιιιη%. IV f
Ingrediente (Nome aprovado) Quantidade (% p/p) Quantidade (g) Hidroxietil celulose Ph Eur 2,00 10,00 Propilenoglicol Ph Eur 15,00 75,00 Citrato de sódio Ph Eur 0,60 3,00 Metabissulfíto de sódio Ph Eur 0,15 0,75 Sal dissódio EDTA Ph Eur 0,10 0,50 Hidroxibenzoato de metilo Ph Eur 0,20 1,00 Hidroxibenzoato de propilo Ph Eur 0,05 0,25 Fenilefrina HC1 0,25 1,25 Hidrocortisona 0,50 2,50 Hidrocloreto de lidocaina 3,00 15,00 Cetrimida 0,13 0,63 Agua desionizada 78,02 390,12 TOTAL 100,00 500,00 EXEMPLO 4
Este exemplo ilustra a preparação em larga escala (50 kg) de uma formulação em gel tópica transparente deste invento. O método de fabrico usado é resumido mais abaixo:
Passo 1 Witch Hazel (hamamel) destilado e água destilada foram colocados num recipiente Giutsi de 75 litros
Passo 2 Fenilefrine HC1, citrato de sódio, EDTA, metabissulfíto de sódio foram adicionados ao recipiente Giutsi e agitados @30 rpm e emulsificados @ baixa velocidade (1.400 rpm) durante 25 minutos. - 18-
Passo 3 p-Hidroxibenzoatos de metilo e propilo foram dissolvidos em 1/3 do propilenoglicol total usando um recipiente de aço separado e agitador (Ika-Labortechnik RW20DZM) com pá quadrada durante 30 minutos.
Passo 4 Solução do Passo 3 foi adicionada a um recipiente Giutsi e agitado @ 25 rpm e emulsificado @ velocidade lenta de 1.400 rpm durante 20 minutos.
Passo 5 No mesmo recipiente de aço que foi acima usado Natrosol foi disperso na porção restante do propilenoglicol (2/3 do conteúdo total) usando o agitador e a pá anteriores durante 20 minutos.
Passo 6 Dispersão a partir do Passo 5 foi vertida lentamente para o Giutsi Vessel e agitada @ 30 rpm e emulsificada @ a velocidade lenta de 1.400 rpm durante 30 minutos. O produto foi desarejado sob uma pressão negativa de 1 bar.
Foram usadas as quantidades que se seguem:
Natrosol (250 HHX-Pharm) 0,875 kg Propilenoglicol 7,500 kg p~Hidroxibenzoato de metilo 0,100 kg p-Hidroxibenzoato de propilo 0,025 kg Fenilefrina HC1 0,125 kg Citrato de sódio 0,150 kg Edetato de dissódio 0,050 kg Metabissulfito de sódio 0,250 kg Agua de hamamélis 25,000 kg Agua destilada 15,925 kg - 19- h*. vb CL——4- («a
Características físicas para o lote em larga escal foram medidas como se segue:
DENSIDADE (Paar DMA 38 Density Meter)
Medição da densidade de 2 amostras a 20° C.
Resultados: a) 1,0143 g/cm b) 1,0144 g/cm
Medições do pH (Laboratory pH meter PHM 92)
Medição dos valores do pH em 2 amostras a 20° C Resultados: a) 6,07 b) 6,06
Medições da Viscosidade
Medição da viscosidade de 2 amostras usando um Brookfield DVII+ Viscometer (Fixado em fuso S96, 10 RPM a 20° C)
Resultados: a) 39.000 cps (39.000 mPas) b) 40.000 cps (40.000 mPas)
Formulações de acordo com os Exemplos acima referidos são embaladas em tubos cada um deles com um aplicador adaptado para administração por via intrarrectal. De um modo alternativo as propriedades de fluxo das formulações permitem que a administração seja realizada manualmente.
