DE69427266T2 - Piperazinderivate als Tachykinin Antagonisten - Google Patents

Piperazinderivate als Tachykinin Antagonisten

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Hiroshi Miyake
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperazinderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Genauer betrifft sie neue Piperazinderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, welche pharmakologische Aktivitäten aufweisen wie Tachykinin-Antagonismus, insbesondere Substanz P-Antagonismus, Neurokinin A-Antagonismus, Neurokinin B-Antagonismus und ähnliches, ein Verfahren für ihre Herstellung, eine sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzung und eine Verwendung derselben als Medikament.
  • Dementsprechend ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung von neuen und nützlichen Piperazinderivaten und eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, welche pharmakologische Aktivitäten aufweisen wie Tachykinin-Antagonismus, insbesondere Substanz P-Antagonismus, Neurokinin A-Antagonismus, Neurokinin B-Antagonismus und ähnliches.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung dieser Piperazinderivate und eines Salzes davon.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche als aktiven Bestandteil diese Piperazinderivate und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst.
  • Eine noch weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung dieses Piperazinderivates oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon als Medikament, insbesondere als Tachykinin-Antagonist, insbesondere Substanz P-Antagonist, Neurokinin A- Antagonist oder Neurokinin B-Antagonist. Weiter ist eine Aufgabe der Erfindung die Bereitstellung einer Verwendung dieses Derivats zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Tachykinin-vermittelten Erkrankungen, beispielsweise Atemwegserkrankungen wie Asthma, Bronchitis, Rhinitis, Husten, Expektoration und ähnlichen; Augenerkrankungen wie Konjunktivitis, vernaler Konjunktivitis und ähnlichen; Hauterkrankungen wie Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis, Urtikaria und weiteren exzematösen Dermatitiden, und ähnlichen; entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und ähnlichen; Schmerzen (z. B. Migräne, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Krebsschmerz, Rückenschmerzen usw.); und ähnlichen bei Menschen oder Tieren.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden:
  • wobei
  • X, Y, R¹, R², R³, R&sup4; und n wie in Anspruch 1 definiert sind,
  • oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz:
  • GB-A-2,230,262 offenbart 2-substituierte N,N-Ditrimethoxybenzoylpiperazinverbindungen mit einer PAF-antagonistischen Aktivität, einer antagonistischen Wirkung auf die passive kutane Anaphylaxe-Reaktion und einen verminderten Effekt auf durch Antigen-Injektion induzierten Immun-Bronchospasmus. Die in diesem Dokument offenbarten Verbindungen tragen Phenylgruppen als Substituenten, welche R² in den erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen.
  • EP-A-0 411 150 offenbart Indolderivate mit einer inhibitorischen Wirkung gegen Superoxid-Radikale und Anti-Albuminurie-Akfivität bei Masugi-Nephritis.
  • GB-A-2 271 774 offenbart 1,4-Piperazinderivate, die als Tachykinin-Rezeptor- Antagonisten nützlich sind.
  • WO 95/00497 offenart Inhibitoren der Farnesyl-Proteintransferase und Inhibitoren der Farnesylierung des Onkogen-Proteins RAS. Dieses Dokument ist ein Dokument nach Artikel 54(3) EPÜ.
  • EP-A-0 368 670 beschreibt trisubstituierte Piperazinverbindungen, die als PAF- Antagonisten nützlich sind. Diese Verbindungen haben keine heterocyclischen Substituenten entsprechend R² der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • WO 92/20661 offenbart N,N-Diacylpiperazine, die eine Angiotensin 11-antagonistische Aktivität aufweisen und die selektiv sind für den Typ 2 (AT&sub2;)-Subtyp. Weiter haben sie aritidopaminerge Eigenschaften, Tachykinin-Rezeptor-antigonistische Aktivität und sind Calciumkanalblocker. Die Verbindungen haben keine heterocyclischen Substituenten entsprechend R² der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Erfindungsgemäß kann die Verbindung (I) oder ein Salz davon durch Verfahren hergestellt werden, die in den folgenden Schemata dargestellt sind. Verfahren 1 Verfahren 2 Verfahren 3 Verfahren 4 Verfahren 5 Verfahren 6 Verfahren 7
  • worin X, Y, Z, R¹, R², R³, R&sup4;, n X¹, X², Ra², Ra&sup4;, Rc&sup4;, Rd&sup4;, Re&sup4;, Rf&sup4;, A&sub1; und W wie in Anspruch 5 definiert sind.
  • Was die Ausgangsverbindungen (II), (III), (IV), (V), (VI) und (VII) betrifft, so sind einige von ihnen neu und können durch die Verfahren hergestellt werden, die in den später genannten Präparaten und Beispielen beschrieben sind, oder auf übliche Weise.
  • In der vorliegenden Beschreibung werden die Aminosäuren, Peptide, Schutzgruppen, Kondensationsmittel usw. durch die Abkürzungen entsprechend IUPAC-IUB (Commission on Biological Nomenclature) ausgedrückt, die in diesem Gebiet der Technik üblicherweise verwendet werden.
  • Geeignete Salze und pharmazeutisch verträgliche Salze der Ausgangs- und Zielverbindungen sind übliche nicht-toxische Salze und schließen ein Additionssalz mit einer Säure wie ein Salz einer organischen Säure (z. B. Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Formiat, Toluolsulfonat), ein Salz einer anorganischen Säure (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Nitrat, Phosphat) oder ein Salz mit einer Aminosäure (z. B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure) oder ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz) und ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz), ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base (z. B. Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'- Dibenzylethylendiaminsalz).
  • In der obigen und der nachfolgenden Beschreibung der vorliegenden Beschreibung werden geeignete Beispiele und Illustrationen der verschiedenen Definitionen, die die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang beinhaltet, im Detail wie folgt erklärt.
  • Der Begriff "lower" bedeutet 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatom(e), falls nicht anders angegeben.
  • Geeignetes "niedriges Alkylen" ist geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) und kann Methylen, Ethylen, Trimethylen, Propylen, Tetramethylen, Methylmethylen, Methyltrimethylen und Hexamethylen einschließen, wobei Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Methylmethylen bevorzugt sind.
  • Der Begriff "niedriges Alkenylen" bedeutet eines mit einer oder zwei Doppelbindung(en) in der geradkettigen oder verzweigten niedrigen Alkylengruppe wie oben definiert.
  • Geeignetes "niedriges Alkenylen" kann eines mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließen, wie Vinylen, 1-Propenylen, 2-Propenylen, 1,3-Butadienylen, 1-Methylvinylen.
  • Geeignetes "niedriges Alkinylen" kann eines mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließen, wie Ethinylen, Propinylen, 2-Penten-4-inylen, usw.
  • Der Begriff "Halogen" ist Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Geeignetes "niedriges Alkyl" ist Geradkettiges oder Verzweigtes mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) und kann Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl und Hexyl einschließen.
  • Geeignetes "Halo(niedrig)alkyl" kann Chloromethyl, Bromomethyl, Fluoromethyl, Iodomethyl, Trifluoromethyl, Dichloromethyl, 2-Fluoroethyl, 1-Chloroethyl und 2-Chloroethyl einschließen, wobei Trifluoromethyl bevorzugt ist.
  • Geeignetes "Cyclo(niedrig)alkyl" kann Cycbopropyl, Cycbobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl einschließen.
  • Geeignetes "Aryl" kann Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl, Biphenylyl und Naphthyl einschließen, wobei (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl bevorzugt ist und Phenyl am bevorzugtesten ist. Geeignetes "Aryloxy" kann Phenoxy, Tolyloxy und Naphthyloxy einschließen.
  • Geeignete "aromatische hetero(mono- oder bi-)cyclische Gruppe" kann ungesättigte monocyclische oder bicyclische-heterocyclische Gruppe einschließen, die mindestens ein Heteroatom wie Stickstoff und Schwefelatome enthält.
  • Geeignete "aromatische hetero(mono)cyclische Gruppe" kann eine 5- oder 6-gliedrige aromatische hetero(mono)cyclische Gruppe einschließen, die 1 bis 4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind aus Stickstoff und Schwefelatomen, und kann beispielhaft dargestellt werden durch Pyrrolyl, Pyridyl, Thlenyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und ähnliches.
  • Die bevorzugte "aromatische hetero(bi)cyclische Gruppe" kann eine kondensierte aromatische-heterocyclische Gruppe einschließen die ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, welche ausgewählt werden aus Stickstoff- oder Schwefelatomen, und kann beispielhaft dargestellt werden durch Benzothienyl, Phthalimido, Indolyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Indazolyl, Purinyl, Chinolizinyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl.
  • Die "aromatische hetero(mono- oder bi-)cyclische Gruppe" in der Definition von R² oder Z kann an das benachbarte "Y" oder "A" in der Formel (I) am Kohlenstoffatom oder am Heteroatom im heterocyclischen Ring gebunden sein.
  • Die "aromatische hetero(mono- oder bi-)cyclische Gruppe" in der Definition von R² kann durch einen Substituenten substituiert sein, der ausgewählt wird aus Niedrigalkyl, (D1-)niedrigalkylamino(niedrig)alkyl (z. B. 2-Dimethylaminoethyl).
  • Bevorzugter kann "aromatische hetero(mono- oder bi-)cyclische Gruppe, die einen Substituent(en) aufweisen kann" 1H-1-(Niedrigalkyl)indol-3-yl einschließen.
  • Geeignetes "niedriges Alkoxy" kann Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Butoxy einschließen.
  • Geeignetes "niedriges Alkansulfonylamino" kann Mesylamino, Ethansulfonylamino einschließen.
  • Geeignetes "Arylsulfonylamino" kann Phenylsulfonylamino, Naphthylsulfonylamino einschließen.
  • Das "Amino" in der Definition von R¹ kann einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituent(en) aufweisen, die ausgewählt werden aus Niedrigalkyl wie oben definiert, niedrigem Alkansulfonyl (z. B. Mesyl, Ethansulfonyl) und Acyl wie unten definiert (z. B. niedriges Alkanoyl).
  • Bevorzugtes "Amino, das ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituent(en) aufweisen kann" kann beispielhaft dargestellt werden durch Methylamino, Dimethylamino, Formylamino, Acetylamino, N-Formyl-N-methylamino, Mesylamino.
  • Geeignete "Acyleinheit" kann eine aliphatische Acylgruppe, eine aromatische Acylgruppe und eine gesättigte heterocyclische Carbonylgruppe einschließen, und jede davon kann mit einem bis drei gleichen oder verschiedenen geeigneten Substituent(en) wie unten definiert substituiert sein.
  • Geeignetes Beispiel für diese Acyleinheit kann einschließen:
    • (a) aliphatische Acylgruppe (a-1) gegebenenfalls substituierte Carboxy- oder veresterte Carboxygruppe
  • - bevorzugte "Estereinheit" im Begriff "veresterte Carboxygruppe" schließt solche ein wie niedrigen Alkylester (z. B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester), niedrigen Alkenylester (z. B. Vinylester, Allylester), niedrigen Alkinylester (z. B. Ethinylester, Propinylester), von denen jeder durch ein Aryl substituiert sein kann, das weiter durch einen bis drei gleiche oder verschiedene Substituent(en) substituiert sein kann, die aus der unten beschriebenen "Substituentenliste M" ausgewählt werden.
    • (a-2) Gegebenenfalls substituierte niedrige Alkanoylgruppe
  • - bevorzugte niedrige Alkanoylgruppe schließt Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl ein, wobei jeder davon ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituent(en) aufweisen kann, die aus der unten beschriebenen "Substituentenliste Q" ausgewählt werden.
    • (a-3) Gegebenenfalls substituierte Cyclo(niedrig)alkylcarbonylgruppe
  • - eine bevorzugte Cyclo(niedrig)alkylcarbonylgruppe schließt Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl ein und jedes davon kann ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituent(en) aufweisen, die ausgewählt werden aus der unten beschriebenen "Substituentenliste M".
    • (a-4) Gegebenenfalls substituierte niedrige Alkenoylgruppe
  • - eine bevorzugte niedrige Alkenoylgruppe schließt Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl, Isocrotonoyl ein, und jede davon kann einen bis drei gleiche oder verschiedene Substituent(en) aufweisen, die ausgewählt werden aus der unten beschriebenen "Substituentenliste Q".
    • (a-5) Gegebenenfalls substituierte niedrige Alkinoylgruppe
  • - eine bevorzugte niedrige Alkinoylgruppe schließt Ethinylcarbonyl, Propinylcarbonyl ein, und jedes davon kann ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituent(en) aufweisen, die aus der unten beschriebenen "Substituentenliste Q" ausgewählt werden. (a-6) Durch die Formel
  • dargestelltes Carbamoylderivat
  • (wobei Rd&sup4; und Re&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind).
  • - Ein bevorzugtes "Carbamoylderivat" schließt Carbamoylgruppe, Niedrigalkyl Carbamoylgruppe (z. B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl), Di- (niedrig)alkylcarbamoylgruppe (z. B. Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl) und eine Gruppe der Formel ein:
  • (wobei eine N-enthaltende gesättigte heterocyclische Gruppe ist und
  • Rg&sup4; Wasserstoff oder ein Gruppe ist, die aus der unten definierten "Substituentenliste M" ausgewählt wird.)
  • Eine bevorzugtere "N-enthaltende gesättigte heterocyclische Gruppe" für
  • kann 5-, 6-, oder 7-gliedrige heterocyclische Gruppe einschließen, die mindestens ein Stickstoffatom als Heteroatom enthält. Am bevorzugtesten ist 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, 4- Morpholino, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, und die heterocyclische Gruppe kann durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituent(en) substituiert sein, die aus der unten definierten "Substituentenliste M" ausgewählt werden.
    • (b) Aromatische Acylgruppe (b-1) gegebenenfalls substituierte Aroylgruppe
  • - eine bevorzugte "Aroylgruppe" schließt Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl ein.
  • Die Aroylgruppe kann mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituent(en) substituiert sein, wie in Anspruch 1 definiert.
    • (b-2) Gegebenenfalls substitutierte aromatische hetero(mono- oder bi-)cyclische Carbonylgruppe
  • - eine bevorzugte "aromatische hetero(mono- oder bi-)cyclische Gruppeneinheit" in der "aromatischen hetero(mono- oder bi-)cyclischen Carbonylgruppe" ist die zuvor beispielhaft dargestellte.
  • Die "aromatische hetero(mono- oder bi-)cyclische Carbonylgruppe" kann substituiert sein wie in Anspruch 1 definiert.
    • (c) Gegebenenfalls substituierte gesättigte heterocyclische Carbonylgruppe
  • - die "gesättigte heterocyclische Gruppeneinheit" in der "gesättigten heterocyclischen Carbonylgruppe" kann 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen einschließen, die ein Stickstoffatom als Heteroatom enthalten. Die Bevorzugte ist Pyrrolidinyl, Piperidyl.
    • - Substituentenliste M -
  • Aryl; Aroyl; Aryloxy; gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes niedriges Alkyl; Ar(niedrig)alkyl; Carbamoyl; Cyclo(niedrig)alkyl; Carboxy; Cyano; Halogen; Hydroxy; niedriges Alkanoyl; niedriges Alkanoyloxy; niedriges Alkoxy; gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituent(en), ausgewählt aus Niedrigalkyl, Aryl, niedrigem Alkanoyl, niedrigem Alkansulfonyl und Aroyl, substituiertes Amino; Oxo; Nitro; niedriges Alkoxycarbonyl; N-enthaltende gesättigte heterocyclische Gruppe; oder aromatische hetero(mono- oder bi-)cyclische Gruppe.
    • - Substituentenliste Q -
  • gegebenenfalls durch einen oder zwei von Amino, Halogen, Hydroxy, Nitro, Halo(niedrig)alkyl, niedrigem Alkoxy, niedrigem Alkyl, niedrigem Alkanoylamino oder (mono- oder di-)niedrig Alkylamino substituiertes Aryl; Aryloxy; Aroyl; niedriges Alkoxy; Halogen; Hydroxy; Carbamoyl; niedriges Alkoxycarbonyl, das durch Aryl substituiert sein kann; gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituent(en), ausgewählt aus niedrigem Alkyl, Aryl, niedrigem Alkanoyl, niedrigem Alkansulfonyl und Aroyl, substituiertes Amino; Ureido; N enthaltende gesättigte heterocyclische Gruppe, gegebenenfalls substituiert durch niedriges Alkyl, Aryl oder niedriges Alkanoylamino; Carboxy; Cyclo(niedrig)alkyl; oder aromatische hetero(mono- oder bi-)cyclische Gruppe, gegebenenfalls substituiert durch Amino, niedriges Alkyl oder niedriges Alkanoylamino.
  • In der Erklärung der obigen Listen von Substituent(en) sind geeignete Beispiele und Illustrationen jeder Definition dieselben oder äquivalenten wie vorstehend genannt, oder die unten beschriebenen:
  • - "(Mono- oder di-)niedrigalkylamino" kann niedriges Alkylamino und Di(niedrigalkyl)amino einschließen.
  • - Geeignetes "niedriges Alkylamino" kann geradkettiges oder verzweigtes niedriges Alkylamino einschließen, wie Methylamino, Ethylamino, Isopropylamino, und die niedrige Alkyleinheit kann substituiert sein durch einen bis drei gleiche oder verschiedene andere Substituent(en) substituiert sein, die ausgewählt werden aus der "Substituentenliste Q", wobei bevorzugteres niedriges Alkylamino, Methylamino und Benzylamino ist,
  • - geeignetes "Di(niederalkyl)amino" kann geradkettiges oder verzweigtes Di(niedrigalkyl)amino einschließen, wie Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, die niedrige Alkyleinheit kann substituiert sein durch einen bis drei gleiche oder verschiedene weitere Substituent(en), ausgewählt aus der "Substituentenliste Q", wobei bevorzugteres Di(niederalkyl)amino Dimethylamino und N-Methyl-N-benzylamino ist,
  • - geeignetes "niedriges Alkoxycarbonyl" kann Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl einschließen.
  • Bevorzugtere erfindungsgemäße Verbindungen sind in den Ansprüche 2 bis 4 definiert.
  • Eine geeignete "Abgangsgruppe" kann Hydroxy, eine von Hydroxy abgeleitete reaktive Gruppe einschließen.
  • Eine geeignete "von Hydroxy abgeleitete reaktive Gruppe" kann einen Säurerest einschließen.
  • Ein geeigneter "Säurerest" kann Halogen (z. B. Fluoro, Chloro, Bromo, Iodo), Acyloxy (z. B. Acetoxy, Tosyloxy, Mesyloxy) einschließen.
  • Eine geeignete "Iminoschutzgruppe" kann Ar(niedrig)alkyl einschließen, wie Benzyl, Benzhydryl, Phenetyl.
  • Die Verfahren 1 bis 7 zur Herstellung der Zielverbindung (I) der vorliegenden Erfindung sind im Detail im folgenden erklärt.
    • Verfahren 1
  • Die Zielverbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (II) oder eines Salzes davon mit einer Verbindung (III) oder ihrem reaktiven Derivat an der Iminogruppe oder einem Salz davon.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat an der Iminogruppe der Verbindung (III) kann ein Imino vom Typ Schiff-Base oder sein tautomeres Isomer vom Enamin-Typ einschließen, das durch Reaktion der Verbindung (III) mit einer Carbonylverbindung wie Aldehyd, Keton gebildet wird; ein Silylderivat, das durch Reaktion der Verbindung (III) mit einer Silylverbindung wie Bis(trimethylsilyl)acetamid, Mono(trimethylsilyl)acetamid, Bis(trimethylsilyl)harnstoff gebildet wird, ein Derivat, das durch Reaktion der Verbindung (III) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen gebildet wird.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat an der Carboxygruppe und der Sulfogruppe der Verbindung (II) kann ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester, einen niedrigen Alkylester einschließen. Geeignete Beispiele der reaktiven Derivate können ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure wie substituierter Phosphorsäure [z. B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure], Dialkylphosphorsäure, schwefeliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure [z. B. Methansulfonsäure], alipihatischer Carbonsäure [z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ethylbuttersäure, Trichloressigsäure; oder aromatischer Carbonsäure; ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter Ester [z. B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl [(CH&sub3;)&sub2;N&spplus;=CH-]ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4- Dinitrophenylester, Trichlorophenylester, Pentachlorophenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester] oder ein Ester mit einer N-Hydroxyverbindung [z. B. N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)- pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxy-1H-benzotriazol] sein. Diese reaktiven Derivate können gegebenenfalls aus den obigen entsprechend der Art der zu verwendenden Verbindung (II) ausgewählt werden.
  • Die Reaktion wird üblicherweise in einem üblichen Lösungsmittel wie Wasser, Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol], Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder jedem anderen organischen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. Dieses übliche Lösungsmittel kann auch im Gemisch mit Wasser verwendet werden. Wenn in dieser Reaktion Verbindungen (II) in der freien Säureform oder der Salzform verwendet wird, wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines üblichen Kondensationsmittels wie N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-(4- diethylaminocyclohexyl)carbodiimid; N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid; N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid; Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1-chloroethylen; Trialkylphosphit; Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid); Phosphortrichlorid; Diphenylphosphorylazid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; niedrigem Alkylhaloformiat [z. B. Ethylchloroformiat, Isopropylchloroformiat]; Triphenylphosphin; 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz; 2-Ethyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxyidintramolekulares Salz; 1-(4-Chlorobenzolsulfonyloxy)-6-chloro-1H-benzotriazol; 2-Chloro-1- methylpyridiniumiodid; 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid; des sogenannten Vilsmeier-Reagenz, das durch Reaktion von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid hergestellt wird, Phosgen, Trichlormethylchloroformiat, Phosphoroxychlorid durchgeführt werden.
  • Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base wie einem Alkalimetallbicarbonat, Tri(niedrig)alkylamin, Pyridin, N-(niedrig)Alkylmorpholin, N,N- Di(niedrig)alkylbenzylamin durchgeführt werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
    • Verfahren 2
  • Die Zielverbindung (Ia) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Durchführung einer Eliminierungsreaktion der Iminoschutzgruppe mit der Verbindung (Iz) oder einem Salz davon.
  • In der vorliegenden Eliminierungsreaktion sind alle üblichen bei der Eliminierungsreaktion von Iminoschutzgruppen verwendeten Methoden, beispielsweise Hydrolyse, Reduktion, Eliminierung unter Verwendung von Säure oder Base anwendbar.
  • Eine geeignete Base kann beispielsweise eine anorganische Base wie Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Erdalkalimetallhydroxid (z. B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid), Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Erdalkalimetallcarbonat (z. B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat), Alkalimetallbicarbonat (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat), Alkalimetallacetat (z. B. Natriumacetat, Kaliumacetat, Erdalkalimetallphosphat (z. B. Magnesiumphosphat, Calciumphosphat), Alkalimetallhydrogenphosphat (z. B. Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat), und eine organische Base wie Trialkylamin (z. B. Trimethylamin, Triethylamin), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5- en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5 einschließen.
  • Die Hydrolyse unter Verwendung einer Base wird häufig in Wasser oder einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder einem Mischlösungsmittel daraus durchgeführt.
  • Eine geeignete Säure kann eine organische Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure) und eine anorganische Säure (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure) einschließen.
  • Die vorliegende Hydrolyse wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, Wasser oder einem Mischlösungsmittel davon durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und sie kann geeignet in Übereinstimmung mit der Art der Iminoschutzgruppe und der Eliminierungsmethode ausgewählt werden.
  • Die Eliminierung unter Verwendung von Lewis-Säure ist bevorzugt zur Eliminierung von substituiertem oder unsubstituiertem Ar(niedrig)alkylester und wird durchgeführt durch Umsetzung der Verbindung (12) oder eines Salzes davon mit einer Lewis-Säure wie Bortrihalogenid (z. B. Bortrichlorid, Bortrifluorid), Titantetrahalogenid (z. B. Titantetrachlorid, Titantetrabromid), Zinntetrahalogenid (z. B. Zinntetrachlorid, Zinntetrabromid), Aluminiumhalogenid (z. B. Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid), Trihaloessigsäure (z. B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure). Diese Eliminierungsreaktion wird bevorzugt in Gegenwart von Kationenabfangmitteln (z. B. Anisol, Phenol) durchgeführt und wird üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Nitroalkan (z. B. Nitromethan, Nitroethan), Alkylenhalogenid (z. B. Methylenchlorid, Ethylenchlorid), Diethylether, Schwefelkohlenstoff oder jedem anderen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Diese Lösungsmittel können als Gemisch verwendet werden.
  • Die Reduktionseliminierung kann bevorzugt für die Eliminierung von Schutzgruppen wie Halo(niedrig)alkyl (z. B. 2-Iodoethyl, 2,2,2-Trichloroethyl)rster, Ar(niedrig)alkyl (z. B. Benzyl)ester oder ähnlichem durchgeführt werden.
  • Die für die Eliminierungsreaktion anwendbare Reduktionsmethode kann beispielsweise Reduktion unter Verwendung einer Kombination eines Metalls (z. B. Zink, Zinkamalgan) oder eines Salzes einer Chromverbindung (z. B. Chromchlorid, Chromacetat) und einer organischen oder anorganischen Säure (z. B. Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure) einschließen; und die übliche katalytische Reduktion in Gegenwart eines konventionellen Metallkatalysators (z. B. Palladium-Kohle, Raney-Nickel).
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.
    • Verfahren 3
  • Die Zielverbindung (Ib) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (Ia) oder ihres reaktiven Derivates an der Iminogruppe oder eines Salzes davon mit der Verbindung (V) oder einem Salz davon.
  • Ein geeignetes Beispiel für das reaktive Derivat an der Iminogruppe der Verbindung (Ia) ist dasjenige wie für Verbindung (III) in Verfahren 1 beispielhaft dargestellt.
  • Diese Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol], Dichlormethan, Benzol, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Diethylether oder jedem anderen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst.
  • Die Reaktion kann in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden wie einem Alkalimetallhydroxid [z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid], einem Alkalimetallcarbonat [z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat], einem Alkalimetallbicarbonat [z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat], Alkalimetallhydrid [z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid], Tri(niedrig)alkylamin [z. B. Trimethylamin, Triethylamin, Diisopropylethylamin], Pyridin oder seinem Derivat [z. B. Picolin, Lutidin, 4- Dimethylaminopyridin]. Für den Fall, dass die zu verwendende Base flüssig ist, kann sie auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion kann unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt werden.
    • Verfahren 4
  • Die Zielverbindung (Ic) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (Ia) oder ihres reaktiven Derivates an der Iminogruppe oder eines Salzes davon mit der Verbindung (VI) oder einem Salz davon.
  • Ein geeignetes Beispiel für das reaktive Derivat an der Iminogruppe der Verbindung (Ia) ist das im Verfahren 1 beispielhaft dargestellte.
  • Diese Reaktion kann in im wesentlichen derselben Weise wie in Verfahren 1 durchgeführt werden, und daher wird für die Reaktionsart und die Reaktionsbedingungen [z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur] dieser Reaktion auf die im Verfahren 1 erklärten Bezug genommen.
    • Verfahren 5
  • Die Verbindung (Ie) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (Id) oder ihres reaktiven Derivats an der Carboxygruppe oder eines Salzes davon mit einer Verbindung (IV) oder einem Salz davon.
  • Ein geeignetes Beispiel für das reaktive Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (Id) ist das für Verbindung (II) in Verfahren 1 beispielhaft dargestellte.
  • Diese Reaktion kann im wesentlichen auf dieselbe Weise wie Verfahren 1 durchgeführt werden, und daher wird für Reaktionsart und Reaktionsbedingungen [z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur] dieser Reaktion auf die in Verfahren 1 erklärten Bezug genommen.
    • Verfahren 6
  • Die Verbindung (Ig) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Durchführung einer Esterspaltungsreaktion mit der Verbindung (If) oder einem Salz davon.
  • Die Reaktion wird in Übereinstimmung mit einem üblichen Verfahren wie Hydrolyse oder Reduktion durchgeführt.
  • Die Hydrolyse wird bevorzugt in Gegenwart einer Base oder einer Säure, einschließlich einer Lewis-Säure, durchgeführt. Eine geeignete Base kann eine anorganische Base und eine organische Base, wie ein Alkalimetall [z. B. Natrium, Kalium], ein Erdalkalimetall [z. B. Magnesium, Calcium], ein Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, Trialkylamin [z. B. Trimethylamin, Triethylamin], Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en einschließen. Eine geeignete Säure kann eine organische Säure [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure], eine anorganische Säure [z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure] und eine Lewis-Säure [z. B. Bortribromid] einschließen.
  • Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, einem Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol], Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, einem Gemisch davon oder jedem anderen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Eine flüssige Base oder Säure kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion kann üblicherweise unter Abkühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden.
  • Die Reduktion kann bevorzugt für die Eliminierung der Estereinheit wie 4-Nitrobenzyl, 2-Iodoethyl, 2,2,2-Trichloroethyl angewendet werden. Die für die Eliminierungsreaktion anwendbare Reduktionsmethode kann chemische Reduktion und katalytische Reduktion einschließen.
  • Geeignete in der chemischen Reduktion zu verwendende Reduktionsmittel sind eine Kombination von Metall [z. B. Zinn, Zink, Eisen] oder Metallverbindungen [z. B. Chromchlorid, Chromacetat] und einer organischen oder anorganischen Säure [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure].
  • Geeignete in der katalytischen Reduktion zu verwendende Katalysatoren sind übliche wie Platinkatalysatoren [z. B. Platinplatten, Platinschwamm, Platinschwarz, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht], Palladiumkatalysatoren [z. B. Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium auf Kohle, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat], Nickelkatalysatoren [z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel], Kobaltkatalysatoren [z. B. reduziertes Kobalt, Raney-Kobalt], Eisenkatalysatoren [z. B. reduziertes Eisen, Raney-Eisen], Kupferkatalysatoren [z. B. reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer, Ullman-Kupfer].
  • Die Reduktion wird üblicherweise in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht negativ beeinflusst, wie Wasser, einem Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol, Propanol], N,N-Dimethylformamid, oder einem Gemisch davon. Zusätzlich können für den Fall, dass die oben erwähnten, in der chemischen Reduktion zu verwendenden Säuren flüssig sind, diese ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus kann ein geeignetes bei der katalytischen Reduktion zu verwendendes Lösungsmittel das oben genannte Lösungsmittel sein und andere übliche Lösungsmittel wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder ein Gemisch davon.
  • Die Reaktionstemperatur dieser Reduktion ist nicht kritisch, und die Reaktion kann üblicherweise unter Abkühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden.
    • Verfahren 7
  • Die Zielverbindung (Ii) oder ein Salz davon kann durch Umsetzung der Verbindung (Ih) oder eines Salzes davon mit der Verbidung (VII) oder einem Salz davon hergestellt werden.
  • Diese Reaktion kann in im wesentlichen derselben Weise wie Verfahren 3 durchgeführt werden, und daher wird für die Reaktionsart und die Reaktionsbedingungen [z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur] dieser Reaktion auf die in Beispiel 3 erklärten Bezug genommen.
  • Es muss festgehalten weden, dass die Verbindung (I) und die anderen Verbindungen aufgrund von asymmetrischen Kohlenstoffatomen eines oder mehrere Stereoisomere einschließen kann, und alle diese Isomere und das Gemisch davon sind im Unifang dieser Erfindung enthalten.
  • Die Zielverbindung (I) und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon haben pharmakologische Aktivitäten wie Tachykinin-Antagonismus, insbesondere Substanz P- Antagonismus, Neurokinin A-Antagonosmus oder Neurokinin B-Antagonismus, und sind daher nützlich zur Behandlung oder Vorbeugung von Tachykinin-vermittelten Erkrankungen, insbesondere Substanz P-vermittelten Erkrankungen, beispielsweise Atemwegserkrankungen wie Asthma, Bronchitis (z. B. chronischer Bronchitis, akuter Bronchitis und diffuser Panbronchiolitis), Rhinitis, Husten, Expektoration; Augenerkrankungen wie Konjunktivitis, vernaler Konjunktivitis; Hauterkrankungen wie Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis, Urticaria und anderen exzematoiden Dermatitiden; entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis; Schmerzen (z. B. Migräne, Kopfschmerzen, Cluster- Kopfschmerz, Zahnschmerzen, Krebsschmerz, Rückenschmerzen, Neuralgie).
  • Weiter wird erwartet, dass die Zielverbindung (I) und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß der vorliegenden Erfindung nützlich sind zur Behandlung oder Vorbeugung von ophthalmischen Erkrankungen wie Glaukom, Uveitis; gastrointestinalen Erkrankungen wie Ulcus, ulcerativer Colitis, Reizdarm, Lebensmittelallergie; entzündlichen Erkrankungen wie Nephritis; Kreislauferkrankungen wie Hypertension, Angina pectoris, Herzversagen, Thrombose, Morbus Raynaud; Epilepsie:; spastischer Paralyse; Pollakiurie; Cystitis; Blasendetrusor- Hyperreflexie; Urininkontinenz; Demenz; Aids-Demenz; Morbus Alzheimer; Down-Syndrom; Chorea Huntington; karzinoidem Syndrom; mit Immunsteigerung oder Immunsuppression verbundene Erkrankungen.
  • Es wird weiter erwartet, dass die Zielverbindung (I) und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß der vorliegenden Erfindung nützlich sind zur Behandlung oder Vorbeugung von chronischen obstruktiven Lungenerkrankungen, insbesondere chronischem Lungenemphysem; Iritis; proliferativer Vitreoretinopathie; Psoriasis; entzündlichen Darmerkrankungen, insbesondere Morbus Crohn; Hepatitis; Oberflächenschmerz bei Erfrierungen, Verbrennungen, Herpes zoster oder diabetischer Neuropathie; mit Hyperlipidämie zusammenhängender Tenalgie; postoperativem Neurom, insbesondere bei Mastektomie; Vulva- Vestibulitis; mit Hämodialyse verbundenem Juckreiz; Lichen planus; Laryngopharyngitis; Bronchiectasis; Coniosis; Keuchhusten; Lungentuberkolose; zystischer Fibrose; Emesis; Geisteskrankheiten, insbesondere Angst, Depression, dysthymischen Erkrankungen und Schizophrenie; demyelinierenden Erkrankungen wie multipler Sklerose und amyotropher lateraler Sklerose; Morphiumentzug; Ödemen wie durch thermische Verletzungen verursachten Ödemen; Kleinzellkarzinomen, insbesondere kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC); Überempfindlichkeitserkrankungen wie Efeuvergiftung; Fibrose- und Collagen-Erkrankungen wie Sklerodermie und eosinophiler Fasciroliasis; sympathetische Reflexdystrophie wie Schulter- /Hand-Syndrom; Suchterkrankungen wie Alkoholismus; stressbedingten somatischen Erkrankungen; rheumatischen Erkrankungen wie Fibrositis.
  • Für therapeutische Zwecke können die Verbindung (I) und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß der vorliegenden Erfindung in Form eines pharmazeutischen Präparats verwendet werden, das eine dieser Verbindungen als aktiven Bestandteil im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger wie einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Exzepienten enthält, der geeignet ist für die orale, parenterale, externale einschließlich topischer, enterale, intravenöse, intramuskuläre, Inhalations-, nasale-, intraartikuläre, intraspinale, transtracheale oder transokulare Gabe. Die pharmazeutischen Präparate können fest, halbfest oder Lösungen sein wie Kapseln, Tabletten, Pellets, Dragees, Pulver, Granulat, Suppositorien, Salben, Cremes, Lotionen, Inhalationsmittel, Injektionen, Kataplasmen, Gels, Pflaster, Augentropfen, Lösungen, Sirupe, Aerosole, Suspensionen, Emulsionen. Falls gewünscht, können in diesen Präparaten Hilfsstoffe, Stabilisierungsmittel, Benetzungs- oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Additive enthalten sein.
  • Während die Dosierung der Verbindung (I) in Abhängigkeit vom Alter und Zustand eines Patienten variiert, kann eine mittlere Einzeldosis von etwa 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg der Verbindung (I) zur Behandlung von Tachykinin-vermittelten Erkrankungen wie Asthma wirksam sein. Im allgemeinen können Mengen zwischen 0,1 mg/Körper und etwa 1000 mg/Körper pro Tag gegeben werden.
  • Um die Nützlichkeit der Zielverbindung (I) und eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zu zeigen, werden die pharmakologischen Testdaten einiger repräsentativer Verbindungen der vorliegenden Erfindungen im folgenden gezeigt.
  • Alle der folgenden Testverbindung zeigten mehr als 90% Inhibierungsrate der ³H- Substanz P-Bindung an Meerschweinchen-Lungenmembranen in einer Konzentration von 1 ug/ml.
  • Testverbindungen: Die Zielverbindungen der Beispiele 17-1, 19-1 und 24-4
    • ³H-Substanz P-Bindung an Meerschweinchen-Lungenmembranen Testmethode: ³H-Substanz P-Bindung an Meerschweinchen-Lungenmembranen (a) Präparation von rohen Lungenmembranen
  • Männliche Hartley-Stamm-Meerschweinchen wurden betäubt und ausgeblutet. Die Luftröhre und Lunge wurden entfernt und in eiskaltem Puffer (0,25 M Sucrose, 50 mM Tris-HCl pH 7,5, 0,1 mM EDTA) unter Verwendung von Polytoron (Kinematica) homogenisiert. Das Homogenat wurde zur Entfernung von Gewebeklumpen zentrifugiert (1000 · g, 10 Minuten), die überstehende Flüssigkeit wurde zur Herstellung eines Pellets zentrifugiert (35000 · g, 20 Minuten). Das Pellet wurde in Puffer (5 mM Tris-HCl pH 7,5) resuspendiert, mit einem Teflonhomogenisator homogenisiert und zur Herstellung eines Pellets zentrifugiert (35000 · g, 20 Minuten), das als rohe Membranfraktionen bezeichnet wurde. Das erhaltene Pellet wurde in Puffer (50 mM Tris-HCl pFf 7,5) resuspendiert und bis zur Verwendung bei -70ºC gelagert.
    • (b) ³H-Subtanz P-Bindung an Membranpräprat
  • Gefrorene rohe Membranfraktionen wurden aufgetaut und in Medium 1 (50 mM Tris-HCl pH 7,5, 1 mM MnCl&sub2;, 0,02% BSA, 2 ug/ml Chymostatin, 4 ug/ml Leupeptin, 40 ug/ml Bacitracin, 10 uM Phosphoramidon) resuspendiert. ³H-Substanz P (1 nM) wurde mit 100 ul der Membranpräparate mit oder ohne Testverbindungen in Medium 1 bei 25ºC während 30 Minuten in einem Endvolumen von 500 ul inkubiert. Am Ende der Inkubationsperiode wurden 5 ml eiskalter 50 mM Tris-HCl-Puffer in jedes Röhrchen gegeben, und der Inhalt wurde schnell unter Absaugen über einen Whatman GF/B-Glasfilter (mit 0,1% Polyethylenimin während 3 Stunden vor der Verwendung vorbehandelt) filtriert. Jedes der Filter wurde dann viermal mit 5 ml eiskaltem Puffer (50 mM Tris-HCl pH 7,5) gewaschen. Die Radioaktivität wurde in 5 ml Aquazol-2 in einem Packard-Scintillationszähler (Packard TRI-CARB 4530) gemessen. Alle angegebenen Daten und spezifischen Bindungen sind definiert als die durch 5 uM unmarkierte Substanz P verdrängbaren.
  • Alle folgenden Testverbindungen zeigten mehr als 90% Inhibierungsrate von ¹²&sup5;I-BH- Substanz P-Bindung an h-NK&sub1;-Rezeptoren in einer Konzentration von 0,1 ug/ml.
  • Testverbindungen: Die Zielverbindungen der Beispiele 17-50, 17-56, 17-57, 19-13, 25-2 und 26
    • ¹²&sup5;I-BH-Substanz P-Bindung an h-NK&sub1;-Rezeptoren Testmethode: ¹²&sup5;I-BEI-Substanz P-Bindung an n-NK&sub1;-Rezeptoren (a) Präparat von rohen CHO-Zellmembranen
  • Permanent h-NK&sub1;-Rezeptoren exprimiere CHO-Zellen wurden isoliert und mit einem Dounce-Homogenisator bei 4ºC in einem Puffer (0,25 M Sucrose, 25 mM Tris-HCl pH 7,4, 10 mM MgCl&sub2;, 1 mM EDTA, 5 ug/ml p-APMSF) homogenisiert. Das Homogenat wurde zentrifugiert (500 · g, 10 Minuten), und das Pellet wurde in demselben Puffer resuspendiert, homogenisiert und zentrifugiert. Die beiden überstehenden Flüssigkeiten wurden kombiniert und zentrifugiert (100000 · g, 1 Stunde). Die so isolierten rohen Zellmembranen wurden in Puffer resuspendiert (25 mM Tris-HCl pH 7,4, 10 mM MgCl&sub2;, 1 mM EDTA, 5 ug/ml p-APMSF) und bei -80ºC bis zur Verwendung gelagert.
    • (b) ¹²&sup5;I-BH-Substanz P-Bindung an Membranpräparat
  • Zellmembranen (6 ug/ml) wurden mit ¹²&sup5;I-BH-Substanz P (0,1 nM) mit oder ohne Testverbindungen in 0,25 ml Medium 2 (50 mM Tris-HCl pH 7,4, 5 mM MnCl&sub2;, 20 mg/ml Chymostatin, 40 ug/ml Bacitracin, 4 ug/ml Leupeptin, 5 ug/ml p-APMSF, 200 ug/ml BSA) bei 22ºC während 90 Minuten inkubiert. Am Ende der Inkubationszeit wurde der Inhalt schnell unter Absaugen über einen Whatman GF/C-Glasfilter filtriert (vorbehandelt mit 0,1% Polyethylenimin während 3 Stunden vor der Verwendung). Jedes der Filter wurde dann viermal mit 5 ml Puffer (50 ml Tris-HCl pH 7,4, 5 mM MnCl&sub2;) gewaschen. Die Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Auto-Gamma-Zählers (Packard RIASTAR 5420A) gemessen. Alle angegebenen Daten sind die spezifische Bindung, definiert als die durch 3 uM unmarkierte Substanz P verdrängbare.
  • Die folgenden Präparate und Beispiele sind zum Zwecke der Illustrierung der Erfindung angegeben. Präparat 1
  • Zu einer Mischung von N²-(tert-Butoxycarbonyl)-N¹-formyl-D-tryptophan (3,99 g) und N- Benzylglycinbenzylester-Hydrochlorid (3,50 g) in Dichlormethan (70 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre Triethylamin (5,85 ml) gegeben. Zu der Mischung wurde bei Raumtemperatur 2-Chloro-11-methylpyridiniumiodid (3,67 g) gegeben, und die resultierende Mischung wurde während 2 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden Dichlormethan (30 ml) und Wasser (30 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, schrittweise mit 0,5N Salzsäure (10 ml), Wasser (10 ml), wässriger Natriumbicarbonatlösung (10 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf einer Kieselgelsäule (140 g) durch Elution mit einer Mischung aus Toluol und Ethylacetat (4 : 1) gereinigt und ergab (2R)-N-Benzyl-N-benzyloxycarbonylmethyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(N-formyl-1H- indol-3-yl)propanamid (6,411 g) als Öl.
