DE60308888T2

DE60308888T2 - Injizierbare 2,6-diisopropylphenol enthaltende anästhetische zusammensetzung und verfahren

Info

Publication number: DE60308888T2
Application number: DE60308888T
Authority: DE
Inventors: Ung-Kil Jee
Original assignee: Daewon Pharm Co Ltd
Current assignee: Daewon Pharm Co Ltd
Priority date: 2002-10-08
Filing date: 2003-08-21
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2023-08-22
Also published as: KR20040031962A; DE60308888D1; CN1688296A; ES2274316T3; AU2003251213A1; WO2004032910A1; ATE341315T1; EP1558227A1; EP1558227B1; US20040067919A1; KR100482269B1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Menschen oder Tieren zur Induktion oder Aufrechterhaltung von Anästhesie parenteral injiziert werden kann, d.h. ein Injektionsanästhesiemittel in einer wäßrigen Phase mit 2,6-Diisopropylphenol (d.h. Propofol) als Wirkstoff.
STAND DER TECHNIK
2,6-Diisopropylphenol, das als Anästhetikum verwendet wird, hat lipophilen Charakter und kann daher leicht die Blut-Hirn-Schranke durchdringen. Aufgrund seines lipophilen Charakters ist 2,6-Diisopropylphenol wasserunlöslich, was zu Schwierigkeiten bei der Entwicklung einer Formulierung zur intravenösen Injektion geführt hat.
Gegenwärtig ist eine Injektionsformulierung, die mit Sojabohnenöl emulgiertes Propofol, Phospholipid und Glycerin umfaßt, im Handel von AstraZeneca erhältlich. Diese Injektionsemulsion ist problematisch, da es aufgrund ihres milchigen Aussehens schwierig ist, Verunreinigungen mit dem bloßen Auge festzustellen. Außerdem kann die relativ große Teilchengröße (> 100 μm) zur Bildung von Thromben in Kapillaren und peripheren Blutgefäßen führen.
In den US-Patentschriften 4,056,635 und 4,798,846 werden pharmazeutische Zusammensetzungen für die Allgemeinanästhesie beschrieben, die Menschen oder Tieren parenteral verabreicht werden können, und ein Tensid, wie CREMOPHOR EL^® oder Polysorbat 80 (TWEEN 80^®), und mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, wie Ethyloleat oder Rizinusöl, und ein zusätzliches Lösungsmittel, wie Ethanol, Polyethylenglykol oder Propylenglykol, enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen haben jedoch erhebliche Nachteile hinsichtlich der Verursachung von Nebenwirkungen, und in Tieren oder Menschen können Überempfindlichkeitsreaktionen gegen CREMOPHORS^® induziert werden.
In der internationalen Veröffentlichung WO97/10814 wird die Verwendung von Polysorbat 80 als Tensid beschrieben, jedoch ist das Problem der Überempfindlichkeit auch in Polysorbat 80 enthaltenden Anästhetika anzutreffen.
In der WO0078301 wird eine Mikroemulsion von Propofol beschrieben. Die Formulierung enthält kein Cremophor EL^®, das als Allergen erachtet wird.
Somit sind Propofol enthaltende Produkte und Verfahren zu deren Verwendung zwar aus dem Stand der Technik bekannt und im allgemeinen für ihre begrenzten Zwecke geeignet, weisen jedoch bestimmte inhärente Mängel auf, die ihre Gesamteignung für die Anästhesie beeinträchtigen. Aus den obigen Ausführungen ist ersichtlich, daß die Bereitstellung eines Propofol enthaltenden Injektionsanästhesiemittels, das optisch klar ist und keine Überempfindlichkeitsreaktion verursacht, einen wesentlichen Fortschritt der Technik darstellen würde.
KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Injektionsanästhesiemittels, das keine Überempfindlichkeitsreaktion verursacht.
Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines optisch klaren Injektionsanästhesiemittels, das die Feststellung von darin enthaltenen Verunreinigungen oder Fremdstoffen mit dem bloßen Auge erleichtert.
