DE69433955T2

DE69433955T2 - 2-(1-(1,3-Thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl) thio-carbapenem-Derivate

Info

Publication number: DE69433955T2
Application number: DE69433955T
Authority: DE
Inventors: Takao Sakado-shi Abe; Takeshi Sayama-shi Isoda; Chisato Sato; Ado Asaka-shi Mihira; Satoshi Asao-ku Tamai; Toshio Kawagoe-shi Kumagai
Original assignee: Wyeth GK
Current assignee: Pfizer Japan Inc
Priority date: 1993-07-01
Filing date: 1994-06-30
Publication date: 2005-09-08
Anticipated expiration: 2014-07-01
Also published as: PT924210E; DE69429742D1; KR100331293B1; HUT68057A; PT632039E; EP0632039A1; IL110161A; HU9401957D0; US5679790A; DK0632039T3; NO991019D0; JP2666118B2; NO991019L; CA2127193A1; FI106962B; US5534510A; AU682510B2; EP0924210B1; KR950003292A; NO942483L

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Mercapto-1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-Derivate der nachstehenden allgemeinen Formel (IX) oder Säureadditionssalze davon
worin R Wasserstoff, eine unsubstituierte oder mit Hydroxy substituierte C₁-C₇-Alkylgruppe, eine C₁-C₇-Alkoxy- oder C₁-C₇-Alkoxy-C₁-C₇-alkoxygruppe, eine Gruppe -COOR¹ (R¹ ist Wasserstoff oder eine C₁-C₇-Alkylgruppe), oder eine Gruppe -CONR²R³ (R² und R³ sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₇-Alkyl) ist, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Diese Verbindungen sind nützlich zur Herstellung von Carbapenem-Antibiotika und insbesondere von 1β-Methylcarbapenem-Derivaten mit einer in 1-Position eingefügten Methylgruppe und einer in 2-Position des Carbapenem-Grundgerüstes eingefügten [1-(1,3-Thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl]thiogruppe.
2. Beschreibung des Standes der Technik
Bisher wurden als verschiedene antibakterielle Substanzen viele Carbapenem-Antibiotika vorgeschlagen mit einem Carba-2-penem-3-carbonsäure-Grundgerüst der nachstehenden Formel
Zum Beispiel gehört zu einer ursprünglichen Generation von Carbapenem-Antibiotika eine natürlich vorkommende Carbapenemverbindung, wie Thienamycin der Formel (B):
Das Thienamycin kann erhalten werden aus einer Fermentationsbrühe von Streptomyces cattleya und weist ein breites antibakterielles Spektrum gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien auf. Es wurde daher erwartet, dass sie als äußerst nützliche Verbindung entwickelt wird, ihre geringe chemische Stabilität hat aber ihre Kommerzialisierung verhindert.
Mit dem vorstehend angegebenen Hintergrund haben viele Forscher versucht, eine Carbapenemverbindung mit einer so hohen antibakteriellen Wirkung, wie die von Thienamycin, zu entwickeln, wobei eine höhere chemische Stabilität gewährleistet ist. Als Ergebnis wurde Imipenem (INN) der nachstehenden Formel (C) entwickelt:
Diese Verbindung ist ein einfach erhältliches antibakterielles Mittel und kann erhalten werden durch Überführung einer Aminogruppe als eine Seitenkette in der 2-Position in eine Formimidoylgruppe.
Das Imipenem der Formel (C) weist höhere antibakterielle Wirkungen auf als das Thienamycin und gewährleistet einen gewissen Grad an chemischer Stabilität. Jedoch weist es den Nachteil auf, dass es binnen einer kurzen Zeitdauer durch Nierendehydropeptidase (DHP) im lebenden Körper zersetzt wird. Aus diesem Grund kann es nicht als Einzelsubstanz verabreicht werden und muss in Kombination mit einem DHP-Inhibitor verwendet werden um seine zur Inaktivierung führende Zersetzung zu steuern. Seine Formulierung für die klinische Verabreichung ist eine Kombination mit Cilastatin (INN), einem DHP-Inhibitor.
Ein für die praktische klinische Anwendung bevorzugtes antibakterielles Mittel ist jedoch eines, das alleine die antibakterielle Wirkung aufweist. Des weiteren kann der mit dem Antibiotika kombinierte DHP-Inhibitor ungewünschte Wirkungen auf das Gewebe des lebenden Körpers ausüben. Aus diesen Gründen sollte die kombinierte Verabreichung, wo immer es geht, vermieden werden. Daher bestand ein zunehmendes Verlangen nach einer Carpapenemverbindung mit einem sowohl ausreichend hohen Grad an antibakterieller Wirkung als auch an Beständigkeit gegenüber DHP.
Vor kurzem wurden einige Carbapenemverbindungen des Typs vorgeschlagen, der die vorstehend genannten Ziele erreichen kann. Derartige Carbapenemverbindungen sind 1-Methylcarbapenemverbindungen, in denen eine Methylgruppe an der 1-Position und verschiedene Heterocyclylthiogruppen an der 2-Position des Carbapenem-Grundgerüsts eingefügt wurden. Z. B. offenbart die japanische Offenlegungsschrift Nr. 202 866/1985 (Sankyo) 2-Heterocyclylthio-1-methylcarbapenemverbindungen, einschließlich einer Verbindung mit einem (N-Methylacetoimidoylazetidin-3-yl)thio-Substituenten in 2-Position mit der Formel (D):
Es wird berichtet, dass diese Verbindung überlegene antibakterielle Wirkungen aufweist, wie auch eine deutlich verbesserte Beständigkeit gegenüber der zur Inaktivierung führenden Zersetzung durch DHP, so dass sie äußerst nützliche Wirkungen aufweist. Jedoch enthält die japanische Patentanmeldung keine speziellen antibakteriellen Daten oder Ausführungsbeispiele. Daher offenbart Sankyo nichts über Carbapenemverbindungen mit einem 1-(1,3-Thiazolin-2-yl)azetidin-3-ylthio-Substituenten in 2-Position gemäß der vorliegenden Erfindung. Vor kurzem offenbarte die internationale Patentanmeldung WO 93/23 402 (Fujisawa) 2-(3-Azetidinylthio)carbapenemverbindungen der nachstehenden Formel (E):
In der Beschreibung dieser Patentanmeldung offenbart Fujisawa speziell die Carbapenemverbindungen der nachstehenden Formel (F):
worin R⁴ und R⁵ miteinander kombiniert werden um eine gegebenenfalls substituierte Imino-enthaltende heterocyclische Gruppe zu bilden:
jedoch wird unter den Verbindungen der Formel (F) nur eine Verbindung durch ein Ausführungsbeispiel gestützt, und es liegt keine spezielle Beschreibung von antibakteriellen Daten oder dergleichen vor. Es werden keine speziellen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung darin offenbart, und keine der vorstehend genannten Patentanmeldungen des Standes der Technik weist darauf hin, dass solche Verbindungen überlegene pharmakologische Eigenschaften aufweisen, wie in der vorliegenden Erfindung dargelegt und beansprucht. Daher sind die hierin offenbarten und beanspruchten speziellen Verbindungen neu.
Carbapenemverbindungen besitzen eine hohe antibakterielle Wirkung mit einem breiten Spektrum. Jedoch, wie andere β-Lactam-antibakterielle Mittel, die in der klinischen Praxis verwendet werden, wird erwartet, dass Carbapenemverbindungen unwirksam sein werden gegen Carbapenem-resistente Bakterien. Daher wurden einige Carbapenemverbindungen mit einzigartigen Substituenen in der 2-Position des Carbapenem-Grundgerüstes vorgeschlagen. Des weiteren, obgleich orale Formulierungen für Carbapenemverbindungen für die tägliche Verabreichung nützlich sind, werden die Carbapenem-Antibiotika, die in früheren Patentanmeldungen vorgeschlagen wurden, hauptsächlich für injizierbare Formulierungen verwendet.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt neue 3-Mercapto-1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-Derivate der nachstehenden allgemeinen Formel (IX) oder Säureadditionssalze davon
worin R Wasserstoff, eine unsubstituierte oder mit Hydroxy substituierte C₁-C₇-Alkylgruppe, eine C₁-C₇-Alkoxy- oder C₁-C₇-Alkoxy-C₁-C₇-alkoxygruppe, eine Gruppe -COOR¹ (R¹ ist Wasserstoff oder eine C₁-C₇-Alkylgruppe) oder eine Gruppe -CONR²R³ (R² und R³ sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₇-Alkyl) ist, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bereit.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich bei der Herstellung von Carbapenemverbindungen mit hohen antibakteriellen Wirkungen, einer starken Inhibierungswirkung von β-Lactamase und ebenso einer verbesserte Beständigkeit gegenüber Nierendehydropeptidase. Insbesondere sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich für die Herstellung von Carbapenemverbindungen mit einer in 1-Position substituierten Methylgruppe in der β-Konfiguration, in denen insbesondere eine [1-(1,3-Thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl]thiogruppe in der 2-Position eingefügt ist.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere nützlich zur Bereitstellung des (1R,5S,6S)-2-[1-(1,3-Thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl]thio-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carbonsäure-Derivat der nachstehenden Formel:
worin R Wasserstoff, eine unsubstituierte oder mit Hydroxy substituierte niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkoxy-niedere Alkoxygruppe, eine Gruppe -COOR¹ (R¹ ist Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe), oder eine Gruppe -CONR²R³ (R² und R³ sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl) ist,
Y eine Carboxygruppe, -COO^Θ oder geschützte Carboxygruppe ist,
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere nützlich zur Bereitstellung von (1R,5S,6S)-2-[1-(1,3-Thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl]thio-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carbonsäure der nachstehenden Formel:
worin Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat,
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
Die vorliegende Erfindung stellt insbesondere (1R,5S,6S)-2-[1-(1,3-Thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl]thio-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carbonsäure der nachstehenden Formel bereit:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich zur Bereitstellung von oral verabreichbaren Carbapenemverbindungen, die im Körper in aktive Carbapenemverbindungen der Formel (Π) überführt werden und hohe Wirksamkeiten gegen eine Anzahl von pathogenen Mikroorganismen aufweisen. Für den vorstehend genannten Zweck der Erfindung wird (1R,5S,6S)-2-[1-(1,3-Thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl]thio-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat der nachstehenden Formel:
worin R⁴ ein Esterrest einer veresterten Carboxygruppe ist,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, bereitgestellt.
In diesem Zusammenhang ist eine bevorzugte oral verabreichbare Carbapenemverbindung 1-[(Cyclohexyloxy)carbonyloxy]ethyl-(1R,5S,6S)-2-[1-(1,3-Thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl]thio-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat der nachstehenden Formel:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In der Beschreibung der vorliegenden Anmeldung bedeutet der Ausdruck "niedere" im Zusammenhang mit einer Gruppe einer Verbindung, dass diese Gruppe oder Verbindung 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome aufweist.
Der hierin verwendete Ausdruck "Alkyl" beschreibt eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und schließt z. B. ein Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, n-Heptyl, Isoheptyl, Octyl, Isooctyl, Nonanyl, Dodecanyl, Pentadecanyl, Eicosanyl, oder dergleichen ein.
Der hierin verwendete Ausdruck "Alkoxy" steht für eine Alkyloxygruppe, in der die "Alkyl"gruppe die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Beispiele beinhalten Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloxy, Isohexyloxy, n-Heptyloxy, Isoheptyloxy, oder dergleichen. Hiervon werden Methoxy, Ethoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy besonders bevorzugt verwendet.
Der Ausdruck "geschützte Carboxy(gruppe)" bedeutet eine veresterte Carboxygruppe -COOR⁴ (worin R⁴ ein Esterrest einer veresterten Carboxygruppe ist). Ein geeigneter Esterrest einer veresterten Carboxygruppe "R⁴" ist Niederalkyl, der zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen kann, und kann gemäß der nachstehenden Gruppe dargestellt werden:
worin R⁵ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist,
R⁶ eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe ist, die substituiert sein können durch Alkoxy, eine Gruppe -OP(=O)(OR⁷) (worin R⁷ Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist), Carboxyl oder Propylglycinamid; und
n 0 oder 1 ist.
Der Ausdruck "Aryl" kann sich auch auf monocyclische oder polycyclische Arylgruppen beziehen, die mindestens einen Substituenten aufweisen können, wie Alkyl, z. B. Phenyl, Tolyl, Xylyl, α-Naphthyl oder β-Naphthyl, und dergleichen.
Geeignete "Aralkyl"gruppen können Aryl-substituiertes Alkyl einschließen, wobei die "Aryl"gruppe und "Alkyl"gruppe die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Beispiele beinhalten Benzyl, Benzhydryl, Trityl, Phenethyl, α-Methylbenzyl, Phenyl, Propyl, Naphthylmethyl, und dergleichen.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezeichnet eine gesättigte monocyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, oder dergleichen.
Daher ist z. B. ein geeigneter "Esterrest" niederer Alkanoyloxy(nieder)alkylester [z. B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethylester, 1-(oder 2-)Acetoxyethylester, 1-(oder 2- oder 3-)Acetoxypropylester oder 1-(oder 2- oder 3- oder 4-)Acetoxybutylester, 1-(oder 2-)Propionyloxyethylester, 1-(oder 2- oder 3-)Propionyloxypropylester, 1-(oder 2-)Butyryloxyethylester, 1-(oder 2-)Isobutyryloxyethylester, 1-(oder 2-)Pyvaloyloxyethylester, 1-(oder 2-)Hexanoyloxyethylester, Isobutyryloxymethylester, 2-Ethylbutyryloxymethylester, 3,3-Dimethylbutyryloxymethylester, 1-(oder 2-)Pentanoyloxyethylester, etc.], niedere Alkansulfonyl(nieder)alkylester (z. B. 2-Mesylethylester, etc.), Mono-(oder Di- oder Tri-)halogen(nieder)alkylester (z. B. 2-Iodethylester, 2,2,2-Trichlorethylester, etc.), Niederalkoxycarbonyloxy(nieder)alkylester [z. B. Methoxycarbonyloxymethylester, Ethoxycarbonyloxymethylester, Propoxycarbonyloxymethylester, t-Butoxycarbonyloxymethylester, 1-(oder 2-)Methoxycarbonyloxyethylester, 1-(oder 2-) Ethoxycarbonyloxyethylester, 1-(oder 2-)Isopropoxycarbonyloxyethylester, etc.], Cycloalkyloxycarbonyloxy(nieder)alkylester (z. B. Cyclohexyloxycarbonyloxymethylester, 1-(oder 2)-Cyclohexyloxycarbonyloxyethylester, etc.), Phthalidyliden(nieder)alkylester oder (5-Niederalkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)(nieder)alkylester [z. B. (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester, (5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester, (5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)ethylester, etc.], oder dergleichen. Bevorzugtere Beispiele der so definierten, geschützten Carboxygruppen sind Pivaloyloxymethyloxycarbonyl oder 1-(Cyclohexyloxycarbonyl)ethyloxycarbonyl.
Typische Beispiele der Verbindungen der Formel (I) sind in der nachstehenden Tabelle 1 und Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 1
Tabelle 2
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der vorstehend aufgelisteten Verbindungen sind ebenfalls in den Verbindungsbeispielen umfasst.
Des weiteren können für den Fall, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Seitenkette in 2-Position oder 3-Position aufweisen, diese optisch aktiven Verbindungen stereoselektiv erhalten werden durch Verwendung der optisch aktiven Ausgangsmaterialien (siehe die unten beschriebenen Beispiele) oder sie können durch Trennung des diastereoisomeren Gemisches dieser Verbindungen durch bekannte Verfahren erhalten werden. Daher sind die optisch aktiven Verbindungen und stereoisomeren Gemische der Verbindungen (I) von den Verbindungen umfasst.
Die Verbindungen der Formel (I) können gemäß den nachstehend in den Reaktionsschemata veranschaulichten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (I), in der die Gruppe "Y" eine Carboxygruppe oder -CΟΟ^Θ ist, kann gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema A hergestellt werden: Reaktionsschema A
worin L eine austretende Gruppe ist und R die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
Die "austretende Gruppe" L in der Formel (VI) kann z. B. eine Azidogruppe, ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Fluor, eine niedere Alkanoyloxygruppe, wie Acetoxy oder Propionyloxy, eine Sulfonyloxygruppe, wie Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy oder Methansulfonyloxy, eine niedere Alkoxygruppe, wie Methoxy oder Ethoxy, eine niedere Alkylthiogruppe, wie Methylthio oder Ethylthio, sein.
Die Umsetzung von (1R,5S,6S)-2-[(Azetidin-3-yl)]thio-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carbonsäure der Formel (V) mit der Verbindung der Formel (VI) kann z. B. durchgeführt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (V) mit der Verbindung (VI) in einem geeigneten Puffer-Lösungsmittel bei pH 5 bis 7, wie einer Phosphatpufferlösung, einer Acetatpufferlösung, einer Citratpufferlösung, einer Morpholinopropansulfonatpufferlösung, einer N-Methylmorpholinophosphatpufferlösung, oder dergleichen. Die Umsetzung kann durch geführt werden durch Zugabe der Verbindung der Formel (VI) in das Lösungsgemisch der Verbindung der Formel (V) und durch Rühren des Reaktionsgemisches für eine entsprechende Zeitdauer.
Die Menge der Verbindung der Formel (VI) ist nicht kritisch und kann entsprechend variieren in einem Bereich von etwa 1 bis etwa 10 mol, vorzugsweise in einem Bereich von etwa 1 bis etwa 5 mol, pro Mol der Verbindung der Formel (V). Falls erforderlich, kann ein organisches Lösungsmittel, Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, als das Reaktionslösungsmittel zusammen mit der vorstehend genannten Pufferlösung verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht auf einen bestimmten Bereich beschränkt und kann in einem weiten Bereich entsprechend dem zu verwendenden Ausgangsmaterial der Formel (VI) variieren. Im Allgemeinen kann sie in einem Bereich von etwa –78°C bis etwa 50°C, vorzugsweise von etwa –20°C bis etwa 0°C, liegen. Die Umsetzung kann binnen etwa 5 Minuten bis etwa 5 Stunden abgeschlossen sein.
Die als Ausgangsverbindungen in der vorstehend genannten Umsetzung verwendeten Verbindungen der Formel (V) sind bekannte Verbindungen oder können gemäß dem in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 255 280/1988 beschriebenen, bekannten Verfahren hergestellt werden.
Des weiteren kann die Verbindung der Formel (I), in der die Gruppe "Y'" eine Carboxygruppe oder -COO^Θ ist, auch gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema B hergestellt werden. Reaktionsschema B
worin R^a eine Acylgruppe ist, R' eine Carboxylschutzgruppe ist und R die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
Der bei der Definition von R^a verwendete Ausdruck "Acylgruppe" kann in einem engeren Sinne ein Rest, erhältlich durch Entfernung der Hydroxylgruppe aus der Carboxylgruppe einer organischen Carbonsäure, sein, ebenso, in einem weiteren Sinne, jede Acylgruppe, abgeleitet von einer organischen Sulfonsäure oder einer organischen Phosphorsäure. Solch eine Acylgruppe kann z. B. beinhalten eine niedere Alkanoylgruppe, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, oder dergleichen, eine (Halogen)niedere Alkylsulfonylgruppe, wie Methansulfonyl, Trifluormethansulfonyl, oder dergleichen, eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe, wie Benzolsulfonyl, p-Nitrobenzolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonyl, oder dergleichen, und Diphenylphosphoryl.
Der bei der Definition von R' angegebene Ausdruck "Carboxylschutzgruppe" steht für jede Gruppe, die zum Schutz der Carboxylgruppe der enthaltenen Verbindung geeignet ist, ohne jegliche andere Substituenten und die nachfolgenden Umsetzungen negativ zu beeinflussen, und kann z. B. beinhalten einen Esterrest, wie einen niederen Alkylesterrest, einschließlich z. B. Methylester, Ethylester, n-Propylester, Isopropylester, n-Iso-sek.- oder tert.-butylester, n-Hexylester, oder dergleichen, einen Aralkylesterrest, einschließlich z. B. Benzylester, n-Nitrobenzylester, o-Nitrobenzylester, p-Methoxybenzylester, oder dergleichen, und einen niederen aliphatischen Acyloxymethylesterrest, einschließlich z. B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, n- oder Iso-Butyryloxymethylester, Pivaloxyloxymethylester, oder dergleichen.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (VIII) mit [1-(1,3-Thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl]thiol der Formel (IX) kann z. B. durchgeführt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (VIII) mit der Verbindung der Formel (IX) in einer Menge in einem Bereich von etwa 0,5 mol bis etwa 5 mol, vorzugsweise von etwa 0,8 mol bis etwa 3 mol, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Hexamethylenphosphoramid, oder dergleichen, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Diisopropylethylamin, oder dergleichen, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –40°C bis etwa 25°C für etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden.
