HU220609B1

HU220609B1 - 2-{[1-(1,3-Tiazolin-2-il)-azetidin-3-il]-tio}-karbapenem-származékok, eljárás előállításukra és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Info

Publication number: HU220609B1
Application number: HU9401957A
Authority: HU
Inventors: Takao Abe; Takeshi Isoda; Toshio Kumagai; Ado Mihira; Chisato Sato; Satoshi Tamai
Original assignee: Wyeth Lederle Japan Ltd.
Priority date: 1993-07-01
Filing date: 1994-06-30
Publication date: 2002-03-28
Also published as: PT924210E; DE69429742D1; KR100331293B1; HUT68057A; PT632039E; DE69433955T2; EP0632039A1; IL110161A; HU9401957D0; US5679790A; DK0632039T3; NO991019D0; JP2666118B2; NO991019L; CA2127193A1; FI106962B; US5534510A; AU682510B2; EP0924210B1; KR950003292A

Abstract

A találmány új karbapenemvegyületekre és e vegyületeket tartalmazógyógyászati készítményekre vonatkozik. Közelebbről, a találmánytárgyát képezik az (1R,5S,6S)-2-{[1-(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il]-tio}-6--[(R)-(1-hidroxi-etil)]-1-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav(I) általános képletű származékai. Az (I) általános képletben Rjelentése hidrogénatom; (1–4 szénatomos alkoxi)-(1–4 szénatomosalkoxi)-csoporttal szubsztituált 1–4 szénatomos alkilcsoport; vagy–CONR2R3 általános képletű csoport, amelyben R2 és R3 egymástólfüggetlenül 1–4 szénatomos alkilcsoportot jelent; és Y jelentésekarboxilcsoport, –COO—, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, (1–6 szénatomosalkil)-COO-(1–4 szénatomos alkoxi)-CO- vagy (3–7 szénatomoscikloalkil)-O–CO–O-(1–4 szénatomos alkoxi)-CO-csoport. A találmány afenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóira isvonatkozik. A találmány szerinti vegyületek antibiotikus hatásúak,számos baktérium ellen fejtenek ki hatást. ŕ

Description

A találmány új, antibiotikus hatású karbapenemvegyüIetekre, közelebbről a karbapenemváz 1-helyzetében βmetil-csoportot, 2-helyzetében [l-(l,3-tiazolin-2-il)azetidin-3-il]-tio-csoportot tartalmazó származékokra, e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, antibiotikus hatású gyógyászati készítményekre, valamint ezek előállítására vonatkozik. Különböző antibakteriális hatású anyagokként már eddig is számos karbapenem típusú antibiotikumot javasoltak, amelyek alapvázát az A képletű karba-2-penem-3-karbonsav szemlélteti.

A karbapenem antibiotikumok első nemzedékét természetben előforduló karbapenemvegyületek alkotják, ilyen például a B képletű tienamicin. Ez az antibiotikum a Streptomyces cattleya fermentációs folyadékából (fermentlevéből) nyerhető, mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumok ellen hatásos, széles spektrumú antibiotikum. Várható volt, hogy egy igen hasznos vegyületet fejlesztettek ki, kereskedelmi forgalomba hozatalát azonban csekély kémiai stabilitása megakadályozta.

Az előbbi alapokról indulva számos kutató kísérelte meg olyan karbapenemvegyület kidolgozását, amelynek antibakteriális hatékonysága a tienamicinéval megegyezik, kémiai stabilitása azonban kedvezőbb. Ennek eredményeként állították elő a C képletű imipenemet (rövidítve: INN). Ez a származék a gyakorlatban hasznosítható antibakteriális anyag, amely úgy állítható elő, hogy egy 2-helyzetben kapcsolódó oldalláncon az aminocsoportot formimidoilcsoporttá alakítják.

A C képletű imipenem baktériumellenes hatásai erősebbek a tienamicin aktivitásánál, és bizonyos mértékig kémiailag stabilis; hátránya azonban, hogy az élő szervezetben a vesében található dehidropeptidáz (röviden: DHP)-enzim rövid időn belül lebontja. Ebből következik, hogy önmagában nem adagolható, hanem DHP-enzimet gátló hatóanyaggal kombinálva kell alkalmazva, hogy inaktiválódásához vezető bomlását megakadályozzák. Klinikai alkalmazás céljára cilasztatinnal - egy DHP-gátló anyaggal - kombináltan alakítják készítménnyé.

A gyakorlati klinikai alkalmazás szempontjából azonban egy antibakteriális hatóanyag akkor előnyös, ha antibakteriális aktivitását önmagában is kifejti; továbbá az antibiotikummal kombinációban alkalmazható DHP-gátló az élő szervezet szöveteire nem kívánt hatásokat fejthet ki. Ezért a kombinált alkalmazást lehetőség szerint el kell kerülni. így egyre inkább növekedhet az igény olyan karbapenemvegyületek kidolgozására, amelyek antibakteriális hatása kielégítően erős, és a DHP-enzimmel szemben ellenállók.

Újabban egyes olyan típusú karbapenemszármazékokat javasoltak, amelyekkel a fenti cél megvalósítható. Ilyen karbapenemszármazékok például azok az 1metil-karbapenemvegyületek, amelyekben az 1-helyzetben metilcsoportot és a parbapenemváz 2-helyzetében különböző heterociklil-tio-csoportokat vezettek be. így például a 202,866/1985 számon közzétett japán szabadalmi bejelentésben (tulajdonosa a Sankyo cég) 2(heterociklil-tio)-1 -metil-karbapenemvegyületeket ismertetnek, közöttük a D képletű vegyületet, amely 2helyzetben (N-metil-aceto-imidoil-azetidin-3-il)-tiocsoportot hordoz. Közlik, hogy e vegyület erősebb baktériumellenes hatásokkal rendelkezik, továbbá a DHP által előidézett bomlással szemben lényegesen jobb ellenállással rendelkezik (a DHP a hatás elvesztésével járó bomlást idéz elő), s ezért hatásai rendkívül hasznosak; azonban a fentebb idézett japán szabadalmi dokumentum nem hoz jellemző antibakteriális adatot, sem kiviteli példákat. Az idézett Sankyo szabadalmi bejelentés semmit sem közöl olyan karbapenemszármazékokról, amelyek 2-helyzetben a jelen találmány szerinti l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-iI-tio szubsztituenst tartalmazzák. Legújabban WO 93/23,402 számon publikálták a Fujisawa cég nemzetközi szabadalmi bejelentését, amelyben az E általános képletű 2-(3-azetidiniltio)-karbapenemszármazékokat írják le. Ebben a szabadalmi közleményben a Fujisawa cég konkrétan ismerteti az F általános képletű vegyületeket - ahol

R⁴ és R⁵ együttvéve egy adott esetben szubsztituált, iminocsoportot tartalmazó heterociklusos egységet alkot, azonban az F képletű vegyületek közül egyetlen származékot támasztanak alá kiviteli példával, és egyetlen specifikus antibakteriális hatásra vonatkozó adatot sem közölnek. A jelen találmánnyal egyező, konkrét vegyületeket nem ismertetnek; és az eddig ismert szabadalmi bejelentések egyike sem utal arra, hogy az ilyen vegyületek kedvezőbb farmakológiai jellemzőkkel rendelkeznek, mint a jelen találmányban bemutatott és igényelt vegyületek. Ennélfogva az alábbiakban közölt és igényelt, konkrét vegyűleteknek nem volt előzménye.

A karbapenemszármazékok széles spektrumú, erős antibakteriális hatékonysággal rendelkeznek. Azonban

- más, a klinikai gyakorlatban alkalmazott β-laktám típusú antibakteriális hatóanyagokhoz hasonlóan - előre feltételezhető, hogy a karbapenemvegyületek karbapenemmel szemben ellenálló baktériumokra hatástalanok. Ennek megfelelően olyan karbapenemszármazékokat javasoltak, amelyek a karbapenemváz 2-helyzetében különleges szubsztituenseket hordoznak. Ezenfelül

- jóllehet naponkénti adagolásra karbapenemvegyületeket tartalmazó, orális készítmények használhatók az eddig ismert szabadalmi bejelentésekben közölt karbapenem antibiotikumok főként befecskendezhető készítmények alakjában alkalmazhatók. Ennek következtében fennáll az igény orálisan adagolható karbapenem antibiotikumok kidolgozására.

A jelen találmány olyan karbapenemvegyületeket bocsát rendelkezésre, amelyek antibakteriális hatásai erősek, jelentősen gátolják a β-laktamáz-enzimet, és a vese dehidropeptidázenzimével szemben az eddiginél jobb ellenállással rendelkeznek. Konkrétabban a találmány olyan karbapenemvegyületekre vonatkozik, amelyek 1-helyzetben β-konfigurációjú metilcsoportot tartalmaznak, és különösen jellemző módon 2-helyzetben [l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il]-tio-csoport kötődik.

Ennek megfelelően a találmány egyik tárgyát képezik azok az I általános képletű (lR,5S,6S)-2-{[l-(l,3tiazolin-2-il)-azetidin-3-il]-tio} -6-[(R)-( 1 -hidroxi-etil)] 2

HU 220 609 Β1 l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav-származékok ahol az I képletben

R jelentése hidrogénatom; (1-4 szénatomos alkoxi)(1-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal szubsztituált

1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy -CONR²R³ általános képletű csoport, amelyben R² és R³ egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; és

Y jelentése karboxilcsoport, -COO , p-nitro-benziloxi-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-COO-(l-4 szénatomos alkoxi)-CO- vagy (3-7 szénatomos cikloalkil)-O-CO-O-(l-4 szénatomos alkoxi)-COcsoport, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sói.

Előnyösen a jelen találmány tárgyát képezik az I-a általános képletű (lR,5S,6S)-2-{[l-(l,3-tiazolin-2-il)azetidin-3-il]-tio}6-[(R)-(l-hidroxi-etil)]-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav-származékok - ahol az, I-a képletben Y jelentése a fenti -, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sói.

Még előnyösebben a találmány a II képletű (1 R,5S,6S)-2- {[1 -(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il]-tio} 6-[(R)-(l-hidroxi-etil)]-l-metil-2-karbapen-2-em-3-karbonsavra és gyógyászati szempontból elfogadható sóira vonatkozik.

A találmány egyik további tárgyát képezik olyan orálisan adagolható karbapenemvegyületek, amelyek a szervezetben alakulnak a II képletű aktív karbapenemszármazékokká, és számos kórokozó (patogén) mikroorganizmussal szemben erős hatást fejtenek ki. A találmány e célját a III általános képletű (1R,5S,6S)-{[1-(1,3tiazolin-2-il)-azetidin-3-il]-tio}-6-[(R)-(l-hidroxi-etil)]1- metil-karbapen-2-em-3-karboxilátszármazékokkal és gyógyászatilag elfogadható sóikkal érhetjük el, ahol a III általános képletben R⁴ egy észterezett karboxilcsoport észteregységét jelenti.

A találmány továbbá azokra az antibakteriális hatású készítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagokként az I általános képletű karbapenemvegyületeket vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazzák.

Előnyös antibakteriális hatású készítmény egy olyan, orálisan adagolható gyógyszerfonna, amely hatóanyagként a IV képletű karbapenemvegyületet tartalmazza.