In einer Ausführungsform der Erfindung umfaßt ein Injektionsanästhesiemittel eine Mikroemulsion, die eine Mischung von 2,6-Diisopropylphenol, Polyethylenglykol-660-hydroxystearat, Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether und ein wäßriges Medium enthält. Das Mittel kann ferner ein Tensid aus der Gruppe bestehend aus Gallensalzen, Lecithin und Mischungen davon enthalten. Das Tensid liegt in einer Menge von 0,1 bis 0,5 Gew.-%. vor. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung enthält das wäßrige Medium ein tonussteuerndes Mittel in einer zum Erhalt eines Blutplasma entsprechenden isotonischen Zustands ausreichenden Menge. Tonussteuernde Mittel sind u.a. Trehalose, Glucose, Fructose, Glycerin, Sorbit, Mannit, Saccharose, Xylit, Natriumchlorid und Mischungen davon. In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung enthält das Mittel 1 bis 2 Gew.-% 2,6-Diisopropylphenol, 5 bis 10 Gew.-% Polyethylenglykol-660-hydroxystearat, 10 bis 25 Gew.-% Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether und 63-84 Gew.-% des wäßrigen Mediums.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Injektionsanästhesiemittels, bei dem man:

(a) Polyethylenglykol-660-hydroxystearat mit einem wäßrigen Medium vermischt, wobei man eine wäßrige Mischung erhält, und die wäßrige Mischung erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlt, wobei man eine wäßrige Lösung erhält;
(b) 2,6-Diisopropylphenol zu Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether gibt, wobei man eine Ölphasenmischung erhält, und die Ölphasenmischung erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlt, wobei man eine Ölphasenlösung erhält;
(c) die wäßrige Lösung und die Ölphasenlösung unter Rühren vermischt, wobei man eine gerührte Mischung erhält; und
(d) die gerührte Mischung unter zusätzlichem Rühren erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlt, wobei man eine Mikroemulsion erhält, was das Injektionsanästhesiemittel ergibt.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Mittel zum Anästhesieren eines Tiers oder eines Menschen, bei dem man dem Tier oder Menschen eine zur Induktion oder Aufrechterhaltung von Anästhesie wirksame Menge eines Anästhesiemittels verabreicht, wobei das Mittel eine Mikroemulsion umfaßt, die eine Mischung von 2,6-Diisopropylphenol, Polyethylenglykol-660-hydroxystearat, Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether und ein wäßriges Medium enthält.
NÄHERE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Es sei darauf hingewiesen, daß im Rahmen der vorliegenden Beschreibung und der beigefügten Ansprüche die Singularformen „ein", „eine", „der", „die" und „das" Pluralformen mit einschließen, sofern aus dem Kontext nicht eindeutig etwas anderes hervorgeht. So schließt beispielsweise eine Bezugnahme auf ein Anästhesiemittel mit „einem Tensid" eine Mischung von einem oder mehreren derartiger Tenside ein, eine Bezugnahme auf „ein wäßriges Medium" zwei oder mehr derartige wäßrige Medien ein und eine Bezugnahme auf „das Verdickungsmittel" eine Mischung von zwei oder mehr derartigen Verdickungsmitteln ein.
In der Beschreibung und den Ansprüchen der vorliegenden Erfindung wird die folgende Terminologie gemäß den nachstehend aufgeführten Definitionen verwendet.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung schließen „bestehend aus" und grammatische Äquivalente davon jegliches Element, jeglichen Schritt oder jeglichen Bestandteil, das bzw. der nicht im Anspruch aufgeführt ist, aus.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist eine „pharmazeutisch unbedenkliche" Komponente eine Komponente, die zur Verwendung bei Menschen und/oder Tieren ohne übermäßige Nebenwirkungen (wie Toxizität, Reizung und allergische Reaktion) entsprechend einem vernünftigen Vorteil/Risiko-Verhältnis geeignet ist. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff „pharmazeutisch unbedenklich" vorzugsweise zur Verwendung in Tieren und insbesondere in Menschen von einer staatlichen oder bundesstaatlichen Regulierungsbehörde zugelassen oder im US-Arzneibuch oder einem anderen allgemein anerkannten Arzneibuch aufgeführt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet „wäßriges Medium" eine wasserhaltige Flüssigkeit, die auch Salze, Puffer, Mittel zur pH-Einstellung und tonussteuernde Mittel enthalten kann.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind „Gallensalze" pharmazeutisch unbedenkliche Salze von Cholsäure, Desoxycholsäure, Chenodesoxycholsäure, Lithocholsäure, Ursocholsäure, Ursodesoxycholsäure, Isoursodesoxycholsäure, Lagodesoxycholsäure, Glykocholsäure, Taurocholsäure, Glykodesoxycholsäure, Glykochenodesoxycholsäure, Dehydrocholsäure, Hyocholsäure, Hyodesoxycholsäure und dergleichen und Mischungen davon.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeuten „optisch klar" und ähnliche Begriffe, daß das Mittel eine Durchlässigkeit bei 660 nm von mehr als 90%, in der Regel mehr als 94% und insbesondere mehr als 97% aufweist.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet „PBS" phosphatgepufferte Kochsalzlösung, d.h. 0,01 M Na₂HPO₄, 0,15 M NaCl, pH 7,2.