  • IR (CHCl&sub3;): 3300, 2970, 1740, 1700, 1644, 1604 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,89, 1,22 und 1,29 (9H, 3s); 2,80-3,10 (2H, m); 3,95-4,25 (2H, m); 4,40- 4,90 (3H, m); 4,95-5,20 (2H, m); 7,05-7,75 (15H, m); 7,98 und 8,22 (1H, 2 br s); 9,22 und 9,61 (1H, 2 br s)
  • Masse: 570 (M + 1)
    • Präparat 2
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf dieselbe Weise wie Präparat 1 erhalten.
    • 1) (2R)-N-Benzyl-N-benzyloxycarbonylmethyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(3,4- dimethylphenyl)propanamid
  • IR (Substanz): 3300, 1740, 1700, 1645, 1500, 1360 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,40 (9H, s); 2,2-2,3 (6H, m); 2,8-3,2 (2H, m); 3,7-4,2 (2H, m); 4,5-5,0 (3H, m); 5,1-5,2 (2H, m); 5,2-5,3 (1H, m); 6,9-7,1 (SH, m); 7,2-7,5 (8H, m)
  • Masse: 531 (M + 1), 475, 431
    • 2) (2S)-N-Benzyl-N-benzyloxycarbonylmethyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(N-formyl-1H- indol-3-yl)propanamid
  • IR (Substanz): 3300, 1700, 1650, 1460 cm&supmin;¹
  • Masse: 570 (M + 1), 514, 470
    • 3) (2R)-N-Benzyl-N-benzyloxycarbonylmethyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3- phenylpropanamid
  • IR (Substanz): 3300, 1750-1630, 1150, 1013, 725 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,38 und 1,62 (9H, 2 br s); 2,87-3,16 (2H, m); 3,74-4,73 (5H, m); 4,94-5,28 (3H, m); 7,02-7,37 (15H, m)
    • 4) (2R)-N-Benzyl-N-benzyloxycarbonylmethyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(3,4- dichlorophenyl)propanamid.
  • Smp.: 171-172ºC
  • IR (Nujol): 3250, 1730, 1680, 1645, 1520, 1360 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,2-1,4 (9H, m); 2,7-3,0 (2H, m); 3,9-4,3 (2H, m); 4,4-4,8 (3H, m); 5,12 (2H, s); 7,0-7,5 (14H, m)
  • Masse: 571 (M + 1), 515, 471, 363
    • 5) (2R)-N-Benzyl-N-benzyloxycarbonylmethyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3- (benzo[b]thiophen-3-yl)propanamid
  • IR (Substanz): 3400, 3300, 1725, 1700, 1640, 1490, 1440, 1380, 1360 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,1-1,4 (9H, m); 3,2-3,5 (2H, m); 3,6-4,8 (4H, m); 4,8-5,4 (4H, m); 6,8-7,1 (2H, m); 7,1-7,4 (11H, m); 7,7-8,0 (2H, m)
  • Masse: 559 (M + 1), 503, 459, 351
    • 6) (2S)-N-Benzyl-N-benzyloxycarbonylmethyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(3,4- dimethylphenyl)propanamid
  • IR (Substanz): 3300, 2960, 2920, 1742, 1700, 1646 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,40 (9H, s); 2,18, 2,21 und 2,22 (6H, 3 s); 2,78-3,14 (2H, m); 3,73-4,15 (2H, m); 4,44-5,35 (5H, m); 6,85-7,40 (14H, m)
  • Masse: 531 (M + 1)
    • 7) (2R,3R)-N-Benzyl-N-benzyloxycarbonylmethyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(N-methyl- 1H-indol-3-yl)butanamid
  • IR (Substanz): 3400, 3300, 1740, 1700, 1640, 1480, 1450, 1360 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,3-1,5 (9H, m); 3,6-5,4 (15H, m); 7,0-7,8 (15H, m)
  • Masse: 570 (M + 1), 538, 514, 471 Präparat 3
  • Zu einer eisgekühlten Lösung der Zielverbindung von Präparat 1 (6,39 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde 4N Salzsäure in Dioxanlösung (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei derselben Temperatur während 30 Minuten und bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Dichlormethan (50 ml) und wässriger Natriumbicarbonatlösung (30 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Zum Filtrat wurde bei Raumtemperatur Triethylamin (1,67 ml) gegeben, und die Mischung wurde während 1,5 Stunden gerührt. Nach Verdampfen wurde der Rückstand mit Diisopropylether verrieben, durch Filtration isoliert und getrocknet und ergab (3R)-1-Benzyl-3-(N-formyl-1H-indol-3-yl-methyl)piperazin-2,5-dion (3,93 g).
  • Smp.: 176-178ºC
  • IR (Nujol): 3250, 1709, 1648, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,95-3,30 und 3,35-3,70 (4H, 2 m); 4,22 (1H, d, J = 14,6 Hz); 4,30-4,40 (1H, m); 4,54 (1H, d, J = 14,9 Hz); 6,80-7,75 (9H, m); 7,95-8,50 (2H, m); 9,20 und 9,65 (1H, 2 br s)
  • Masse: 362 (M + 1)
    • Präparat 4
  • Die folgenden Verbindungen wurde auf dieselbe Weise wie Präparat 3 erhalten.
    • 1) (3R)-1-Benzyl-3-(3,4-dimethylbenzyl)piperazin-2,5-dion
  • Smp.: 191-192ºC
  • [α]²&sup5;D: -23,3º (C = 1, DMF)
  • IR (Nujol): 3180, 1640, 1500, 1340 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,11 und 2,16 (3H, 2 s); 2,82 (1H, dd, J = 4,8 und 13,5 Hz); 3,13 (1H, dd, J = 4,2 und 13,5 Hz); 2,76 (1K, d, J = 17,1 Hz); 3,46 (1H, d, J = 17,1 Hz); 4,22 (1H, d, J = 14,5 Hz); 4,55 (1H, d, J = 14,5 Hz); 4,2-4,3 (1H, m); 6,7-6,9 (3H, m); 7,0-7,1 (2H, m); 7,2-7,3 (3H, m); 8,31 (1H, s)
  • Masse: 323 (M + 1)
    • 2) (3S)-1-Benzyl-3-(N-formyl-1H-indol-3-yl-methyl)piperazin-2,5-dion
  • Smp.: 183-184ºC
  • IR (Nujol): 3250, 1710, 1650 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3,0-4,6 (7H, m); 6,9-8,5 (10H, m); 8,4 (1H, s); 9,2 (1H, s); 10,9 (1H, s)
  • Masse: 362 (M + 1)
    • 3) (3R)-1-Benzyl-3-benzylpiperazin-2,5-dion
  • Smp.: 180-181ºC
  • IR (Nujol): 3240, 1675-1630, 1315, 1205, 1183, 1101, 1058, 740, 700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.92-3.56 (4H, m); 4.34-4.40 (1H, m); 4.48 (2H, s); 6.66 (1H, s); 7.13-7.36 (10H, m)
    • 4) (3R)-1-Benzyl-3-(3,4-dichlorobenzyl)piperazin-2,5-dion
  • Smp.: 167-168ºC
  • [α]²&sup5;D: -12,8º (C = 1,0, DMF)
  • IR (Nujol): 3250, 1670, 1645, 1440, 1320 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,94 (1H, dd, J = 4,8 und 13,4 Hz); 3,18 (1H, dd, J = 4,8 und 13,4 Hz); 3,19 (1H, d, J = 17,4 Hz); 3,67 (1H, d, J = 17,4 Hz); 4,19 (1H, d, J = 14,6 Hz); 4,34,4 (1H, m); 4,72; (1H, d, J = 14,6 Hz); 7,0-7,2 (3H, m); 7,3-7,4 (3H, m); 7,4-7,5 (2H, m); 8,35-8,45 (1H, m)
  • Masse: 363 (M + 1)
    • 5) (3R)-1-Benzyl-3-(benzo[b]thiphen-3-yl-methyl)piperazin-2,5-dion
  • Smp.: 213-215ºC
  • [α]²&sup5;D: +73,5º (C = 1,0, DMF)
  • IR (Nujol): 3250, 1675, 1645, 1430, 1340, 1315 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,94 (1H, d, J = 17,3 Hz); 3,21 (1H, dd, J = 4, 5 und 14,5 Hz); 3,43 (1H, dd, J = 4, 5 und 14,5 Hz); 3,46 (1H, d, J = 17,3 Hz); 4,23 (1H, d, J = 14,5 Hz); 4,38 (1H, d, J = 14,5 Hz); 4,3- 4,4 (1H, m); 6,9-7,1 (2H, m); 7,2-7,5 (6H, m); 7,8-8,1 (2H, m); 8,41 (1H, s)
  • Masse: 351 (M + 1)
    • 6) (35)-1-Benzyl-3-(3,4-dimethylbenzyl)piperazin-2,5-dion
  • Smp.: 188-189ºC
  • [α] : +22.7 (C = 1.0, DHF)
  • IR (Nujol): 3200, 1653 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.11 (3H, s); 2.16 (3H, s); 2.77 (1H, d, J = 17.0 Hz); 2.83 (1H, dd, J = 13.5, 4.8 Hz); 3.07 (1H, dd, J = 13.5, 4.2 Hz); 3.45 (1H, d, J = 17.2 Hz); 4.22 (1H, m); 4.23 (1H, d, J = 14.4 Hz); 4.55 (1H, d, J = 14.6 Hz); 6.74-6.95 (3H, m); 7.04-7.38 (5H, m); 8.30 (1H, s)
  • Masse: 323 (M + 1)
    • 7) (3R)-1-Benzyl-3-[(1R)-1-(N-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]piperazin-2,5-dion
  • Smp.: > 240ºC
  • [α] : +4.6º (C = 1.0, DMF)
  • IR (Nujol): 3250, 1670, 1650, 1330, 1310 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.39 (3H, d, J = 7.4 Hz); 2.22 (1H, d, J = 17.2 Hz); 3.09 (1H, d, J = 17.2 Hz); 3.67 (3H, s); 3.7-3.8 (1H, m); 3.78 (1H, d, J = 14.8 Hz); 4.0-4.1 (1H, m); 4.28 (1H, d, J = 14.8 Hz); 6.7-6.9 (2H, m); 7.0-7.2 (6H, m); 7.40 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz); 8.60 (1H, d, J = 1.0 Hz)
  • Masse: 362 (M + 1), 339 Präparat 5
  • Zu einer eisgekühlten Lösung der Zielverbindung von Präparat 3 (3,89 g) in einer Mischung von Methanol (175 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurde wässrige 0,1N Natriumhydroxidlösung (108 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei derselben Temperatur während 30 Minuten und bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab (3R)-1-Benzyl-3-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin-2,5-dion (3,68 g).
  • Smp.: 207-208ºC
  • IR (Nujol): 3402, 160 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,68 (1H, d, J = 17,2 Hz); 3,04 (1H, d, J = 14,4 und 4,4 Hz); 3,20-3,40 (2H, m); 4,24 (1H, s); 4,10-4,40 (2H, m); 6,75-7,60 (10H, m); 8,3 5 (1H, s); 10,94 (1H, s)
  • Masse: 334 (M + 1)
    • Präparat 6
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie Präparat 5 erhalten.
    • 1) (3S)-1-Benzyl-3-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin-2,5-dion
  • Smp.: 210-211ºC
  • [α]²&sup5;D: +48,1º (C = 1,0, DMF)
  • IR (Nujol): 3400, 3225, 1650, 1455 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3,0-3,4 (3H, m); 4,2 (4H, s); 6,8-7,6 (10H, m); 8,4 (1H, s)
  • Masse: 334 (M + 1)
    • 2) (3R, 6R)-1-Benzyl-3-(1H-indol-3-yl-methyl)-6-methyl-piperazin-2,5-dion
  • [α]¹&sup9;D: +5,9º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3250, 1675, 1635, 1450, 1320 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,35 (3H, d, J = 7 Hz); 3,00-4,86 (6H, m); 6,95-8,32 (11H, m); 10,94 (1H, s)
  • Masse: 348 (M + 1)
    • 3) (3R,6S)-1-Benzyl-3-(1H-indol-3-yl-methyl)-6-methylpiperazin-2,5-dion
  • IR (Substanz): 3260, 1670, 1450, 1320 cm&supmin;¹
  • Masse: 348 (M + 1) Präparat 7
  • Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,77 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise eine Lösung der Zielverbindung von Präparat 5 (3,40 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) bei 0ºC gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 50 Minuten und bei der Rückflusstemperatur während einer Stunde gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Tetrahydrofuran (60 ml) verdünnt und auf 0ºC gekühlt. Wasser (3,9 ml) und wässrige 15%ige Natriumhydroxidlösung (0,8 ml) wurden langsam zugegeben. Das resultierende unlösliche anorganische Material wurde durch Filtration entfernt und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden kombiniert und unter reduziertem Druck eingedampft und ergaben (3R)-1-Benzyl-3-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin (3,68 g) als Öl.
  • IR (CHCl&sub3;): 3240, 3040, 2900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,70-2,000 und 2,30-2,45 (2H, 2 m); 2,50-3,00 (7H, m); 3,25-3,60 (3H, m); 6,80-7,60 (10H, m); 10,80 (1H, s)
  • Masse: 306 (M + 1)
    • Präparat 8
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie Präparat 7 erhalten.
    • 1) (3R)-1-Benzyl-3-(3,4-dimethylbenzyl)piperazin
  • IR (Substanz): 3000-2750, 1670, 1500, 1450, 1360, 1320 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,26 (6H, m); 1,8-3,0 (9H, m); 3,4-3,6 (2H, m); 6,9-7,1 (3H, m); 7,2-7,5 (5H, m)
  • Masse: 295 (M + 1)
    • 2) (3R)-1,3-Dibenzylpiperazin
  • IR (Substanz): 3020, 2850, 2800, 1600, 1493, 1453, 1322, 1134, 1027, 735, 697 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,68-2,15 (4H, m); 2,48-3,00 (6H, m); 3,43-3,58 (2H, m); 7,18-7,33 (10H, m)
    • 3) (3S)-1-Benzyl-3-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin
  • [α]²&sup5;D: +13,0º (C = 1,0, DMF)
  • IR (Substanz): 3400, 3150, 3025, 1450 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,7-3,4 (9H, m); 6,9-7,5 (10H, m); 10,8 (1H, s)
  • Masse: 306 (M + 1)
    • 4) (3R)-1-Benzyl-3-(3,4-dichlorobenzyl)piperazin
  • IR (Substanz): 3200 (br), 3100-2700, 1660, 1590, 1550, 1490, 1460, 1450, 1400, 1320 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,8-2,2 (3H, m); 2,4-3,0 (7H, m); 3,4-3,6 (2H, m); 7,02 (1H, dd, J = 2,0 und 8,2 Hz); 7,2-7,4 (7H, m)
  • Masse: 335 (M + 1)
    • 5) (3R)-1-Benzyl-3-(benzo[b]thiophen-3-yl-methyl)piperazin
  • IR (Substanz): 2600-3100, 1660, 1490, 1450, 1425 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,8-2,2 (4H, m); 2,7-3,3 (6H, m); 3,4-3,6 (2H, m); 7,1-7,5 (8H, m); 7,7-8,0 (2H, m)
  • Masse: 323 (M + 1)
    • 6) (3S)-1-Benzyl-3-(3,4-dimethylbenzyl)piperazin
  • IR (Substanz): 3310-3250, 3020, 2930, 2800, 1668 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,70 (1H, br s); 1,80-3,60 (11H, m); 2,23 (6H, s); 6,83-7,40 (8H, m)
  • Masse: 295 (M + 1)
    • 7) (3R)-1-Benzyl-3-[(1R)-1-(N-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]piperazin 8) (3R,6R)-1-Benzyl-3-(1H-indol-3-yl-methyl)-6-methyl-piperazin
  • [α]¹&sup9;D: -21,2º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3400, 3200, 1650, 1450 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,02 (3H, d, J = 7 Hz); 2,25-4,10 (10H, m), 6,91-7,51 (11H, m); 10,74 (1H, d, J = 14 Hz)
  • Masse: 320 (M + 1)
    • 9) (3R,6S)-1-Benzyl-3-(1H-indol-3-yl-methyl)-6-methyl-piperazin
  • [α]¹&sup9;D: +30,0º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3400, 3125, 1450, 1330 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,02 (3H, d, J = 7 Hz); 2,10-4,10 (10H, m); 6,91-7,47 (10H, m); 10,76 (1H, s)
  • Masse: 320 (M + 1)
    • 10) (2S)-1-Benzyl-2-(2-naphthylmethyl)piperazin
  • [α]¹&sup9;D: +0,9º (C = 1,0, CHCl&sub3;)
  • IR (Substanz): 2600-3100, 1650, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,2-4,3 (10H, m); 3,48 (1H, d, J = 13,5 Hz); 4,16 (1H, d, J = 13,5 Hz); 7,0-7,9 (12H, m)
  • Masse: 317 (M + 1)
    • 11) (3S)-3-Benzyl-1-(3-phenylpropyl)piperazin
  • [α]²&sup0;D: +12,35º (C = 1,075, MeOH)
  • IR (Substanz): 3230, 3020, 2940, 2800 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,50-1,95 (4H, m); 2,19 (2H, t, J = 7,2 Hz); 2,55-3,45 (10H, m); 7,00-7,20 (10H, m)
  • Masse: 295 (M + 1)
    • Präparat 9
  • Eine Lösung von N-(tert-Butoxycarbonyl)-D-alanin (3 g) in Dimethylformamid (5 ml) wurde tropfendweise bei der Eisbadtemperatur zu einer gerührten Lösungsmischung von 60% Natriumhydrid (1,4 g) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben. Nach Rühren während 30 Minuten bei derselben Temperatur wurde Benzylbromid (4,14 ml) zugegeben, und dann wurde die Mischung während einer Stunde bei derselben Temperatur und dann während sechs Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus verdünnter Salzsäure und Eiswasser gegossen und mit Diisopropylether extrahiert. Der Extrakt wurde schrittweise mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (2 : 1) gereinigt, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde, das in Dichlormethan (40 ml) gelöst wurde. Zu der Lösung wurde bei der Eisbadtemperatur 4N Salzsäure in Dioxanlösung (7 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter reduziertem Druck und ergab Benzyl-(2R)- 2-(N-benzylamino)propionat-Hydrochlorid (2,2 g).
  • [α]¹&sup9;D: +6, 6º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Nujol): 2700, 2600, 2500, 2375, 1740, 1460 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,55 (3H, d, J = 7 Hz); 4,1-4,28 (3H, m); 5,25 (2H, s); 7,4-7,56 (10H, m); 9,8 (1H, br s); 10,25 (1H, br s)
  • Masse: 270 (M + 1) (frei)
    • Präparat 10
  • Die folgende Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie Präparat 9 erhalten.
    • Benzyl-(2S)-2-(N-benzylamino)propionat-Hydrochlorid
  • IR (Substanz): 3300, 1730, 1450, 1175, 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,33 (3H, d, J = 7 Hz); 3,43 (1H, q, J = 7 Hz); 3,72 (2H, q, J = 14 Hz); 5,17 (2H, s); 7,2-7,36 (10H, m)
  • Masse: 270 (M + 1) (frei)
    • Präparat 11
  • 1) N,N-Diisopropylethylamin (8,26 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von N-(tert- Butoxycarbonyl-L-naphtylalanin (10,0 g) und Benzylbromid (4,52 ml) in Dimethylformamid (100 ml) bei 5ºC gegeben. Die Mischung wurde während 4, 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eiswasser (500 ml) gegossen. Das gewünschte Produkt wurde mit Ethylether extrahiert, und der Extrakt wurde schrittweise mit verdünnter Salzsäure, wässriger Natriumcarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rücksand mit Diisopropylether verrieben und ergab Benzyl-(2S)-2-[N-(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(2-naphthyl)propionat (13,4 g).
  • Smp.: 90-91ºC
  • IR (Nujol): 3380, 1735, 1690, 1520, 1320 cm&supmin;¹
  • 2) Eine Lösung von Benzyl-(2S)-2-[N-(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-(2- naphthyl)propionat (5,0 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurde tropfenweise bei der Eisbadtemperatur zu einer gerührten Mischung von 60% Natriumhydrid (0,6 g) und Dimethylformamid (50 ml) gegeben. Nach Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei derselben Temperatur während 30 Minuten gerührt, Benzylbromid (1,76 ml) wurde zugegeben, und dann wurde die gesamte Mischung während 3,5 Stunden gerührt. Zusätzliches Benzylbromid (0,4 ml) wurde zugegeben und dann während 2,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde schrittweise mit 1N Salzsäure, wässriger Bicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel durch Elution mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (4 : 1) gereinigt und ergab Benzyl-(2S)-2-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-benzylamino]-3-(2-naphthyl)propionat (3,53 g).
  • IR (Substanz): 3100-2800, 1740, 1690, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,1-1,5 (9H, m); 3,2-4,6 (5H, m); 4,9-5,1 (2H, m); 6,9-7,9 (17H, m)
    • Präparat 12
  • Zu einer Mischung von N²-(tert-Butoxycarbonyl)-N¹-formyl-D-tryptophan (2,17 g) und Benzyl (2R)-2-(N-benzylamino)propionat-Hydrochlorid (2,0 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre Triethylamin (2,3 ml) gegeben. Zu der Mischung wurde 2-Chloro-1- methylpyridiniumiodid (1,84 g) bei Raumtemperatur gegeben, und die resultierende Mischung wurde während 2 Stunden gerührt und über Nacht stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde schrittweise mit verdünnter Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Dichlormethan (30 ml) gelöst. Eine Lösung von 4N Salzsäure in Dioxanlösung (10 ml) wurde bei der Eisbadtemperatur zugegeben, und dann wurde die resultierende Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Zum Filtrat wurde Triethylamin (1 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule (60 g) durch Elution mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (2 : 1) gereinigt und ergab (3R,6R)-1-Benzyl-3-(N-formyl-1H-indol-3-yl-methyl)-6-methylpiperazin- 2,5-dione (1,3 g).