Vorzugsweise kann die Umsetzung unter Schutzgas, z. B. in einer Stickstoff oder Argonatmosphäre, durchgeführt werden.
Die vorstehend beschriebene Umsetzung liefert die Verbindung der Formel (X), und das die Verbindung der Formel (X) enthaltende, resultierende Reaktionsgemisch kann für die weitere Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet werden oder die Verbindung (X) kann gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch durch bekannte Verfahren isoliert werden.
Bei der Umsetzung der Verbindung der Formel (VIII) mit der Verbindung der Formel (IX) kann eine andere Verbindung (IX') anstatt der Verbindung (IX) verwendet werden, in der die Mercaptogruppe der Formel (IX) durch eine Mercaptoschutzgruppe geschützt ist. Die Umsetzung kann, wie nachstehend beschrieben, durchgeführt werden: Die Mercaptoschutzgruppe der Verbindung (IX') wird durch in der Aminosäurechemie bekannte Verfahren entfernt, und anschließend wird ohne Isolierung der resultierenden Verbindung (IX) die Verbindung der Formel (VIII) zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie vorstehend angegeben.
Die Carbapenemverbindungen der Formel (VII) können erhalten werden durch Entfernung der Carboxylschutzgruppe R' der Verbindungen der Formel (X), die gemäß dem vorstehend beschriebenen Reaktionsverfahren erhalten wurden. Die Entfernung der Schutzgruppe R' kann mittels einer per se bekannten Reaktion zur Entfernung einer Schutzgruppe, wie Solvolyse oder Hydrogenolyse, erfolgen. In einer typischen Umsetzung kann die Verbindung der Formel (X) z. B. behandelt werden in einem Gemisch von Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran-Wasser, Tetrahydrofuran-Ethanol-Wasser, Dioxan-Wasser, Dioxan-Ethanol-Wasser, n-Butanol-Wasser, oder dergleichen, das eine Acetatpufferlösung (pH 5,5), Morpholinopropansulfonsäure-Natriumhydroxid-Pufferlösung (pH 5,5), eine Phosphatpufferlösung (pH 5,5), Dikaliumphosphat, Natriumbicarbonat, oder dergleichen, enthält, unter Verwendung von Wasserstoff unter 1 bis 4 Atmosphärendruck in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Platinoxid, Palladium-Aktivkohle oder Palladiumhydroxid-Aktivkohle, bei Temperaturen im Bereich von etwa 0°C bis etwa 50°C für etwa 0,25 bis etwa 5 Stunden.
Des weiteren kann die Entfernung der Schutzgruppe R' der Verbindung der Formel (X) auch ausgeführt werden durch Umsetzung der Verbindung (X) mit Zink in einem Puffer. In einer typischen Umsetzung kann die Verbindung der Formel (X) mit Zink in einem geeigneten Pufferlösungsmittel bei pH 5 bis 7, wie eine Phosphatpufferlösung, eine Acetatpufferlösung, eine Citratpufferlösung, eine Morpholinopropansulfonatpufferlösung oder eine n-Methylmorpholinpufferlösung, behandelt werden. Das bei der Umsetzung verwendete Zink kann z. B. elementares Zink in Form von Pulver, feinen Flocken (flower) oder Körnchen, oder dergleichen, umfassen.
Die Menge an in dieser Umsetzung verwendetem Zink ist nicht streng beschränkt, jedoch liegt sie im Allgemeinen geeigneterweise bei etwa 1 bis 10 Gew.-Teilen, vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-Teilen, pro Gew.-Teil der umzusetzenden Verbindung der Formel (X).
Bei dieser Umsetzung kann ein organisches Lösungsmittel in Kombination verwendet werden. Beispiele für das Lösungsmittel sind Alkohole, wie Ethanol, Propanol und n-Butanol, Ether, wie Diethylether und Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Gewöhnlich kann die Umsetzung binnen etwa 5 Minuten bis etwa 5 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von etwa –20°C bis etwa 50°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis etwa 30°C, abgeschlossen sein.
Die in der vorstehend angegebenen Umsetzung einzusetzende Ausgangsverbindung der Formel (VIII) ist an sich bekannt und kann z. B. wie in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 123 985/1981 beschrieben hergestellt werden oder vorzugsweise gemäß dem in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 284 176/1988 beschriebenen stereoselektiven Verfahren.
Des weiteren kann [1-(1,3-Thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl]thiol der Formel (IX) gemäß dem in den nachstehenden Synthesebeispielen oder Ausführungsbeispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden, oder kann einfach aus kommerziell erhältlichen Verbindungen hergestellt werden.
Als Ergebnis können (1R,5S,6S)-2-[1-(1,3-Thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl]thio-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carbonsäuren der Formel (I), in denen "Y" eine Carboxygruppe ist, in extrem hohen Ausbeuten hergestellt werden. Diese Verbindungen können unter Verwendung von Ionenaustauschharzen oder Polymerharzen isoliert werden.
Die Ester-Derivate der Formel (I) können gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema C hergestellt werden: Reaktionsschema C
worin X Halogen ist und R, R⁵, R⁶ und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
In dem Reaktionsschema C kann das Halogen X Chlor, Iod, Brom oder Fluor sein.
Die Umsetzung von (1R,5S,6S)-[1-(1,3-Thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl]thio-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carbonsäure der Formel (VII) mit der Verbindung der Formel (XI) kann z. B. dadurch erfolgen, dass zunächst ein Alkalimetallsalz der Formel (VII) in Wasser durch Umsetzung der Verbindung der Formel (VII) mit einer geeigneten Alkalimetallbase, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, oder dergleichen, erhalten wird. Anschließend wird das so erhaltene Alkalimetallsalz der Formel (VII) mit der Verbindung der Formel (XI) in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, vorzugsweise in Dimethylformamid, unter Rühren umgesetzt.
Die Menge der Alkalimetallbase ist nicht kritisch und kann entsprechend in einem Bereich von etwa 1 bis etwa 10 mol, vorzugsweise in einem Bereich von etwa 1 bis etwa 5 mol, pro Mol der Verbindung (VII) variieren. Die Reaktionstemperatur ist nicht auf einen bestimmten Bereich beschränkt und kann von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur variieren. Unter diesen Bedingungen kann die Reaktion in etwa 2 oder 3 Minuten bis etwa 1 Stunde abgeschlossen sein.
Des weiteren ist die Menge an der Verbindung der Formel (XI) nicht kritisch und kann entsprechend in einem Bereich von etwa 1 bis etwa 3 mol, vorzugsweise in einem Bereich von etwa 1 mol bis etwa 1,5 mol, pro Mol des Alkalimetallsalzes der Formel (VII) variieren. Die Reaktionstemperatur ist nicht eingeschränkt und kann im Allgemeinen in einem Bereich von etwa –20°C bis etwa 50°C, vorzugsweise in einem Bereich von 0°C bis Raumtemperatur, liegen, und die Reaktion kann in etwa 10 Minuten bis etwa 2–3 Stunden abgeschlossen sein.
Es werden (1R,5S,6S)-2-[1-(1,3-Thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl]thio-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylate der Formel (I), wobei Y eine geschützte Carboxylgruppe darstellt [Verbindungen der Formel (XII)], produziert, und diese Verbindungen können durch herkömmliche Verfahren isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Filtration, Dekantieren, Extrahieren, Waschen, Entfernen von Lösungsmittel, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Umkristallisation, Destillation, Sublimieren, oder dergleichen.
Die als Ausgangsverbindung in dem vorstehenden Reaktionsschema C verwendeten Verbindungen der Formel (VII) können gemäß dem in den nachstehend genannten Beispielen angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können mit anorganischen oder organischen Säuren in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon überführt werden. Diese Säuren umfassen z. B. aliphatische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, oder dergleichen, substituierte oder unsubstituierte Benzoesäuren, wie Benzoesäure, p-Nitrobenzoesäure, oder dergleichen, niedere (Halogen)alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, oder dergleichen, substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, p-Nitrobenzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfon-säure, Toluolsulfonsäure, 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäure, oder dergleichen, organische Phosphinsäuren, wie Diphenylphosphinsäure, und anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Borfluorwasserstoffsäure, salpetrige Säure, oder dergleichen.
Die Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen, die extrem stabil sind gegenüber der als ein Nierenenzym bekannten Dehydropeptidase (DHP), und weisen bessere bakterielle Wirkungen auf. Des weiteren zeigen die oral verabreichbaren Carbapenemverbindungen eine gute intestinale Absorption im Körper auf und werden leicht in die aktive Carbapenemverbindung überführt, die hochaktiv ist gegen eine Anzahl von pathogenen Mikroorganismen. Daher können die Carbapenemverbindungen der Formel (I), in denen die Gruppe Y eine geschützte Carboxygruppe ist, als Pro-drug-Typ-Antibiotika für die orale Verabreichung verwendet werden und sind für die praktische klinische Anwendung nützlich. Die bemerkenswert hohen antibakteriellen Wirkungen, intestinale Absorption und Stabilität gegenüber Nieren-DHP der Verbindungen der Formel (I) wurden anhand von biologischen Tests bestimmt (vergleiche EP 0 632 039 A1 ).
Die Erfindung zeichnet sich durch die nachstehenden Ausführungsformen aus:

1. 3-Mercapto-1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-Derivate der nachstehenden allgemeinen Formel (IX) oder Säureadditionssalze davon
worin R Wasserstoff, eine unsubstituierte oder mit Hydroxy substituierte C₁-C₇-Alkylgruppe, eine C₁-C₇-Alkoxy- oder C₁-C₇-Alkoxy-C₁-C₇-Alkoxygruppe, eine Gruppe -COOR¹ (R¹ ist Wasserstoff oder eine C₁-C₇-Alkylgruppe, oder eine Gruppe -CONR²R³ (R² und R³ sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₇-Alkyl) ist.
2. Verbindung nach Punkt 1, wobei es sich um 3-Mercapto-1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin der nachfolgenden Formel
oder ein Säureadditionssalz davon handelt.
3. Verbindung nach Punkt 1, wobei es sich um 3-Mercapto-1-(4-methoxymethoxymethyl-1,3-thiazolin-2-yl)azetidin der nachfolgenden Formel
oder ein Säureadditionssalz davon handelt.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (IX) gemäß Punkt 1 oder einem Säureadditionssalz davon, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass die Acetylgruppe vom 3-Acetylthio-1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-Derivat der nachstehenden allgemeinen Formel (XIII) oder einem Säureadditionssalz davon abgespalten wird
worin R die in Punkt 1 angegebene Bedeutung hat.
5. Verfahren nach Punkt 4, wobei R Wasserstoff ist.
6. Verfahren nach Punkt 4, wobei R Methoxymethoxymethyl ist.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (IX) gemäß Punkt 1 oder einem Säureadditionssalz davon, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass
(a) das 3-Hydroxy-1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-Derivat der nachstehenden allgemeinen Formel XIV
worin R die in Punkt 1 angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird mit Di(nieder)alkylazodicarboxylat, Triphenylphosphin und Thioessigsäure und dass
(b) die Acetylgruppe abgespalten wird von dem resultierenden 3-Acetylthio-1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-Derivat der nachstehenden allgemeinen Formel (XIII) oder einem Säureadditionssalz davon
worin R die in Punkt 1 angegebene Bedeutung hat.
8. Verfahren nach Punkt 7, wobei R Wasserstoff ist.
9. Verfahren nach Punkt 7, wobei R Methoxymethoxymethyl ist.
10. 3-Acetylthio-1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-Derivat der nachstehenden allgemeinen Formel (XIII) oder einem Säureadditionssalz davon
worin R die in Punkt 1 angegebene Bedeutung hat.
11. Verbindung nach Punkt 10, wobei es sich um 3-Acetylthio-1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin der nachfolgenden Formel
oder ein Säureadditionssalz davon handelt.
12. Verbindung nach Punkt 10, wobei es sich um 3-Acetylthio-1-(4-methoxymethoxymethyl-1,3-thiazolin-2-yl)azetidin der nachfolgenden Formel
oder ein Säureadditionssalz davon handelt.
13. 3-Hydroxy-1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-Derivat der nachstehenden allgemeinen Formel (XIV) oder ein Säureadditionssalz davon
worin R die in Punkt 1 angegebene Bedeutung hat.
14. Verbindung nach Punkt 13, wobei es sich um 3-Hydroxy-1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin der nachfolgenden Formel
oder ein Säureadditionssalz davon handelt.
15. Verbindung nach Punkt 10, wobei es sich um 3-Hydroxy-1-(4-methoxymethoxymethyl-1,3-thiazolin-2-yl)azetidin der nachstehenden Formel
oder ein Säureadditionssalz davon handelt.
16. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) gemäß Punkt 13 oder eines Säureadditionssalzes davon, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass 3-Hydroxyazetidin der nachstehenden Formel (XV)
umgesetzt wird mit dem 2-Methylthio-1,3-thiazolidin-Derivat der nachstehenden allgemeinen Formel (XVI)
worin R die in Punkt 1 angegebene Bedeutung hat.
17. Verfahren nach Punkt 7, wobei R Wasserstoff ist.
18. Verfahren nach Punkt 7, wobei R Methoxymethoxymethyl ist.