Da das erfindungsgemäße Anästhesiemittel zur Verabreichung an einen Warmblüter einschließlich Menschen vorgesehen ist, sollten die Bestandteile für die Verabreichung an Tiere und Menschen pharmazeutisch unbedenklich sein.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf ein Injektionsanästhesiemittel, umfassend eine Mikroemulsion, die 2,6-Diisopropylphenol als Wirkstoff und das hydrophile Tensid Polyethylenglykol-660-hydroxystearat (CAS-Nr. 70142-34-6) und das Cotensid und Cosolvens Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether (CAS-Nr. 31692-85-0) enthält, wobei die Mikroemulsion durch Mischen dieser Bestandteile mit einem wäßrigen Medium gebildet wird.
2,6-Diisopropylphenol, ein in großem Umfang verwendetes Injektionsanästhetikum, wird pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Allgemeinanästhesie in der Regel in einer Menge von 1-2 Gew.-% zugesetzt. Bei Zugabe von 2,6-Diisopropylphenol in einer Menge von weniger als 1 Gew.-% wird möglicherweise in Menschen oder Tieren keine ausreichende Anästhesie erzielt. Wenn die Zusatzmenge von 2,6-Diisopropylphenol über 2 Gew.-% liegt, können nachteilige Effekte aufgrund der Überdosierung des Anästhetikums auftreten.
Das bei der vorliegenden Erfindung als Tensid verwendete Polyethylenglykol-660-hydroxystearat ist im Handel unter der Bezeichnung SOLUTOL^® (BASF) erhältlich. Beispielsweise ist das unter der Bezeichnung SOLUTOL HS 15^® bekannte Produkt bekannt und im Handel erhältlich.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist das Tensid Polyethylenglykol-660-hydroxystearat in dem Injektionsanästhesiemittel in einer Menge von 5-10 Gew.-% enthalten, aber sein Gehalt ist nicht auf diesen Bereich beschränkt. D.h., das Tensid kann in einer Menge von weniger als 5% oder mehr als 10% zugegeben werden. Unter Berücksichtigung des Gehaltsbereichs des Wirkstoffs 2,6-Diisopropylphenol ist der Gehalt des Tensids jedoch in der Regel größer als 5%. Außerdem zeigt das Tensid in Gegenwart von in einer Höchstmenge von 2 Gew.-% zugesetztem 2,6-Diisopropylphenol auch bei Zugabe in einer Menge von 10 Gew.-% eine gute Löslichkeit.
Ein anderes Additiv, Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether, ist unter der Bezeichnung GLYCOFUROL^® (GF), beispielsweise GLYCOFUROL 75^®, ebenfalls im Handel erhältlich.
In einer typischen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Cotensid und Cosolvens Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether, der als Hilfsmittel zum Lösen des Wirkstoffs 1,6-Diisopropylphenol dient, in dem Injektionsanästhetikum in einer Menge von 10-25 Gew.-% enthalten, jedoch ist sein Gehalt nicht auf diesen Bereich beschränkt. Wenn die Mengen des Wirkstoffs 2,6-Diisopropylphenol und des Haupttensids Polyethylenglykol-660-hydroxystearat in den oben angegebenen Bereichen liegen, ist eine Menge des Hilfsmittels Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether im angegebenen Bereich zum Erhalt einer klaren wäßrigen Injektionslösung ausreichend.