  • IR (Substanz): 3200, 1700, 1675, 1650, 1460 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,64 (3H, d, J = 7 Hz); 3,09-4,83 (6H, m); 7,1-8,4 (10H, m)
  • Masse: 376 (M + 1)
    • Präparat 13
  • Die folgende Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie Präparat 12 erhalten. (3R, 6S)-1-Benzyl-3-(N-formyl-1H-indol-3-yl-methyl)-6-methylpiperazin-2,5-dion
  • IR (Substanz): 3200, 1675, 1450, 1370, 1320 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,26 (3H, d, J = 7 Hz); 3,08-3,44 (3H, m); 3,94-4,04 (1H, m); 4,52-4,64 (1H, m); 4,97-5,10 (1H, m); 6,83-7,81 (10H, m); 8,37 (1H, s)
  • Masse: 376 (M + 1)
    • Präparat 14
  • Benzyl-(2S)-2-[N-(tert-butoxycarbonyl)-N-benzylamino]-3-(2-naphthyl)propionat (10,5 g) wurde in Methanol (100 ml) gelöst, und wässrige 1N Natriumhydroxidlösung (20 ml) wurde bei der Eisbadtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurden in Eiswasser gegossen und mit Diisopropylether extrahiert. Die wässrige Phase wurde durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf pH 3 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab N- Benzyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-3-(2-naphthyl)-Lalanin (3,0 g).
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,4-1,6 (9H, m); 3,2-4,6 (5H, m); 5,6-6,4 (1H, br s); 6,7-7,8 (12H, m)
  • Masse: 404 (M - 1)
    • Präparat 15
  • Zu einer gerührten Mischung von N-Benzyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-3-(2-naphthyl)-L- alanin (2,9 g), Glycinmethylester-Hydrochlorid (0,9 g) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (1,06 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde tropfenweise bei der Eisbadtemperatur 1-(3- Dimethylaminpropyl)-3-ethylcarbodiimid (1,43 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Tagen gerührt und dann unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab (2S)-2- [N-Benzyl-N-(tert-butoxycarbonyl)amino]-N-methoxycarbonylmethyl-3-(2- naphthyl)propanamid.
  • IR (Substanz): 3350, 3100-2800, 1750, 1680, 1660, 1600, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,3-1,5 (913, m); 3,2-4,7 (8H, m); 3,69 (3H, s); 6,8-7,9 (12H, m)
  • Masse: 477 (M + 1), 421, 337
    • Präparat 16
  • Zu einer gerührten Lösung der Zielverbindung von Präparat 15 (3,1 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde tropfenweise bei der Eisbadtemperatur 4N Salzsäure in Dioxanlösung (30 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt und dann unter reduziertem Druck eingedampft und ergab ein Öl, das zwischen Ethylacetat und wässriger Natriumbicarbonazlösung verteilt wurde. Die Ethylacetatphase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Sirup, der in einer Mischung von Essigsäure (25 ml) und Toluol (25 ml) gelöst wurde. Die resultierende Mischung wurde bei der Rückflusstemperatur während 3 Stunden erhitzt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit einem Mischlösung aus Wasser und Diisopropylether verrieben und ergab (2S)-1-Benzyl-2-(2- naphtylmethyl)piperazin-3,6-dion (1,6 g).
  • Smp.: 160-161ºC
  • [α] : +0.7º (C = 1.0, MeOH)
  • IR (Nujol): 3250, 1670, 1650, 1430, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.5-2.6 (2H, m); 3.1-3.5 (2H, m); 4.03 (1H, t, J = 4.8 Hz); 4.11 (1H, d, J = 15.1); 5.16 (1H, d, J = 15.1 Hz); 7.2-8.0 (12H, m); 8.09 (1H, br s)
  • Masse: 345 (M + 1)
    • Präparat 17
  • Eine Lösung von Di-tert-butyl-dicarbonat (218 mg) in Aceton (2 ml) wurde tropfenweise bei der Eisbadtemperatur zu einer gerührten Mischung von (3R)-1-Benzyl-3-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin (305 mg) und Triethylamin (150 mg) in einem Mischlösungsmittel aus Aceton (3 ml) und Wasser (3 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, schrittweise mit verdünnter Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Ethanol (10 ml) gelöst und damm mit Ammoniumformiat (315 mg) in Gegenwart von 10% Palladium-Kohle bei 90ºC unter Stickstoffatmosphäre behandelt. Nach Rühren während 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und ergab (2R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin (310 mg).
  • IR (Substanz): 3300, 1660, 1410 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,1 (9H, s); 2,4-4,4 (9H, m); 6,9-7,6 (5H, m); 10,8 (1H, s)
  • Masse: 316 (M + 1)
    • Präparat 18
  • Zu einer gerührten Mischung von (2R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin (250 mg) und Kaliumcarbonat (165 mg) in Dimethylformamid (1 ml) wurde bei Raumtemperatur trans-Cinnamoylchlorid (150 mg) gegeben. Die resultierende Mischung wurde während 3 Stunden gerührt und dann in Wasser gegossen. Extraktion mit Ethylacetat, gefolgt von Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen im Vakuum ergab einen Sirup, der in Dichlormethan (2 ml) gelöst wurde. Eine Lösung von 4N Salzsäure in Dioxanlösung (1 ml) wurde bei der Eisbadtemperatur zu der Lösung gegeben, und die resultierende Mischung wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab (3R)-1-(trans-Cinnamoyl)-3-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin (166 mg).
  • [α]²&sup6;D: -37,5º (C = 1,0, MeOH
  • IR (Substanz): 3250, 1640, 1590, 1435 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,3-4,4 (9H, m); 6,9-7,7 (13H, m); 10,9 (1H, s)
  • Masse: 346 (M + 1) Beispiel 1
  • Zu einer Mischung von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzoesäure (1,15 g) und (3R)-1-Benzyl-3-(1H- indol-3-yl-methyl)piperazin (1,61 g) in Dichlormethan (80 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre Triethylamin (1,55 ml) gegeben. 2-Chloro-1-methylpyridiniumjodid (1,37 g) wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2,5 Stunden gerührt. Die resultierende Mischung wurde in Wasser (20 ml) gegossen. Die organische Phase wurde schrittweise mit 0,5N Salzsäure, Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen unter reduziertem Druck wurde der Rückstand auf Kieselgel mit Toluol-Ethylacetat (4 : 1) als Eluens chromatographiert und ergab (2R)-4-Benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H- indol-3-yl-methyl)piperazin (0,87 g) als Sirup.
  • IR (CHCl&sub3;): 3430, 3300, 3000, 2910, 2800, 1630-1610 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,90-2,40 (2H, m); 2,70-3,90 (8H, m); 4,25-4,40 und 4,75-4,90 (1H, m); 6,50-7,45 (10H, m); 7,50-8,25 (3H, m); 10,77 (1H, s)
  • Masse: 546 (M + 1)
    • Beispiel 2
  • Die folgenden Verbindungen wurde auf die gleiche Weise wie Beispiel 1 erhalten.
    • 2) (2R)-4-Benzyl-1-(3,5-dimethylbenzoyl)-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin
  • IR (Nujol): 3200, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,95-4,40 (9H, m); 2,17 (6H, s); 6,6-7,7 (13H, m), 10,74 (1H, s)
  • Masse: 438 (M + 1) Beispiel 3
  • Zu einer eisgekühlten Mischung von (3R)-1-Benzyl-3-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin (305 mg) und Kaliumcarbonat (207 mg) in Dimethylformamid (1 ml) wurde 3,5-Dichlorobenzoylchlorid (210 mg) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt. Ethylacetat und Wasser wurden zugegeben. Die organische Phase wurde schrittweise mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylether gelöst. Nach Entfernung von unlöslichem Material durch Filtration wurde das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben, durch Filtration isoliert und getrocknet und ergab (2R)-4-Benzyl-1-(3,5-dichlorobenzoyl)-2-(1H- indol-3-yl-methyl)piperazin.
  • Smp.: 93-98ºC
  • IR (Nujol): 3225, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,9-4,8 (9H, m); 6,7-7,8 (13H, m); 10,79 (1H, s)
  • Masse: 478 (M + 1)
    • Beispiel 4
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 3 erhalten.
    • 1) (2R)-4-Benzyl-1-benzoyl-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin
  • Smp.: 165-167ºC
  • IR (Nujol): 3200, 1600, 1440, 1425 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,9-4,8 (9H, m); 6,5-7,7 (15H, m); 10,7 (1H, s)
  • Masse: 410 (M + 1)
    • 2) (2R)-4-Benzyl-1-benzolsulfonyl-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin
  • Smp.: 120-123ºC
  • IR (Nujol): 3560, 3450, 3225, 1310, 1160 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,6-1,9 (2H, m); 2,5-2,8 (2H, m); 3,16-4,03 (SH, m); 6,72-7,83 (15H, m); 10,76 (1H, s)
  • Masse: 446 (M + 1)
    • 4) (2S)-4-Benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin
  • IR (Substanz): 3275, 1625, 1430 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,9-4,8 (11H, m); 6,6-8,4 (13H, m); 10,8 (1H, m)
  • Masse: 546 (M + 1)
    • 5) (2R)-4-Benzyl-1-[2,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin
  • Smp.: 186-187ºC
  • IR (Nujol): 3200, 1625, 1330, 1310 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,8-4,9 (11H, m); 6,6-8,2 (13H, m); 10,7-10,9 (1H, m)
  • Masse: 546 (M + 1)
    • 6) (2R)-4-Benzyl-1-[2,4-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin
  • IR (Substanz): 3250, 1620, 1340 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,6-4,9 (11H, m); 6,6-8,3 (13H, m); 10,8-10,9 (1H, m)
  • Masse: 546 (M + 1)
    • 7) (2R)-4-Benzyl-1-(3-phenoxybenzoyl)-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin
  • Smp.: 165-167ºC
  • IR (Nujol): 3200, 1600, 1450 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,9-4,8(11H, m); 6,7-7,8 (19H; m); 10,7 (1H, s)
  • Masse: 502 (M + 1)
    • 8) (2R)4-Benzyl-1-[2,6-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin
  • IR (Substanz): 3300, 1640, 190, 1430 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,7-3,6 (11H, m); 6,8-8,4 (13H, m); 10,8 (1H, s)
  • Masse: 546 (M + 1) Beispiel 5
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von (2R)-4-Benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H- indol-3-yl-methyl)piperazin (1,15 g) in Dimethylformamid (60 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre 60% Nadriumhydrid (0,1 g) gegeben, und die Mischung wurde während S Minuten gerührt. Nach Zugabe von Methyliodid (0,13 ml) wurde die Reaktionsmischung während 40 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit 0,5N Salzsäure (60 ml) gequericht und mit Dichlormethan (80 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf einer Kieselgelsäule unter Elution unter einer Mischung von Toluol und Ethylacetat (10 : 1) gereinigt und ergab (2R)- 4-Benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(N-methyl-1H-indol-3-yl-methyl)piperazin (1,12 g) als Sirup.
  • IR (CHCl&sub3;): 3010, 2930, 2800, 2760, 1635 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,88-2,35 (2H, m); 2,59-3,15 (4H, m); 3,15-3,48 (2H, m); 3,58 und 3,64 (3H, 2s); 3,48-3,80 (2H, m); 4,28-4,44 und 4,67-4,85 (1H, 2m); 6,50-7,48 (10H, m); 7,20, 7,99, 8,06 und 8,20 (3H, 4 m)
  • Masse: 560 (M + 1) Beispiel 6
  • Eine Mischung von (2R)-4-Benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1 H-indol-3-ylmethyl)piperazin (5,20 g), Ammoniumformiat (1,50 g) und 10% Pd-Kohle (0,52 g) in Ethanol (50 ml) wurde während 7,5 Stunden unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand auf einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Mischung von Dichlormethan und Methanol (20 : 1) gereinigt und ergab (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin (2,67 g, 61,5%) als Sirup.
  • IR (CHCl&sub3;): 3280, 2900, 1622 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.50-3.50 (9H, m); 3.6-4.8 (1H, m); 6.55-7.40 (5H, m); 7.50-8.22 (3H, m); 10.84 (1H, s)
  • Masse: 456 (M + 1)
    • Beispiel 7
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 erhalten.
    • 2) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(N-methyl-1H-indol-3-yl-methyl)piperazin
  • IR (CHCl&sub3;): 3320, 2940, 2830, 1628 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.50-3.59 (9H, m); 3.69, 3.70 (3H, s); 4.15-4.35, 4.65-4.84 (1H, m); 6.64-8.22 (8H, m).
  • Masse: 470 (M + 1)
    • 3) (2R)-1-Benzoyl-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin
  • Smp.: 211-213ºC
  • [α]D²&sup5;: +51,4º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Nujol): 3200, 1600, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,5-4,7 (9H, m); 6,6-7,9 (10H, m); 10,8 (1H, s)
  • Masse: 320 (M + 1)
    • 4) (2R)-1-Benzolsulfonyl-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin
  • Smp.: 152-154ºC
  • [α]D²&sup5;: -1,7º (C-1,0, MeOH)
  • IR (Nujol): 3350, 1290, 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,25-3,60 (8H, m); 3,95-4,0 (1H; m); 6,96-7,84 (10H, m); 10,86 (1H, s)
  • Masse: 355 (M + 1)
    • 5) (2R)-1-(3,5-Dimethylbenzoyl)-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin
  • [α]D²&sup5;: +44,4º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3225, 1600, 1430, 1330 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,18 (6H, s); 2,5-4,8 (9H, m); 6,55-7,34 (8H, m); 10,85 (1H, s)
  • Masse: 348 (M + 1)
    • 6) (2R)-1-(3,5-Dichlorobenzoyl)-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin
  • [α] : +34.7º (C = 1.0, MeOH)
  • IR (Nujol): 3200, 1620, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.9-4.5 (SB, in); 6.7-7.5 (9H, m); 10.96 (1H, s)
  • Masse: 388 (M + 1), 354, 320
    • 8) (2S)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(N-methyl-1H-indol-3-yl-methyl)piperazin
  • IR (Substanz): 3250, 1625, 1430 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,6-4,9 (9H, m); 6,6-8,2 (8H, m); 8,4 (1H, s); 10,9 (1H, s)
  • Masse: 456 (M + 1) Herstellungsbeispiel 9 (nicht im Umfang der Erfindung)
  • (2R)-2-Benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-(methoxycarbonylmethyl)piperazin (0,2 g) wurde mit 20% Ammoniak-Methanol-Lösung (5 ml) behandelt, und die resultierende Mischung wurde über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule (7 g) unter Elution mit einer Mischung von Dichlormethan und Methanol (10 : 1) gereinigt und ergab (2R)-2- Benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-(carbamoylmethyl)piperazin. Diese Verbindung wurde mit 4N Salzsäure in Ethylacetatlösung behandelt und ergab das entsprechende Hydrochlorid (0,18 g) als weißes Pulver.
  • Smp.: 166-169ºC
  • [α] : -6.4º (C = 1.0, MeOH)
  • IR (Nujol): 3600-3050, 2700-2000, 1685, 1635, 1275, 1128, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.70-5.15 (13H, m); 6.90-7.00 (1H, m); 7.10-7.50 (5H, m); 7.65-7.85 (1H, m); 8.10-8.25 (1H, m) Herstellungsbeispiel 10 (nicht im Umfang der Erfindung)
  • Zu einer Lösung von (2R)-2-Benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-(methoxycarbonylmethyl)piperazin (0,18 g) in Methanol (18 ml) wurde wässrige 1N Natriumhydroxidlösung (4,3 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 50 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Wasser (4 ml) verdünnt. 1N Salzsäure (4,3 ml) wurde bei 0ºC zu der Lösung gegeben, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltene Carbonsäure wurde durch Behandlung mit 4N Salzsäure in Ethylacetatlösung in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt und ergab (2R)-2-Benzyl-1- [3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-(carboxymethyl)piperazin-Hydrochlorid (0,12 g).
  • Smp.: 158-161ºC
  • [α] : -11.5º (C = 1.0, MeOH)
  • IR (Nujol): 3650-3100, 2700-2100, 1730, 1630, 1276, 1130, 903 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 2.70-5.15 (11H, m); 6.90-8.25 (8H, m)
  • Masse: 475 (M + 1) (frei), 417 Beispiel 11
  • Eine Mischung von (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin (0,17 g), 1-Bromo-3-phenylpropan (0.08 g) und Kaliumcarbonat (0,15 g) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 2 Stunden wurde zusätzliches 1-Bromo-3-phenylpropan (0,14 ml) und Kaliumcarbonat (0,15 g) zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Wasser (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) wurden zu der Mischung gegeben. Die Dichlormethanphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf einer Kieselgelsäule (10 g) durch Elution mit einer Mischung von Toluol und Ethylacetat (4 : 1) gereinigt und ergab (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(3-phenylpropyl)piperazin (0,17 g) als Sirup.
  • IR (CHCl&sub3;): 3300, 2930, 1686, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.62-2.44 (63, m); 2.67 (2H, t); 2.80-3.30 (5H, m); 3.75-4.40, 4.80-4.95 (2H, m); 6.53-7.35 (103, m); 7.40-8.20 (3H, m); 10.85 (1H, s)
  • Masse: 574 (M + 1)
    • Beispiel 12
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie Beispiel 11 erhalten.
    • 15) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-methyl-2-(N-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)piperazin
  • IR (CHCl&sub3;) 2930, 2830, 2780, 1683 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.78-2.44 (23, m); 2.24 (3H, s); 2.64-3.97 (6H, m); 3.69 and 3.72 (3H, 2s); 4.17-4.96 (23, m); 6.64-8.30 (8H, m)
  • Masse: 484 (M + 1)
    • Herstellungsbeispiel 14 (nicht im Umfang der Erfindung)
  • Zu einer eisgekühlten Mischung von (2R)-2-Benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)- benzoyl]piperazin (0,3 g) und Triethylamin (0,39 ml) in Dimethylformamid (8 ml) wurde 3- (Chloromethyl)pyridin-Hydrochlorid (0,12 g) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei derselben Temperatur während 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Zusätzliches Triethylamin (0,39 ml) und 3-(Chloromethyl)pyridin-Hydrochlorid (0,12 g) wurden zugegeben und die resultierende Mischung über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert und einer Chromatographie auf Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Toluol und Ethylacetat (5 : 1) unterzogen. Das Eluens wurde mit 4N Salzsäure in Ethylacetatlösung behandelt und ergab (2R)-2-Benzyl-1-[3,5- bis(trifluoromethyl)benzoyl] 4-(pyridin-3-yl-methyl)piperazin-Dihydrochlorid.
  • Smp.: 164-168ºC
  • [α] : +9.1º,(C = 1.0, MeOH)
  • IR (Nujol): 3700-3100, 2700-2000, 1630, 1270, 1120, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ). 2.80-5.40 (11H, m); 6.85-6.90 (1H, m); 7.10-7.40 (4H, m); 7.46 (1H, s); 7.75 (1H, s); 7.90-8.00 (1H, m); 8.19-8.23 (1H, m); 8.66-8.70 (1H, m); 8.88-8.91 (1H, m); 9.09 (1H, s)
    • Beispiel 15
  • Die folgenden Verbindungen wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 14 erhalten.
    • 2) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-(methoxycarbonylmethyl)piperazin
  • [α]D²&sup4;: -8,3º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3300, 1737, 1628, 1276, 1130, 900, 737 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,30-5,00 (14H, m); 6,60-8,20 (8H, m); 10,87 (1H, s)
  • Masse: 528 (M + 1) Herstellungsbeispiel 16 (nicht im Umfang der Erfindung)
  • Zu einer gerührten Mischung von (2R)-2-Benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-piperazin (0,3 g) und 2-(1H-Indol-3-yl)essigsäure (0,13 g) in Dichlormethan (8 ml), enthaltend Triethylamin (0,25 ml), wurde 2-Chloro-1-methylpyridiniwnjodid (0,22 g) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach Rühren während S Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt und mit 0,1N Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (50 : 1) als Eluens gereinigt und ergab (2R)-2-Benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-[2-(1H-indol-3- yl)acetyl]piperazin (0,34 g) als weißes Pulver.
  • Smp.: 201-210ºC
  • [α] : +27.6 (C = 1.0, MeOH)
  • IR (Nujol): 3270, 1630, 1276, 1115, 900, 737 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.60-5.00 (11H, m); 6.70-7.70 (12H, m); 8.10-8.20 (1H, m); 10.85-11.10 (1H, m)
  • Masse: 574 (M + 1), 417
    • Beispiel 17
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie Herstellungsbeispiel 16 erhalten.