Előnyös, orálisan adagolható, találmány szerinti karbapenemvegyületek a IV képletű (lR,5S,6S)-2-{[l(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il]-tio}-6-[(R)-(l-hidroxietil)]-1 -metil-karbapen-2-em-3-karbonsav 1 -[(ciklohexil-oxi)-karbonil-oxi]-etil-észtere, valamint annak gyógyászati szempontból elfogadható sói.

A találmány szerinti karbapenemszármazékok új vegyületek, amelyeket mindeddig (a technika jelenlegi állása szerint) szabadalmi közleményekben (például a 202,886/1985 számú, közzétett japán szabadalmi bejelentésben vagy a WO 93/23,402 számon publikált nemzetközi PCT szabadalmi bejelentésben) nem közöltek. A találmány szerinti vegyületekre különösen jellemző, hogy a karbapenemváz 2-helyzetében [l-(l,3-tiazolin2- il)-azetidin-3-il]-tio-csoportot tartalmaznak, és antibakteriális hatásaik, valamint DHP-enzimmel szemben mutatott ellenállásuk (stabilitásuk) az eddigieknél kedvezőbb.

E leírásunkban a betűszimbólumok jelentése az alábbi.

A „rövid szénláncú” jelző olyan csoportra vonatkozik, amelyik csoport - vagy vegyület - 1-6, előnyösen 1 -4 szénatomos.

Az „alkil” kifejezés olyan egyenes szénláncú vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot jelöl, amely előnyösen 1-4 szénatomos, ilyen lehet például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szekbutil-, terc-butil-csoport.

Az „alkoxi” kifejezés olyan alkil-oxi-csoportra vonatkozik, ahol az „alkif’-csoport a fentiekben meghatározott, például: metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-csoport.

A „védett karboxilcsoport” olyan észterezett karboxilcsoportot jelent, amelynek általános képlete -COOR⁴(ahol R⁴ egy észterezett karboxilcsoport észterrészét jelenti). Az észterezett karboxilcsoport előnyös észteregységét jelöli az „R⁴”, amely legalább egy, megfelelő szubsztituenst hordozó, rövid szénláncú alkilcsoport, amelynek szerkezetét az (R⁴’) általános képlet szemlélteti, amelyben

R⁵ hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent;

R⁶ jelentése: alkil- vagy cikloalkilcsoport; és n értéke 0 vagy 1.

A „cikloalkilcsoporton” telített, 3-7 gyűrűszénatomot tartalmazó, monociklusos szénhidrogéncsoportot (hidrokarbilcsoportot) értünk, ilyen például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport.

Ennélfogva alkalmazható „észteregység” például: (rövid szénláncú alkanoil-oxi)-(rövid szénláncú alkil)észter [például acetoxi-metil-észter, propionil-oxi-metilészter, butiril-oxi-metil-észter, valeril-oxi-metil-észter, pivaloil-oxi-metil-észter, hexanoil-oxi-metil-észter, 1(vagy 2-)-acetoxi-etil-észter, l-(vagy 2- vagy 3-)-acetoxi-propil-észter, l-(vagy 2- vagy 3- vagy 4-)-acetoxibutil-észter, l-(vagy 2-)-propionil-oxi-etil-észter, 1(vagy 2- vagy 3-)-propionil-oxi-propil-észter, l-(vagy 2-)butiril-oxi-etil-észter, l-(vagy 2-)-izobutiril-oxi-etil-észter, l-(vagy 2-)-pivaloil-oxi-etil-észter, l-(vagy 2-)-hexanoil-oxi-etil-észter, izobutiril-oxi-metil-észter, 2-etil-butiril-oxi-metil-észter, 3,3-dimetil-butiril-oxi-metil-észter, l-(vagy 2-)-(pentanoil-oxi-etil)-észter]; (rövid szénláncú alkoxi-karbonil-oxi)-(rövid szénláncú alkil)-észter [így a metoxi-karbonil-oxi-metil-észter, etoxi-karbonil-oxi-metil-észter, propoxi-karbonil-oxi-metil-észter, terc-butoxikarobnil-oxi-metil-észter, l-(vagy 2-)-metoxi-karboniloxi-etil-észter, l-(vagy 2-)-etoxi-karbonil-oxi-etil-észter, l-(vagy 2-)-izopropoxi-karbonil-oxi-etil-észter]; (cikloalkil-oxi)-karbonil-oxi-(rövid szénláncú alkil)-észter, így a (ciklohexil-oxi-karbonil)-oxi-metil-észter, l-(vagy 2-)ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-etil-észter.

Az így definiált, védett karboxilcsoportnak igen előnyös példája lehet egy pivaloil-oxi-metil-oxi-karbonilvagy 1 -(ciklohexil-oxi-karbonil)-etil-oxi-karbonilcsoport.

HU 220 609 Bl

Az I általános képletű vegyületek jellemző példáit foglaltuk össze az 1. és 2. táblázatban.

1. táblázat

I általános képletű vegyületek

R	Y
H	COOH
CH₂OCH₂OCH₃	COOH
CON(CH₃)₂	COOH

2. táblázat

III általános képletű vegyületek, ahol R⁴ jelentése R⁴’ általános képletű csoport

R⁵	OC-(O)_n-R⁶ II 0
ch₃	oco--<g> II 0
Η	OC(CH₃)₃ II 0

A fenti táblázatokban összefoglalt vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóit szintén a találmány szerinti vegyületek előállítását ismertető példákban közöljük.

Ha a találmány szerinti vegyületek a 2-helyzetben vagy 3-helyzetben kapcsolódó oldalláncban aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, akkor az optikailag aktív vegyületek előállíthatok sztereoszelektív úton, optikailag aktív kiinduló anyagokból (lásd az alábbi példákban), vagy a szokásos módszerekkel e vegyületek diasztereomer keverékéből rezolválással kaphatók. Ennélfogva az I általános képletű vegyületeknek mind optikailag aktív alakjai, mind ezek sztereoizomer keveréke a találmány oltalmi körébe tartozik.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületek az alábbi reakcióvázlatokban szemléltetett eljárások útján állíthatók elő.

A találmány szerinti, olyan I általános képletű vegyületek, ahol Y jelentése karboxilcsoport vagy -COO csoport, a B) reakcióvázlatban bemutatott úton állíthatók elő. E reakcióvázlatban R^a jelentése acilcsoport; R’ karboxilvédő csoportot jelent; és R jelentése a fentiekben meghatározott.

Az Ra-val jelölt „acilcsoport” szűkebb értelemben lehet olyan csoport, amely egy szerves karbonsav karboxilcsoportjából a hidroxilcsoport eltávolításával kapható egység; és tágabb értelemben bármilyen acilcsoport is lehet, amelyet valamilyen szerves szulfonsavból vagy szerves foszforsavból származtatunk. Ez az acilcsoport például lehet: rövid szénláncú alkanoilcsoport, így acetil-, propionil-, butirilcsoport; halogénezett, rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport, például metán-szulfonil-, trifluor-metán-szulfonil-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-szulfonil-csoport, így például benzol-szulfonil-, ρ-nitro-benzol-szulfonil-, p-bróm-benzol-szulfonil-, toluol-szulfonil- vagy 2,4,6-triizopropil-benzol-szulfonil-csoport; továbbá difenil-foszforil-csoport.

Az R’ betűszimbólummal jelölt „karboxilvédő csoport” bármilyen csoport lehet, amely a vegyület karboxilcsoportjának védelmére alkalmas, az adott vegyület más szubsztituenseinek, valamint a következő reakcióknak káros befolyásolása nélkül. E célra alkalmas lehet például: valamilyen észtermaradék, így rövid szénláncú alkil-észter-maradék, például metil-észter, etilészter, n-propil-észter, izopropil-észter, η-, izo-, szekvagy terc-butil-észter, vagy n-hexil-észter; vagy valamilyen aralkil-észter-maradék, így a benzil-észter, n-nitro-benzil-észter, o-nitro-benzil-észter vagy p-metoxibenzil-észter; vagy rövid szénláncú alifás acil-oxi-metil-észter-maradék, például acetoxi-metil-észter, propionil-oxi-metil-észter, n- vagy izobutiril-oxi-metil-észter vagy pivaloil-oxi-metil-észter.

A VIII általános képletű vegyületet egy IX általános képletű [l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il]-tiollal általában úgy kapcsolhatunk össze, hogy a VIII általános képletű vegyületet egy IX általános képletű vegyület körülbelül 0,5 móltól megközelítőleg 5 mólig, előnyösen körülbelül 0,8 móltól megközelítőleg 3 mólig terjedő mennyiségével megfelelő oldószerben - amilyen például a tetrahidrofurán (röviden: THF), diklór-metán (röviden: DKM), dioxán, dimetil-formamid, dimetilszulfoxid, acetonitril vagy hexametil-foszforamid - előnyösen bázis, így nátrium-hidrogén-karbonát, káliumkarbonát, trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében, körülbelül -40 °C és körülbelül 25 °C közötti hőmérséklettartományban, körülbelül 30 perctől megközelítőleg 24 óráig terjedő időtartamon át reagáltatjuk.

E reakciót előnyösen közömbös (inért) atmoszférában, például nitrogéngáz vagy argongáz alatt valósíthatjuk meg.

A fentebb leírt reakció eredményeként egy X általános képletű vegyülethez jutunk. A kapott, X általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegy további tisztítás nélkül vihető a következő reakcióba; vagy a X általános képletű vegyületet szükség esetén a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel elkülöníthetjük.

A VIII általános képletű vegyületnek IX általános képletű vegyülettel végzett reakciója helyett a VIII általános képletű vegyületet olyan IX’ általános képletű vegyülettel is reagáltathatjuk, amelyben a IX képletű vegyület merkaptocsoportja egy merkaptánvédő csoporttal védett formában van. E reakciót úgy végezhetjük, hogy a IX’ általános képletű vegyület merkaptovédő csoportját az aminosav-kémiában szokásos módszerrel eltávolítjuk, majd - az így kapott IX képletű vegyület elkülönítése nélkül - a reakcióelegyhez a VIII általános képletű vegyületet hozzáadjuk. Ennek során a reakciókörülmények megegyeznek a fentebb megadott körülményekkel.

A találmány szerinti VII általános képletű karbapenemvegyületekhez úgy juthatunk, hogy a fentebb leírt reakcióban kapott X általános képletű vegyületből

HU 220 609 Bl az R’ karboxilvédó csoportot eltávolítjuk. Az R’ védőcsoport eltávolítását önmagában véve ismert reakcióval, például szolvolízis vagy hidrogenolízis útján végezhetjük. Egy tipikus reakció során egy X képletű vegyületet például valamilyen oldószerelegyben, így tetrahidrofürán-víz, tetrahidrofurán-etanol-víz, dioxán-víz, dioxán-etanol-víz vagy n-butano-víz elegyben, amely 5,5 pH-értékű acetátpuffer-, morfolino-propánszulfonsav-nátrium-hidroxid-pufferoldatot, foszfátpufferoldatot, dikálium-foszfátot vagy nátrium-hidrogénkarbonátot tartalmaz, 100-400 kPa nyomás alatt hidrogénnel kezelhetünk valamilyen hidrogénező katalizátor - például platina-oxid, csontszénre lecsapott palládium-hidroxid - jelenlétében, körülbelül 0 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérséklettartományban, mint egy 0,25-5 órán át.