Gegebenenfalls kann das erfindungsgemäße Injektionsanästhesiemittel ferner andere Tenside einschließlich eines Gallensalzes, wie Natriumdesoxycholat, und Lecithin enthalten, und eine derartige Wahl von Tensiden kann vom Fachmann leicht getroffen werden. Illustrative Mengen des Gallensalzes und Lecithins liegen im Bereich von 0,1-0,5 Gew.-%.
Das Dispersionsmedium, bei dem es sich um ein wäßriges Medium handelt, kann pharmazeutisch unbedenkliches destilliertes Wasser zur parenteralen Injektion oder eine durch Zugabe einer geeigneten Menge eines tonussteuernden Mittels zu destilliertem Wasser zur Herstellung eines isotonischen Zustands hergestellte wäßrige Lösung sein. Zur Aufrechterhaltung des isotonischen Zustands beträgt die Osmolalität 200-900 mOsmol/kg und in der Regel 260-390 mOsmol/kg. Beispiele für das tonussteuernde Mittel können Trehalose, Glucose, Fructose, Glycerin, Sorbit, Mannit, Saccharose, Xylit, Natriumchlorid und Mischungen davon sein.
Neben den obigen Bestandteilen können im Rahmen der vorliegenden Erfindung in der Technik gängige Additive verwendet werden. So kann das Injektionsanästhesiemittel beispielsweise einen flüssigen Trägerstoff, beispielsweise Ethanol, Propylenglykol, Glycerin, Triethylenglykol, Polyethylenglykol und Mischungen davon, enthalten. Außerdem kann man einen pH-Regler zur Einstellung des pH-Werts im Bereich von 5,5–9,5 verwenden; Beispiele für pH-Regler sind Citronensäure, Acetat, Phosphorsäure, Ascorbinsäure, Gluconsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure und Salze davon und Mischungen davon.
Daneben kann das Injektionsanästhesiemittel ferner jedes der folgenden Additive in einer pharmazeutisch unbedenklichen Menge enthalten: ein Verdickungsmittel, ein Absorptionsmittel, ein Lichtschutzmittel, einen Kristallisationsinhibitor, einen Komplexbildner, ein Antioxidans und ein Antiseptikum. Beispiele für Verdickungsmittel sind Methylcellulose, Hydroxyethyl cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Mischungen davon. Beispiele für Komplexbildner sind EDTA und Salze davon, Phosphat, Nitrat, Acetat, Citrat und Mischungen davon. Beispiele für Antioxidantien sind Ascorbinsäure, Sulfatverbindungen, L-Cystein, Thiodipropionsäure, Thiomilchsäure, Monothioglycerin, Propylgallat und Mischungen davon. Beispiele für Antiseptika sind Methyl-p-oxybenzoat, Propyl-p-oxybenzoat, PHB-Ester, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Butanol, Butan-1,3-diol, Chlorhexidinsalze, Benzoesäure und deren Salze, Sorbinsäure und Mischungen davon.
Das Injektionsanästhesiemittel vom Mikroemulsionstyp mit den obigen Bestandteilen gemäß der vorliegenden Erfindung hat beispielsweise und in der Regel eine Teilchengröße von 15-35 nm.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung eines derartigen Injektionsanästhesiemittels, das 2,6-Diisopropylphenol (Freiname: Propofol) als Wirkstoff enthält, welcher in einem wäßrigen Medium unter Bildung einer klaren Emulsion homogen dispergiert ist, bereitgestellt, bei dem man (1) Solutol^® in einem wäßrigen Medium löst, indem man es zu destilliertem Wasser zur parenteralen Injektion oder einer ein tonussteuerndes Mittel enthaltenden wäßrigen Lösung gibt und erhitzt, beispielsweise auf 40-80 °C oder in der Regel 50-70 °C, und dann die erhaltene Mischung auf Raumtemperatur abkühlt, wobei man eine wäßrige Lösung erhält; (2) eine wirksame Menge Propofol zu GLYCOFUROL^®, das üblicherweise in einer Injektionszubereitung verwendet wird, gibt, unter Rühren auf 40-80 °C oder in der Regel 50-70 °C erhitzt und dann die erhaltene Mischung auf Raumtemperatur abkühlt, wobei man eine Ölphasenlösung erhält; (3) eine geeignete Menge der Ölphasenlösung bei Raumtemperatur in die wäßrige Lösung gibt und dann die Kombination unter Rühren vermischt, damit die Verbindungen miteinander reagieren können; und (4) die Reaktionsmischung unter Rühren erneut auf beispielsweise 40-80 °C und in der Regel 50-70 °C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlt. Schritt 4 wird in der Regel drei- oder viermal wiederholt, um eine klare Mikroemulsion zu erhalten.