EXEMPLOS COMPARATIVOS a) A aptidão de Lubrajel (descrita mais abaixo) como um agente formador de gel foi investigado no Exemplo mais abaixo. Lubrajel tem as propriedades físicas que se seguem: -20- Íqa. Y f""* ^«*-c (*·Ί
Forma Gel viscoso
Cor Transparente, incolor pH 5,0 - 6,0 (típico)
Ponto flash não inflamável
Solubilidade na água completa
Lubrajel pode ser descrito como um complexo polimérico hidratado, cuja água de hidratação está sujeita a modificação com a humidade da atmosfera à qual esteja exposto. É um clatrato formado por reacção de glicerato de sódio com um polímero de ácido metacrílico, estabilizado com uma pequena quantidade de propilenoglicol, seguindo-se hidratação controlada do produto resultante. O complexo glicerato polihidrato é notavelmente estável, libertando a sua água combinada com dificuldade. A adição de pequenas quantidades de p-hidroxibenzoatos de metilo e de propilo ajuda a controlar o crescimento microbiano.
Lubrajel é caracterizado pelas suas propriedades não-alergénicas e pela suas excelentes qualidade de humidificação. E usado como um lubrificante vaginal e como um lubrificante em endoscopia e assim espera-se que produza um veículo satisfatório. A aptidão de Lubrajel para a produção de uma formulação em gel para as hemorroidas foi examinada como se segue: J Λ 1. Lubrajel MS revelou uma viscosidade de > 99 x 10 cps (99 x 10 mPas) @10 rpm/S96. Quando diluido com água até 40% p/p a mistura apresentava uma textura e viscosidade aceitáveis (cerca de 80 x 103 cps (cerca de 80 x 103 mPas) @10 rpm&S96). -21 - Μ fô/w Ϋ 2. Ao gel anterior foi adicionado fenilefrina HC1 0,25% p/p.
Resultado: Viscosidade cerca de 26 x 103 cps (26 x 103 mPas) @10 rpm/S96 A adição de um sal levou a uma diminuição acentuada da viscosidade indicando que materiais iónicos aparentemente destroem aestrutura clatrato. O valor da viscosidade e a textura para esta formulação tópica foram inaceitáveis. 3. Adição de:
0,25% p/p de fenilefrina HC1 0,3% p/p de citrato de Na 0,5% p/p de metabissulfito de Na 0,1% p/p de edetato de dissódio para Lubrajel MS
Resultado: Viscosidade ~17 x 103 cps (17 x 103 mPas) @ 10 rpm/S96 A adição de sais sob a forma de pós quebrou a estrutura de Lubrajel diminuindo acentuadamente a viscosidade. O valor da viscosidade e a textura para esta formulação tópica foram inaceitáveis. 4. Fenilefrina HC1 pré-dissolvida em água até uma concentração final de 50% p/pde Lubrajel MS. 0,25% p/p fenilefrina HC1.
Resultado: Viscosidade ~30 x 103 cps (30 x 103 mPas) @10 rpm/S96 b) Um gel Carbopol foi formado contendo fenilefrina como -22- agente activo. Verificou-se que o gel resultante era muito aquoso e não lubrificante.
As excelentes propriedades da formulação deste invento foram demonstradas por teste comparativo tal como é descrito mais abaixo.
ESTUDO DE UNTUOSIDADE
Foi realizado um teste de untuosidade comparando a untuosidade de Lubrajel MS (viscosidade 80.000 cps (80.000 mPas) a partir do passo 1 acima referido com a formulação Natrosol descrita no Exemplo 2 acima referido (viscosidade 66.000).
Neste teste foi pedido a 15 pessoas que aplicassem as formulações aos seus dedos e que referissem qual gel apresentava uma maior sensação de lubrificação, originando uma sensação mais gordurenta. Treze responderam que com o gel Natrosol do Exemplo 2 se sentiam mais lubrificados enquanto que apenas um respondia a favor do gel Lubrajel MS do passo 1 e um não expressou qualquer preferência.
Lisboa, 18 de Dezembro de 2000
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (12)

  1. α~ REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma composição em gel aquosa que contem uma ou mais drogas eficazes no tratamento das hemorroidas e um veículo compreendendo um derivado da celulose solúvel na água como agente de gelifícação numa quantidade variando entre 0,2% e 10% em peso da composição total, propilenoglicol numa quantidade variando entre 5% e 45% em peso da composição total e água numa quantidade indo até 94% em peso da composição total na preparação de um medicamento para o tratamento de hemorroidas e/ou de afecções da região anorrectal num ser humano por administração por via intrarrectal e/ou à região anorrectal.
  2. 2. Utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que a droga é água de hamamélis.