    • 1) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-(transcinnamoyl)piperazin
  • Smp.: 118-119ºC
  • IR (Nujol): 3550-3100, 1635, 1275, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,80-5,20 (11H, m); 6,50-8,20 (14H, m)
  • Masse: 586 (M + 1), 452
    • 3) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[2-(N,N- dimethylamino)acetyl]piperazin
  • IR (Nujol): 3200, 1655, 1635 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,10-2,50 (6H, m); 2,74-4,65 und 4,80-5,15 (11H, 2 m), 6,54-7,55 (5H, m); 7,60-8,30 (3H, m); 10,92 (1H, s)
  • Masse: 541 (M + 1)
    • 36) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-(3- cyclohexylpropionyl)piperazin
  • Smp.: 190-192ºC
  • [α] : -4.5º (C = 1.0, MeOH)
  • IR (Nujol): 3280, 1649, 1627, 1276, 1170, 1130, 898 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0.60-1.80 (11H, m); 2.20-5.20 (13H, m); 6.60-8.30 (8H, m); 10.88 (1H, s)
  • Masse: 594 (M + 1)
    • 49) (2R)-1-[3,5-Bis(frifluoromethyl)benzoyl]-4-(3-cyclopentylpropionyl)-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin
  • Smp.: 180-183ºC
  • [α]D²&sup0;: -2,9º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Nujol): 3280, 1650, 1628, 1277, 1212, 1170, 1131, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,85-1,35 (2H, m); 1,40-2,00 (9H, m); 2,20-5,15 (11H, m); 6,60-8,25 (8H, m); 10,88 (1H, s)
  • Masse: 580 (M + 1)
    • 50) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-[(3-cyclohexyl)-trans-acryloyl]-2-(1H-indol-3- yl-methyl)piperazin
  • Smp.: 198-200ºC
  • [α] : -19.0º (C = 0.1, MeOH)
  • IR (Nujol): 3280, 1655, 1628, 1275, 1170, 1132, 900, 750 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 0.65-1.25 (53, m); 1.35-2.15 (6H, m); 2.55-5.00 (9H, m); 5.85-8.10 (10H, m); 10.60-10.80 (1H, m)
  • Masse: 592 (M + 1)
    • 51) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-(4-fluorobenzoyl)-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin
  • Smp.: 164-165ºC
  • IR (Nujol): 3280, 1626, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,55-5,05 (9H, m); 6,45-8,25 (12H, m); 10,84 (1H, s)
  • Masse: 578 (M + 1)
    • 54) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[(3- pyridyl)carbonyl]piperazin-Hydrochlorid
  • Smp.: 150-160ºC
  • [α] : +1.7º (C = 1.0, MeOH)
  • IR (Nujol): 3650-3100, 2800-2000, 1625, 1280, 1180, 1127, 903 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.80-5.20 (9H, m); 6.40-9.20 (12H, m)
  • Masse: 561 (M + 1) (frei)
    • 55) (2R)-4-[2-(Bezoylamino)acetyl]-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin
  • Smp.: 123-135ºC
  • [α] : -6.6º (C = 0.5, MeOH)
  • IR (Nujol): 3600-3100, 1636, 1278, 1175, 1133, 903 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.60-5.20 (11H, m); 6.55-8.21 (13H, m); 8.65-8.75 (1H, m); 10.80-11.00 (1H, m)
  • Masse: 617 (M + 1), 456
    • 56) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-(cyclopropylcarbonyl)-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin
  • Smp.: 109-114ºC
  • [α] : -8.2º (C = 1.0, MeOH).
  • IF (Nujol): 3500-3100, 1630, 1276, 1175, 1130, 902 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0.78 (4H, br s), 2.60-5.20 (10H, m); 6.60-8.25 (8H, m); 10.87 (1H, s)
  • Masse: 524 (M + 1)
    • 57) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[3-(3-pyridyl)-transacryloyl]piperazin
  • Smp.: 86,5-89,5ºC
  • [α] : -25.0º (C = 1.0, MeOH)
  • IR (Nujol): 3600-3100, 1637, 1278, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ). 2.70-5.20 (9H, m); 6.15-8.35 (12H, m); 8.50-8.62 (1H, m); 8.75-9.05 (1H, m); 10.85-10.90 (1H, m)
  • Masse: 587 (M + 1), 457 Herstellungsbeispiel 18 (nicht im Umfang der Erfindung)
  • Zu einer gerührten Lösung von (2R)-2-Benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-piperazin (0,3 g) in trockenem Dimethylformamid (3 ml), enthaltend trockenes Pyridin (0,06 ml), wurde eine Lösung von 2-Phenoxyacetylchlorid (0,12 g) in trockenem Dimethylformamid (1 ml) bei 0ºC gegeben, und die Mischung wurde bei derselben Temperatur während 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt. Zusätzliches Pyridin (0.02 ml) und eine Lösung von 2-Phenoxyacetylchlorid (0,025 g) in trockenem Dimethylformamid (0,3 ml) wurden zu der Reaktionsmischung gegeben. Nach Rühren während 30 Minuten wurde die Mischung in Wasser (43 ml) gegossen und mit Etylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Elution mit Toluol-Ethylacetat ergab (2R)-2-Benzoyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-(2- phenoxyacetyl)piperazin (0,34 g) als weißes Pulver.
  • [α]D²&sup5;: +28,9º (C = 1,0, MeOH
  • IR (Substanz): 3700-3100, 1635, 1274, 1170, 1126, 900, 748 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,80-5,20 (11H, m); 6,90-7,70 (12H, m); 8,12-8,22 (1H, m)
  • Masse: 551 (M + 1), 417
    • Beispiel 19
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 18 erhalten.
    • 1) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-(3-cyclopentylpropionyl)-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(N,N-dimethylaminocarbonyl)piperazin
  • IR (Nujol): 3230, 1621 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 2.73 (1H, s); 2.82 (6H, s); 2.89 (1H, s); 2.70-4.98 (7H, m); 6.55-7.40 (5H, m); 7.40-8.24 (3H, m); 10.86 (1H, s)
  • Masse: 527 (M + 1)
    • 12) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-propionylpiperazin
  • Smp.: 177-178ºC
  • [α]D²²: -8,7º (C-1,0, MeOH)
  • IR (Nujol): 3300, 1635, 1282, 1224, 1124, 905, 748 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,09-1,15 (3H, m); 2,20-5,15 (11H, m); 6,75-8,25 (8H, m); 10,87 (1H, s)
  • Masse: 512 (M + 1)
    • 13) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-mesylpiperazin
  • Smp.: > 225ºC
  • [α] : +20.6º (C = 1.0, DMF)
  • IR (Nujol): 3390, 1634, 1318, 1280, 1139, 964, 898, 747 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.80-5.10 (12H, m); 6.55-8.25 (8H, m); 10.91 (1H, s)
  • Masse: 534 (M + 1), 456 Beispiel 20
  • Zu einer gerührten Mischung von (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin (0,15 g) und Kaliumcarbonat (0,14 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur Acetylchlorid (0,04 ml) gegeben. Nach Rühren während 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (50 ml) gequericht und mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf einer Kieselgelsäule (10 g) durch Elution mit einer Mischung von Dichlormethan und Methanol (20 : 1) gereinigt. Die die Zielverbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter reduziertem Druck eingedampft. Zu dem resultierenden öligen Produkt wurde ein gemischtes Lösungsmittel aus Ethylether und Diisopropylether gegeben, und die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das erhaltene Pulver wurde durch Filtration isoliert und im Vakuum getrocknet und ergab (2R)-4- Acetyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-piperazin (0,09 g) als Pulver.
  • IR (CHCl&sub3;): 3270, 2990, 2900, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.9-2.2 (3H, m); 2.73 (1H, s); 2.89 (1H, s); 2.65-3.12 (3H, m); 3.15-3.48 (1H, m), 3.65-4.10 (2H, m); 4.20-4.68 (1H, m); 6.58- 7.48 (5H, m); 7.60-8.26 (3H, m); 10.88 (1H, s)
  • Masse: 498 (M + 1)
    • Beispiel 21
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 20 erhalten.
    • 1) (2R)-4-Acetyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(N-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)piperazin
  • IR (CHCl&sub3;): 3460, 3000, 2920, 1620 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.9-2.2 (3H, m); 2.73 (1H, s); 2.89 (1H, s); 2.68-3.14 (2H, m); 2.68-3.56 (2H, m); 3.71-3.75 (3H, s); 3.60-4.10 (2H, m); 4.10- 4.65 (1H, m); 6.60-8.28 (8H, m)
  • Masse: 512 (M + 1)
    • Beispiel 23
  • Zu einer Lösung von (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin (0,1 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde 4N Salzsäure in Dioxanlösung (0,05 ml) bei 0ºC gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei derselben Temperatur während 50 Minuten gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Das erhaltene Pulver wurde durch Filtration isoliert und mit Ethylether gewaschen und ergab (2R)-1-[3,5- Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin-Hydrochlorid (0,1 g).
  • IR (Nujol): 3340, 1648 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 2.9-3.9 (8H, m); 3.9-5.2 (1H, m); 6.57-7.50 (5H, m); 7.50-8.30 (3H, m); 9.40-10.00 (2H, m); 10.96 (1H, s)
  • Masse: 456 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 24
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 23 erhalten.
    • 1) (2R)-4-Benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin- Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,804,30 (9H, m); 4,40-4,75 und 4,95-5,15 (2H, m); 6,45-8,30 (13H, m); 10,85 (1H, s); 11,10-11,65 (1H, m)
    • 2) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-(3- phenylpropyl)piperazin-Hydrochlorid
  • IR (Nujol): 3200, 1636 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ). 2.00-2.25 (2H, m); 2.55-2.77 (2H, m); 2.90-4.16 (11H, m); 6.80-7.48 (10H, m); 7.55-8.28 (3H, m); 10.94 (1H, s); 11.26, 11.40 (1H, br s)
  • Masse: 574 (M + 1) (frei)
    • 3) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(N-methyl-1H-indol-3-yl-methyl)-4- methylpiperazin-Hydrochlorid
  • Smp.: 221-226ºC
  • IR (Nujol): 3340, 2700, 1624 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,78 und 2,82 (3H, s); 2,97-3,83 und 4,00-4,18 (8H, 2 s); 3,71, 3,76 (3H, s); 4,48-4,69 und 4,98-5,16 (1H, 2 m); 6,62-8,29 (8H, m); 11,36, 11,49 (1H, br s)
  • Masse: 484 (M + 1) (frei)
    • 4) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[2-(N,N- dimethylamino)acetyl]piperazin-Hydrochlorid
  • IR (Nujol): 3300-3200, 2700, 1625 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,5-2,8 (6H, m); 2,84-4,46 (11H, m); 6,50-8,29 (8H, m); 8,41 und 8,80 (1H, 2 br s); 11,00 (1H, s)
  • Masse: 541 (M + 1) (frei)
    • 5) (2R)-4-Benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(N-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)piperazin-Hydrochlorid
  • [α]D²&sup8;: +13,1º (C = 1,0, CHCl&sub3;)
  • IR (Nujol): 3360, 250, 1636 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,90-3,52 (4H, m); 3,59 und 3,64 (3H, 2 s); 3,52-4,29 (5H, m); 4,47-4,74 und 4,90-5,10 (2H, 2 m); 6,50-8,30 (13H, m)
  • Masse: 560 (M + 1) (frei)
    • 10) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4- (methoxycarbonylmethyl)piperazin-Hydrochlorid
  • Smp.: 167-169ºC
  • [α] : -30.0º (C = 1.0, MeOH)
  • IR (Nujol): 3700-3100, 2750-2000, 1749, 1638, 1278, 1175, 113ß, 903 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 2.60-5.15 (14H, m); 6.60-8.30 (8H, m); 10.97 (1H, s)
  • Masse: 528 (M + 1) (frei.)
    • Beispiel 25
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 9 erhalten.
    • 2) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4- (carbamoylmethyl)piperazin
  • Smp.: 170-173ºC
  • [α] : -5.5º (C = 1.0, MeOH).
  • IR (Nujol). 3550-3000, 1691, 1600, 1276, 1222, 1190, 1130, 902 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ). 2.00-4.95 (11H, m), 6.60-8.25 (10H, m); 10.86 (1H, s)
  • Masse: 513 (M + 1), 456
    • Beispiel 26
  • Eine Mischung von (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)- 4-(methoxycarbonylmethyl)piperazin (0,15 g) und 30% Methylamin-Ethanollösung (5 ml) wurde bei etwa 4ºC in einem Kühlschrank stehen gelassen. Nach 24 Stunden wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand auf einer Säule aus Kieselgel mit einer Mischung von Dichlormethan und Methanol chromatographiert. Die Eluate wurden gesammelt und eingedampft. Das Produkt wurde in Ethylacetat (2 ml) gelöst und dann mit 4N Salzsäure in Ethylacetatlösung behandelt und ergab (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3- yl-methyl)-4-(N-methylcarbamoylmethyl)piperazin-Hydrochlorid (0,14 g) als weißes Pulver.
  • Smp.: 175-180ºC
  • [α] : -26.0ºC (C = 1.0, MeOH)
  • IR (Nujol): 3700-3100, 2700-2000, 1673, 1635, 1276, 1173, 1131, 903 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.69 (3H, s); 2.80-5.10 (11H, m); 6.60-8.80 (9H, m); 10.99 (1H, s)
  • Masse 527 (M + 1) (frei)
    • Herstellungsbeispiel 27 (nicht im Umfang der Erfindung)
  • Zu einer gerührten Mischung von (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(3,4- dimethylbenyl))-4-(carboxymethyl)piperazin-Hydrochlorid (210 mg), N-Methylbenzylamin (52 mg) und Triethylamin (0,19 ml) in Dichlormethan (5 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 2-Chloro-1-methylpyridiniumiodid (110 mg) gegeben. Die Mischung wurde bei derselben Temperatur während einer Stunde gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Dichlormethan und Methanol (10 : 1) gereinigt. Das Eluat wurde konzentriert und mit 4N Salzsäure in Ethylacetatlösung behandelt und ergab (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2- (3,4-dimethylbenzyl)-4-[(N-methyl-N-benzylcarbamoyl)methyl]piperazin-Hydrochlorid (190 mg) als Pulver.
  • Smp.: 145-149ºC (Zers.)
  • [α]D²¹: -15,2º (C = 0,5, MeOH)
    • Beispiel 29
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 erhalten.
    • 2) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-[(1R)-1-(N-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]piperazin
  • IR (Substanz): 3300, 1730, 1630, 1430 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,4-1,5 (3H, m); 2,5-3,6 (7H, m); 3,70 (3H, s); 3,94,1 (1H, m); 4,9-5,0 (1H, m); 6,6-7,4 (5H, m); 7,6-8,5 (3H, m)
  • Masse: 484 (M + 1)
    • Beispiel 30
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 erhalten.
    • 3) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[(4-trityl-1- piperazinyl)-carbonylmethyl]piperazin
  • Smp.: 160-166ºC
  • [α] : -23.0º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3600-3100, 1635, 1277, 1175, 1133, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.80-5.00 (19H, m); 6.60-8.20 (23H, m); 10.85 (1H, s)
  • Masse: 824 (M + 1), 580
    • 7) (2R)-4-[4-(Ethoxycarbonyl)butyl]-1-(3,5-bis(irifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin
  • [α]D²&sup0;: -0,6º (C = 0,5, DMF)
  • IR (Substanz): 3300, 1720, 1620, 1275, 1175, 1125, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz); 1,30-5,00 (19H, m); 6,60-8,20 (8H, m); 10,85 (1H, s)
  • Masse: 584 (M + 1), 456
    • 8) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[3-(methoxycarbonyl)propyl]piperazin-Hydrochlorid
  • Smp.: 133-134ºC
  • [α]D¹&sup8;: +0,8º (C = 0,5, DMF)
  • IR (Nujol): 3600-3100, 2800-2000, 1725, 1635, 1277, 1173, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,90-520 (18H, m); 6,60-8,20 (8H, m); 10,94 (1H, s); 11,10-11,50 (1H, m)
  • Masse: 556 (M + 1) (frei)
    • 9) (2R)-4-[3-(Benzyloxycarbonyl)propyl]-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin
  • [α]D²¹: -1,8º (C = 0,5, DMF)
  • IR (Substanz): 3550-3100, 1727, 1625, 1274, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,70-2.40 (6H, m); 2,60-5,00 (9H, m); 5,12 (2H, s); 6,60-8,20 (13H, m); 10,85 (1H, s)
  • Masse: 632 (M + 1)
    • 10) (2R)-4-(Benzyloxycarbonylmethyl)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin
  • [α]D²¹: -11,6º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3600-3100, 1735, 1626, 1275, 1129, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,20-5,20 (13H, m); 6,60-8,20 (13H, m); 10,85 (1H, br s)
  • Masse: 604 (M + 1), 454
    • 11) (2R)-4-(Benzyloxycarbonylmethyl)-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-1-(3,5- dimethylbenzoyl)piperazin
  • Smp.: 148-150ºC
  • IR (Nujol): 3200, 1735, 1604, 1149, 734 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,10-4,40 (17H, m); 5,13 (2H, s); 6,50-7,80 (13H, m); 10,85 (1H, s)
  • Masse: 496 (M + 1)
    • 12) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-[(4-fluorophenyl)carbonylmethyl]-2-(1H-indol- 3-yl-methyl)piperazin
  • Smp.: 95-105ºC
  • [α] : -21.2º (C = 0.5, MeOH)
  • IR (Nujol): 3450-3100, 1628, 1595, 1277, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.20-4.95 (11H, m); 6.50-8.20 (12H, m); 10.81 (1H, s)
  • Masse: 592 (M + 1)
    • Beispiel 31
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 16 erhalten.
    • 4) (2R)-1-[3,5-Bis(irifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[2-(pyrazinyl)- carbonyl]piperazin-Dihydrochlorid
  • Smp.: 92-95ºC
  • [α] : -2.6º (c = 0.5, MeOH)
  • IR (Nujol): 3600-3100, 2750-2000, 1630, 1276, 1174, 1128, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.80-5.20 (9H, m); 6.15-9.05 (11H, m); 10.78-10.92 (1H, m)
  • Masse: 562 (M + 1) (frei), 456
    • 5) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[4- (dimethylamino)benzoyl]piperazin
  • IR (CHCl&sub3;): 3250, 2990, 2900, 1602, 1522 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,97 (6H, s); 2,58-3,60 (6H, m); 3,824,96 (3H, m); 6,54-8,26 (12H, m); 10,84 (1H, s)
  • Masse: 603 (M + 1)
    • 6) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-(4-hydroxybenzoyl) piperazin
  • Smp.: > 145ºC
  • IR (Nujol): 3330, 1638, 1601) cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,60-3,67 (6H, m); 3,82-4,99 (3H, m); 6,50-8,24 (12H, m); 9,90 (1H, s); 10,84 (1H, s)
  • Masse: 576 (M + 1)
    • 7) (2R)-4-(4-Acetoxybenzoyi)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin
  • Smp.: 196-197ºC
  • IR (Nujol): 3400, 1733, 162 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,30 (3H, s); 3,00-5,05 (9H, m); 6,52-8,28 (12H, m); 10,83 (1H, s)
  • Masse: 618 (M + 1)
    • 8) (2R)-4-(4-Cyanobenzoyl)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin
  • Smp.: 205-207ºC
  • IR (Nujol): 3260, 2220, 1626 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,76-5,10 (9H, m); 6,44-8,25 (12H, m); 10,80 und 10,88 (1H, 2 s)
  • Masse: 585 (M + 1)
    • 9) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-(4- acetylbenzoyl)piperazin
  • Smp.: 245-248ºC
  • IR (Nujol): 3270, 1683, 1638, 1626, 1609 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,62 (3H, s); 2,80-5,08 (9H, m); 6,40-8,26 (12H, m); 10,76 und 10,89 (1H, 2 s
  • Masse: 602 (M + 1)
    • 12) (2R)-4-Benzoyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin
  • IR (Nujol): 3250, 1622 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,80-5,05 (9H, m); 6,50-8,25 (13H, m); 10,84 (1H, s)
  • Masse: 560 (M + 1)
    • 13) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-y1-methyl)-4-(4-nitrobenzoyl) piperazin
  • Smp.: 151-153ºC
  • IR (Nujol): 3330, 1653, 1626, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,20-5,10 (9H, m); 6,40-8,40 (12H, m); 10,77 und 10,91 (1H, 2 s)
  • Masse: 605 (M + 1)
    • 15) (2R)-4-(trans-Cinnamoyl)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-[(1R)-1-(N-methyl-1H- indol-3-yl)ethyl]piperazin
  • Smp.: 90-91ºC
  • [α]D²&sup4;: +0,6º (C = 0,5, MeOH)
  • IR (Nujol): 1640, 1600, 1450, 1380, 1350 cm-¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,4-1,7 (3H, m); 2,5-5,3 (8H, m); 3,69 (3H, s); 6,6-7,9 (15H, m)
  • Masse: 614 (M + 1)
    • 17) (2R)-4-(2,2,2-Trifluoroacetyl)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin
  • Smp.: 197,6-198,8ºC
  • IR (Nujol): 3300, 1690, 1628, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,60-5,20 (9H, m); 6,50-8,25 (8H, m); 10,88 (1H, s)
  • Masse: 552 (M + 1)
    • 18) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-cyclohexylcarbonyl-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin
  • Smp.: 200-201ºC
  • [α] : -3.8º (C = 1.0, MeOH)
  • IR (Nujol): 3340, 1630, 1617, 1272, 1184, 1136, 902 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.00-1.95 (103, m); 2.40-5.20 (10H, m); 6.55-8.25 (8H, m); 10.80-11.00 (1H, m)
  • Masse: 566 (M + 1)
    • 19) (2R)-4-(2-Chloroacetyl)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin
  • Smp.: 185-187ºC
  • [α] : -0.1º (C = 1.0, MeOH)
  • IH (Nujol): 3280, 1660, 1630, 1279, 1225, 1190, 1125, 905, 750 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.70-5.10 (11H, m); 6.55-8.20 (8H, m); 10.90 (1H, s)
  • Masse: 532 (M + 1), 456
    • 20) (2R)-4-(3,4-Difluoro-transcinnamoyl)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3- yl-methyl)piperazin
  • Smp.: 214-217ºC
  • [α] : -30.6ºC (C = 1.0, MeOH)
  • IR (Nujol): 3270, 1625, 1607, 1511, 1276, 1131, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.70-5.20 (9H, m); 6.60-8.25 (13H, m); 10.85 (13, br s)
  • Masse: 622 (M + 1)
    • Beispiel 32
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 27 erhalten.