Da eine Mikroemulsion einfach durch Mischen unter Rühren nach dem erfindungsgemäßen Verfahren leicht gebildet wird, kann das Injektionsanästhesiemittel vom Typ einer klaren Emulsion gemäß der vorliegenden Erfindung ohne Verwendung von teuren Geräten, wie einem Homogenisator oder Microfluidizer, die in der Technik üblicherweise verwendet werden, einfach hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele in Verbindung mit den beigefügten Zeichnungen näher erläutert.
Wie oben beschrieben, induziert das hier beschriebene Injektionsanästhesiemittel keine Überempfindlichkeit in Tieren oder Menschen und ist optisch klar, was die Feststellung von Verunreinigungen mit dem bloßen Auge ermöglicht, wodurch von derartigen Verunreinigungen herrührende nachteilige Effekte verhindert werden können.
Beispiel 1
Nach Zugabe von 7,5 g Solutol HS 15^® (BASF) zu 50 ml destilliertem Wasser zur parenteralen Injektion wurde die Mischung zum Lösen von Solutol HS^® in dem wäßrigen Medium auf 60 °C erhitzt, wonach die erhaltene Mischung dann auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, was eine wäßrige Lösung ergab. Getrennt davon wurden 15 g Glycofurol 75^® (im Handel erhältlich von GF) unter Erhitzen mit 1 g Propofol vermischt, wonach die erhaltene Mischung dann auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, was eine Ölphasenlösung ergab. Die Ölphasenlösung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur nach und nach in die Wasserphasenlösung gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung unter Rühren bei 50-80 °C gut vermischt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Rühren bei 50-80 °C und das Abkühlen wurden noch dreimal durchgeführt, was zur Bildung einer klaren Mikroemulsion führte.
Danach wurde die Mikroemulsion mit 26,5 ml 1/15 M phosphatgepufferter Kochsalzlösung (pH 7,4) versetzt, was 100 ml einer 1%igen Injektionszubereitung ergab, die Propofol in einer Menge von 1 Gew.-% enthält.
Die erhaltene Injektionszubereitung wurde nach herkömmlichen und an sich bekannten Methoden auf optische Klarheit, pH-Wert, Teilchengröße und Zeta-Potential analysiert, und die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 2
Zur Untersuchung der Effekte des Arzneistoffs Propofol auf die physikalischen und chemischen Eigenschaften von Injektionszubereitungen bei Erhöhung der Propofolmenge wurde eine andere Injektionszubereitung in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch 1,1 g Propofol zugegeben wurden und durch Zugabe von weiteren 10 ml destilliertem Wasser eine Injektionszubereitung mit einem Gesamtvolumen von 110 ml hergestellt wurde.
Die erhaltene Injektionszubereitung wurde nach herkömmlichen und an sich bekannten Methoden auf optische Klarheit, pH-Wert, Teilchengröße und Zeta-Potential analysiert, und die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 3
Eine Injektionszubereitung wurde in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch als wäßriges Medium eine 10%ige Dextroselösung verwendet wurde.
Die erhaltene Injektionszubereitung wurde nach herkömmlichen und an sich bekannten Methoden auf optische Klarheit, pH-Wert, Teilchengröße und Zeta-Potential analysiert, und die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 4
Eine Injektionszubereitung wurde in Analogie zu Beispiel 2 hergestellt, wobei jedoch als wäßriges Medium eine 10%ige Dextroselösung verwendet wurde.