  3. 3. A utilização de acordo com a Reivindicação 1 ou a Reivindicação 2, em que o derivado da celulose é um dos que se seguem: hidroxietilce-lulose, hidroxipropilmetilcelulose, metil celulose, metil-hidroxietilcelulose, metil-hidroxipropilcelulose e carboximetilcelulose ou uma sua combinação e está presente numa quantidade variando entre 0,5 e 5% em peso da composição total.
  4. 4. Uma composição em gel aquosa para administração porvia intrarrectal no tratamento de hemorroidas e/ou no tratamento de doença anorrectal que contem uma ou mais drogas eficazes nesse tratamento excluindo corticosteroides tópicos e um veículo compreendendo um derivado da celulose solúvel na água como agente de gelifícação numa quantidade variando entre 0,2% e 10% em peso da composição total, propilenoglicol numa quantidade variando entre 5% e 45% em peso da composição total e água numa quantidade indo até 94% em peso da composição total. -2-
  5. 5. Uma composição em gel aquosa de acordo com a Reivindicação 4 em que a droga é água de hamamélis e está presente numa quantidade variando entre 10 e 60% em peso da composição total.
  6. 6. Uma composição em gel aquosa de acordo com a reivindicação 4 compreendendo hidrocloreto de fenilefrina numa quantidade indo até 0,35% p/p da composição total.
  7. 7. Uma composição em gel aquosa de acordo com qualquer uma das Reivindicações 4 a 6 em que o derivado da celulose é um dos seguintes: hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, metil celulose, metil-hidroxietilcelulo-se, metil-hidroxipropilcelulose e carboximetilcelulose ou uma sua combinação.
  8. 8. Uma composição em gel aquosa de acordo com qualquer uma das Reivindicações 4 a 7 em que o derivado da celulose está presente numa quantidade variando entre 0,5 e 5% em peso da composição total.
  9. 9. Uma composição em gel aquosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 8 em que o propilenoglicol está presente numa quantidade variando entre 10 e 20% em peso da composição total.
  10. 10. Uma composição em gel aquosa de acordo com qualquer uma das Reivindicações 4 a 9 tendo uma viscosidade variando entre 25.000 mPa.s e 150.000 mPa.s @ 20° C.
  11. 11. Uma composição tal como é reivindicada na Reivindicação 4 para o tratamento de hemorroidas consistindo em água de hamamélis até 50% em peso da composição total; propilenoglicol de 10 a 20% em peso da composição; hidroxietilcelulose de 1 a 2,5% em peso, e água qs 100 por cento em peso. -3-
  12. 12. Uma composição tal como é reivindicada na Reivindicação 4 para o tratamento de hemorroidas consistindo em água de hamamélis numa quantidade de 50% em peso da composição total; propilenoglicol de 10 a 18% em peso da composição; hidroxietilcelulose de 1 a 3% em peso, hidrocloreto de fenilefrina numa quantidade de 0,2 a 0,3% em peso e água destilada qs 100 por cento em peso. Lisboa, 18 de Dezembro de 2000
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ZA (1) ZA959438B (pt)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9422571D0 (en) * 1994-11-09 1995-01-04 Whitehall Lab Ltd Haemorrihoidal compositions and method of use
EP0946155B2 (en) 1996-12-23 2009-01-21 S.L.A. Pharma AG Pharmaceutical composition for treating fecal incontinence
FR2779061B1 (fr) * 1998-04-14 2004-08-20 Pharmatop Nouveau procede de stabilisation de composes phenoliques et les compositions pharmaceutiques en resultant
JP4473539B2 (ja) * 2003-08-12 2010-06-02 エスエス製薬株式会社 医薬組成物
US20050106209A1 (en) * 2003-11-13 2005-05-19 Mahmoud Ameri Composition and apparatus for transdermal delivery
US20050107867A1 (en) * 2003-11-17 2005-05-19 Taheri Syde A. Temporary absorbable venous occlusive stent and superficial vein treatment method
US20060004094A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-05 Agisim Gary R Composition and method for treating hemorrhoids and/or anorectal disorders
US20060075522A1 (en) * 2004-07-31 2006-04-06 Jaclyn Cleveland Genes and uses for plant improvement