    • 2) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[14-methyl-N-(2- dimethylaminoethyl)carbamoylmethyl]piperazin-Dihydrochlorid
  • Smp.: 200-205ºC
  • [α]²¹D: -20.2º (C = 0.5, DMF).
  • IR (Nujol): 3340, 3180, 2670, 165, 1275, 1195, 1129, 908 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.60-5.10 (24H, m); 6.60-8.30 (8H, m); 10.00-10.90 (2H, m); 11.00 (1H, s)
  • Masse: 598 (M + 1) (frei)
    • 3) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[N-(2- piperidinoethyl)carbamoylmethyl]piperazin-Dihydrochlorid
  • Smp.: 194-201ºC
  • [α]²²D: -9.6º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3680-3100, 2750-1970, 1680, 1635, 1274, 1170, 1125, 902 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 0.80-5.15 (25H, m); 6.80-8.25 (9H, m); 8.95-9.25 (1H, m); 10.40-10.60 (1 R, br s); 11.00 (1H, s)
  • Masse: 624 (M + 1) (frei)
    • 4) (2R)-1-(3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[N-12-(1- pyrrolidino)ethyl]carbamoylmethyl]piperazin-Dihydrochlorid
  • Smp.: 183-190ºC
  • [α]²²D: -9.4º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3700-3100, 2750-1955, 1683, 1635, 1273, 1170, 1123, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.80-5.10 (23H, m); 6.60-8.30 (9H, m); 8.90-9.15 (1H, m); 10.75-10.95 (1H, m); 10.98 (1H, s)
  • Masse: 610 (M + 1) (frei), 456
    • 8) (2R)-4-[N-[3-(Diethylamino)propyl]carbamoylmethyl]-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2- (1H-indol-3-yl-methyl)piperazin-Dihydrochlorid
  • Smp.: 159-170ºC
  • [α]²&sup6;D: -6.2º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3650-3100, 2750-1950, 1635, 1276, 1171, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.15-1.30 (8H, m); 3.00-5.15 (19H, m); 6.608.30 (9H, m); 8.90-9.15 (1H, m); 10.40-10.70 (1H, m); 11.00-11.10 (1H, m)
  • Masse: 626 (M + 1) (frei)
    • 9) (2R)-1-[3;5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-(N,N- dimethylcarbamoylmethyl)piperazin-Hydrochlorid
  • Smp.: 165-168ºC
  • [α]²²D: -29.0º (C = 0.5, MeOH)
  • IR (Nujol): 3600-3100, 2700-2100, 1650, 1278, 1174, 1130, 902 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.60-5.15 (17H, m); 6.80-8.25 (8H, m); 10.10-10.40 (1H, m); 11.01 (1.H, s)
  • Masse: 541 (M + 1) (frei)
    • 12) (2R)-4-(3-Carbamoylpropyl)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin-Hydrochlorid
  • Smp.: 165-170ºC
  • IR (Nujol): 3670-3050, 2750-2000, 1635, 1275, 1171, 1128, 903 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.80-5.20 (15H, m); 6.60-8.30 (10H, m); 10.95 (1H, s); 11.22 (1H, br s)
  • Masse: 541 (M + 1) (frei), 457
    • 13) (2R)-4-(Carbamoylmethyl)-1-(3,5-dimethylbenzoyl)-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin
  • Smp.: > 225ºC
  • [α]²¹D: +41.0º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3410, 3200, 1674, 1610, 1220, 750 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.16 (6H, s); 2.50 (2H, s); 2.60-5.00 (9H, m); 6.50-7.85 (10H, m); 10.81 (1H, s)
  • Masse: 405 (M + 1)
    • 14) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[N-(4-methyl-1- piperazinyl)carbamoyl-methyl]piperazin-Dihydrochlorid-Pentahydrat
  • Smp.: 212-216ºC
  • [α]²&sup9;D: -13.0º (C = 0.5, MeOH)
  • IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1685, 1632, 1276, 1176, 1131, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.40-5.10 (22H, m); 6.60-8.30 (9H, m); 9.62 (1H, s); 10.20-10.60 (1H, m); 11.01 (1H, s); 11.00-11.30 (1H, m);
  • Masse: 611 (M + 1) (frei)
    • 15) (2R)-4-[N-(2-Diethylaminoethyl)carbamoylmethyl]-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2- (1H-indol-3-yl-methyl)piperazin-Dihydrochlorid
  • Smp.: 176-179ºC
  • [α]¹&sup9;D: -8.4º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1681, 1635, 1275, 1173, 1130, 901 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.20-1.30 (6H, m); 2.70-5.20 (19H, m); 6.60-8.30 (9H, m); 9.09 (1H, br s); 10.60 (1H, br s); 10.99 (1H,s)
  • Masse: 612 (M + 1) (frei)
    • 16) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[N- (isopropyl)carbamoylmethyl]piperazin
  • Smp.: 130-134ºC
  • [α]¹&sup8;D: -12.6º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3500-3100, 1678,1626, 1277, 1168, 1126, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.09 (6H, d, J = 6.5 Hz); 2.10-5.00 (12H, m); 6.60-8.20 (9H, m); 10.85 (1H, s)
  • Masse: 555 (M + 1)
    • 17) (2R)-4-[N-(Benzyloxycarbonylmethyl)carbamoylmethyl]-1-[3,5-bis(trifluoromethyl) benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin
  • Smp.: 90-93ºC
  • [α]²&sup0;D: -13.6º (C = 0.5, MeOH)
  • IR (Nujol): 3600-3100, 1739, 1662, 1628, 1510, 1277, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.20-5.20 (15H, m); 6.60-8.35 (14H, m); 10.84 (1H, s)
  • Masse: 661 (M + 1)
    • 18) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[N-(2- dimethylaminoethyl)carbamoylmethyl]piperazin
  • Smp.: 123-125ºC
  • [α]¹&sup9;D: -12.6º (C = 0,5, MeOH)
  • IR (Nujol): 3400-3100, 1659, 1630, 1510, 1279, 1126, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.16 (6H, s); 2.30-5.00 (15H, m); 6.60-8.20 (9H, m); 10.86 (1H, s)
  • Masse: 584 (M + 1)
    • 19) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[N-(3- pyridylmethyl)carbamoylmeahyl]piperazin
  • Smp.: 105-109ºC
  • [α]¹&sup9;D: -26.5º (C = 0.5, MeOH)
  • IR (Nujol): 3600-3100, 1628, 1510, 1275, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.10-5.00 (13H, m); 6.60-8.60 (13H, m); 10.84 (1H, s)
  • Masse: 604 (M + 1)
    • 20) (2R)-4-[N-(4-Fluorobenzyl)carbamoylmethyl]-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H- indol-3-yl-methyl)piperazin
  • Smp.: 94-97ºC
  • [α]²&sup0;D: -34.4º (C = 0.5, MeOH)
  • IR (Nujol): 3600-3100, 1628, 1509, 1276, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.15-5.20 (13H, m); 6.60-8.50 (13H, m); 10.84 (1H, s)
  • Masse: 621 (M + 1), 456
    • 21) (2R)-4-[N-(Cyclohexylmethyl)carbamoylmethyl]-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2- (1H-indol-3-yl-methyl)piperazin
  • Smp.: 100-103ºC
  • [α]²¹D: -17.6º (C = 0.5, MeOH)
  • IR (Nujol): 3500-3100, 1630, 1522, 1276, 1170, 1130, 898 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0.80-2.40 (13H, m); 2.60-5.20 (11H, m); 6.60-8.20 (9H, m); 10.86 (1H, s)
  • Masse: 609 (M + 1), 456
    • 22) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[N-(2- methoxyethyl)carbamoylmethyl]piperazin-Hydrochlorid
  • [α]²¹D: -7.2º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3700-3100, 2700-2000, 1720-1590, 1271, 1120, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.70-5.10 (18H, m); 6.60-8.90 (9H, m); 10.98 (1H, s)
  • Masse: 571 (M + 1) (frei),
    • 23) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-[N-(2-hydroxyethyl)carbamoylmethyl]-2-(1H- indol-3-yl-methyl)piperazin-Hydrochlorid
  • Smp.: 150-160ºC
  • IR (Nujol): 3600-3100, 2701)-2100, 1670,1635, 1276, 1173, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.70-5.10 (16H, m); 6.60-8.80 (9H, m); 10.97 (13, s)
  • Masse: 557 (M + 1) (frei), 456
    • 25) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-[[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl] carbonylmethyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin-Dihydrochlorid
  • Smp.: 199-208ºC
  • [α]¹&sup9;D: -25.4º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3650-3050, 2750-2000, 1645, 1275, 1173, 1128, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.90-5.20 (24H, m); 0.60-8.30 (8H, m); 10.30-10.80 (1H, m); 11.00 (1H, s); 11.00-11.35 (1H, br s)
  • Masse: 626 (M + 1) (frei)
    • 26) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[[4-(2-pyridyl)- 1-piperazinyl]-carbonylmethyl]piperazin-Trihydrochlorid
  • Smp.: 190-200ºC
  • IR (Nujol): 3650-3050, 2750-1980, 1635, 1272, 1170, 1122, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3.00-5.20 (193, m); 6.20-8.30 (12H, m); 11.02 (1H, s)
  • Masse: 659 (M + 1) (frei), 456
    • 27) (2R)-4-[(4-Acetyl-1-piperazinyl)carbonylmethyl]-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1Hindol-3-yl-methyl)piperazin-Hydrochlorid
  • Smp.: 180 = 190ºC
  • [α]¹&sup9;D: -31.6º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1278, 1172, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.05 (3H, s); 3.00-5.20 (19H, m); 6.60-8.30 (BH, m); 10.20-10.60 (1H, m); 11.01 (1H, s)
  • Masse: 624 (M + 1) (frei)
    • 28) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[(4-phenyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]piperazin-Dihydrochlorid
  • Smp.: 190-200ºC
  • [α]²²D: -30.6º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1640, 1279, 1172, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.70-5.30 (19H, m); 6.60-8.30 (13H, m); 10.50-10.70 (1H, m); 11.03 (1H, s)
  • Masse: 658 (M + 1) (frei)
    • 29) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[(4,1'-bipiperidin-1- yl)carbonylmethyl]piperazin-Dihydrochlorid
  • Smp.: 209-220ºC
  • [α]²&sup4;D: -31.6º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3680-3050, 2750-1990, 1640, 1274, 1170, 1127, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.20-5.20 (30H, m); 6.60-8.25 (8H, m); 10.20-10.50 (1H, m); 11.02 (2H, br s)
  • Masse: 664 (M + 1) (frei)
    • 30) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1-indol-3-yl-methyl)-4-[(4-cyclohexyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]piperazin-Dihydrochlorid
  • Smp.: 207-220ºC
  • [α]²²D: -24.0º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3650-3050, 2750-2000, 1650, 1278, 1172, 1131, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.00-5.10 (30H, m); 6.60-8.25 (8H, m); 10.40-10.80 (1H, m); 10.99 (1H, s); 11.62 (1H, br s)
  • Masse: 664 (M + 1) (frei), 456
    • 31) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[(4-propyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]piperazin-Dihydrochlorid
  • Smp.: 206-214ºC
  • [α]²²D: -25.4º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3650-3100, 2750-1980, 1640, 1278, 1173, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NNM (DMSO-d&sub6;, δ): 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz); 1.65-5.20 (23H, m); 6.60-8.25 (8H, m); 10.99 (1H, s); 11.45-11.70 (1H, m)
  • Masse: 624 (M + 1) (frei)
    • 32) (2R)-4-[((2S)-2-Carbamoyl-1-pyrrolidino)carbonylmethyl]-1-[3,5- bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yt-methyl)piperazin-Hydrochlorid
  • Smp.: 196-203ºC
  • [α]²&sup4;D: -50.6º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3600-3050, 2750-2000, 1650, 1277, 1171, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.80-5.20 (18H, m); 6.60-8.30 (10H, m); 10.20-11.00 (1H, m); 11.02 (1H, s)
  • Masse: 610 (M + 1) (frei)
    • 33) (2R)-4-[(4-Acetylamino-4-phenylpiperidino)carbonylmethyl]-1-[3,5- bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin-Hydrochlorid
  • Smp.: 210-219ºC
  • [α]²&sup4;D: -25.0º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3600-3100, 2700-2000, 1645, 1278, 1173, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.60-5.15 (22H, m); 6.60-8.25 (14H, m); 10.00-10.30 (1H, m); 11.01 (1H, s)
  • Masse: 714 (M + 1) (frei)
    • 34) (2R)-4-[(4-Ethoxycarbonylpiperidino)carbonylmethyl]-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl] -2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin
  • [α]23D: -11.4º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Substanz): 3260, 1724, 1630, 1276, 1174, 1128, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz); 1.20-5.00 (22H, m); 6.60-8.20 (8H, m); 10.87 (1H, s)
  • Masse: 653 (M + 1)
    • 35) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[(4-piperidon-1- yl)carbonylmethyl]piperazin-Hydrochlorid
  • Smp.: 160-170ºC
  • [α]²&sup6;D: -28.6º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3600-3100, 2750-2000, 1710, 1650, 1278, 1175, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.30-5.20 (19H, m); 6.60-8.30 (8H, m); 10.20-10.60 (1H, m); 11.02 (1H, s)
  • Masse: 595 (M + 1) (frei)
    • 36) (2R)-4-[(3-Carbamoylpiperidino)carbonylmethyl]-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]- 2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin-Hydrochlorid
  • Smp.: 189-196ºC
  • IR (Nujol): 3600-3100, 2750-2000, 1640, 1277, 1170, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.20-5.15 (20H, m); 6.60-8.30 (1OH, m); 10.00-10.30 (1H, br s); 11.00 (1H, s)
  • Masse: 624 (M + 1) (frei)
    • 40) (2R)-4-[(4-Carbamoylpiperidino)carbonylmethyl]-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2- (1H-indol-3-yl-methyl)piperazin-Hydrochlorid
  • Smp.: 197-208ºC
  • [α]²&sup0;D: -29.6º (C=0. 5, DMF)
  • IR (Nujol): 3650-3050, 2750-2000, 1640, 1275, 1173, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.20-5.10 (20H, m); 6.60-8.25 (10H, m); 9.80-10.20 (1H, m); 10.97 (1H, s)
  • Masse: 624 (M + 1) (frei)
    • 41) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[(4-methyl-1- homopiperazinyl)carbonylmethyl]piperazin-Dihydrochlorid
  • Smp.: 220-225ºC (Zers.)
  • [α]²¹D: -24.8º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3700-3100, 2750-1980, 1640, 1275, 1172, 1126, 903 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0.75-1.30 (2H, m); 2.00-5.20 (22H, m); 6.60-8.30 (8H, m); 10.50 (1H, br s); 11.01 (1H, s); 11.45 (1H, br s)
  • Masse: 610 (M + 1) (frei)
    • 42) (2R)-4-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)carbonylmethyl]-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1Hindol-3-yl-methyl)piperazin-Dihydrochlorid
  • Smp.: 205-211ºC
  • [α]¹&sup9;D: -27.6º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3600-3100, 2700-2000, 1650, 1276, 1172, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ)1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz); 2.80-5.20 (21H, m); 6.60-8.30 (8H, m); 11.00 (1H, s); 11.60-11.80 (1H, m)
  • Masse: 610 (M + 1) (frei)
    • 43) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4- (piperidinocarbonylmethyl)piperazin-Hydrochlorid
  • Smp.: 180-190ºC
  • [α]¹&sup9;D: -26.8º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3600-3100, 2700-2100, 1647, 1278, 1173, 1131, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.40-1.70 (6H, m); 3.10-5.20 (15H, m); 6.60-8.30 (8H, m); 10.00-10.40 (1H, m); 11.00 (1H, s)
  • Masse: 581 (M + 1) (frei)
    • 44) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[(4-phenylpiperidino) carbonylmethyl]piperazin-Hydrochlorid
  • Smp.: 167-173ºC
  • [α]¹&sup9;D: -30.8º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3600-3100, 2700-2000, 1640, 1276, 1172, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.20-5.20 (20H, m); 6.60-8.30 (13H, m); 10.00-10.40 (1H, m); 11.00 (1H, s)
  • Masse: 657 (M + 1) (frei)
    • 45) (2R)-4-[(4-Benzylpiperidino)carbonylmethyl]-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1Hindol-3-yl-methyl)piperazin-Hydrochlorid
  • Smp.: 158-160ºC
  • [α]¹&sup9;D = 27.2º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3600-3100, 2700-2000, 1640, 1276, 1174, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.00-5.20 (22H, m); 6.60-8.30 (13H, m); 9.90-10.40 (1H, m); 10.99 (1H, s)
  • Masse: 671 (M + 1) (frei)
    • 46) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4- (pyrrolidinocarbonylmethyl)piperazin-Hydrochlorid
  • Smp.: 161-166ºC
  • IR (Nujol): 3700-3100, 2700-2000, 1640, 1278, 11-31, 902 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.80-2.00 (4H, m); 3.00-5.20 (15H, m); 6.60-8.30 (5H, m); 11.00 (1H, s)
  • Masse: 567 (M + 1) (frei)
    • 47) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]piperazin
  • Smp.: 105-108ºC
  • [α]¹&sup8;D: -12.2º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3600-3100, 1630, 1275, 1165, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.10-5.00 (22H, m); 6.60-8.20 (3H, m); 10.87 (1H, s)
  • Masse: 596 (M + 1)
    • 48) (2R)-4-(4-Carbamoylbenzyl)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin
  • Smp.: 120-126ºC
  • [α]²¹D: -37.6º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3600-3100, 1660, 1610, 1276, 1170, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 2.00-5.00 (11H, m); 6.50-8..30 (14H, m); 10.80 (1H, s)
  • Masse: 589 (M + 1)
    • 49) (2R)-4-[N-(Carbamoylmethyl)carbamoylmethyl)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1Hindol-3-yl-methyl)piperazin
  • Smp.: 135-145ºC
  • [α]²¹D: 15.0º (C = 0.5, MeOH)
  • IR (Nujol): 3600-3100, 1730-1560, 1277, 1170, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.80-5.00 (13H, m); 6.60-8.20 (11H, m)
  • Masse: 570 (M + 1), 456
    • 50) (2R)-4-(4-Carbamoylbutyl)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin-Hydrochlorid
  • Smp.: 146-156ºC
  • [α]²¹D: +0.4º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3650-3050, 2750-1900, 1635, 1275, 1175, 1125, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.40-5.20 (17H, m); 6.60-8.30 (10H, m); 10.95 (1H, s); 11.05-11.40 (1H, m)
  • Masse: 555 (M + 1) (frei)
    • 51) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[3-[(4-methyl-1- homopiperazinyl)carbonyl]propyl]piperazin
  • [α]²¹D: -13.5º (C = 1.0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3225, 1630, 1430, 1275 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.63-4.95 (28H, m); 6.60-8.19 (8H, m); 10.89 (1H, s)
  • Masse: 638 (M + 1)
    • 52) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[3-[N-(4-methyl-1- piperazinyl)carbamoyl]propyl]piperazin
  • [α]¹&sup9;D: 14.1º (C = 1.0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3225, 1630, 1450, 1350, 1275 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.68-4.85 (23H, m); 2.15 (3H, s); 6.64-8.76 (9H, m); 10.85 (1H, s)
  • Masse: 639 (M + 1)
    • Beispiel 33
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 10 erhalten.
    • 1) (2R)-4-(4-Carboxybutyl)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin-Hydrochlorid
  • Smp.: 97-100ºC
  • IR (Nujol): 3600-3100, 2700-2000, 1710, 1625, 1276, 1170, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.35-5.00 (17H, m); 6.60-8.20 (8H, m); 10.85 (1H, s); 12.01 (1H, s)
  • Masse: 556 (M + 1) (frei)
    • 3) (2R)-4-[(4-Carboxypiperidino)carbonylmethyl]-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-1Hindol-3-yl-methyl)piperazin-Hydrochlorid
  • Smp.: 143-150ºC
  • IR (Nujol): 3600-3100, 2750-2000, 1710, 1630, 1277, 1170, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,30-5,00 (20H, m); 6,60-8,20 (8H, m); 10,89 (1H, s); 12,32 (1H, s)
  • Masse: 625 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 34
  • Eine Mischung von (2R)-4-[3-(Benzyloxycarbonyl)propyl]-1-[3,5- bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin (0,15 g), 10% Pd-Kohle (15 mg) und Methanol (4,5 ml) wurde während 3 Stunden under Stickstoffatmosphäre (1 atm) gerührt. Die Katalysatoren wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (5 : 1) als Eluens gereinigt und ergab (2R)-4-(Carboxypropyl)-1-[3,5- bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin (0,067 g) als Pulver.
  • Smp.: 112-120ºC
  • [α] : +3.6º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3600-3100, 1700, 1625, 1276, 1175, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.60-5.00 (15H, m); 6.60-8.20 (8H, m); 10.85 (1H, s)
  • Masse: 542 (M + 1)
    • Beispiel 35
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 34 erhalten.
    • 1) (2R)-4-(Carboxymethyl)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin
  • Smp.: 152-156ºC
  • [α] : -3.0º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3600-3100, 1654, 1630, 1277, 1196, 1130 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.20-5.20 (11H, m); 6.60-8.20 (8H, m); 10.85 (1H, s)
  • Masse: 514 (M + 1)
    • 2) (2R)-4-(Carboxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-1-(3,5-dimethylbenzoyl)piperazin Smp. 153-157ºC
  • [α]D²¹: +47,0º (C = 0,5, DMF)
  • IR (Nujol): 3600-3150, 1632, 734 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,05-5,00 (17H, m); 6,50-7,80 (8H, m); 10,83 (1H, s)
  • asse: 406 (M + 1)
    • 4) (2R)-4-[N-(Carboxymethyl)carbamoylmethyl]-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1Hindol-3-yl-methyl)piperazin
  • Smp.: 172-175ºC
  • IR (Nujol): 3700-3100, 1700-1550, 1277, 1171, 1131, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,60-5,00 (13H, m); 6,60-8,20 (9H, m); 10,87 (1H, s)
  • Masse: 571 (M + 1), 456
    • Beispiel 37
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 23 erhalten.