Die Herstellung der Carbapenemverbindungen der Formel (I) wird anhand von Ausführungsbeispielen detaillierter beschrieben. In diesem Zusammenhang beziehen sich die nachstehend beschriebene Herstellung 1 und 2 auf den beanspruchten Gegenstand, wohingegen die wei teren Herstellungen und Beispiele zur Veranschaulichung hinsichtlich der Verwendungen der beanspruchten Verbindungen dienen.

In der nachstehenden Beschreibung werden die nachfolgenden Symbole mit ihrer jeweiligen besonderen Bedeutung verwendet.

Me:	Methylgruppe
Et:	Ethylgruppe
Ac:	Acetylgruppe
Ph:	Phenylgruppe
PNB:	p-Nitrobenzylgruppe
PNZ:	p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe
i-Pr:	Isopropyl
t-But:	tert.-Butyl
Boc:	t-Butoxycarbonyl

Herstellung 1

(a) Zu einer Lösung von 109 mg 3-Hydroxyazetidin·HCl [Verbindung (1)] in 5 ml Ethanol wurde ein Gemisch aus 133 mg 2-Methylthiazolin [Verbindung (2)] und Natriummethoxid gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der resultierende Rückstand in Chloroform aufgelöst und mit 50%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt um 119 mg (81,5%) 3-Hydroxy-1-(thiazolin-2-yl)azetidin [Verbindung (3)] in kristalliner Form zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃ δ): 3,356 (t, 2H, J = 7,26 Hz), 3,70–4,00 (m, 4H), 4,211 (t, 2H, J = 8,21 Hz), 4,622–4,705 (m, 1H), 4,971 (s, 1H)
(b) Zu einer Lösung von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat in 10 ml Tetrahydrofuran wurde ein Gemisch aus 119 mg der Verbindung (3) und Thioessigsäure unter Eiskühlung gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter den gleichen Bedingungen 1 Stunde gerührt und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nachdem das Reaktionslösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform : Ethanol = 1 : 1) gereinigt um 107 mg (65%) 3-Acetyl-thio-1-(thiazolin-2-yl)azetidin [Verbindung (4)] zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃ δ): 2,333 (s, 3H), 3,352 (t, 2H, J = 7,26 Hz), 3,885 (dd, 2H, J = 8,24, 5,28 Hz), 4,012 (t, 2H, J = 7,26 Hz), 4,250–4,374 (m, 1H), 4,426 (t, 2H, J = 8,25 Hz)

Herstellung 2

(a) Zu einer Lösung von 4,88 g 4(R)-Hydroxymethyl-2-mercapto-1,3-thiazolin [Verbindung (5)] und 22,8 ml Diisopropylethylamin in 65 ml trockenem Methanol wurden 14,00 g Methyliodid unter Rückflussbedingungen gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der resultierende Rückstand in Ethylacetat aufgelöst, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform-Aceton) gereinigt um 3,14 g (59%) 4(R)-Hydroxymethyl-2-methylthio-1,3-thiazolin [Verbindung (6)] zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃ δ): 2,53 (s, 3H), 3,30 (dd, 1H, J = 8,6, 10,6 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 7,6, 10,6 Hz), 3,67–3,73 (m, 1H), 3,86–3,92 (m, 1H), 4,51–4,68 (m, 1H)
(b) 3,14 g der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung (6) und 6,7 ml Diisopropylethylamin wurden in 40 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst. Es wurden 2,33 g Chlormethylmethylether zu dem vorstehend genannten Gemisch unter Eiskühlung zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde unter diesen Bedingungen und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform-Ethylacetat) gereinigt um 1,42 g (36%) 4-(R)-Methoxymethyloxymethyl-2-methylthio-1,3-thiazolin [Verbindung (7)] zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃ δ): 2,55 (s, 3H), 3,35 (dd, 1H, J = 7,3, 10,9 Hz), 3,38 (s, 3H), 3,42 (dd, 1H, J = 8,3, 10,9 Hz), 3,474 (dd, 1H, J = 7,6, 9,9 Hz), 3,78 (dd, 1H, J = 5,0, 9,9 Hz), 4,66–4,70 (m, 1H), 4,67 (s, 2H)
(c) Eine Lösung von 0,924 g der im vorstehenden Schritt (b) erhaltenen Verbindung (7), 0,540 g 3-Hydroxyazetidin·HCl [Verbindung (1)], 0,490 g Natriumbicarbonat und 0,160 g Essigsäure in 20 ml Ethanol wurden 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand in Chloroform aufgelöst und mit 50%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (10% Methanol in Chloroform) gereinigt um 0,590 g (57%) 1-(4(R)-Methoxymethyloxymethyl-1,3-thiazolin-2-yl)-3-hydroxyazetidin [Verbindung (8)] zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃ δ): 3,25–3,32 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,40–3,46 (m, 1H), 3,47–3,52 (m, 1H), 3,63 (dd, 1H, J = 5,3, 9,9 Hz), 3,79–3,89 (m, 2H), 4,16–4,22 (m, 2H), 4,38–4,45 (m, 1H), 4,61–4,68 (m, 3H)
(d) Zu einer Lösung von 1,40 g Triphenylphosphin in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,800 ml Diethylazodicarboxylat unter Eiskühlung gegeben, und die Lösung wurde 0,5 Stunden gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 0,588 g der im vorstehenden Schritt (c) erhaltenen Verbindung (8) und 0,361 ml Thioessigsäure in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zu der vorstehend genannten Lösung unter Eiskühlung gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde unter diesen Bedingungen und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform-Aceton) gereinigt um 0,600 g (82%) 2-Acetylthio-1-(4(R)-methoxymethyloxymethyl-1,3-thiazolin-2-yl)azetidin [Verbindung (9)] zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃ δ): 2,33 (s, 3H), 3,29 (dd, 1H, J = 6,3, 10,9 Hz), 3,37 (s, 3H), 3,43 (dd, 1H, J = 7,6, 10,9 Hz), 3,50 (dd, 1H, J = 7,9, 9,9 Hz), 3,67 (dd, 1H, J = 4,6, 9,9 Hz), 3,86–3,91 (m, 2H), 4,25–4,34 (m, 1H), 4,39–4,51 (m, 3H), 4,66 (s, 2H).