A X általános képletű vegyület R’ védőcsoportját egy más módon úgy is eltávolíthatjuk, hogy a X képletű vegyületet pufferoldatban fémcinkkel reagáltatjuk. Általában úgy járunk el, hogy a X képletű vegyületet megfelelő, 5-7 pH-értékű pufferoldatban, például acetátpuffer-, citrátpuffer-, morfolino-propánszulfonátvagy N-metil-morfolin-pufferoldatban cinkkel kezeljük. E reakcióban a fémcinket elemi cink alakjában, por alakban vagy granulált formában alkalmazhatjuk.

E reakcióban alkalmazott cink mennyisége nem szigorúan korlátozott; általában célszerűen körülbelül 1-10 tömegrész, előnyösen 1-5 tömegrész cink alkalmazása a reakcióban részt vevő X általános képletű vegyület 1 tömegrészére vonatkoztatva.

E reakciót szerves oldószer hozzáadásával is végezhetjük. Oldószerként alkalmazható például valamilyen alkohol, így etanol, propanol vagy n-butanol; vagy valamilyen éter, így dietil-éter vagy tetrahidrofurán; továbbá acetonitril, dimetil-formamid és dimetil-acetamid. E reakció általában megközelítőleg 5 perctől 5 órán át tartó reakcióidővel, -20 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen szobahőmérséklettől körülbelül 30 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, körülbelül 5 perctől 5 óráig tartó reakcióidővel befejezhető.

A VIII általános képletű vegyületek - amelyeket a fenti reakcióban kiinduló anyagokként alkalmazunk önmagukban ismert vegyületek, és ismert módon, például a 123,985/1981 számú, közzétett japán szabadalmi bejelentésben közölt módszerrel vagy előnyösebben a 284,176/1988 számú, közzétett japán szabadalmi bejelentésben leírt sztereoszelektív módszerrel előállíthatok.

A IX általános képletű /1-(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il/-tiol az alábbiakban következő szintetikus kiinduló és közbenső termékek előállítását ismertető példákban vagy kiviteli példákban leírt módszerrel, vagy kereskedelmi forgalomból beszerezhető vegyületekből könnyen elkészíthetők.

Ennek eredményeként az I általános képletű, olyan vegyületeket, ahol Y karboxilcsoportot jelent, azaz az (lR,5S,6S)-2-{[l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il]-tio}6-[(R)-(l -hidroxi-etil)]-1 -metil-karbapen-2-em-3-karbonsavakat rendkívül magas hozammal kapjuk. Ezeket a vegyületeket ioncserélő gyanták vagy polimer gyanták alkalmazásával izolálhatjuk.

A találmány alapján karbapenemvegyületek orálisan adagolható észterszármazékaihoz, azaz olyan I általános képletű (lR,5S,6S)-2-{[l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il]-tio}-6-[(R)-(l-hidroxi-etil)]-l-metil-karbapen-2-em-3-karboxilát-származékokhoz jutunk, ahol az Y jelentése védett karboxilcsoport. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek észterszármazékai a C) reakcióvázlatban bemutatott úton állíthatók elő, ahol a vázlatban X jelentése halogénatom; és R, R⁵, R⁶, valamint n jelentése a fentiekben meghatározott.

A C) reakcióvázlatban X helyén a halogén klór-, jód-, bróm- vagy fluoratom lehet.

A VII általános képletű (lR,5S,6S)-[l-(l,3-tiazolin2-il)-azetidin-3-il]-tio-6-[(R)-(l-hidroxi-etil)]-l-metilkarbapen-2-em-3-karbonsavakat a XI általános képletű vegyietekkel például úgy reagáltathatjuk, hogy előbb a VII általános képletű savból vizes közegben alkálifémsót készítünk úgy, hogy a VII általános képletű vegyületet megfelelő alkálifém-bázissal, például nátriumhidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium-karbonáttal, kálium-karbonáttal, nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy kálium-hidrogén-karbonáttal reagáltatjuk. Ezt követően a VII általános képletű vegyület így kapott alkálifémsóját inért szerves oldószerben - amilyen például valamilyen éter, így dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán - vagy szénhidrogénben, például benzolban, toluolban, xilolban, ciklohexánban vagy N,N-dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben előnyösen dimetil-formamidban - keverés közben reagáltatjuk.

Az alkálifémbázis mennyisége nem kritikus jellegű, és a VII általános képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva célszerűen körülbelül 1-10 mól, előnyösen körülbelül 1 -5 mól mennyiségben alkalmazható. A reakció hőmérséklete nem korlátozódik különleges tartományra; körülbelül 0 °C-tól szobahőmérsékletig terjedő tartományban lehet. Ilyen körülmények között a reakció mintegy 2-3 perctől megközelítőleg 1 óráig terjedő reakcióidővel befejezhető.

A XI általános képletű vegyület mennyisége sem kritikus jellegű, és a VII általános képletű vegyület alkálifémsójának 1 móljára vonatkoztatva mintegy 1-3 mól, előnyösen körülbelül 1 móltól körülbelül 1,5 mólig terjedő mennyiségben célszerűen változtatható. A reakció hőmérséklete nem korlátozott, és általában körülbelül -20 °C-tól körülbelül 50 °C-ig terjedő tartományban lehet, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakció körülbelül 10 perc és megközelítőleg 2-3 óra közötti időtartammal befejezhető.

így olyan I általános képletű (lR,5S,6S)-2-{[l-(l,3tiazolin-2-il)-azetidin-3-il]-tio}-6-[(R)-(l-hidroxi-etil)]l-metil-karbapen-2-em-3-karboxilátokhoz jutunk, ahol Y jelentése a fentiekben meghatározott csoportokkal védett karboxilcsoport [ezek a XII általános képletű vegyületek]; e vegyületek a szokásos módon, például szűréssel, dekantálás, extrakció, mosás, az oldószer eltávolítása, oszlopkromatográfia, vékonyréteg-kromatográfia, át5

HU 220 609 Bl kristályosítás, desztilláció vagy szublimáció útján izolálhatok és tisztíthatok.

A C) reakcióvázlat szerint kiinduló anyagként alkalmazott VII általános képletű kiinduló vegyületek az alábbiakban közölt példákban leírt módszerrel állíthatók elő.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókká alakíthatók; ilyen célra alkalmasak például: alifás savak, így az ecetsav, propionsav, vaj sav, trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav; valamint szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzoesavak, például a benzoesav vagy a p-nitro-benzoesav; továbbá a rövid szénláncú (halogén-alkil)-szulfonsavak, így a metánszulfonsav vagy a trifluor-metánszulfonsav; szubsztituált vagy szubsztituálatlan arilszulfonsavak, például a benzolszulfonsav, p-nitro-benzolszulfonsav, p-bróm-benzolszulfonsav, toluolszulfonsav vagy a 2,4,6-triizopropil-benzolszulfonsav; szerves foszfinsavak, így a difenil-foszfinsav; végül szervetlen savak, így a sósav, kénsav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, bór-fluor-hidrogénsav vagy a salétromossav.

A kívánt, I általános képletű találmány szerinti vegyületek új termékek, amelyeket a fentebb idézett közleményekben konkrétan nem írtak le, a dehidropeptidáz (DHP)-enzimmel mint ismert veseeredetű enzimmel szemben rendkívül stabilisak, és az eddiginél kedvezőbb antibakteriális hatásokkal rendelkeznek. Ezen túlmenően a jelen találmány szerinti, orálisan adagolható karbapenemvegyületek a szervezet bélcsatomájában kedvezően felszívódnak, és könnyen átalakulnak olyan aktív karbapenemvegyületekké, amelyek számos patogén mikroorganizmus ellen igen hatékonyak. Ennek alapján azok a találmány szerinti, I általános képletű karbapenemvegyületek, amelyekben Y jelentése védett karboxilcsoport, prodrug típusú antibiotikumokként orális adagolásra alkalmazhatók, tehát a klinikai gyakorlati alkalmazás szempontjából hasznosak. A találmány szerinti I általános képleté vegyületek figyelemreméltóan erős antibakteriális hatásait, bélcsatomában végbemenő felszívódását, valamint a vese DHP-enzimjével szemben mutatott stabilitását az alábbiakban leírt biológiai tesztekkel vizsgáltuk.

I. Antibakteriális tesztek

Vizsgálati eljárások

Az antibakteriális hatásokat a Japán Kemoterápiás Társaság standard módszere alkalmazásával [Chemotherapy, 29, 76-79 (1981)], az agarlemezes-hígításos módszerrel vizsgáltuk.

A vizsgálati mikroorganizmust tartalmazó Mueller-Hinton (MH) folyékony agarközeget éjszakán át 37 °C hőmérsékleten tenyésztettük, majd az így kapott tenyésztőközeget pufferolt konyhasóoldat-zselatin (röviden : BSG) oldattal úgy hígítottuk, hogy milliliterenként körülbelül 10⁶ mikroorganizmus-sejtet tartalmazó keveréket kaptunk, amelyet azután mikroplanterral körülbelül 5 mikroliter mennyiségben a vizsgálandó vegyületet tartalmazó MH agarközegre oltottuk. Az így kapott közeget 37 °C hőmérsékleten 18 órán át inkubáltuk. Minimális gátlókoncentrációnak (MIC) tekintettük azt a legkisebb koncentrációt, amelyben a vizsgálati mikroorganizmus már nem szaporodott. Megjegyezzük, hogy összes vizsgálati mikroorganizmusunk standard törzs volt.

Eredmények

Vizsgálataink eredményeit a 3. táblázat mutatja. Vegyületeink közül ezen a helyen a 2. példa szerint előállított, 28 képletű vegyületet alkalmaztuk, amely a 6. példa szerint előállított 33 képleté vegyület aktív formája; továbbá a 4. példában előállított 31 képleté vegyületet használtuk.

3. táblázat

A minimális gátlókoncentrációk (MIC) értéke

Vizsgálati mikroorganizmus	MIC (pG/ml) vizsgálandó vegyületek kcpletszáma
28	31
S. aureus FDA209P JC-1	0,013	0,05
S. aureus Terajima	£0,006	£0,006
S. aureus MS353	£0,006	0,025
S. pyogenes Cook	£0,006	£0,006
B. subtilis ATCC 6633	0,025	0,025
M. luteus ATCC 9341	0,2	0,2
E. coli NIHJ JC-2	0,013	0,05
E. coli K 12C600	0,1	0,2
E. cloacae 963	0,05	0,2
E. aerogenes ATCC 13048	0,1	0,39
K. pneumoniae PCI-602	0,013	0,013
S. typhimurium 11D971	0,025	0,1
S. typhi 901	£0,006	0,05
S. paratyphi 1015	0,05	0,05
S. schottmuelleri 8006	0,025	0,2
S. enteritidis G14	0,39	0,2
S. marcescens IÁM 1184	0,05	0,39
M. morganii IFO 3848	0,39	0,2
P. mirabilis IFO 3849	0,39	0,78
P. vulgáris OX 19	0,1	0,1
P. vulgáris HX-19	0,1	0,39
P. rettgeri IFO 3850	0,39	6,25

A fenti eredmények világosan igazolják, hogy a találmány szerinti karbapenemvegyületek Staphylococcus, Streptococcus, Klebsiella és Proteus törzsek ellen az eddigieknél kedvezőbb antibakteriális hatásokat fejtenek ki.