    • 3) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[4- (dimethylamino)benzoyl]piperazin-Hydrochlorid
  • IR (Nujol): 3350-3220, 2600-2550, 2430-2340, 1622 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,60-.5,06 (9H, m); 4,68 (6H, s); 6,50-8,30 (13H, m); 10,85 (1H, s)
  • Masse: 603 (M + 1) (frei)
    • 4) (2R)-4-(4-Aminobenzoyl)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin-Hydrochlorid
  • IR (Nujol): 3260, 2570, 1600-1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,66-3,64 (6H, m); 3,82-5,00 (3H, m); 6,50-8,26 (14H, m); 10,88 (1H, s)
  • Masse: 575 (M + 1) (frei)
    • 5) (2R)-4-(Carbamoylmethyl)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin-Hydrochlorid
  • Smp.: > 230ºC
  • [α] : -21.2º (C = 0.5, MeOH)
  • IR (Nujol): 3345, 3140, 2800-2400, 1679, 1655, 1276, 1130, 908 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3.00-5.20 (11H, m); 6.60-8.30 (10H, m); 10.99 (1H, s)
  • Masse: 513 (M + 1) (frei), 456
    • Herstellungsbeispiel 38 (nicht im Umfang der Erfindung)
  • Zu einer gerührten Mischung von (2R)-4-(3-Aminopropyl)-1-[3,5- bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(3,4-dimethylbenzyl)piperazin-Dihydrochlorid (160 mg), Nicotinsäure (33 mg) und Triethylamin (0,17 ml) in Dichloromethan (2 ml) wurde bei Raumtemperatur 2-Chloro-1-methylpyridiniumiodid (78 mg) gegeben. Nach Rühren während 1,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurden zwischen Ethylacetat (30 ml) und Wasser (10 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan-Mathanol (40 : 1) als Eluens gereinigt und ergab (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(3,4-dimethylbenzyl)- 4-[3-(nicotinoylamino)propyl]piperazin (70 mg).
  • [α]²&sup0;D: -21,5º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3350, 3000-2700, 1630, 1530, 1430, 1380 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,7-2,0 (2H, m); 2,18 und 2,21 (6H, 2 s); 2,4-2,6 (2H, m); 2,6-5,2 (11H, m); 6,5-7,5 (7H, m); 7,82 (1H, br s); 8,12 (1H, d, J = 8,0 Hz); 8,71 (1H, d, J = 3,714z); 8,97 (1H, br s)
  • Masse: 607 (M + 1), 544, 502, 445
    • Beispiel 39
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 38 erhalten.
    • 6) (2R)-4-[4-(Acetylamino)benzoyl]-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin
  • IR (Nujol): 3250, 1628, 1525 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,08 (3H, s); 2,90-5,02 (9H, m); 6,54-8,40 (12H, m); 10,14 (1H, s); 10,83 (1H, s)
  • Masse: 617 (M + 1)
    • 7) (2R)-4-[3-(Acetylamino)propyl]-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin-Hydrochlorid
  • IR (Nujol): 3210, 1630, 1544 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,81 und 1,84 (3H, 2 s); 1,60-2,05 (2H, m); 2,94-5,18 (13H, m); 6,57-8,29 (9H, m); 10,97 (1H, s); 11,28 und 11,36 (1H, 2 br s)
  • Masse: 555 (M + 1) (frei)
    • Herstellungsbeispiel 40 (Nicht im Umfang der Erfindung)
  • Zu einer gerührten Mischung von (2R)-(4-(2-Aminomethyl)-1-[3,5- bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(3,4-dimethylbenzyl)piperazin-Dihydrochlorid (110 mg), Triethylamin (0,2 ml) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei 0ºC Methansulfonylchlorid (0,1 ml) gegeben. Nach Rühren während einer Stunde wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde schrittweise mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel durch Elution mit einer Mischung von Dichlormethan und Methanol (40 : 1) gereinigt und mit 4 N Salzsäure in Ethylacetatlösung behandelt und ergab (2R)-1-[3,5- Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(3,4-dimethylbenzyl)-4-[2-(mesylamino)ethyl]piperazin- Hydrochlorid (50 mg).
  • Smp..: > 220ºC
  • [α]D²²: +0,2º (C = 0,5, DMF)
  • IR (Nujol): 3350, 2700-2400, 1645, 1500, 1450, 1380 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,10 und 2,18 (6H, 2 s); 2,7-5,2 (17H, m); 6,6-7,7 (5H, m); 8,1-8,2 (1H, m); 11,05-11,4 (1H, m)
  • Masse: 566 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 41
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 40 erhalten.
    • 3) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[4- (mesylamino)benzoyl]piperazin
  • IR (Nujol): 3260-3170, 1627 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3,06 (3H, s); 2,60-3,66 (6H, m); 3,84-5,02 (3H, m); 6,52-8,44 (12H, m); 10,05 (1H, s); 10,83 (1H, s)
  • Masse: 653 (M + 1)
    • 4) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4- (phenylsulfonyl)piperazin
  • [α]D²¹ +46,1º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3500-3100, 1635, 1276, 1165, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,20-5,00 (9H, m); 6,40-8,20 (13H, m); 10,90 (1H, br s)
  • Masse: 596 (M + 1)
    • Beispiel 42
  • Eine Mischung von (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)- 4-(phthalimidomethylcarbonyl)piperazin (250 mg), Hydrazinhydrat (50 mg) in Ethanol (5 ml) wurde unter Rückfluß während 2 Stunden erhitzt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N Natriumhydroxidlösung gewaschen und dann durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (4 : 1) gereinigt und ergab (2R)-4-(2-Aminoacetyl)-1-[3,5- Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin (110 mg).
  • Smp..: 110-120ºC
  • [α] : -4.4º (C = 1.0, MeOH)
  • IR (Nujol): 3600-3100, 1634, 1277, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 2.60-5.20 (13H, m); 6.55-8.30 (8H, m); 10.87 (1H, br s)
  • Masse: 513 (M + 1), 456
    • Beispiel 45:
  • Die folgende Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 44 erhalten.
    • (2)-4-(4-Aminobenzoyl)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin
  • IR (Substanz): 3330, 3000, 2910, 1625-1600,1515 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,60-3,64 (5H, m); 3,80-4,40 (4H, m); 4,79-5,70 (2H, m); 6,43-8,40 (12H, m); 10,85 (1H, s)
  • Masse: 575 (M + 1)
    • Beispiel 46
  • Eine Lösung von 4 N Salzsäure in Ethylacetatlösung (1,5 ml) wurde tropfenweise bei 0ºC zu einer Lösung von (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[(4- trityl-1-piperazinyl)carbonyilmethyl]piperazin (480 mg) in Ethylacetat (5 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei derselben Temperatur während einer Stunde gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Wässrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung (20 ml) wurde zu der Reaktionsmischung gegeben, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch Säulenchromatograpie auf Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Dichlormethan und Methanol (5 : 1) gereinigt und mit 4 N Salzsäure in Dioxanlösung behandelt und ergab (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1Hindol-3-yl-methyl)-4-[(1-piperazinyl)carbonylmethyl]piperazin-Dihydrochlorid (250 mg).
  • Smp..: 210-218ºC
  • [α] : -25.6º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3650-3100, 2700-2000, 1645, 1275, 1174, 1130, 902 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3.00-5.20 (20H, m); 6.60-8.30 (8H, m); 9.73 (2H, br s); 10.99 (1H, s)
  • Masse: 582 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 47
  • Eine Mischung von (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-(2-chloroacetyl)-2-(1Hindol-3-yl-methyl)piperazin (730 mg), Kaliumphthalimid (260 mg) in Dimethylformamid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur während 7 Stunden gerührt und dann in wässrige Natriumchloridlösung (100 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde in Toluol (7 ml) gelöst und filtriert. Zum Filtrat wurde n-Hexan (35 ml) gegeben, und alles wurde während 10 Minuten gerührt. Das resultierende Pulver wurde durch Filtration isoliert, mit Ethylether gewaschen und getrocknet und ergab (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)-benzoyl]-2-(1H-indol-3- yl)-methyl)-4-(phthalimidonaethylcarbonyl)piperazin (500 mg).
  • Smp..: > 220ºC
  • [α] : -1.2º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3500-3200, 1772, 1708, 1647, 1275, 1183, 1131, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.50-5.20 (11H, m); 6.60-8.30 (12H, m); 10.83-10.94 (1H, m)
  • Masse: 643 (M + 1)
    • Beispiel 48
  • Eine Mischung von (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin (150 mg), Acrylamid (24 mg) in Toluol (1,5 ml) wurde bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt und dann während fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von zusätzlichem Acrylamid (24 mg) wurde die gesamte Mischung während drei Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter reduziertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (10 : 1) gereinigt und ergab (2R)-1-[3,5- Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-(2-carbamoylethyl)-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin (89 mg).
  • Smp..: 80-100ºC
  • [α] : +3.6º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3600-3100, 1673, 1636, 1276, 1170, 1130, 900 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.00-4.90 (13H, m); 6.60-8.20 (10H, m); 10.84 (1H, s)
  • Masse: 527 (M + 1), 456
    • Beipiel 50
  • Die folgenden Piperazinderivate (Tabelle 1) wurden auf die gleiche Weise wie bei jeder Beispielnummer hergestellt, die in der "Prozess"-Spalte definiert ist. Die physikalischen Eigenschaften der Zielverbindungen sind im Anschluß an die Tabelle gezeigt. Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung)
  • Physikalische Eigenschaften der Verbindungen von Beispiel 50:
    • Beispiel 50-1)
  • IR (Nujol): 3260-3170, 1635 cm&supmin;¹
  • (DMSO-d&sub6;, δ): 1.40-1.94 (4H, m): 2.80-5.20 (13H, m); 2.90, 2.92 (3M, 2 s); 6.60-8.30 (9H, m); 10.95 (1H, s); 10.86-11.32 (1H, m)
  • Masse: 605 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-2)
  • IR (Nujol): 3230, 2570, 1638, 1596 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.90-2.20 (2H, m); 3.00-5.20 (13H, m); 6.59-8.40 (12H, m); 8.98-9.13 (1H, a); 10.96 (1H, s); 10.95-11.34 (1H, m)
  • Masse: 662 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-3)
  • IR (Nujol): 3260, 2560, 1697, 1635 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.07-1.23 (3H, m); 1.70-2.05 (2H, m); 2.95-5.18 (15H, m); 6.60-8.30 (9H, m); 10.96 (1H, s); 11.00-11.38 (1H, m)
  • Masse: 585 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-4)
  • IR -(Nujol): 3230, 2560, 1635, 1574, 1531 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.82-2.18 (2H, m); 2.94-5.24 (13H, m); 6.57-8.29 (13H, m); 8.63-8.80 (1H, m); 10.96 (1H, s); 10.86-11.27 (1H, m)
  • Masse: 617 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-5)
  • IR (Nujol): 3240, 2560, 1734, 1685, 1635, 1523 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.28 (3H, t, J = 7.06 Hz); 1.75-2.14 (2H, m); 2.88-4.16, 4.49-4.67, 5.02-5.21 (13H, m); 4.24 (2H, q, t = 7.06 Hz); 6.57-8.29 (8H, m); 9.11 (12, m); 10.96 (1H, s); 11.03-11.35 (1H, m)
  • Masse: 613 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-6)
  • IR (Nujol): 3350-3200, 1636 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.89-2.08 (2H, m); 2.70-2.94 (2H, m) 2.94-4.15, 4.50-4.68, 5.00-5.20 (11H, m); 6.57-8.31 (14H, m); 10.96 (1H, s); 11.05-11.40 (1H, m)
  • Masse: 653 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-7)
  • IR (Nujol): 3150, 1601 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.82-2.14 (2H, m); 2.92, 2.94 (3H, s); 2.96-4.17, 4.50-4.70, 5.04-5.20 (13H, m); 6.60-8.28 (9H, m); 10.94 (1H, s); 11.25, 11.40 (1H, br s)
  • Masse: 591 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-8)
  • IR (Nujol): 3240, 1677, 1635, 1538 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.85-2.20 (2H, m); 2.62 (3H, s); 3.00- 4.23, 4.49-4.67, 5.05-5.21 (1 3H, m); 6.12-8.27 (12H, m); 8.91 (1H, m); 10.94 (1H, s); 11.04-11,37 (1H, m)
  • Masse: 659 (M + 1) (frei)
    • Beispiel: 50-9)
  • IR (Nujol): 3250, 1638 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.82-2.24 (2H, m); 2.90-5.20 (13H, m); 6.55-8.28 (12H, m); 8.90-9.10 (1H, m); 10.96 (1H, s); 10.84-11.34 (1H, m)
  • Masse: 642 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-10)
  • IR (Nujol): 3230, 1634 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.87-2.20 (2H, m); 2.94-5.24 (13H, m); 6.56-8.29 (12H, m); 8.66-8.88 (1H, m); 10.96 (1H, s); 10.90-11.33 (1H, m)
  • Masse: 63 5 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-11)
  • IR (Nujol): 3240, 2710-2570, 1630, 1540 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.89-2.20 (2H, m); 3.00-5.20 (13H, m); 3.83 (3H, s); 6.59-8.26 (14H, m); 10.95 (1H, s); 10.84-11.28 (1H, m)
  • Masse: 670 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-12)
  • IR (Nujol): 3250, 1634 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.98, 3.01 (3H, 2 s); 2.60-5.18 (13H, m); 6.54-8.25 (9H, m); 10.95 (1H, s); 11.12-11.52 (1H, m)
  • Masse: 577 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-13)
  • IR (Substanz): 3240, 3040, 2910, 1653-1612 cm&supmin;¹)
  • NMD (CDCl&sub3;, δ): 2,204,10 (13H, m); 6,77-8,44 (15H, m)
  • Masse: 603 (M + 1)
    • Beispiel 50-14)
  • IR (CHCl&sub3;) 3270, 2990, 2920, 2220, 1714, 1661-1610 cm&supmin;¹
  • Nil (DMSO-d&sub6;, δ): 2.20-3.45, 3.70-4.00, 4.26-4.44, 4.85-5.05 (11H, m); 6.55-8.24 (8H, m); 10.87 (1H, s)
  • Masse: 495 (M + 1)
    • Beispiel 50-15)
  • IR (Substanz): 3280, 2230, 1664, 1626 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,64-2,44 (4H, m); 2,54-4,97 (11H, m); 6,56-8,25 (8H, m); 10,86 (1H, s)
  • Masse: 523 (M + 1)
    • Beispiel 50-16)
  • IR (Substanz): 3270, 2920, 1766, 1703, 1667, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,70-2,45 (4H, m); 2,784,92 (11H, m); 6,54-8,22 (12H, m); 10,83 (1H, s)
  • Masse: 643 (M + 1)
    • Beispiel 50-17)
  • IR (CHCl&sub3;): 3300, 2920, 1766, 1706, 1627 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.35-1.82 (4H, m); 1.85-2.44 (2H, m); 2.70-4.35, 4.76-4.94 (11H, m); 6.56-8.22 (12H, m); 10,84 (1H, s)
  • Masse: 657 (M + 1)
    • Beispiel 50-18)
  • IR (Substanz): 3280, 2910, 2210, 1740, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,20-5,06 (11H, m); 6,54-8,24 (8H, m); 10,89 (1H, s); 10,75-11,03 (1H, m)
  • Masse: 495 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-19)
  • IR (Nujol): 3360-3230, 2710-2230, 1635 cm&supmin;¹;
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.00-2.27 (2H, m); 2.58-2.80 (2H, m); 2.96-5.19 (11H, m); 6.56-8.28 (8H, m); 10.94 (1H, s); 11.36-11.73 (1H, m)
  • Masse: 523 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-20)
  • IR (Nujol): 3450, 1635 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.96-2.28 (2H, m); 2.75-5.22 (13H, m); 6.56-8.30 (11H, m); 10.96 (1H, s); 11.54-11.88 (1H, m)
  • Masse: 513 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-21)
  • IR (Nujol): 3340, 1635 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.50-2.00 (4H, m); 2.68-5.20 (13H, m); 6.56-8.28 (11H, m); 10.96 (1H, s); 11.54 (1H, br s)
  • Masse: 527 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-22)
  • IR (Nujol): 3270, 1637, 1595 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.68-2.10 (2H, m); 3.00-3.74, 4.02- 4.19, 4.49-4.68, 5.05-5.20 (13H, m); 5.43-8.28 (14H, m); 8.75, 8.81 (1H, s); 10.95 (1H, s); 10.72-11.00 (1H, m)
  • Masse: 632 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-23)
  • IR (Substanz): 3250, 2980, 2900, 1714, 1625, 1575 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,87-5,03 (9H, m); 3,89 (3H, s); 6,45-8,26 (12H, m); 10,78, 10,89 (1H, br s)
  • Masse: 618 (M + 1)
    • Beispiel 50-24)
  • IR (Substanz): 3330-3220, 2960, 1612, 1540 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,83-4,43 (10H, m); 6,54-8,22 (12H, m); 10,88 (1H, s)
  • Masse: 605 (M + 1)
    • Beispiel 50-26)
  • IR (Substanz): 3260, 2920, 2850, 1626 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz); 1.10-1.63 (4H, m); 2.85 (3H, s); 2.69-5.05 (11H, m); 6.57-8.30 (8H, m); 10.88 (1H, s)
  • Masse: 569 (M + 1)
    • Beispiel 50-27)
  • [α]D²¹: -4,6º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3300, 1630, 1430, 1275 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,20-4,90 (11H, m); 3,13 (3H, s); 3,71 (3H, s); 6,60-8,20 (8H, m); 10,86 (1H, s)
  • Masse: 557 (M + 1)
    • Beispiel 50-28)
  • [α]D²¹ = -7,0º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3150, 2550, 2440, 2325, 1640, 1430, 1355, 1275 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,0-5,20 (15H, m); 3,60 (3H, s); 6,17-8,23 (8H, m); 10,97 (1H, s); 11,3 (1H, br s)
  • Masse: 571 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-29)
  • [α]D²&sup0;: -14,7º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3260, 1625, 1430, 1350, 1275 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,60-4,95 (23H, m); 2,16 (3H, s); 6,6-8,19 (8H, m); 10,87 (1H, s)
  • Masse: 624 (M + 1)
    • Beispiel 50-30)
  • [α]D²&sup0;: -10,5 (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3260, 1650, 1630, 1570, 1430, 1350, 1275 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,63-4,90 (15H, m); 2,59 (2H, d); 6,15-8,20 (9H, m); 10,87 (1H, s)
  • Masse: 555 (M + 1)
    • Beispiel 50-31)
  • [α]D²&sup0;: -6,2º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3250, 1670, 1625, 1430, 1350, 1275 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,0-4,85 (9H, m); 2,97 (2H, s); 3,63 (3H, s); 6,63-8,18 (8H, m); 10,86 (1H, s); 11,15 (1H, s)
  • Masse: 543 (M + 1)
    • Beispiel 50-32)
  • [α]D²¹: -18,9º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3300, 1690, 1625, 1525, 1430, 1345, 1275 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,2-4,93 (11H, m); 6,54-8,48 (13H, m); 10,83 (1H, s)
  • Masse: 619 (M + 1)
    • Beispiel 50-33)
  • [α]D²¹: -34,8º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3350, 1620, 1590, 1440, 1275 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,1-4,96 (11H, m); 5,94-8,26 (13H, m); 10,82 (1H, s)
  • Masse: 589 (M + 1)
    • Beispiel 50-34)
  • [α]D³&sup0;: -18,9 (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3400, 1685, 1625, 1365, 1275 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,99 (3H, s); 2,10-4,93 (11H, m); 6,53-8,28 (12H, m); 10,81 (1H, s)
  • Masse: 667 (M + 1)
    • Beispiel 50-35)
  • IR (Nujol): 3350-3200, 2710, 1624 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.77-2.10 (2H, m); 2.28-5.18 (13H, m); 2.74, 2.76 (6H, 2 s); 6.55-8.24 (8H, m); 10.51 (1H, br s); 10.93 (1H, s)
  • Masse: 569 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-36)
  • IR (Substanz): 3300, 1720, 1630, 1430, 1275 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,1-1,32 (6H, m); 2,24,93 (13H, m); 6,57-8,21 (8H, m); 10,84 (1H, s)
  • Masse: 556 (M + 1)
    • Beispiel 50-37)
  • [α]D²&sup0;: -23,3º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3300, 1730, 1640, 1460, 1375, 1280 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,4-1,6 (3H, m); 2,8-5,1 (10H, m); 6,6-8,26 (8H, m); 10,93 (1H, s)
  • Masse: 528 (M + 1)
    • Beispiel 50-38)
  • IR (Substanz): 3250, 1670, 1625, 1275 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,04-1,25 (3H, m); 2,16-4,90 (10H, m); 3,61 (3H, s); 6,60-8,27 (8H, m); 10,84 (1H, s); 11,09 (1H, s)
  • Masse: 557 (M + 1)
    • Beispiel 50-39)
  • [α]D¹&sup9;: -8,8º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3300, 1680, 1630, 1280 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,0-1,2 (3H, m); 2,10-4,93 (10H, m); 6,6-8,24 (8H, m); 10,83 (1H, s)
  • Masse: 527 (M + 1)
    • Beispiel 50-40)
  • [α]D¹&sup9;: -16,5 (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3300, 1630, 1460, 1370, 1275 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,94-1,15 (3H, m); 2,15-5,0 (18H, m); 6,6-8,2 (8H, m); 10,88 (1H, s); 11,30 (1H, br s)
  • Masse: 610 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-42)
  • Smp..: 194-198ºC (Zers.)