Herstellung 3

(a) 0,3 g Natriumhydroxid wurden zu 64,8 g Benzylalkohol gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurden 12,9 g β-Butyrolacton gegeben, und das Gemisch wurde 5 Minuten bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionslösung neutralisiert durch Zugabe von 15 ml 1 N HCl-Lösung, und die abgetrennte organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die resultierende organische Schicht wurde unter vermindertem Druck destilliert um 23,3 g (79%) Benzyl-3-hydroxybutanoat [Verbindung (11)] als Öl zu erhalten. Siedepunkt: 134°C/8 mmHg ¹H-NMR (CDCl₃ δ): 1,22 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 2,41–2,58 (m, 2H), 2,95 (brs, 1H), 4,15–4,24 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,30–7,36 (m, 5H)
(b) Eine Lösung von 1,0 g des in Schritt (a) erhaltenen Benzyl-3-hydroxybutanoats, 1,0 ml Triethylamin und 63 mg 4-Dimethylaminopyridin in 10 ml Methylenchlorid wurde auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden 1,79 g Diphenylphosphorchloridat unter Stickstoffatmosphäre gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 1 N HCl-Lösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie mit Methylenchlorid gereinigt um 1,85 g (84%) 3-Diphenoxyphosphoryloxybutanoat [Verbindung (12)] als farbloses Öl zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃ δ): 1,32 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 2,52 (dd, 1H, J = 6,3 Hz, 15,8 Hz), 2,72 (dd, 1H, J = 6,3 Hz, 15,8 Hz), 4,92 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 4,98 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 4,9–5,1 (m, 1H), 7,06–7,20 (m, 15H)
(c) Zu einer Lösung von 1,23 g der in Schritt (b) erhaltenen Verbindung (12), 8 ml Ethylacetat und 8 ml Ethanol wurden 61 mg 10% Palladium/Kohlenstoff gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde unter H₂-Gasatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Palladium/Kohlenstoff abfiltriert, und die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde in 8 ml Methylenchlorid aufgelöst, und zu dieser Lösung wurde ein Gemisch aus 847 mg Natriumbicarbonat, 8 ml Wasser, 98 ml Tetrabutylammoniumphosphat und 570 mg Chlormethylchlorsulfonat gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde die organische Schicht abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie mit Methylenchlorid gereinigt um 1,10 g (99%) Chlormethyl-3-diphenylphosphoryloxybutanoat [Verbindung (13)] als farbloses Öl zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃ δ): 1,46 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 2,66 (dd, 1H, J = 6,3 Hz, 15,8 Hz), 2,85 (dd, 1H, J = 6,3 Hz, 15,8 Hz), 5,09–5,18 (m, 1H), 5,58 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 5,61 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,16–7,37 (m, 10H)

Herstellung 4

(a) Zu einer Lösung von 12,0 g ε-Hexanolacton in 20 ml Ethanol wurde eine Lösung von 11,7 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser unter Eiskühlung gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei 40°C gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 1 N HCl-Lösung auf pH 9 eingestellt und mit Ethylacetat (zweimal) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Zugabe von 1 N HCl-Lösung auf pH 1 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt um 11,5 g 6-Hydroxyhexansäure zu erhalten. Ein Gemisch von 1 g der vorstehend erhaltenen 6-Hydroxyhexansäure, 0,72 mg Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser wurde 15 Minuten gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel entfernt, und der resultierende Rückstand wurde mit Acetonitril gewaschen, um 1,24 g Natrium-6-hydroxyhexansäure zu erhalten. Anschließend wurden 276 mg dieser Verbindung in 2,7 ml Dimethylformamid aufgelöst, und zu dieser Lösung wurden 161 mg Methoxymethylchlorid gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 10 ml Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch wurde die organische Schicht mit Kochsalzlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt um 190 mg (59%) Methoxymethyl-6-hydroxyhexanoat [Verbindung (15)] zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃ δ): 1,36–1,72 (m, 6H), 2,34 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,45 (s, 3H), 4,07 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,53 (d, 4H, J = 8,7 Hz), 8,23 (d, 4H, J = 8,7 Hz)
(b) Zu einer Lösung von 25 g Phosphortrichlorid in 70 ml Diethylether wurde tropfenweise während 30 Minuten ein Gemisch aus 51 ml Diisopropylamin und 60 ml Diethylether bei –10°C zugegeben, und anschließend wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach der Umsetzung wurden ungelöste Substanzen abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck destilliert um 19,8 g (53%) Phosphordiisopropylamindichlorid als Öl zu erhalten.

Siedepunkt 57°C/4 mmHg
Zu einer Lösung von 2,06 g Phosphordiisopropylamindichlorid in 40 ml Methylenchlorid wurden 4,19 ml Diispropylamin bei –30°C unter Stickstoffatmosphäre und 3,06 g p-Nitrobenzylalkohol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 0,5 Stunden unter diesen Bedingungen und weitere 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand in 40 ml Diethylether aufgelöst und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt um 4,50 g (100%) Diisopropylamin-di-p-nitrobenzylphosphit [Verbindung (16)] als gelblichen Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃ δ): 1,23 (d, 12H, J = 6,6 Hz), 3,71 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 3,73 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 4,75–4,91 (m, 4H), 7,51 (d, 4H, J = 8,2 Hz), 8,2 (d, 4H, J = 8,2 Hz)

(c) Eine Lösung von 100 mg der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung (15), 87,4 mg Tetrazol und 274 mg der in Schritt (b) erhaltenen Verbindung (16) in 10 ml Methylenchlorid wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf –40°C abgekühlt und 215 mg 3-Chlorperbenzoesäure wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Gemisch mit gesättigter Kochsalzlösung, 10%iger wässriger Natriumthiosulfatlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt um 306 mg (95%) Methoxymethyl-6-di-p-nitrobenzyloxyphosphoryloxyhexanoat [Verbindung (17)] zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃ δ): 1,36–1,72 (m, 6H), 2,34 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,45 (s, 3H), 4,07 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,53 (d, 4H, J = 8,7 Hz), 8,23 (d, 4H, J = 8,7 Hz)
(d) Zu einer Lösung von 206 mg der im vorstehenden Schritt (c) erhaltenen Verbindung (17) in 2 ml Tetrahydrofuran wurde 1 ml 4 N HCl-Lösung gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 1 N NaOH-Lösung auf pH 1 eingestellt und mit Diethylether gewaschen. Anschließend wurde die wässrige Schicht durch Zugabe von 1 N HCl-Lösung auf pH 1 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt um 96 mg (51 mg) 6-Di-p-nitrobenzyloxyphosphoryloxyhexansäure zu erhalten. Anschließend wurden 96 mg dieser Hexansäure in 4,8 ml Methylenchlorid aufgelöst, und zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 51,3 mg Natriumbicarbonat in 4,8 ml Wasser, 6,6 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 40,4 mg Chlormethylchlorsulfonat gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde die organische Schicht abgetrennt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der resultierende Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Methylenchlorid-Aceton) gereinigt um 69 mg (55%) Chlormethyl-6-di-p-nitrobenzyloxyphosphoryloxy-hexanoat [Verbindung (18)] zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃ δ): 1,37–1,71 (m, 6H), 2,37 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,69 (s, 2H), 7,54 (d, 4H, J = 8,5 Hz), 8,23 (d, 4H, J = 8,5 Hz)

Herstellung 5
Zu einer Lösung von 10 g Azelainsäure in 200 ml Acetonitril wurden 16,2 mg Triethylamin und 11,4 g p-Nitrobenzylbromid unter Stickstoffatmosphäre und unter Eiskühlung gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, und 100 ml Wasser wurden zugegeben. Die Lösung wurde durch Zugabe von 1 N HCl-Lösung auf pH 2 eingestellt und mit 50 ml Ethylacetat (zweimal) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Methylenchlorid-Methanol) gereinigt um 4,51 g (26%) Mono-p-nitrobenzylazelat zu erhalten. Anschließend wurden zu einer Lösung von 550 mg dieses Azelats in 10 ml Methylenchlorid 428 mg Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser, 57 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 336 mg Chlormethylchlorsulfonat gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden heftig gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Methylenchlorid) gereinigt um 450 mg (74%) p-Nitrobenzylchlormethylazelat [Verbindung (20)] zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃ δ): 1,20–1,40 (m, 10 H), 2,37 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,39 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 5,20 (s, 2H), 5,70 (s, 2H), 7,51 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,23 (d, 2H, J = 8,7 Hz)
Herstellung 6

(a) Eine Lösung von 5,0 g L-Prolin, 9,91 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 6,65 g p-Nitrobenzylalkohol in 100 ml Benzol wurde 2 Tage unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle unter Rückfluss erhitzt. Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und der resultierende Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen um 21,7 g L-Prolin-p-nitrobenzylester-p-toluolsulfonsäuresalz als Öl zu erhalten. Anschließend wurde eine Lösung von 12,17 g Boc-Glycin und 13,32 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid Hydrochlorid in 150 ml Ethylenchlorid 25 Minuten unter Eiskühlung und unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 29,36 g der vorstehend erhaltenen Verbindung in 100 ml Ethylenchlorid gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 10%iger wässriger Zitronensäurelösung, 4%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform-Methanol) gereinigt um 8,00 g [N-(t-Butoxycarbonyl)glycyl]-L-prolin-p-nitrobenzylester [Verbindung (22)] zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃ δ): 1,45 (s, 9H), 1,96–2,33 (m, 4H), 3,43–3,70 (m, 2H), 3,93–4,01 (m, 2H), 4,59 (dd, 1H, J = 4,0 Hz, 8,6 Hz), 5,23 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 5,30 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 5,37 (br, 1H), 7,52 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 8,23 (d, 2H, J = 8,9 Hz)
(b) Zu einer Lösung von 4,10 g der im Schritt (a) erhaltenen Verbindung (22) in 5 ml Methylenchlorid wurden 2,5 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt. Anschließend wurden 4 ml Trifluoressigsäure dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das Rühren wurde 2 Stunden fortgesetzt. Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel entfernt um 5,82 g Glycyl-L-prolin-p-nitrobenzylestertrifluoressigsäuresalz als blass-bräunliches Öl zu erhalten.