11. Klinikán izolált mikroorganizmusok elleni antibakteriális hatások

Vizsgálati eljárás

1. Vizsgálati mikroorganizmus-törzsek:

E vizsgálatunkban az alábbi, klinikán, Japánban frissen izolált törzseket alkalmaztuk:

HU 220 609 Bl

MRSA	28 törzs
S. epidermidis	23 törzs
E. faecalis	16 törzs
E. coli	20 törzs
E. cloacae	14 törzs
K. pneumoniae	23 törzs
S. marcescens	27 törzs
2. A vizsgálatot	a Japán Kemoterápiái Társaság stan-

dard módszerével, az agarlemez-hígításos módszerrel végeztük. A minimális gátlókoncentrációt (MIC) lényegében az I. vizsgálatban leírt vizsgálati eljárással határoztuk meg.

Eredmények

E vizsgálatunkban a 2. példában előállított, 28 képletű vegyületet alkalmaztuk. Referens anyagokként ceftazidimet (CAZ) mint cefalosporinszármazékot, valamint imipenemet mint karbapenemszármazékot használtunk, amelyek a klinikai gyakorlatban széles körben elterjedtek.

A 4. táblázat tünteti fel vizsgálati eredményeinket. A táblázatban a vizsgálati törzsek ellen 50%-ban hatásos koncentrációk, azaz MIC₅₀ értékek láthatók.

4. táblázat

Klinikán izolált mikroorganizmusok elleni MIC⁵⁰értékek

pg/ml
Vizsgálandó vegyület	Vizsgálati törzs
MRSA	S. epidermidis	E. faecalis
28 képletű vegyület	0,78	0,39	0,39
Imipenem	3,13	0,2	0,78
CAZ	100	12,5	25
pg/ml
Vizsgálandó vegyület	Vizsgálati törzs
E. coli*	E. cloacae	K. pneumoniae
28 képletű vegyület	0,05	0,1	0,025
Imipenem	0,78	0,2	0,2
CAZ	3,13	1,56	0,2
Vizsgálandó vegyület	Vizsgálati törzs
S. marcescens
28 képletű vegyület	0,2
Imipenem	1,56
CAZ	0,39

* Az E. coli esetében a MIC|_(KI értékeket tüntettük fel.

A fenti eredmények világosan mutatják, hogy a találmány szerinti karbapenemvegyületek antibakteriális hatásai az eddig közölt hatásokat felülmúlják.

III. A veséből származó dehidropeptidáz-1 -enzimmel szemben mutatott stabilitás vizsgálata

Vizsgálati eljárás

A találmány szerinti karbapenemvegyületek stabilitását sertésvese kérgéből extrahált, tisztított enzimmel mértük. Szubsztrátumként a vegyületet 35 pg/ml végkoncentrációra állítottuk be, majd az enzimnek 50 mM koncentrációjú, 7,0 pH értékű, MOPS-pufferral készített oldatához adtuk. A reakcióelegyet 30 °C hőmérsékleten 2 órán át inkubáltuk, majd azonos térfogatú metanollal hígítottuk. 1000 χ g sebességgel 20 percen át végzett centrifugálás után a felülúszóban megmaradó antibiotikus hatást Staphylococcus aureus Terajima alkalmazásával, biológiai mérőmódszerrel határoztuk meg. A standard görbéket maktivált enzim mint kontroll alkalmazásával alakítottuk ki.

Vizsgálandó anyagként a 2. példában előállított, 28 képletű vegyületet, referens vegyületként imipenemet alkalmaztunk.

Eredmények

A találmány szerinti vegyület, valamint imipenem sertésveséből származó dehidropeptidáz-1-enzimmel szemben mutatott stabilitásának vizsgálati eredményeit az 5. táblázatban összegeztük.

5. táblázat

A sertésvese-eredetű DHP-l-enzimmel szemben mutatott stabilitás

A vizsgálandó vegyület	0	30	60	120	240 (perc)
28 képletű vegyület	100	100	82,9	67,1	40,0
Imipenem	100	35	10	3	0

* A megmaradó aktivitás %-ban.

A DHP-1-enzimmel végzett stabilitási vizsgálatok eredményei világosan mutatják, hogy a találmány szerinti karbapenemvegyület az imipenemnél stabilisabb.

IV. A patkánybélkacson végbemenő felszívódás in situ vizsgálata

Módszer

Éjszakán át éheztetett, 7 hetes, Wistar-törzsű hím patkányokat használtunk. Az állatokat éterrel érzéstelenítettük, utána a vékonybelet feltártuk, majd a jejunum felső részéből mindkét végén végzett lekötéssel 30 cm hosszúságú akut kacsot preparáltunk. A vizsgálandó vegyületeket 0,2%-os fiziológiás konyhasóoldatban, 20 mg/kg dózisban fecskendeztük a kacsba injekciós tű segítségével, majd a kacsot visszatérítettük. A véna jugularisból (nyaki vénából) az adagolás után 10, 30, 60 és 120 perccel 0,4 ml vért vettünk, és a vizsgálandó vegyületek - vagy az aktív metabolit - plazmakoncentrációit HPLC-módszerrel mértük. A plazmakoncentráció idő szerinti függvényének görbéje

HU 220 609 Bl alatti területet (AUC-érték) az adagolás utáni 2 órára számítottuk.

Vizsgálandó anyagokként a 2., 5., illetve 6. példában előállított 28, illetve 32, illetve 33 képletű vegyületeket alkalmaztuk.

Eredmények

Vizsgálati eredményeink a 6. táblázatban láthatók. A táblázat mutatja a vizsgálandó vegyületek maximális plazmakoncentrációit (C max), valamint az AUCértékeket (pg.óra/ml). A 32 és 33 képletű vegyületek adagolása után ezek a vegyületek nem voltak kimutathatók, csak az észtercsoportot már nem tartalmazó, 28 képletű, aktív vegyület volt kimutatható. Ennek következtében e vegyületekkel ugyanazokat a vizsgálati eredményeket kaptuk, mint a 28 képletű vegyület alkalmazása során.

6. táblázat

A bélben végbemenő felszívódás

A vizsgált paraméter	Vizsgálandó vegyületek képletszáma
28	32	33
C max. (pg/ml)	0,8	8,4	12,3
AUC (pg.óra/ml) (0-2 óra)	1,0	9,4	15,7

A fenti eredmények nyilvánvalóan mutatják, hogy a találmány szerinti, orálisan adagolható karbapenemvegyületek bélben végbemenő felszívódása az eddigieknél kedvezőbb: azaz a 32 és 33 képletű vegyületek, adagolásuk után a szervezetben könnyen felszívódnak, majd gyorsan a 28 képletű, aktív karbapenemvegyületté alakulnak.

V. Orális adagolás utáni felszívódás vizsgálata Módszer

Éjszakán át éheztetett, 5 hetes ddY-törzsű hím egereket alkalmaztunk. A vizsgálandó vegyületeket 1%os fiziológiás konyhasóoldatban, 100 mg/kg dózisban 2 egérből álló csoportoknak orálisan adagoltuk. A nyaki vénából az adagolás után 15, 30, 60 és 120 perccel vért vettünk, majd a vizsgálandó vegyületek - vagy az aktív metabolit - koncentrációit, valamint a plazmakoncentráció idő szerinti függvénygörbéje alatti területet (AUC) a fentebb említett módon számítottuk ki.

Vizsgálandó vegyületekként a 2., illetve 5., illetve

6. példában előállított 28, illetve 32, illetve 33 képletű, találmány szerinti vegyületet alkalmaztuk.

Eredmények

Vizsgálati eredményeinket a 7. táblázat mutatja. A táblázatban a vizsgálandó vegyületek legmagasabb plazmakoncentrációi (C max), valamint az AUCértékek (pg.óra/ml) láthatók. A 32 és 33 képletű vegyületek adagolásuk után már nem mutathatók ki, csak az észtercsoportot már nem tartalmazó 28 képletű vegyület volt felfedhető. Ennek következtében ezeknek a vegyületeknek az esetében a 28 képletű vegyület eredményeivel azonos vizsgálati értékeket kaptunk.

7. táblázat

Felszívódás orális adagolás után (pg/ml)

A vizsgált paraméter	Vizsgálandó vegyületek képletszáma
28	32	33
C max. (pg/ml)	3,5	131,2	128,3
AUC (pg.óra/ml) (0-2 óra)	5,0	147,8	150,2

Az in vivő vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti, orálisan adagolható karbapenemvegyületek orális adagolás után végbemenő felszívódása kedvező.

VI. Toxicitási vizsgálatok

A toxikológiai vizsgálatokat 10 CrjCD(SD) törzsből származó, 20-23 g testtömegű, hím egérből álló csoporton végeztük. A 28, 31, 32, illetve 33 képletű karbapenemvegyületek oldatait szubkután úton adagoltuk az egereknek, majd az állatokat 1 héten át figyeltük.

Az eredmények megmutatták, hogy azoknak az egereknek a csoportja, amelyeknek a találmány szerinti karbapenemvegyületeket 500 mg/kg mennyiségben adagoltuk, bármely abnormalitás nélkül életben maradt.

Amint fentebb leírtuk, a jelen találmány szerinti karbapenemvegyületek szélesebb körű antibakteriális spektrumot mutattak, mint az általánosan ismert cefalosporinvegyületek, továbbá az imipenemmel összehasonlítva figyelemre méltó antibakteriális hatásokkal rendelkeznek, és a DHP-enzimmel szemben stabilitásuk sokkal magasabb, mint az imipenemé.

Ennek alapján az I általános képletű karbapenemvegyületek lehetővé teszik az egyszeri adagolást más vegyületekkel való kombináció nélkül, valamint bármely mellékhatás veszélye nélkül, amely DHP-enzimgátlóval történő kombináció következtében felléphet - eltérően az imipenemtől -, s ez első alkalommal eredményezett cilasztatinnal mint DHP-gátló anyaggal kombinálva gyakorlatilag hasznosítható antibakteriális szert. így tehát a karbapenemvegyületek rendkívül hasznos, terápiásán alkalmazható antibakteriális szerek, és a különböző patogén organizmusok okozta fertőző betegségek megelőzésére is alkalmasak.

Az I általános képletű, találmány szerinti karbapenemvegyületek embereknek és más emlős állatoknak antibakteriális szerként az adott hatóanyag antibakteriálisan hatásos mennyiségét tartalmazó, gyógyászati szempontból elfogadható készítmény alakjában adagolhatok. Az adagolandó dózis például a betegek életkorától, testtömegétől és állapotától, valamint az adagolás módjától, az orvosi diagnózisoktól függően széles tartományban váltakozhat; az adagolás orális, parenterális vagy topikus (helyi) úton történhet. Felnőtt betegek esetében a standard napi adag általában megközelítőleg 200 mg-tól körülbelül 3000 mg-ig teijed, s ez a mennyiség egyszerre vagy több részdózisra elosztva adagolható.