Die erhaltene Injektionszubereitung wurde nach herkömmlichen und an sich bekannten Methoden auf optische Klarheit, pH-Wert, Teilchengröße und Zeta-Potential analysiert, und die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1
Beispiele 5-8
Nach Zugabe von 7,5 g Solutol HS 1^® (BASF) zu 50 ml 10%iger Dextroselösung wurde der Mischung zum Lösen des Solutol HS 15^® in dem wäßrigen Medium auf 50 bis 80°C erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, was eine wäßrige Lösung ergab. Getrennt davon wurden 15 g Glycofurol 75^® (GF) mit 250 mg eines Gallensalzes (Natriumdesoxycholat) und 500 mg 99%igem Eilecithin vermischt, wonach die Mischung zum Lösen der Bestandteile auf 50-80°C erhitzt wurde. Danach wurden 1 g (Beispiel 5), 1,1 g (Beispiel 6), 1,2 g (Beispiel 7) bzw. 1,3 g (Beispiel 8) Propofol zu der erhaltenen Mischung gegeben und vollständig aufgelöst, was eine Ölphasenlösung ergab. Die Ölphasenlösung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur nach und nach zu der wäßrigen Lösung gegeben, wonach die erhaltene Mischung unter Rühren 5 Minuten auf 60°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Das Rühren bei 60°C und das Abkühlen wurden noch dreimal wiederholt, was zur Bildung einer klaren Mikroemulsion führte.
Danach wurde die Mikroemulsion mit 25 ml 1/15 M phosphatgepufferter Kochsalzlösung (pH 7,4) versetzt, was eine 1%ige Injektionszubereitung ergab, der gemäß der vorgesehenen Verwendung ein wäßriges Medium zugegeben wurde.
Die erhaltene Injektionszubereitung wurde nach herkömmlichen und an sich bekannten Methoden auf optische Klarheit und Teilchengröße analysiert, und die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Beispiele 9-12
Injektionszubereitungen gemäß den Beispielen 9 bis 12 wurden in Analogie zu den Beispielen 5-8 hergestellt, wobei jedoch als wäßriges Medium eine 20%ige Trehaloselösung verwendet wurde.
Die erhaltene Injektionszubereitung wurde nach herkömmlichen und an sich bekannten Methoden auf optische Klarheit und Teilchengröße analysiert, und die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Beispiele 13-16
Injektionszubereitungen gemäß den Beispielen 13 bis 16 wurden in Analogie zu den Beispielen 5-8 hergestellt, wobei jedoch als wäßriges Medium 10 ml einer 10%igen Trehaloselösung verwendet wurden.
Die erhaltene Injektionszubereitung wurde nach herkömmlichen und an sich bekannten Methoden auf optische Klarheit und Teilchengröße analysiert, und die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2
Beispiel 17-19
Gemäß Tabelle 3 wurde als wäßriges Medium in Beispiel 17 phosphatgepufferte Kochsalzlösung (pH 7,4) verwendet, in Beispiel 18 eine 10%ige Trehaloselösung und in Beispiel 19 destilliertes Wasser für Injektionszwecke. Bei jedem der Versuche 17-19 wurde eine Ölphasenlösung in Analogie zu Beispiel 7 hergestellt. Bei jedem der Beispiele 17-19 wurde eine 1%ige Injektionszubereitung in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch ein Endvolumen von 120 ml erhalten wurde. Tabelle 3
Die erhaltenen Injektionszubereitungen wurden nach herkömmlichen und an sich bekannten Methoden auf optische Klarheit, pH-Wert, Teilchengröße und Zeta-Potential analysiert, und die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4
Beispiel 20
Gemäß Tabelle 5 wurde als wäßriges Medium anstelle von Trehaloselösung eine Dextroselösung verwendet und durch Verringerung der Eilecithinmenge auf 250 mg und Zugabe von 1,1 g des Arzneistoffs Propofol eine Ölphasenlösung hergestellt. In jedem Beispiel wurde eine 1%ige Injektionszubereitung in Analogie zu Beispiel 1 formuliert, wobei jedoch ein Endvolumen von 110 ml erhalten wurde. Tabelle 5