US20060052822A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Mirizzi Michael S Apparatus and material composition for permanent occlusion of a hollow anatomical structure
EP2586386B1 (en) * 2005-01-25 2018-10-31 Covidien LP Structure for permanent occlusion of a hollow anatomical structure
AU2012202731B2 (en) * 2005-06-17 2014-06-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
AU2014202738B2 (en) * 2005-06-17 2016-05-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
DK1890732T3 (en) 2005-06-17 2018-07-02 Wisconsin Alumni Res Found TOPICAL VASO CONSTRUCTOR PREPARATIONS AND METHODS FOR PROTECTING CELLS UNDER CANCER THERAPY AND RADIATION THERAPY
AU2016202290B2 (en) * 2005-06-17 2017-10-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
US9017361B2 (en) 2006-04-20 2015-04-28 Covidien Lp Occlusive implant and methods for hollow anatomical structure
US10022339B2 (en) 2006-04-21 2018-07-17 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness
US20070249727A1 (en) 2006-04-21 2007-10-25 The Proctor & Gamble Company Compositions and kits useful for treatment of respiratory illness
US20070254027A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness
JP5369389B2 (ja) * 2006-05-25 2013-12-18 大正製薬株式会社 痔疾治療用組成物
US9005652B2 (en) 2006-07-25 2015-04-14 Wyeth Chewable tablet containing phenylephrine
CN101152166B (zh) * 2007-09-06 2010-12-08 武汉大学 一种治疗痔病的异甘草素凝胶剂及制备方法
PE20091084A1 (es) * 2007-12-07 2009-07-23 Schering Plough Healthcare Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal
EP2291524A2 (en) 2008-04-24 2011-03-09 Medtronic, Inc Rehydratable thiolated polysaccharide particles and sponge
EP2310002B1 (en) 2008-04-24 2016-11-02 Medtronic, Inc Protective gel based on chitosan and oxidized polysaccharide
CN106046396B (zh) * 2008-04-24 2019-02-22 麦德托尼克公司 可再水化的多糖颗粒和海绵体
WO2009132228A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Medtronic, Inc. Chitosan-containing protective composition
US20090297643A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-03 Micro-Dose Life Sciences, Llc Botanical composition and its uses
US9545391B2 (en) * 2010-08-11 2017-01-17 Hemaway Llc Medicated ointment for treating hemorrhoid and method of using the same
ITMI20111732A1 (it) * 2011-09-27 2013-03-28 Bsdpharma Srl Formulazioni farmaceutiche per la riduzione della sensibilizzazione crociata tra colon-retto ed il distretto urogenitale con mezzi non-farmacologici.
JP5697573B2 (ja) * 2011-10-14 2015-04-08 大正製薬株式会社 清涼化剤含有ゲル状痔疾治療用剤
US9452173B2 (en) 2013-01-31 2016-09-27 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US8778365B1 (en) 2013-01-31 2014-07-15 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US9433680B2 (en) 2013-01-31 2016-09-06 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US9446131B2 (en) 2013-01-31 2016-09-20 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
CN103919952A (zh) * 2014-04-21 2014-07-16 张维芬 一种治疗痔疮的凝胶剂及其制备方法
CN104173344A (zh) * 2014-09-18 2014-12-03 杨传爱 一种治疗无痛注射痔疮的新疗法
US10039830B2 (en) * 2016-03-04 2018-08-07 Cetylite Industries, Inc. Topical anesthetic composition
BR102018008324A2 (pt) * 2018-04-25 2019-11-05 Laboratorios Ferring Ltda composição farmacêutica de uso tópico e processo de fabricação de composição farmacêutica de uso tópico
US11576801B2 (en) * 2019-01-24 2023-02-14 Robert S. Cutler Topical treatment for anorectal disorders with and without seat cushion
FR3108841B1 (fr) * 2020-04-06 2023-11-03 Algotherapeutix Composition pharmaceutique topique sous forme de gel aqueux comprenant au moins de l’amitriptyline
IT202000010924A1 (it) * 2020-05-13 2021-11-13 Neilos S R L “composizione per la prevenzione e il trattamento di patologie dell’apparato circolatorio e dei sintomi correlati”

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US384522A (en) * 1888-06-12 Snow-plow
US462800A (en) * 1891-11-10 Pipe punch and cutter
US429987A (en) * 1890-06-10 Whip-rack
US420763A (en) * 1890-02-04 Art of manufacturing articles from wood pulp
US631783A (en) * 1899-04-18 1899-08-29 Reversible Collar Company Attachment for calendering-machines.