Az I általános képletű, találmány szerinti karbapenemvegyületet tartalmazó, gyógyászati szempontból elfogadható készítmény szervetlen vagy szerves, szilárd

HU 220 609 Bl vagy folyékony vivőanyagot vagy hígítószert tartalmazhat, amelyet általában használnak gyógyszerek, különösen antibiotikus hatású készítmények előállítása során. Ilyen adalékok például a vivőanyagok, így a keményítő, laktóz, fehér cukor, kristályos cellulóz vagy kalcium-hidrogén-foszfát; kötőanyagok, például akácmézga, (hidroxi-propil)-cellulóz, alginsav, zselatin és poli(vinil-pirrolidon); síkosító (tablettakenő) anyagok, így a sztearinsav, magnézium-sztearát, kalcium-sztearát, talkum, hidrogénezett növényi olajok; a tabletta szétesését elősegítő szerek, például a módosított keményítő, (karboxi-metil)-cellulóz-kalciumsó, kis mértékben szubsztituált (hidroxi-propil)-cellulóz; valamint az oldódást elősegítő anyagok, például nemionos felületaktív szerek, anionos felületaktív szerek. A készítmények kialakíthatók orális, parenterális vagy topikus adagolásra alkalmas formában. Az orális adagolásra szánt készítmények lehetnek szilárdak, így például tabletták, bevonatos tabletták, kapszulák, pasztillák, porok, finom porok, szemcsék, száraz szirupok; vagy lehetnek folyékony készítmények, például szirupok; a parenterális adagolásra szánt készítmények például befecskendezhető (injekciós) oldatok, infúziós oldatok vagy depókészítmények lehetnek; a topikus adagolásra szánt készítmények például kenőcsök, tinktúrák, krémek vagy gélek formájában alakíthatók ki. Ezek a készítmények a területen jártas szakember számára önmagában ismert eljárásokkal állíthatók elő.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket célszerűen orális vagy parenterális készítmények alakjában, különösen orális úton adagolhatjuk.

A találmány szerinti I általános képletű karbapenemvegyületek előállítását az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük.

Az alábbi leírásban a szimbólumok és rövidítések jelentése a következő:

Me : metilcsoport

Et : etilcsoport

Ac : acetilcsoport

Ph : fenilcsoport

PNB : p-nitro-benzil-csoport

PNZ : (p-nitro-benzil-oxi)-karbonil-csoport i-Pr : izopropil t-But : terc-butil

Boc : terc-butoxi-karbonil

DMF : dimetil-formamid

DKM : diklór-metán

THF : tetrahidrofurán

DMSO : dimetil-szulfoxid

Kiinduló anyagok és közbenső termékek előállítása

1. termék [lásd a D) reakcióvázlatot] (a) 109 mg 1 képletű 3-hidroxi-azetidin-hidroklorid 5 ml etanollal készült oldatához 133 mg 2 képletű 2metil-tiazolin és nátrium-metanolát elegyét adjuk, majd a reakcióelegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, az így kapott maradékot kloroformban oldjuk, 50%-os vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 119 mg (81,5%) 3 képletű, kristályos 3-hidroxi-l-(tiazolin-2-il)-azetidint kapunk.

•H-NMR (CDC1₃) δ: 3,356 (t, 2H, J=7,26 Hz), 3,70-4,00 (m, 4H), 4,211 (t, 2H, J=8,21 Hz), 4,622-4,705 (m, 1H), 4,971 (s, 1H).

(b) Trifenil-foszfin és azo-dikarbonsav-dietil-észter ml THF-nak készült keverékéhez jéghűtés közben 119 mg 3 képletű vegyület és tio-ecetsav keverékét adjuk, utána a reakcióelegyet 1 órán át azonos körülmények között, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként kloroform és etanol 1:1 arányú keverékét használjuk, s így 107 mg (65%) 4 képletű 3(acetil-tio)-l -(tiazolin-2-il)-azetidint nyerünk.

•H-NMR (CDClj) δ: 2,333 (s, 3H), 3,352 (t, 2H,

J=7,26 Hz), 3,885 (dd, 2H, J=8,4, 5,28 Hz), 4,012 (t, 2H, J=7,26 Hz), 4,250-4,374 (m, 1H), 4,426 (t, 2H, J=8,25 Hz).

2. termék [lásd az E) reakcióvázlatot] (a) 4,88 g 5 képletű 4(R)-(hidroxi-metil)-2-merkapto-l,3-tiazolin, 22,8 ml diizopropil-etil-amin és 65 ml száraz metanol oldatához visszafolyató hűtő alatt végzett forralás közben 14,00 g metil-jodidot adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, és ezt a szerves oldatot előbb telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel, végül telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként kloroform és aceton elegyét alkalmazva 3,14 g (59%) 6 képletű 4(R)-(hidroxi-metil)-2-(metil-tio)-l,3tiazolint kapunk.

•H-NMR (CDC1₃) δ: 2,53 (s, 3H), 3,30 (dd, 1H, J=8,6, 10,6 Hz), 3,44 (dd, 1H, J=7,6, 10,6 Hz), 3,67-3,73 (m, 1H), 3,86-3,92 (m, 1H), 4,51-4,68 (m, 1H).

(b) 3,14 g fenti a lépésben kapott 6 képletű vegyületet és 6,7 ml diizopropil-etil-amint 40 ml száraz DKMban oldunk, jéghűtés közben 2,33 g (klór-metil)-metilétert adunk hozzá, majd a reakcióelegyet azonos körülmények között 1 órán át, utána szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. A reakció befejezése után az elegyet előbb vízzel, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, s utána az oldószert eltávolítjuk. Az így kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként kloroform és etil-acetát elegyét alkalmazzuk, s így 1,42 g (36%) 7 képletű 4(R)-(metoxi-metil-oxi-metil)-2-(metil-tio)1,3-tiazolint kapunk.

•H-NMR(CDC1₃) δ; 2,55 (s, 3H), 3,55 (dd, 1H, J=7,3, 10,9 Hz), 3,38 (s, 3H), 3,42 (dd, 1H, J=8,3, 10,9 Hz), 3,474 (dd, 1H, J=7,6, 9,9 Hz), 3,78 (dd, 1H, J=5,0,

HU 220 609 Bl

9.9 Hz), 4,66-4,70 (m, 1H), 4,67 (s, 2H).

(c) 0,924 g előző (b) lépésben kapott 7 képletű vegyület, 0,540 g 1 képletű 3-hidroxi-azetidin hidroklorid, 0,490 g nátrium-hidrogén-karbonát, 0,160 g ecetsav és 20 ml etanol keverékét 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot kloroformban oldjuk, 50%-os vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 10% metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazva 0,590 g (57%) 8 képletű l-[4(R)-(-metoxi-metil-oximetil)-l,3-tiazolin-2-il]-3-hidroxi-azetidint kapunk. Ή-NMR (CDC1₃) δ: 3,25-3,32 (m, 1H), 3,37 (s, 3H),

3.40- 3,46 (m, 1H), 3,47-3,52 (m, 1H), 3,63 (dd, 1H, J=5,3,9,9 Hz), 3,79-3,89 (m, 2H), 4,16-4,22 (m, 2H), 4,38-4,45 (m, 1H), 4,61-4,68 (m, 3H).

(d) 1,40 g trifenil-foszfin és 15 ml száraz THF oldatához jéghűtés közben 0,800 ml azo-dikarbonsavdietil-észtert adunk, és a reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük. Ezt követően jéghűtés közben 0,588 g előző (c) lépésben előállított 8 képletű vegyület, 0,361 ml tioecetsav és 15 ml száraz THF oldatát csepegtetjük hozzá, a reakcióelegyet 1 órán át azonos körülmények között, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként kloroform és aceton elegyét alkalmazzuk, s így 0,600 g (82%) 9 képletű 2-(acetil-tio)-l-[4(R)-(metoxi-metiloxi-metil)-1,3-tiazolin-2-il]-azetidint kapunk.

Ή-NMR (CDCI3) δ: 2,33 (s, 3H), 3,29 (dd, 1H, J=6,3,

10.9 Hz), 3,37 (s, 3H), 3,434 (dd, 1H, J=7,6, 10,9 Hz), 3,50 (dd, 1H, J=7,9,

9.9 Hz), 3,67 (dd, 1H, J=4,6, 9,9 Hz), 3,86-3,91 (m, 2H), 4,25-4,34 (m, 1H), 4,39-4,51 (m, 3H), 4,66 (s, 2H).

3. termék [lásd az F) reakcióvázlatot] (a) 64,8 g benzil-alkoholhoz 0,3 g nátrium-hidroxidot adunk, és a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, majd

12,9 g β-butirolaktont adunk hozzá, és az elegyet 5 percig 0 °C-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az oldatot 15 ml 1 N sósavoldattal közömbösítjük, az elkülönült szerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és elválasztás után kapott szerves fázist vákuumban desztilláljuk. így olajszerű termékként 23,3 g (79%) 11 képletű 3-hidroxi-butánsav-benzil-észtert kapunk, amelynek forráspontja 134 °C/1,1 kPa.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,22 (d, 3H, J=6,3 Hz),

2.41- 2,58 (m, 2H), 2,95 (brs, 1H), 4,15-4,24 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,30-7,36 (m, 5H).

(b) 1,0 g előző (a) lépésben kapott 3-hidroxi-butánsav-benzil-észter, 1,0 ml trietil-amin, 63 mg 4-(dimetilamino)-piridin és 10 ml DKM elegyét 0 °C-ra hűtjük, és ehhez az oldathoz nitrogéngáz alatt 1,79 g difenil(foszfor-kloridát)-ot adunk, majd a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejezése után az elegyet 1 N sósavoldattal, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálásra DKM-t használunk, s így színtelen olaj alakjában 1,85 g (84%) 12 képletű [3-(difenoxifoszforil)-oxi-butánsav]-benzil-észtert kapunk. Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,32 (d, 3H, J=6,3 Hz), 2,52 (dd,

1H, J=6,3 Hz, 15,8 Hz), 2,72 (dd, 1H, J=6,3 Hz, 15,8 Hz), 4,92 (d, 1H, J=12,9 Hz), 4,98 (d, 1H, J=12,9 Hz), 4,9-5,1 (m, 1H), 7,06-7,20 (m, 15H).

(c) 1,23 g előző (b) lépésben kapott, 12 képletű vegyület 8 ml etil-acetáttal és 8 ml etanollal készült oldatához 61 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten hidrogéngáz alatt keverjük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk, az így kapott maradékot 8 ml DKM-ban oldjuk, hozzáadjuk 847 mg nátrium-hidrogén-karbonát, 8 ml víz, 98 ml (tetrabutil-ammónium)-foszfát és 570 mg (klórmetil)-(klór-szulfonát) elegyét, s utána a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejezése után a szerves réteget elkülönítjük, konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálásra DKM-t alkalmazunk, így 1,10 g (99%) 13 képletű [3(difenil-foszforil)-oxi-butánsav]-(klór-metil)-észtert kapunk színtelen olaj alakjában.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,46 (d, 3H, J=6,3 Hz), 2,66 (dd, 1H, J=6,3 Hz, 15,8 Hz), 2,85 (dd, 1H, J=6,3 Hz, 15,8 Hz), 5,09-5,18 (m, 1H), 5,58 (d, 1H, J=6,0 Hz), 5,61 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,16-7,37 (m, 10H).