Die erhaltenen Injektionszubereitungen wurden nach herkömmlichen und an sich bekannten Methoden auf pH- und optische Klarheit analysiert, und die Ergebnisse sind in Tabelle 6 aufgeführt. Tabelle 6
Experimentalbeispiel 1
Prüfung auf anästhetische Wirkung der Injektionszubereitung
Die Injektionszubereitung gemäß Beispiel 5 wurde mit der auf Öl basierenden Emulsion DIPRIVAN hinsichtlich der anästhetischen Wirkung gemäß den verabreichten Mengen sowie des Blutdrucks und der Atmung bei Kaninchen verglichen. In jedem Fall wurden drei Kaninchen mit einem Körpergewicht von etwa 3 kg verwendet. Nach Immobilisierung von Kaninchen auf einem festen Brett wurde ein 24-ga.-Venenkatheter in die Ohrvene eingeführt und über den Katheter ein Anästhesiemittel in die Ohrvene injiziert. Nach Aufzeichnung von Basislinienniveaus des Venendrucks am Kaninchenohr wurde das Anästhesiemittel mit einer Rate von 1 ml/kg/h injiziert. Nach 10 Minuten wurde der Venendruck am Kaninchenohr erneut aufgezeichnet. Danach wurde die injizierte Menge des Anästhesiemittels in Intervallen von 10 Minuten auf 2 ml/kg/h, 4 ml/kg/h, 6 ml/kg/h, 8 ml/kg/h und 10 ml/kg/h erhöht.
Die Anästhesiewirkung der Behandlung wurde durch Einführung eines 24-Gauge-Arterienkatheters in die Ohrarterie evaluiert, und der Arteriendruck am Kaninchenohr wurde gemessen. Die Induktion von Anästhesie bei Kaninchen wurde durch Stimulierung der Hornhaut mit Gaze oder Untersuchung der Reaktion der Nasenspitze des Kaninchens nach Stechen mit einer Nadel, der sogenannten Pinprick-Stimulationsmethode, evaluiert.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen 7 und 8 aufgeführt. Tabelle 7
Tabelle 8
Wie aus den Daten in den Tabellen 7 und 8 ersichtlich ist, hat die Injektionszubereitung gemäß Beispiel 5 eine ähnliche Anästhesiewirkung wie DIPRIVAN.
Experimentalbeispiel 2
Bestimmung der Stabilität der Injektionsformulierungen gemäß den Beispielen 5 bis 16.
Nach 90 Tagen Kaltlagerung wurden die Injektionszubereitungen gemäß den Beispielen 5 bis 16 mittels HPLC auf Stabilität analysiert. Dabei wurde eine Pumpe der Bauart Modell 510 von Waters und ein Detektor der Bauart Modell 486 von Waters verwendet. Es wurde eine Intersil-ODS-Säule, 3,5 μm, 4,6 × 250 mm, von GL Science verwendet. Als mobile Phase diente Acetontril:Wasser:Essigsäure (pH-Wert 2,0) in einem Verhältnis von 70:30:0,1. Die injizierte Probengröße betrug 50 μl, und die Fraktionierung wurde bei einer Durchflußrate von 1,2 ml/min durchgeführt. Die Detektion erfolgte bei 276 nm.
Die Ergebnisse dieser HPLC-Bestimmungen zeigten, daß alle Formulierungen Stabilitäten im Bereich von 98 bis 100% aufwiesen.

Claims

Injektionsanästhesiemittel, umfassend eine Mikroemulsion, die eine Mischung von 2,6-Diisopropylphenol, Polyethylenglykol-660-hydroxystearat, Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether und ein wäßriges Medium enthält.
Mittel nach Anspruch 1, ferner umfassend ein Tensid aus der Gruppe bestehend aus Gallensalzen, Lecithin und Mischungen davon.
Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Tensid um ein Gallensalz handelt.
Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Tensid um Lecithin handelt.
Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Tensid um eine Mischung aus einem Gallensalz und Lecithin handelt.
Mittel nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,1 bis 0,5 Gew.-% des Tensids enthält.