Anschließend wurden zu einer eisgekühlten Lösung von 5,54 g der vorstehend erhaltenen Verbindung und 1,499 g Glutarsäureanhydrid in 50 ml Methylenchlorid 1,83 ml Triethylamin gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurden 60 ml 10%ige wässrige Zitronensäurelösung und 200 ml Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 300 ml 4%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, und die Extraktionslösung wurde auf pH 4 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Das organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt um 3,43 g [N-(4-Carboxybutanoyl)glycyl]-L-prolin-p-nitrobenzylester [Verbindung (23)] als blass-gelbliches Öl zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃ δ): 1,90–2,20 (m, 3H), 1,97 (quintet, 2H, J = 7,3 Hz), 2,20–2,34 (m, 1H), 2,41 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,44 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,53–3,75 (m, 2H), 4,04 (dd, 1H, J = 4,3 Hz, 17,5 Hz), 4,22 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 17,5 Hz), 4,58 (dd, 1H, J = 4,0 Hz, 8,9 Hz), 5,20 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 5,32 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 6,85 (br, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,22 (d, 2H, J = 8,6 Hz)

(c) Zu einer Lösung von 3,09 g der in Schritt (b) erhaltenen Verbindung (23) in 70 ml Methylenchlorid wurden 1,85 g Natriumbicarbonat in 70 ml Wasser, 249 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 1,57 g ClCH₂SO₃Cl gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 140 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde die organische Schicht abgetrennt und mit 4%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen um 3,00 g [N-(4-Chlormethyloxycarbonylbutanoyl)glycyl]-L-prolin-p-nitrobenzylester als blass-gelbliches Öl zu erhalten. Anschließend wurde eine Lösung aus 2,86 g der vorstehend erhaltenen Verbindung und 1,83 g Natriumiodid in 20 ml Acetonitril 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel entfernt, und der resultierende Rückstand wurde in 70 ml Ethylacetat aufgelöst. Die organische Schicht wurde mit 0,1 N wässriger Natriumthiosulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Methylenchlorid-Aceton) gereinigt um 2,35 g [N-(4-Iodmethyloxycarbonylbutanoyl)glycyl]-L-prolin-p-nitrobenzylester [Verbindung (24)] als gelbliches Öl zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃ δ): 1,92–2,17 (m, 5H), 2,17–2,37 (m, 1H), 2,33 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,42 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,46–3,74 (m, 2H), 4,02 (dd, 1H, J = 4,0 Hz, 17,8 Hz), 4,12 (dd, 1H, J = 4,3 Hz, 17,8 Hz), 4,59 (dd, 1H, J = 4,0 Hz, 8,9 Hz), 5,24 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 5,32 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 5,91 (s, 2H), 6,45 (br, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 8,24 (d, 2H, J = 8,9 Hz)