4. termék [lásd a G) reakcióvázlatot] (a) 12,0 g ε-hexanolakton 20 ml etanollal készült oldatához jéghűtés közben 11,7 g kálium-hidroxid és 20 ml víz oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 2,5 órán át 40 °C-on keverjük. A reakció befejezése után az elegyet 1 N sósavoldattal 9-es pH-ra állítjuk, és kétszer mossuk etil-acetáttal. A vizes fázist vákuumban bepároljuk, a maradékot 1 N sósavoldattal 1-es pH-ra állítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 11,5 g 6-hidroxi-hexánsavat kapunk. 1 g így előállított 6-hidroxi-hexánsav, 0,72 mg nátriumhidrogén-karbonát és 20 ml víz elegyét 15 percig keverjük, a reakció befejeződése után az oldószert eltávolítjuk, az így kapott maradékot acetonitrillel mossuk, s így 1,24 g 6-hidroxi-hexánsav-nátriumsóhoz jutunk. Ez utóbbi termékből 276 mg-ot 2,7 ml DMF-ban oldunk, az oldathoz 161 mg (metoxi-metil)-kloridot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük. Ekkor a reakcióelegyhez 10 ml etil-acetátot adunk, a

HU 220 609 Bl szerves fázist rendre konyhasóoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk. így 190 mg (59%) 15 képletű 6-hidroxi-hexánsav-(metoxi-metil)-észtert kapunk.

Ή-NMR (CDClj) δ: 1,36-1,72 (m, 6H), 2,34 (t, 2H,

J=7,2 Hz), 3,45 (s, 3H), 4,07 (t, 2H, J=6,7 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,19 (s, 2H),

5.22 (s, 2H), 7,53 (d, 4H, J=8,7 Hz),

8.23 (d, 4H, J=8,7 Hz).

(b) 25 g foszfor-triklorid és 70 ml dietil-éter elegyéhez 30 perc alatt -10 °C hőmérsékleten 51 ml diizopropil-amin és 60 ml dietil-éter elegyét csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejezése után az oldatlan anyagot szüljük, és a szűrletet vákuumban desztilláljuk. így 19,8 g (53%) olajszerű (diizopropil-amino)-foszfor-dikloridot kapunk, forráspontja 57 °C/0,53 kPa.

2,06 g (diizopropil-amino)-foszfor-diklorid és 40 ml DKM oldatához -30 °C hőmérsékleten nitrogéngáz alatt 4,19 ml diizopropil-amint és 3,06 g p-nitro-benzilalkoholt adunk. A reakcióelegyet 30 percig ugyanazon a hőmérsékleten, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, utána az oldószert eltávolítjuk. Az így kapott maradékot 40 ml dietil-éterben oldjuk, telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, utána az oldószert lepároljuk. így sárgás, szilárd termékként 4,50 g (100%) 16 képletű di(p-nitro-benzil)-(diizopropil-amino)-foszfitot kapunk.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,23 (d, 12H, J=6,6 Hz), 3,71 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 3,73 (q, 1H, J=6,6 Hz), 4,75-4,91 (m, 4H), 7,51 (d, 4H, J=8,2 Hz), 8,21 (d, 4H, J=8,2 Hz).

(c) 100 mg 15 képletű, előző (a) lépésben előállított vegyület, 87,4 mg tetrazol, 274 mg (b) lépésben kapott 16 képletű vegyület és 10 ml DKM elegyét 90 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor a reakcióelegyet -40 °C-ra hűtjük, 215 mg 3-klór-perbenzoesavat adagolunk hozzá, majd a reakcióelegyet 30 percig keverjük. A reakció befejezése után az elegyet előbb telített konyhasóoldattal, utána 10%-os vizes nátrium-ti őszül fát-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, végül telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 306 mg (95%) 17 képletű 6-[di(p-nitro-benzil-oxi)-foszforil]-oxi-hexánsav-(metoxi-metil)-észterhez jutunk.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,36-1,72 (m, 6H), 2,34 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,45 (s, 3H), 4,07 (t, 2H, J=6,8 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,19 (s, 2H),

5.22 (s, 2H), 7,53 (d, 4H, J=8,7 Hz),

8.23 (d, 4H, J=8,7 Hz).

(d) 206 mg előző (c) lépésben előállított 17 képletű vegyület és 2 ml THF oldatához 1 ml 4 N sósavoldatot adunk, és a reakcióelegyet 90 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejezése után az elegy pHértékét 1 N nátronlúgoldattal 1-esre állítjuk, és dietiléterrel mossuk. Ezután a vizes fázis pH-értékét 1 N sósavoldattal 1-es pH-ra állítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, s így 96 mg (51%) 6-[di(p-nitrobenzil-oxi)-foszforil]-oxi-hexánsavat kapunk. Ez utóbbi termékből 96 mg-ot 4,8 ml DKM-ben oldunk, ehhez az oldathoz 51,3 mg nátrium-hidrogén-karbonát 4,8 ml vízzel készült oldatát, 6,6 mg (tetrabutil-ammónium)hidrogén-szulfátot és 40,4 mg (klór-metil)-(klór-szulfonát)-ot adagolunk, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejezése után a szerves fázist elkülönítjük, előbb telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként DKM és aceton elegyét alkalmazzuk, s így 69 mg (55%) 18 képletű 6-[di(p-nitro-benzil-oxi)-foszforil]-oxi-hexánsav-(klór-metil)-észtert nyerünk. •H-NMR(CDC1₃)Ö·. 1,37-1,71 (m, 6H), 2,37 (t, 2H,

J = 7,2 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,69 (s, 2H), 7,54 (d, 4H, J=8,5 Hz), 8,23 (d, 4H, J=8,5 Hz).

5. termék [lásd a H) reakcióvázlatot] g azelainsav és 200 ml acetonitril oldatához nitrogéngáz alatt, jéghűtés közben 16,2 mg trietil-amint és 11,4 g p-nitro-benzil-bromidot adunk, és a reakcióelegyet 3 órán át keveijük. A reakció befejezése után az elegyet töményítjük, és 100 ml vizet adunk hozzá. Az oldat pH-értékét 1 N sósavoldattal 2-re állítjuk, és kétszer extraháljuk 50 ml etil-acetáttal. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálásra DKM és metanol elegyét használjuk, így 4,51 g (26%) azelainsav-mono(p-nitrobenzil)-észterhez jutunk. Ez utóbbi termékből 550 mg-t 10 ml DKM-ben oldunk, 428 mg nátrium-hidrogénkarbonát 10 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, majd hozzáteszünk 57 mg (tetrabutil-ammónium)-hidrogénszulfátot és 336 mg klórszulfonsav-(klór-metil)-észtert, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten erélyesen keverjük. A reakció befejezése után az elegyet előbb telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített konyhasóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, utána az oldószert eltávolítjuk. Az így kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az eluálásra DKM-t használunk, s így 450 mg (74%) 20 képletű azelainsav-(p-nitro-benzil)(klór-metil)-észtert kapunk.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,20-1,40 (m, 10H), 2,37 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,39 (t, 2H, J=7,2 Hz), 5,20 (s, 2H), 5,70 (s, 2H), 7,51 (d, 2H, J=8,7 Hz), 8,23 (d, 2H, J=8,7 Hz).

6. termék [lásd a J) reakcióvázlatot] (a) 5,0 g L-prolin, 9,91 g p-toluolszulfonsav-monohidrát, 6,65 g p-nitro-benzil-alkohol és 100 ml benzol keverékét Dean-Stark vizleválasztó feltét alkalmazásával 2 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció befejezése után az oldószert vákuumban bepárol 11

HU 220 609 Bl juk. Az így kapott maradékot dietil-éterrel mosva olajszerű formában 21,7 g L-prolin-(p-nitro-benzil-észter) p-toluolszulfonsavas sóját kapjuk. Közben 12,17 g Boc-glicin, 13,32 g l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]karbodiimid-hidroklorid és 150 ml diklór-etán elegyét 25 percig nitrogéngáz alatt, jéghűtés közben keveijük. Ehhez a reakcióelegyhez 29,36 g előbbiekben kapott vegyület és 100 ml diklór-etán elegyét adjuk, és a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejezése után az elegyet sorrendben 10%os vizes citromsavoldattal, 4%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az így kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként kloroform és metanol elegyét alkalmazva 8,00 g N(terc-butoxi-karbonil)-glicil/L-prolin-(p-nitro-benzil)észtert kapunk (ez a 22 képletű vegyület).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,45 (s, 9H), 1,96-2,33 (m, 4H),

3,43-3,70 (m, 2H), 3,93-4,01 (m, 2H), 4,59 (dd, 1H, J=4,0 Hz, 8,6 Hz),

5,23 (d, 1H, J=13,5 Hz), 5,30 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 5,37 (br, 1H), 7,52 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 8,23 (d, 2H, J=8,9 Hz).

(b) 4,10 g (a) lépésben kapott 22 képletű vegyület és 5 ml DKM oldatához jéghűtés közben 2,5 ml trifluor-ecetsavat adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 4 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, és a keverést további 2 órán át folytatjuk. A reakció befejezése után az oldószert lepárolva 5,82 g halványbama, olajszerű glicil-L-prolin-(p-nitro-benzil)-észter trifluorecetsavas sót kapunk.

5,54 g fentiek szerint előállított vegyület és 1,499 g glutársavanhidrid 50 ml DKM-nal készített, jéggel hűtött oldatához 1,83 ml trietil-amint adunk, és a reakcióelegyet 20 percig ugyanazon a hőmérsékleten keverjük. A reakció befejezése után a reakcióelegyhez 60 ml 10%-os vizes citromsavoldatot és 200 ml etil-acetátot adunk, és a szerves fázist elkülönítjük. A szerves fázist 300 ml 4%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, a kivonat pH-értékét 4-re állítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk, s így halványsárga, olajszerű alakban 3,43 g 23 képletű [N-(4-karboxi-butanol)-glicil]-N-prolin-(p-nitro-benzil)-észtert kapunk.

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,90-2,20 (m, 3H), 1,97 (quintet, 2H, J=7,3 Hz), 2,20-2,34 (m, 1H), 2,41 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,44 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,53-3,75 (m, 2H), 4,04 (dd, 1H, J=4,3 Hz, 17,5 Hz), 4,22 (dd, 1H, J=4,9 Hz, 17,5 Hz), 4,58 (dd, 1H, J=4,0 Hz, 8,9 Hz), 5,20 (d, 1H, J=13,5 Hz), 5,32 (d, 1H, J=13,5 Hz), 6,85 (br, 1H), 7,50 (d, 2H, J=8,6 Hz), 8,22 (d, 2H, J=8,6 Hz).

(c) 3,09 g (b) lépésben előállított 23 képletű vegyület 70 ml DKM-nal készült oldatához 1,85 g nátriumhidrogén-karbonát 70 ml vízzel készült oldatát, 2,49 mg (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot és 1,57 g (klór-metil)-(klór-szulfonát)-ot adunk, majd a reakcióelegyet 140 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejezése után a szerves fázist elkülönítjük, előbb 4%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így halványsárga, olajszerű formában 3,00 g {N-[4-(klórmetil-oxi-karbonil)-butanoil]-glicil} -N-prolin-(p-nitrobenzil)-észtert nyerünk. Ezt követően 2,86 g fentiek szerint készült vegyület, 1,83 g nátrium-jodid és 20 ml acetonitril elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció befejezése után az oldószert eltávolítjuk, az így kapott maradékot 70 ml etil-acetátban oldjuk, és a szerves oldatot előbb 0,1 N vizes nátriumtioszulfát-oldattal, majd konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, s utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként DKM és aceton elegyét alkalmazzuk, így 2,35 g sárga, olajos, 24 képletű [N-(4-jód-metil-oxi-karbonilbutanoil)-glicil]-L-prolin-(p-nitro-benzil)-észtert kapunk.