Mittel nach Anspruch 2, 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Gallensalz aus der Gruppe bestehend aus pharmazeutisch unbedenklichen Salzen von Cholsäure, Desoxycholsäure, Chenodesoxycholsäure, Lithocholsäure, Ursocholsäure, Ursodesoxycholsäure, Isoursodesoxycholsäure, Lagodesoxycholäure, Glykocholsäure, Taurocholsäure, Glykodesoxycholsäure, Glykochenodesoxycholsäure, Dehydrocholsäure, Hyocholsäure, Hyodesoxycholsäure und Mischungen davon ausgewählt ist.
Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das wäßrige Medium ein tonussteuerndes Mittel in einer zum Erhalt eines Blutplasma entsprechenden isotonischen Zustands ausreichenden Menge enthält.
Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das tonussteuernde Mittel ein Mitglied der Gruppe bestehend aus Trehalose, Glucose, Fructose, Glycerin, Sorbit, Mannit, Saccharose, Xylit, Natriumchlorid und Mischungen davon ist.
Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es 1 bis 2 Gew.-% 2,6-Diisopropylphenol enthält.
Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es 5 bis 10 Gew.-% Polyethylenglykol-660-hydroxystearat enthält.
Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es 10 bis 25 Gew.-% Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether enthält.
Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 12, ferner umfassend ein Mitglied aus der Gruppe bestehend aus flüssigen Trägerstoffen, pH-Reglern, Verdickungsmitteln, Absorptionsmitteln, Lichtschutzmitteln, Kristallisationsinhibitoren, Komplexbildnern, Antioxidantien, Antiseptika und Mischungen davon.
Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es einen flüssigen Trägerstoff aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, Propylenglykol, Glycerin, Triethylenglykol, Polyethylenglykol und Mischungen davon enthält.
Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pH-Regler aus der Gruppe bestehend aus Citronensäure, Acetat, Phosphorsäure, Ascorbinsäure, Gluconsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure und Salzen davon und Mischungen davon enthält.
Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Verdickungsmittel aus der Gruppe bestehend aus Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Mischungen davon enthält.
Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Komplexbildner aus der Gruppe bestehend aus EDTA und Salzen davon, Phosphat, Nitrat, Acetat, Citrat und Mischungen davon enthält.
Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Antioxidans aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Schwefelverbindungen, L- Cystein, Thiodirpopionsäure, Thiomilchsäure, Monothioglycerin, Propylgallat und Mischungen davon enthält.
Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Antiseptikum aus der Gruppe bestehend aus Methyl-o-oxybenzoat, Propyl-p-oxybenzoat, PHB-Ester, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Butanol, Butan-1,3-diol, Chlorhexidinsalzen, Benzoesäure und deren Salzen, Sorbinsäure und Mischungen davon enthält.
Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Durchlässigkeit bei 660 nm von mehr als 90% aufweist.
Verfahren zur Herstellung eines Injektionsanästhesiemittels, bei dem man: (a) Polyethylenglykol-660-hydroxystearat mit einem wäßrigen Medium vermischt, wobei man eine wäßrige Mischung erhält, und die wäßrige Mischung erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlt, wobei man eine wäßrige Lösung erhält; (b) 2,6-Diisorpoylphenol zu Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether gibt, wobei man eine Ölphasenmischung erhält, und die Ölphasenmischung erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlt, wobei man eine Ölphasenlösung erhält; (c) die wäßrige Lösung und die Ölphasenlösung unter Rühren vermischt, wobei man eine gerührte Mischung erhält; und (d) die gerührte Mischung unter zusätzlichem Rühren erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlt, wobei man eine Mikroemulsion erhält, was das Injektionsanästhesiemittel ergibt.
Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man das Erhitzen der wäßrigen Mischung, der Ölphasenmischung und der gerührten Mischung bei 40-80 °C durchführt.
Verwendung eines Mittels nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Induktion oder Aufrechterhaltung von Anästhesie bei einem Tier oder einem Menschen.
Arzneimittel, umfassend eine Mikroemulsion, die eine Mischung von 2,6-Diisopropylphenol, Polyethylenglykol-660-hydroxystearat, Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether und ein wäßriges Medium enthält, zur Verwendung als Anästhetikum.