Beispiel 1
770 mg 28%iger Natriummethoxid-Methanollösung wurden zu einer Lösung aus 862 mg der in Schritt (c) der Herstellung 1 erhaltenen Verbindung (4) in 20 ml trockenem Methanol unter Eiskühlung und im Stickstoffstrom gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 10 Minuten unter diesen Bedingungen gerührt. Nach der Umsetzung wurden 4 ml 2 N HCl zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt um die Rohverbindung (25) zu erhalten. Anschließend wurde die Rohverbindung (25) aufgelöst in wasserfreiem Aceton-Chloroform, und zu dieser Lösung wurden 2430 mg p-Nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-2-(diphenylphosphoryloxy)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat [Verbindung (26)] und 2,8 ml Diisopropylethylamin unter Eiskühlung und im Stickstoffstrom gegeben. Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches für 2 Stunden unter diesen Bedingungen wurde Ethylacetat zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der resultierende Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie mit Chloroform : Aceton (1 : 2) gereinigt um 1339 mg (65%), bezogen auf Verbindung (4), p-Nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-2-[1-(thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl]thio-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat [Verbindung (27)] zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃ δ): 1,235 (d, 3H, J = 7,26 Hz), 1,349 (d, 3H, J = 6,27 Hz), 3,160 (quintet, 1H, J = 7,26 Hz), 3,265 (dd, 1H, J = 2,3, 6,26 Hz), 3,367 (t, 2H, J = 7,26 Hz), 3,898–4,038 (m, 4H), 4,071–4,147 (m, 1H), 4,212–4,278 (m, 2H), 4,372 (2H, J = 7,92 Hz), 5,255–5,517 (d(AB), 2H, J = 13,85 Hz), 7,665 (d, 2H, J = 8,58 Hz), 8,226 (d, 2H, J = 8,58 Hz)
Zu einer Lösung von 1339 mg der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung (27) in 2 ml Tetrahydrofuran wurden 60 ml 0,38 M Phosphatpufferlösung und 11,2 g Zinkpulver gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden heftig gerührt. Nach der Umsetzung wurden ungelöste Verbindungen unter Verwendung von Celite^® entfernt, und das Filtrat wurde mit Ethylacetat gewaschen, und der pH-Wert des Filtrats wurde auf 5,5 eingestellt. Anschließend wurde das Filtrat konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde unter Verwendung einer Diaion HP-40R-Säule (5% Isopropylalkohol-Wasser) gereinigt um 630 mg (64%) (1R,5S,6S)-2-[1-(Thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl]thio-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carbonsäure [Verbindung (28)] zu erhalten.
¹H-NMR (D₂O) δ: 1,093 (d, 3H, J = 6,93 Hz), 1,207 (d, 3H, J = 6,27 Hz), 3,05–3,20 (m, 1H), 3,357 (dd, 1H, J = 2,3, 5,94 Hz), 3,558 (t, 2H, J = 7,26 Hz), 3,920 (t, 2H, J = 7,26 Hz), 4,00–4,20 (m, 5H), 4,20–4,30 (m, 1H), 4,60–4,70 (m, 1H)
IR (KBr): 1740, 1640, 1590 cm^–1
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 600 mg der in Schritt (d) der Herstellung 2 erhaltenen Verbindung (9) in 10 ml trockenem Methanol wurden 400 mg 28%ige Natriummethoxid-Methanollösung unter Eiskühlung und unter Stickstoffatmosphäre gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten unter diesen Bedingungen gerührt. Nach der Umsetzung wurden 0,355 ml Essigsäure zugegeben, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der resultierende Rückstand wurde in 5 ml trockenem Acetonitril aufgelöst, und die ungelösten Verbindun gen wurden durch Filtration entfernt. Anschließend wurde dieses Filtrat zu einer Lösung von 1,230 g p-Nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-2-(diphenylphosphoryloxy)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat [Verbindung (26)] in 5 ml trockenem Acetonitril unter Eiskühlung gegeben, und des weiteren wurden 2,2 ml Diisopropylethylamin tropfenweise dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches für 1,5 Stunden unter diesen Bedingungen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, und die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform-Aceton) gereinigt um 0,788 g (64%), bezogen auf Verbindung (26), p-Nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-2-[1-(4(R)-methoxymethyloxymethyl-1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl]thio-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat [Verbindung (30)] zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,24 (d, 3H, J = 7,3 Hz), 1,36 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 3,16 (dq, 1H, J = 7,3, 9,2 Hz), 3,25–3,34 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,43–3,47 (m, 1H), 3,51 (dd, 1H, J = 7,9, 9,9 Hz), 3,67 (dd, 1H, J = 5,0, 9,9 Hz), 2,94–4,00 (m, 2H), 4,07–4,17 (m, 1H), 4,23 (dd, 1H, J = 2,6, 9,2 Hz), 4,20–4,30 (m, 1H), 4,30–4,51 (m, 3H), 4,66 (s, 2H), 5,25 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 5,51 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 7,6δ (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,23 (d, 2H, J = 8,6 Hz)
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 756 mg der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung (30) in 10 ml Tetrahydrofuran und 30 ml 0,35 M Phosphatpufferlösung (pH 6,0) wurden 6,0 g Zinkpulver gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Zinkpulvers durch Filtration wurde das Filtrat mit Ethylacetat gewaschen, und der pH-Wert des Filtrats wurde auf 5,5 eingestellt. Anschließend wurde das Filtrat konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde unter Verwendung einer Diaion HP-40R-Säule (10% Isopropanol-Wasser) gereinigt um 415 mg (71%) (1R,5S,6S)-2-[1-(4(R)-Methoxymethyloxymethyl-1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl]thio-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carbonsäure [Verbindung (31)] zu erhalten.
¹H-NMR (D₂O) δ: 1,10 (d, 3H, J = 7,3 Hz), 1,21 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,06–3,18 (m, 1H), 3,22–3,33 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,36–3,47 (m, 1H), 3,61–3,75 (m, 3H), 4,09–4,31 (m, 6H), 4,33–4,56 (m, 1H), 4,60–4,68 (m, 3H)
IR (KBr): 1735, 1640, 1580 cm^–1
Beispiel 5
Eine Lösung von 430 mg (1,12 mM) der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung (28) und 94,1 mg (1,12 mM) Natriumbicarbonat in 15 ml Wasser wurde lyophilisiert. Der resultierende amorphe Feststoff wurde in 5 ml Dimethylformamid aufgelöst, und 285 mg (1,18 mM) Pivalinsäureiodmethylester wurden zu dieser Lösung gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach der Umsetzung wurde dem Reaktionsgemisch Ethylacetat zugesetzt, und die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (10% Methanol-Chloroform) gereinigt um 415 mg (74,6%) Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-[1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl]thio-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat [Verbindung (32)] zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,229 (s, 9H), 1,229 (d, 3H, J = 7,3 Hz), 1,339 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 3,165 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, 9,2 Hz), 3,227 (dd, 1H, J = 2,6 Hz, 6,9 Hz), 3,369 (t, 2H, 7,3 Hz), 3,952 (dd, 2H, 5,6 Hz, 8,6 Hz), 3,988–4,043 (m, 2H), 4,085–4,162 (m, 1H), 4,183–4,274 (m, 2H), 4,346–4,426 (m, 2H), 5,842 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 5,972 (d, 1H, J = 5,6 Hz)
Beispiel 6
Eine Lösung von 500 mg (1,30 mM) der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung (28) und 109,4 mg (1,30 mM) Natriumbicarbonat in 15 ml Wasser wurde lyophilisiert. Der resultierende amorphe Feststoff wurde in 5 ml Dimethylformamid aufgelöst, und 379,5 mg (1,30 mM) 1-Iodethylcyclohexylcarbonat [hergestellt gemäß den in The Journal of Antibiotics, Bd. XL, Nr. 1, Seite 81, beschriebenen Verfahren] wurden dieser Lösung zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde diesem Reaktionsgemisch Ethylacetat zugesetzt, und die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (10% Methanol-Chloroform) gereinigt um 309 mg (43%) 1-[(Cyclohexyloxy)carbonyloxy]ethyl-(1R,5S,6S)-2-[1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl]thio-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat [Verbindung (33)] zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,219 (d, 3H, J = 7,3 Hz), 1,323 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,37–1,50 (m, 2H), 1,563 (d, 1,5H, J = 5,3 Hz), 1,611 (d, 1,5H, J = 5,3 Hz), 1,67–1,82 (m, 4H), 1,90–2,05 (m, 4H), 3,20 (m, 1H), 3,216 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, 6,9 Hz), 3,367 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,92–4,04 (m, 4H), 4,08–4,25 (m, 3H), 4,34–4,43 (m, 2H), 4,59–4,71 (m, 1H), 6,880 (q, 0,5H, J = 5,3 Hz), 6,890 (q, 0,5H, J = 5,3 Hz)
Beispiel 7
Weitere Esterverbindungen von (1R,5S,6S)-2-[1-(1,3-Thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl]thio-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carbonsäure der vorstehend angegebenen Formel wurden durch Umsetzung der Verbindung (28) mit der Verbindung (18) [erhalten in Herstellung 4] bzw. mit Verbindung (20) [erhalten in Herstellung 5] bzw. mit Verbindung (24) [erhalten in Herstellung 6] erhalten.
Beispiel 8
Verbindung (34) wurde im Wesentlichen in der gleichen Art und Weise, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, erhalten.
¹H-NMR (D₂O) δ: 1,16 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,27 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 2,95 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,41 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 6,1 Hz), 3,57 (dd, 1H, J = 5,9 Hz, 11,5 Hz), 3,89 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 11,5 Hz), 4,11–4,37 (m, 5H), 4,62–4,80 (m, 2H), 5,37 (dd, 1H, J = 5,9 Hz, 8,6 Hz)

Claims

3-Mercapto-1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-Derivate der nachstehenden allgemeinen Formel (IX) oder Säureadditionssalze davon
worin R Wasserstoff, eine unsubstituierte oder mit Hydroxy substituierte C₁-C₇-Alkylgruppe, eine C₁-C₇-Alkoxy- oder C₁-C₇-Alkoxy-C₁-C₇-Alkoxygruppe, eine Gruppe -COOR¹ (R¹ ist Wasserstoff oder eine C₁-C₇ Alkylgruppe), oder eine Gruppe -CONR²R³ (R² und R³ sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₇-Alkyl) ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich um 3-Mercapto-1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin der nachstehenden Formel
oder ein Säureadditionssalz davon handelt.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich um 3-Mercapto-1-(4-methoxymethoxymethyl-1,3-thiazolin-2-yl)azetidin der nachstehenden Formel
oder ein Säureadditionssalz davon handelt.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (IX) gemäß Anspruch 1 oder einem Säureadditionssalz davon, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass die Acetylgruppe vom 3-Acetylthio-1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-Derivat der nachstehenden allgemeinen Formel (XIII) oder einem Säureadditionssalz davon abgespalten wird
worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei R Wasserstoff ist.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei R Methoxymethoxymethyl ist.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (IX) gemäß Anspruch 1 oder einem Säureadditionssalz davon, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass (a) das 3-Hydroxy-1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-Derivat der nachstehenden allgemeinen Formel (XIV)
worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird mit Di(nieder)alkylazodicarboxylat, Triphenylphosphin und Thioessigsäure und dass (b) die Acetylgruppe abgespalten wird von dem resultierenden 3-Acetylthio-1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-Derivat der nachstehenden allgemeinen Formel (XIII) oder einem Säureadditionssalz davon
worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei R Wasserstoff ist.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei R Methoxymethoxymethyl ist.
3-Acetylthio-1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-Derivat der nachstehenden allgemeinen Formel (XIII) oder ein Säureadditionssalz davon
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei es sich um 3-Acetylthio-1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin der nachstehenden Formel
oder ein Säureadditionssalz davon handelt.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei es sich um 3-Acetylthio-1-(4-methoxymethoxymethyl-1,3-thiazolin-2-yl)azetidin der nachstehenden Formel
oder ein Säureadditionssalz davon handelt.
3-Hydroxy-1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-Derivat der nachstehenden allgemeinen Formel (XIV) oder ein Säureadditionssalz davon
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
Verbindung nach Anspruch 13, wobei es sich um 3-Hydroxy-1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin der nachstehenden Formel
oder ein Säureadditionssalz davon handelt.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei es sich um 3-Hydroxy-1-(4-methoxymethoxymethyl-1,3-thiazolin-2-yl)azetidin der nachstehenden Formel
oder ein Säureadditionssalz davon handelt.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) gemäß Anspruch 13 oder ein Säureadditionssalz davon, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass 3-Hydroxyazetidin der nachstehenden Formel (XV)
umgesetzt wird mit dem 2-Methylthio-1,3-thiazolidin-Derivat der nachstehenden allgemeinen Formel (XVI)
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei R Wasserstoff ist.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei R Methoxymethoxymethyl ist.