Ή-NMR(CDCI3) δ: 1,92-2,17 (m, 5H), 2,17-2,37 (m, 1H), 2,33 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,42 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,46-3,74 (m, 2H), 4,02 (dd, 1H, J=4,0 Hz, 17,8 Hz), 4,12 (dd, 1H, J=4,3 Hz, 17,8 Hz), 4,59 (dd, 1H, J=4,0 Hz, 8,9 Hz), 5,24 (d, 1H, J=13,5 Hz), 5,32 (d, 1H, J=13,5 Hz), 5,91 (s, 2H), 6,45 (br, 1H), 7,53 (d, 2H, J=8,9 Hz), 8,24 (d, 2H, J=8,9 Hz).

Kiviteli példák (végtermékek előállítása)

1. példa [lásd a K) reakcióvázlatot]

862 mg, az 1. termék előállításának (b) lépésében kapott 4 képletű vegyület 20 ml vízmentes metanollal készült oldatához jéghűtés és nitrogéngáz átvezetése közben 770 mg 28%-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot adunk. A reakcióelegyet 10 percig azonos körülmények között keverjük. Ekkor, a reakció befejezése után a reakcióelegyhez 4 ml 2 N sósavoldatot adunk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így a 25 képletű nyerstermékhez jutunk. Ezt vízmentes aceton-kloroform elegyben oldjuk, és ehhez az oldathoz 2430 mg 26 képletű (1 R,5 S,6S)-2-(difenil-foszforil-oxi)-6- [(R)-( 1 -hidroxi-etil)]-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert és 2,8 ml diizopropil-etil-amint adunk jéghűtés és nitrogéngáz átvezetése közben. A reakcióelegyet 2 órán át azonos körülmények között keveijük, majd etil-acetátot adunk hozzá, a szerves réteget elkülönítjük, és előbb telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített konyhasóoldattal mossuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálásra kloroform és aceton 1:2 arányú elegyét használjuk, így 1339 mg (a 4 képletű vegyületre vonatkoztatva 65%) 27 képletű (lR,5S,6S)-2-{[l-(tiazolin-2-il)-azetidin-3il]-tio]-6-[(R)-(l-hidroxi-etil)]-l-metil-karbapen-2-em3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert nyerünk.

HU 220 609 BI

Ή-NMR (CDClj) 8: 1,235 (d, 3H, J=7,26 Hz), 1,349 (d, 3H, J=6,27 Hz), 3,160 (quintet, 1H, J = 7,26 Hz), 3,265 (dd, 1H, J = 2,3,

6.26 Hz), 3,367 (t, 2H, J=7,26 Hz), 3,898-4,038 (m, 4H), 4,071-4,147 (m, 1H), 4,212-4,278 (m, 2H), 4,372 (2H, J=7,92 Hz), 5,255-5,517 [d (AB), 2H, J= 13,85 Hz], 7,665 (d, 2H, J=8,58 Hz),

8.26 (d, 2H, J=8,58 Hz).

2. példa [lásd az L) reakcióvázlatot]

1339 mg 1. példában előállított 27 képletű vegyület és 2 ml THF elegyéhez 60 ml 0,38 mólos foszfátpufferoldatot és 11,2 g cinkport adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át erélyesen keveqük. A reakció befejezése után az oldatlan anyagot Celite^R szűrő-segédanyagon szűrve eltávolítjuk, a szűrletet etil-acetáttal mossuk, majd a szűrlet pH-értékét 5,5-re állítjuk és betöményítjük. Az így kapott maradékot Diaion HP-40R oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 5% izopropanol+víz elegyet alkalmazunk, s így 630 mg (64%) 28 képletű (lR,5S,6S)-2-{[l-(tiazolin-2-il)-azetidin-3il]-tio} -6-[(R)-( 1 -hidroxi-etil)]- l-metil-karbapen-2em-3-karbonsavat kapunk.

H-NMR(D₂O)8: 1,093 (d, 3H, J=6,93 Hz), 1,207 (d, 3H, J=6,27 Hz), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,357 (dd, 1H, J=2,3, 5,94 Hz), 3,558 (t, 2H, J = 7,26 Hz), 3,920 (t, 2H, J=7,26 Hz), 4,00-4,20 (m, 5H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,60-4,70 (m, 1H).

IR(KBr): 1740, 1640,1590 cm-'.

3. példa [lásd az M) reakcióvázlatot]

600 mg 2. termék előállításának (d) lépésében kapott képletű vegyület és 10 ml vízmentes metanol oldatához 400 mg 28%-os metanolos nátrium-metanolátoldatot adunk nitrogéngáz alatt, jéghűtés közben, majd a reakcióelegyet 5 percig azonos körülmények között keveqük. A reakció befejezése után az elegyhez 0,355 ml ecetsavat adunk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot 5 ml vízmentes acetonitrilben oldjuk, az oldatlan anyagot szüljük, és a szűrletet jéghűtés közben 1,230 g 26 képletű (lR,5S,6S)-2-[(difenil-foszforil)oxi]-6- [(R)-( 1 -hidroxi-etil)]-1 -metil-karbapen-2-em-3karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter és 50 ml vízmentes acetonitril oldatához adjuk, majd 2,2 ml diizopropil-etilamint csepegtetünk a reakcióelegyhez. Ezt követően a reakcióelegyet azonos körülmények megtartásával 90 percig keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, a szerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az eluálást kloroform és aceton elegyével végezve 0,788 g (a 26 képletű vegyületre vonatkoztatva 64%) (lR,5S,6S)-2-{[l-[4(R)(metoxi-metil-oxi-metil)-l,3-tiazolin-2-il]-azetidin-3il]-tio}-6-[(R)-(l-hidroxi-etil)]-l-metil-karbapen-2-em3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert (30 képletű vegyületet) kapunk.

Ή-NMR (CDClj) δ: 1,24 (d, 3H, J=7,3 Hz), 1,36 (d, 3H, J=6,3 Hz), 3,16 (dq, 1H, J=7,3,

9.2 Hz), 3,25-3,34 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,43-3,47 (m, 1H), 3,51 (dd, 1H, J=7,9, 9,9 Hz), 3,67 (dd, 1H, J=5,0,

9,9 Hz), 2,94-4,00 (m, 2H), 4,07-4,17 (m, 1H), 4,23 (dd, 1H, J=2,6, 9,2 Hz), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,30-4,51 (m, 3H), 4,66 (s, 2H), 5,25 (d, 1H, J= 13,9 Hz), 5,51 (d, 1H, J=13,9 Hz), 7,66 (d, 2H, J=8,6 Hz), 8,23 (d, 2H, J=8,6 Hz).

4. példa [lásd az N) reakcióvázlatot]

756 mg 30 képletű, 3. példa szerint előállított vegyület, 10 ml THF és 30 ml 6,0 pH értékű, 0,35 mólos foszfátpufferoldat keverékéhez 6,0 g cinkport adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A cinkport szűrjük, a szűrletet etil-acetáttal mossuk, majd a szűrlet pH-értékét 5,5-re állítjuk és bepároljuk. Az így kapott maradékot Diaion HP-40R oszlopon tisztítjuk, eluálószerként 10% izopropanolt tartalmazó vizet alkalmazunk, s így 415 mg (71%) 31 képletű (lR,5S,6S)-2-{[ 1 -[4(R)-(metoxi-metil-oxi-metil)1,3-tiazolin-2-il]-azetidin-3-il]-tio} -6-[(R)-( 1 -hidroxietil)]-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsavat nyerünk. •H-NMR(D₂O)8: 1,10 (d, 3H, J=7,3 Hz), 1,21 (d,

3H, J=6,6 Hz), 3,06-3,18 (m, 1H), 3,22-3,33 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,36-3,47 (m, 1H), 3,61-3,75 (m, 3H), 4,09-4,31 (m, 6H), 4,33-4,56 (m, 1H), 4,60-4,68 (m, 3H).

IR (KBr): 1735,1640,1580 cm-'.

5. példa [lásd az O) reakcióvázlatot]

430 mg (1,12 mM) 28 képletű, 2. példa szerint előállított vegyület, 94,1 mg (1,12 mM) nátrium-hidrogénkarbonát és 15 ml víz elegyét liofilizáljuk. Az így kapott amorf, szilárd terméket 5 ml DMF-ban oldjuk, 285 mg (1,18 mM) pivalinsav-(jód-metil)-észtert adunk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakció befejezése után az elegyhez etil-acetátot adunk, a szerves fázist előbb telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, utána konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 10% metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazva 415 mg (74,6%) 32 képletű (lR,5S,6S)-2-{[l-(l,3-tiazolin-2il)-azetidin-3-il]-tio}-6-[(R)-(l-hidroxi-etil)]-l-metilkarbapen-2-em-3-karbonsav-(pivaloil-oxi-metil)-észtert kapunk.

Ή-NMR(CDC1₃)δ: 1,229 (s, 9H), 1,229 (d, 3H, J=7,3 Hz), 1,339 (d, 3H, 6,3 Hz), 3,165 (dd, 1H, J=7,3 Hz, 9,2 Hz), 3,227 (dd, 1H, J=2,6 Hz, 6,9 Hz), 3,369 (t, 2H,

7.3 Hz), 3,952 (dd, 2H, 5,6 Hz, 8,6 Hz),

HU 220 609 Β1

3,988~4,043 (m, 2H), 4,085-4,162 (m, 1H), 4,183-4,274 (m, 2H), 4,346-4,426 (m, 2H), 5,842 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 5,972 (d, 1H, J=5,6Hz).

6. példa [lásd a P) reakcióvázlatot]

500 mg (1,30 mM) 2. példában előállított 28 képletű vegyület, 109,4 mg (1,30 mM) nátrium-hidrogén-karbonát és 15 ml víz oldatát liofilizáljuk. Az így kapott amorf, szilárd terméket 5 ml DMF-ban oldjuk, 379,5 mg (1,30 mM) [(l-jód-etil)-ciklohexil]-karbonátot adunk hozzá (ennek előállítási módszerét lásd: J. of Antibiotics, 40, 81), és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakció befejezése után az elegyhez etil-acetátot adunk, a szerves fázist előtt telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 10% metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazva 309 mg (43%) 33 képletű (1R,5S,6S)2- {[ 1 -(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il]-tio} -6- [(R)-(l hidroxi-etil)]-1 -metil-karbapen-2-em-3-karbonsav- {1 [(ciklohexil-oxi)-karbonil-oxi]-etil} -észtert kapunk. Ή-NMR (CDClj) δ: 1,219 (d, 3H, J = 7,3 Hz),

1,323 (d, 3H, J=6,3 Hz), 1,37-1,50 (m, 2H), 1,563 (d, 1,5H, J=5,3 Hz), 1,611 (d, 1,5H, J=5,3 Hz), 1,67-1,82 (m, 4H),

I, 90-2,05 (m, 4H), 3,20 (m, 1H), 3,216 (dd, 1H, J=2,7 Hz, 6,9 Hz), 3,367 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,92-4,04 (m, 4H), 4,08-4,25 (m, 3H), 4,34-4,43 (m, 2H), 4,59-4,71 (m, 1H), 6,880 (q, 0,5H, J=5,3 Hz), 5,890 (q, 0,5H, J=5,3 Hz).