US797324A (en) * 1903-12-10 1905-08-15 Johnspratt Company Safety-fuse.
GB1261881A (en) 1967-12-04 1972-01-26 Ethichem Ltd Improvements in or relating to pharmaceutical compositions comprising witch hazel
US3839552A (en) * 1969-06-02 1974-10-01 C Kosti Composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US3987163A (en) * 1973-07-27 1976-10-19 Burton, Parsons And Company, Inc. Polystyrene sulfonate containing opthalmic solutions
JPS52156913A (en) * 1976-06-21 1977-12-27 Toko Yakuhin Kogyo Kk Production of injectionable medicine
US4192866A (en) * 1978-10-10 1980-03-11 Ralph Anderson Anorectal medication
US4383986A (en) * 1981-08-17 1983-05-17 Ortho Pharmaceutical Corporation Hemorrhoidal compositions
DE3376957D1 (en) 1982-06-24 1988-07-14 Robert Alan Smith Pharmaceutical gel composition
JPS6121251A (ja) 1984-07-11 1986-01-29 鹿島建設株式会社 プレストレス導入用ｐｃストランド束の挿入方法およびその装置
JPS6228392A (ja) 1985-07-26 1987-02-06 株式会社ブリヂストン 貯槽用通気栓
US4797392A (en) * 1987-01-27 1989-01-10 Chernomorsky Simon A Use of anorectal compositions
CA2011423A1 (en) * 1989-03-07 1990-09-07 Peter M. Taylor Pharmaceutical compositions useful as drug delivery vehicles and/or as wound dressings
GB2229443A (en) * 1989-03-07 1990-09-26 American Cyanamid Co Wound dressings
US5002675A (en) 1989-07-13 1991-03-26 Randisi Sal A Cable pulling compounds
GB9422571D0 (en) * 1994-11-09 1995-01-04 Whitehall Lab Ltd Haemorrihoidal compositions and method of use
US5880076A (en) * 1997-08-04 1999-03-09 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Compositions comprising glycacarbamate and glycaurea compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MX9703429A (es) 1998-07-31
CA2204769A1 (en) 1996-05-23
AU715566B2 (en) 2000-02-03
BR9509710A (pt) 1997-09-30
CZ292100B6 (cs) 2003-07-16
DE69519235T2 (de) 2009-09-17
CA2204769C (en) 2005-01-25
HU221480B (en) 2002-10-28
NO972125D0 (no) 1997-05-07
JPH10508833A (ja) 1998-09-02
HK1008187A1 (en) 1999-05-07
CZ139297A3 (en) 1997-12-17
JP4555402B2 (ja) 2010-09-29
US20040037888A1 (en) 2004-02-26
NZ295211A (en) 2000-01-28
NO319253B1 (no) 2005-07-04
SK58797A3 (en) 1998-09-09
ATE197122T1 (de) 2000-11-15
EP0785770B1 (en) 2000-10-25
TW501932B (en) 2002-09-11
US6565850B2 (en) 2003-05-20
DE69519235D1 (de) 2000-11-30
CN1171045A (zh) 1998-01-21
FI971969A0 (fi) 1997-05-07
FI119498B (fi) 2008-12-15
RO116766B1 (ro) 2001-06-29
US20030035850A1 (en) 2003-02-20
WO1996014828A1 (en) 1996-05-23
KR970706794A (ko) 1997-12-01
HUT77359A (hu) 1998-03-30
DK0785770T3 (da) 2000-11-20
ZA959438B (en) 1997-05-07
IL115891A0 (en) 1996-01-31
IL115891A (en) 2001-04-30
CN1101181C (zh) 2003-02-12
GB9422571D0 (en) 1995-01-04
EP0785770A1 (en) 1997-07-30
NO972125L (no) 1997-07-02
SK283421B6 (sk) 2003-07-01
RU2159119C2 (ru) 2000-11-20
FI971969A (fi) 1997-06-30
ES2151968T3 (es) 2001-01-16
PL320487A1 (en) 1997-09-29
AR002944A1 (es) 1998-05-27
PL182403B1 (en) 2001-12-31
US20070003627A1 (en) 2007-01-04
AU3850395A (en) 1996-06-06
KR100385247B1 (ko) 2003-08-21
GR3034784T3 (en) 2001-02-28

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