7. példa

A 34 képletű vegyület előállítása

A 34 képletű vegyületet lényegében ugyanúgy állítjuk elő, mint azt az 1. és 2. példában leírtuk.

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,16 (d, 3H, J=6,9 Hz), 1,27 (d,

3H, J=6,3 Hz), 2,95 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,41 (dd, 1H, J=2,5 Hz, 6,1 Hz), 3,57 (dd, 1H, J = 5,9 Hz,

II, 5 Hz), 3,89 (dd, 1H, J=8,6 Hz, 11,5 Hz), 4,11-4,37 (m, 5H), 4,62-4,80 (m, 2H), 5,37 (dd, 1H, J=5,9 Hz, 8,6 Hz).

Referenciapélda

További III általános képletű vegyületek előállítása

Az (lR,5S,6S)-2-{[l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3il]-tio}-6-[(R)-(l-hidroxi-etil)]-l-metil-karbapen-2-em3- karbonsav más, III általános képletű észtereit úgy állítjuk elő, hogy a 28 képletű vegyületet a 4. termékként előállított 18 képletű vegyülettel, illetve az 5. termékként előállított 20 képletű vegyülettel, illetve a 6. termékként előállított 24 képletű vegyülettel reagáltatjuk.

Példák a készítmények előállítására

A találmány szerinti karbapenemvegyületeket különböző készítményekké alakíthatjuk.

1. példa készítmény előállítására

Injekciós készítmény (1) Befecskendezhető szuszpenzió:

Komponensek g képletű vegyület 25,0

Metil-cellulóz 0,5

Poli(vinil-pirrolidon) 0,05 p-Hidroxi-benzoesav-metil-észter 0,1

Polysolvate 80 0,1

Lidokain hidroklorid 0,5

Desztillált víz, amennyi szükséges 100 ml-hez

A fenti komponensekből 100 ml befecskendezhető szuszpenziót alakítunk ki.

(2) Liofilizálás:

A 28 képletű vegyület nátriumsójának 20 g mennyiségét megfelelő mennyiségű desztillált vízzel 100 ml összes térfogatra töltjük. 2,5 ml fenti oldatot töltünk minden egyes fiolába, így egy fiola 500 mg nátriumsót tartalmaz, majd a fiolákat liofilizáljuk. A fiolában lévő liofilizátumot körülbelül 3-4 ml desztillált vízzel keverve befecskendezhető oldatot kapunk.

(3) Por:

A 28 képletű vegyületet 250 ml mennyiségben fiolába töltjük, és helyben körülbelül 3-4 ml desztillált vízzel összekeverve befecskendezhető oldatot állítunk elő.

2. példa készítmény előállítására

Tabletták

Komponensek _g

33 képletű vegyület	25
Laktóz	130
Kristályos cellulóz	20
Kukoricakeményítő 3%-os vizes (hidroxi-propil)-	20
cellulóz-oldat	100 ml
Magnézium-sztearát	2
A 33 képletű vegyületet, laktózt, kristályos cellulózt és kukoricakeményítőt 0,25 mm (60 mesh) szitanyílású szitán vezetjük át, homogenizáljuk és gyúróberendezésbe töltjük. 3%-os, vizes (hidroxi-propil)-cellulóz-oldatot adunk hozzá, és a keveréket összegyűljük. A terméket 1,23 mm (16 mesh) szitanyílású szitán granuláljuk, 50 °C hőmérsékleten levegőn szárítjuk, majd 16 mesh szitanyílású szitán ismét granuláljuk. A granulált termékhez adjuk a magnézium-sztearátot, majd az így kapott keveréket olyan tablettákká alakítjuk, amelyek mind-
egyike 200 mg tömegű és átmérője 8	mm.
3. példa készítmény előállítására Kapszulák
Komponensek
33 képletű vegyület	25
Laktóz	125
Kukoricakeményítő	48,5
Magnézium-sztearát	1,5

A fenti komponenseket finoman porítjuk, és alaposan összekeverve homogén keverékké alakítjuk. Az így kapott keveréket kapszulánként 0,2 g mennyiségben zselatinkapszulákba töltve orális adagolásra alkalmas kapszulákat kapunk.

HU 220 609 Bl

4. példa készítmény előállítására

Tabletták
Komponensek	g
32 képletű vegyület	25
Laktóz	130
Kristályos cellulóz	20
Kukoricakeményítő	20
3%-os vizes (hidroxi-propil)-
cellulóz-oldat	100 ml
Magnézium-sztearát	2

A 32 képletű vegyületet, laktózt, kristályos cellulózt és kukoricakeményítőt 0,25 mm (60 mesh) szitanyílású szitán visszük át, homogenizáljuk és gyúróberendezésbe töltjük, majd hozzáadjuk a 3%-os vizes (hidroxipropilj-cellulóz-oldatot, és a keveréket összegyúrjuk. Az így kapott terméket 1,23 mm (16 mesh) szitanyílású szitával granuláljuk, levegőn, 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd 1,23 mm (16 mesh) szitanyílású szitával ismét granuláljuk. A granulátumhoz adjuk a magnéziumsztearátot, majd a keveréket olyan tablettákká alakítjuk, amelyek mindegyike 200 mg tömegű és átmérője 8 mm.

5. példa készítmény előállítására

Pasztilla

Komponensek mg képletű vegyület 200

Cukor 770 (Hidroxi-propil)-cellulóz 5

Magnézium-sztearát 20

Aromaanyag 5_

1000 mg pasztillánként A komponenseket egymással összekeverjük, és a szokásos módon, nyomófej alkalmazásával pasztillává alakítjuk.

6. példa készítmény előállítására Kapszulák képletű vegyület 500 mg

Magnézium-sztearát 10 mg

510 mg kapszulánként A komponenseket egymással összekeverjük, és a szokásos keményzselatin kapszulába töltjük.

7. példa készítmény előállítására

Száraz szirup

Komponensek mg képletű vegyület 200 (Hidroxi-propil)-cellulóz 2

Cukor 793

Aromaanyag 5

1000 mg

A fenti komponenseket összekeverjük egymással, és a szokásos módon száraz sziruppá alakítjuk.

8. példa készítmény előállítására Porok (1) 33 képletű vegyület 200 mg

Laktóz 800 mg

1000 mg (2) 33 képletű vegyület 250 mg

Laktóz 750 mg

1000 mg

A komponenseket összekeveijük egymással, majd a szokásos módon porrá alakítjuk.

9. példa készítmény előállítására

Végbélkúp képletű vegyület 500 mg

Witepsol H-12 (a Dynamite Nobel cég terméke) 700 mg

1200 mg

A fenti komponenseket egymással összekeverjük, és a szokásos módon végbélkúppá alakítjuk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Az (I) általános képletű (lR,5S,6S)-2-{[l-(l,3tiazolin-2-il)-azetidin-3-il]-tio}-6-[(R)-(l-hidroxi-etil)]1 -metil-karbapen-2-em-3-karbonsav-származékok ahol

R jelentése hidrogénatom; (1-4 szénatomos alkoxi)(1-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal szubsztituált

1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy -CONR²R³ általános képletű csoport, amelyben R² és R³ egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; és

Y jelentése karboxilcsoport, -COO , p-nitro-benziloxi-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-COO-(l-4 szénatomos alkoxi)-CO- vagy (3-7 szénatomos cikloalkil)-0-C0-0-(l-4 szénatomos alkoxi)-COcsoport, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti (I-a) általános képletű (1 R,5S,6S)-2- {[ 1 -(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-í l]-tio} 6-[(R)-(l-hidroxi-etil)]-l-metil-karbapen-2-em-3karbonsav-származékok - ahol Y jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypontban -, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sói.
3. A 2. igénypont szerinti (II) képletű (lR,5S,6S)-2{[l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il]-tio}-6-[(R)-(l-hidroxi-etil)]-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav és annak gyógyászati szempontból elfogadható sói.
4. A 2. igénypont szerinti (III) általános képletű (1 R,5S,6S)-2- {[ 1 -(1,3-ti azolin-2-il)-azetidin-3-il]-ti o} 6-[(R)-( 1 -hidroxi-etil)]-1 -metil-karbapen-2-em-3-karboxilát-származékok - ahol R⁴ jelentése p-nitro-benzil-, (1-6 szénatomos alkil)-COO-(l-4 szénatomos alkil)vagy (3-7 szénatomos cikloalkil)-O-CO-0-(1-4 szénatomos alkil)-csoport -, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sói.
5. A 4. igénypont szerinti (lR,5S,6S)-2-{[l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il]-tio}-6-[(R)-(l-hidroxi-etil)]l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav-(pivaloil-oximetil)-észter, valamint annak gyógyászati szempontból elfogadható sói.
6. A 4. igénypont szerinti (IV) képletű (lR,5S,6S)-2{[ 1 -(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il]-tio} -6-[(R)-( 1 -hídroxi-etil)]-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav-{l-[(cik15

HU 220 609 Β1 lohexil-oxi)-karbonil-oxi]-etil}-észter, valamint annak gyógyászati szempontból elfogadható sói.
7. Eljárás az (I) általános képletű (lR,5S,6S)-2-{[l(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il]-tio}-6-[(R)-(l-hidroxietil)]-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav-származékok, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, ahol az (I) képletben R jelentése hidrogénatom; (1-4 szénatomos alkoxi)(1-4 szénatomos alkoxij-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy -CONR²R³ általános képletű csoport, amelyben R² és R³ egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; és

Y jelentése karboxilcsoport, -COO , p-nitro-benziloxi-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-COO-(l-4 szénatomos alkoxi)-CO- vagy (3-7 szénatomos cikloalkil)-O-CO-O-(l-4 szénatomos alkoxi)-COcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet - ahol R^a jelentése acilcsoport és R’ karboxilvédő csoportot jelent - egy (IX) általános képletű vegyülettel - amelyben R jelentése a fenti - reagáltatva egy (X) általános képletű vegyületet - amelyben R és R’ jelentése a fenti - állítunk elő, majd az így kapott (X) általános képletű vegyületből a karboxilvédő csoportot eltávolítva, egy (VII) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját amelyben R jelentése a fenti - állítunk elő;

és kívánt esetben egy így kapott (VII) általános képletű vegyület karboxilcsoportját észterezve Y helyében a tárgyi körben megadott karboxilcsoporttól és -COO^- csoporttól eltérő csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő.
8. Gyógyászati készítmény, amely egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját és a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazza.
9. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza.
10. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely az 5. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza.
11. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely a 6. igénypont szerinti (IV) képletű vegyületet tartalmazza.
12. A 8. igénypont szerinti antibakteriális hatású gyógyászati készítmény, amely az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza.
13. A 12. igénypont szerinti antibakteriális hatású gyógyászati készítmény, amely az 5. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza.
14. A 12. igénypont szerinti antibakteriális hatású gyógyászati készítmény, amely a 6. igénypont szerinti (IV) képletű vegyületet tartalmazza.