  • [α] : -11.2º (C = 0.5, DMF)
  • IR (Nujol): 3700-3150, 3000-2100, 1726, 1637, 1274, 1131 896 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.80-4.40 (24H, m); 6.50-8.20 (8H, m); 10.85 (1H, s)
  • Masse: 610 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-48)
  • [α]D²&sup0;: -11,0º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Nujol): 3350, 3150, 2650, 2450, 2300, 1635, 1270 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,60-4,93 (26H, m); 6,60-8,66 (8H, m); 9,18 (1H, s); 10,87 (1H, s)
  • Masse: 639 (M + 1)
    • Beispiel 50-49)
  • IR (Nujol): 3200, 1626 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.86-2.12 (7H, m); 2.34-2.59 (4H, m); 2.82-5.20 (15H, m); 6.60-8.28 (13H, m); 10.96 (1H, s); 10.87-11.35 (1H, m)
  • Masse: 699 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-50)
  • IR (Nujol): 3350-3210, 2550-2500, 1635 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.76-2.20 (2H, m); 2.37-2.66 (2H, m); 2.80-5.20 (19H, m); 6.59-8.30 (13H, m); 10.97 (1H, s); 10.87-11.55 (2H, m)
  • Masse: 686 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-51)
  • IR (Nujol): 3350-3250, 2580, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0.95-2.20 (12H, m); 2.76-5.20 (22H, m); 6.54-8.30 (8H, m); 10.96 (1H, s); 10.79-11.17 (1H, m); 11.42 (1H, br s)
  • Masse: 692 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-52)
  • IR (Substanz): 3330, 2680, 1630, 1540 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,75-2,37 (4H, m); 2,76, 2,78 (6H, 2 s); 2,92-5,20 (15H, m); 6,55-8,47 (9H, m); 10,37 (1H, br s); 10,97 (1H, s); 11,15-11,57 (1H, br s)
  • Masse: 612 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-53)
  • IR (Nujol): 3200, 1626 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.20-1.67 (6H, m); 1.72-2.12 (2H, m); 2.23-2.52 (2H, m); 2.75-5.18 (15H, m); 6.57-8.27 (8H, m); 10.95 (1H, s); 10.80-11.36 (1H, m)
  • Masse: 609 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-54)
  • IR (Nujol): 3350-3230, 1640 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.92-2.14 (2H, m); 2.44-2.66 (2H, m); 2.96-5.20 (19H, m); 6.57-8.26 (12H, m); 10.97 (1H, s); 10.88-11.04 (2H, m); 11.36-11.65 (1H, m)
  • Masse: 687 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-55)
  • IR (Nujol): 3400-3220, 2550, 1625 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.29-2.26 (6H, m); 2.38-5.22 (18H, m); 6.58-8.30 (13H, m); 10.96 (1H, s); 10.79-11.30 (1H, m)
  • Masse: 685 (M + 1) (frei)
    • Beispiel: 50-56)
  • IR (Substanz): 3260, 2990, 2810, 1625 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,47-2,22 (9H, m); 2,58-4,96 (14H, m); 6,56-8,26 (23H, m); 10,85 (1H, s)
  • Masse: 852 (M + 1)
    • Beispiel 50-57)
  • IR (Nujol): 3330, 2700, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.80-2.23 (2H, m); 2.33-2.66 (2H, m); 2.90-5.20 (19H, m); 6.55-8.28 (8H, m); 9.20-9.80 (2H, m); 10.97 (1H, s); 10.86-11.63 (1H, m)
  • Masse: 610 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 50-58)
  • Smp..: 180-185ºC
  • [α]D³&sup0;: -21,3º (C = 1,0, MeOH)
    • Beispiel 52
  • Die folgenden Piperazinderivate (Tabelle 3) wurden auf dieselbe Weise wie bei jeder Beispielsnummer hergestellt, die in der "Prozeß"-Spalte definiert ist. Die physikalischen Eigenschaften der Zielverbindungen sind im Anschluß an die Tabelle gezeigt. Tabelle 3
  • Physikalische Eigenschaften der Verbindungen von Beispiel 52:
    • Beispiel 52-1)
  • [α]D¹&sup8;: +8,7º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3260, 1635, 1540, 1420, 1310 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,74-5,07 (11H, m); 6,57-8,59 (13H, m); 10,91 (1H, s)
  • Masse: 563 (M + 1)
    • Beispiel 52-2)
  • [α]D¹&sup9; -25,1º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3250, 1690, 1640, 1600; 1430, 1340-1270 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,85-5,13 (11H, m); 6,57-8,44 (9H, m); 10,33-10,96 (2H, m)
  • Masse: 561 (M + 1)
    • Beispiel 52-4)
  • [α]D¹&sup8;: +10,1º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3250, 1640, 1600, 1490, 1425 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,83-5,14 (11H, m); 2,94 (6H, s); 6,52-7,84 (13H, m); 10,85 (1H, s)
    • Beispiel 52-5)
  • [α]D¹&sup8;: -43,7º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3400, 3250, 1640, 1600, 1430, 1330 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,86-5,10 (11H, m); 3,0 (3H, s); 6,64-7,88 (12H, m); 10,2-10,4 (1H, m); 10,85 (1H, s)
  • Masse: 611 (M + 1)
    • Beispiel 52-6)
  • [α]D¹&sup8;: -27,2º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3275, 1680, 1640, 1600, 1560, 1425 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,08 (3H, s); 2,8-5,09 (11H, m); 6,6-8,11 (14H, m); 10,83 (1H, s)
  • Masse: 575 (M + 1)
    • Beispiel 52-7)
  • IR (Substanz): 3300, 1640, 1600, 1460, 1420 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,64-5,1 (14H, m); 6,55-7,83 (14H, m); 10,85 (1H, s)
  • Masse: 547 (M + 1)
    • Beispiel 54
  • Die folgenden Piperazinderivate (Tabelle 5) wurden auf die gleiche Weise wie bei jeder Beispielsnummer hergestellt, die in der "Prozeß"-Spalte definiert ist. Die physikalischen Eigenschaften der Zielverbindungen sind im Anschluß an die Tabelle gezeigt. Tabelle 5 Tabelle 5 (Fortsetzung)
  • Physikalische Eigenschaften der Verbindungen von Beispiel 54:
    • Beispiel 54-1)
  • IR (Substanz): 3100-2700, 1635, 1490, 1430, 1380, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,0-2,4 (2H, m); 2,8-3,8 (8H, m); 4,0-5,2 (1H, m); 6,8-8,2 (13H, m)
  • Masse: 563 (M + 1)
    • Beispiel 54-2)
  • Smp.: 150-165ºC
  • IR (Nujol): 3400, 2200-2700, 1635, 1440, 1360 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3.0-4.3 (9H, m); 4.5-5.2 (2H, m); 6.9-7.3 (2H, m); 7.4-8.3 (10H, m)
  • Masse: 563 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 54-3)
  • IR (Substanz): 3300, 2700-3100, 1630, 1430, 1370, 1350 cm&supmin;¹
  • Masse: 473 (M + 1)
    • Beispiel 54-4)
  • Smp.: 60-63ºC
  • [α] : -25.2º (C = 1.0, MeOH)
  • IR (Nujol): 1635, 1605, 1450, 1350, 1315 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 2.8-5.4 (9H, m); 6.8-8.3 (15H, m)
  • Masse: 603 (M + 1), 575,473
    • Beispiel 54-5)
  • Smp.: 124-130ºC
  • [α] : +4.0º (C = 0.05, MeOH)
  • IR (Nujol): 3300, 2300-2600, 1635, 1430, 1360 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.0-2.3 (2H, m); 2.6-2.8 (2H, m); 3.0-4.0 (11H, m); 4.2-5.3 (1H, m); 7.0-7.6 (9H, m); 7.8-8.4 (4H, m); 11.0-11.6 (1H, m)
  • Masse: 591 (M + 1), 563
    • Beispiel 55
  • Die folgenden Piperazinderivate (Tabelle 6) wurden auf dieselbe Weise hergestellt wie bei jeder Beispielsnummer, die in der "Prozeß"-Spalte definiert ist. Die physikalischen Eigenschaften der Zielverbindungen sind im Anschluß an die Tabelle gezeigt. Tabelle 6
  • Physikalische Eigenschaften der Verbindungen von Beispiel 55:
    • Beispiel 55-1)
  • [α]D¹&sup9; : 43,2º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3400, 3300, 1630, 1440, 1275 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,09-1,32 (3H, m); 2,35-4,8 (10H, m); 6,52-8,45 (10H, m); 10,69 (1H, s)
  • Masse: 560 (M + 1)
    • Beispiel 55-2)
  • Smp.: 157-159ºC
  • IR (Nujol.): 3260, 1625, 1600, 1460, 1280 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 9.3-1.18 (3H, m); 2.6-4.85 (8H, m); 6.65-8.4 (9H, m); 10.86 (1H, s)
  • Masse: 470 (M + 1)
    • Beispiel 55-3)
  • [α]D¹&sup9;: 107,3º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3250, 1630, 1610, 1430, 1340, 1280 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,86-1,4 (3H, m); 2,88-5,16 (10H, m); 6,6-8,86 (12H, m); 10,92 (1H, d, J = 14 Hz)
  • Masse: 601 (M + 1)
    • Beispiel 55-5)
  • [α]D²&sup0;: 107,5º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3260, 1680, 1625, 1425, 1350, 1275 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,9-1,2 (3H, m); 2,56 (3H, s); 2,7-4,9 (8H, m); 6,86-8,2 (12H, m); 10,8 (1H, s)
  • Masse: 616 (M + 1)
    • Beispiel 56
  • Die folgenden Piperazinderivate (Tabelle 7) wurden auf dieselbe Weise wie bei jeder Beispielsnummer hergestellt, die in der "Prozeß"-Spalte definiert ist. Die physikalischen Eigenschaften der Zielverbindungen sind im Anschluß an die Tabelle gezeigt. Tabelle 7
  • Physikalische Eigenschaften der Verbindungen von Beispiel 56:
    • Beispiel 56-1)
  • [α]D¹&sup9;: -9,6º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3250, 1655, 1625, 1430, 1275 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,12 (3H, d, J = 7 Hz); 2,35-4,82 (10H, m); 6,57-8,40 (10H, m); 10,74 (1H, s)
  • Masse: 560 (M + 1)
    • Beispiel 56-2)
  • IR (Substanz): 3250, 1620, 1430, 1350, 1275 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,13 (3H, s); 1,68-3,55 (8H, m); 4,46 (1H, br s); 6,72-8,48 (8H, m); 10,86 (1H, s)
  • Masse: 470 (M + 1)
    • Beispiel 56-3)
  • [α]D¹&sup9;: +27,0º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3250, 1640, 1430, 1280 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,1-1,4 (3H, m); 2,8-5,1 (10H, m); 6,6-8,94 (12H, m); 10,90 (1H, d, J = 14 Hz)
  • Masse: 601 (M + 1)
    • Beispiel 56-4)
  • IR (Substanz): 3300, 1740, 1670, 1625, 1435, 1275 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,8-1,1 (3H, m); 2,6-4,8 (8H, m); 2,89 (3H, s); 3,70 (2H, s); 6,44-8,56 (8H, m); 10,84 (1H, s)
  • Masse: 542 (M + 1)
    • Beispiel 56-5)
  • Smp.: 245-247ºC
  • [α]D¹&sup8;: +3,1º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Nujol): 3425, 3300, 3150, 1675, 1625, 1460, 1270 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,8-1,1 (3H, m); 2,41-4,86 (10H, m); 6,57-8,22 (8H, m); 10,84 (1H, s)
  • Masse: 527 (M + 1)
    • Beispiel 58
  • Die folgenden Piperazinderivate (Tabelle 9) wurden auf dieselbe Weise wie bei jeder Beispielsnummer hergestellt, die in der "Prozeß"-Spalte definiert ist. Die physikalischen Eigenschaften der Zielverbindungen sind im Anschluß an die Tabelle gezeigt. Tabelle 9
  • Physikalische Eigenschaften der Verbindungen von Beispiel 58:
    • Beispiel 58-1)
  • [α] : +32.1º (C = 1.0, MeOH)
  • IR (Film): 3275, 163, 1430 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 2.8-5.1 (9H, m); 6.6-8.2 (15H, m); 10.9 (1H, s)
  • Masse: 586 (M + 1)
    • Beispiel 58-21
  • Smp.: > 240ºC
  • [α] : (0 = 1.0, MeOH)
  • (Nujol): 3440, 3300, 3150, 1675, 1625, 1460, 1270 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.09-4.93 (11H, m); 6.67-8.24 (8H, m); 10.83 (1H, s)
  • Masse: 513 (M + 1)
    • Beispiel 58-3)
  • IR (Substanz): 3300, 1740, 1625, 1435, 1275 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,28-4,91 (91 (9H, m); 2,51 (3H, s); 3,64 (2H, s); 6,6-8,2 (8H, m); 10,85 (1H, s)
  • Masse: 528 (M + 1)
    • Beispiel 60
  • Die folgenden Piperazinderivate (Tabelle 11) wurden auf dieselbe Weise wie bei jeder Beispielsnummer hergestellt, die in der "Prozeß"-Spalte definiert ist. Die physikalischen Eigenschaften der Zielverbindungen sind im Anschluß an die Tabelle gezeigt. Tabelle 11 Tabelle 11 (Fortsetzung)
  • Physikalische Eigenschaften der Verbindungen von Beispiel 60:
    • Beispiel 60-1)
  • IR (Nujol): 3200, 1620, 1610, 1320 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.4-4.9 (9H, m); 6.7-8.1 (8H, m); 10.a (13, s); 10.87 (1H, s)
  • Masse: 456 (M + 1)
    • Beispiel 60-2)
  • [α] : +54.1º (C = 1.0, MeOH)
  • IR (Film): 3250, 1620, 1430, 1340 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.1-4.8 (9H, m); 6.3-8.3 (8H, m); 10.88 (1H, s); 10.93 (1H, s)
  • Masse: 456 (M + 1)
    • Beispiel 60-3)
  • IR (Substanz): 3100-2700 (m); 1640, 1440, 1380, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.1-1.4 (3H, m); 1.6-1.8 (1H, m); 1.8-2.0 (1H, m); 2.2-2.4 (1H, m); 2.7-3.0 (1H, m); 3.1-5.0 (6H, m); 3.61 (3H, s); 6.8-8.5 (13H, m)
  • Masse: 574 (M + 1)
    • Beispiel 60-4)
  • Smp.: 130-131ºC (Zers.)
  • [α] : -0.4º (C = 0.5, MeOH)
  • IR (Nujol): 3350, 2700-2400, 1640, 1450, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.0-1.4 (33, m); 3.0-5.1 (10H, m); 3.65 (3H, s); 6.6-8.5 (13H, m); 11.2-11.6 (1H, m)
    • Beispiel 61
  • Zu einer gerührten Mischung von 4-(Dimethylamino)buttersäure-Hydrochlorid (70 mg) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (160 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurde unter Eiskühlung 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (80 mg) gegeben. Nach Rühren während 30 Minuten wurde bei derselben Temperatur eine Lösung von (2R)-1-[3,5- Bis(trifluoromethyl)-benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin (200 mg) in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan und wässrige Natriumbicarbonatlösung wurden zu der Reaktionsmischung gegeben, und dann wurde die organische Phase abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab (2R)-1-[3,5- Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-[4-(dimethylamino)butyryl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin (0,25 g).
  • IR (Substanz): 3270, 2920, 2860, 2820, 2770, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,52-1,83 (2H, m); 2,09, 2,10, 2,13 (6H, 3 s); 2,00-5,10 (13H, m); 6,53- 8,25 (8H, m); 10,89 (1H, s)
  • Masse: 569 (M + 1)
    • Beispiel 62
  • Cyclohexylisocyanat (0,06 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von (2R)-1-[3,5- Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin (0,2 g) in Dichlormethan (10 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren während 4 Stunden wurde Dichlormethan (10 ml) und Wasser (5 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Dichlormethan und Methanol (98 : 2) gereinigt und ergab (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-cyclohexylcarbamoyl-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin (0,18 g).
  • IR (Substanz): 3280, 2920, 2840, 1622, 1525 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,00-1,90 (10H, m); 2,76-4,90 (10H, m); 6,13-8,23 (9H, m); 10,87 (1H, s)
  • Masse: 581 (M + 1)
    • Beispiel 63
  • Zu einer gerührten Lösung von (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3- yl-methyl)piperazin (400 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (140 mg) bei Raumtemperatur gegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht gerührt.
  • Zusätzliches 1,1'-Carbonyldiimidazol (70 mg) wurde zu der Mischung gegeben und dann während einer Stunde gerührt. Nach Entfernung des Dichlormethans unter reduziertem Druck wurde N-Methylpropylamin (1 g) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden und dann bei der Rückflußtemperatur während 12 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurden Dichlormethan und Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit wässriger 5N Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Dichlormethan und Methanol (99 : 1) gereinigt und ergab (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(N-methyl-N-propylcarbamoyl)piperazin (0,18 g).
  • IR (Substanz): 3260, 2950, 2910, 2850, 1628 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0.83 (3H, t, J = 7.2 Hz); 1.38-1.67 (2H, m); 2.85 (3H, s); 2.69-5.04 (11H, m); 6.58- 8.29 (8H, m); 10.86 (1H, s)
  • Masse: 555 (M + 1)
    • Beispiel 64
  • Eine Mischung von (2R)-4-(trans-Cinnamoyl)-1-(3-formylamino-5-(trifluoromethyl)- benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin (280 mg) und wässriger 10%iger Salzsäure (I ml) in Methanol (10 ml) wurde bei Raumtemperatur während 6 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Das resultierende Pulver wurde durch Filtration isoliert und getrocknet und ergab (2R)-1-[3-Amino-5-(trifluoromethyl)benzoyl]-4-(transcinnamoyl)-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin-Hydrochlorid (280 mg).
  • [α]D¹&sup8; : -22,8º (C = 1,0, MeOH)
  • IR (Substanz): 3250, 2850, 2050, 1635, 1600, 1430, 1335 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,78-5,54 (14H, m); 6,67-7,85 (13H, m); 10,89 (1H, s)
  • Masse: 533 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 65
  • Salzsäure (0,22 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Mischung von (2R)-1- [3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-(N-(2-hydroxybenzyliden)-2-aminoethyl]-2-(1H-indol-3- yl-methyl)-piperazin (0,80 g), Ethylacetat (12 ml) und Methanol (6 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 50ºC während 4,5 Stunden gerührt und dann im Vakuum konzentriert und ergab ein Öl. Das Öl wurde mit 4 N Salzsäure in Dioxanlösung (0,3 ml) behandelt und ergab (2R)-4-(2- Aminoethyl)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin- Dihydrochlorid (0,57 g).
  • IR (Substanz): 3340, 2930, 1625 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,92-5,20 (13H, m); 6,48-8,85 (11H, m); 10,98 (1H, s); 11,52-11,90 (1H, m)
  • Masse: 499 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 66
  • Natriumazid (0,21 g) wurde zu einer gerührten Mischung von (2R)-1-[3,5- Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-(cyanomethyl)-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin (0,32 g) und Ammoniumchlorid (0,17 g) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 115ºC während 16 Stunden gerührt. Zusätzliches Natriumazid und Ammoniumchlorid wurden zu der Reaktionsmischung gegeben, bis das Ausgangsmaterial verbraucht war. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in eiskaltes Wasser gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Niederschlag wurde mit 4 N Salzsäure in Dioxanlösung behandelt und ergab (2R)-1-[3,5- Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-(1H-tetrazol-5-yl-methyl)piperazin- Hydrochlorid (0,19 g).
  • IR (Nujol): 3280, 2700-2300, 1635 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.75-5.12 (11H, m); 6.54-8.30 (8H, m); 10.94 (1H, s)
  • Masse: 538 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 67
  • Zu einer gerührten Mischung von (2R)-4-(3-Aminopropyl)-1-[3,5- bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)piperazin (0,20 g) und Triethylamin (0,06 ml) in Tetrahyrdofuran (10 ml) wurde unter Eiskühlen 4-Nitrophenylchloroformiat (0,08 g) gegeben. Nach 35 Minuten wurde der resultierende Niederschlag abfiltriert. Zum Filtrat wurde bei Raumtemperatur Triethylamin (0,06 ml) und 30% Methylamin in Ethanol (0,05 ml) gegeben. Nach Rühren während einer Stunde und 40 Minuten wurde zusätzliches 30% Methylamin in Ethanol (0,05 ml) zu der Reaktionsmischung gegeben und dann während 45 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan und Methanol (100 : 3) gereinigt. Das Eluat wurde mit 4N Salzsäure in Dioxanlösung behandelt und ergab (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-[3-(3-methylureido)propyl]piperazin-Hydrochlorid (0,08 g).
  • IR (Nujol). 3240, 2580, 1633 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.72-2.03 (2H, m); 2.55, 2.56 (3H, 2 s); 2.92-5.21 (15H, m); 6.60-8.29 (8H, m); 10.97 (1H, s); 11.12-11.45 (1H, m)
  • Masse: 570 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 69
  • Zu einer gerührten Lösung von (2R)-2-(Benzo[b]thiophen-3-yl-methyl)-4-benzyl-1-[3,5- bis(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin (0,75 g) in Dichlormethan (8 ml) wurde bei der Eisbadtemperatur tropfenweise 1-Chloroethylchloroformiat (0,19 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur während einer Stunde und dann bei der Rückflußtemperatur während 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck verdampft. Methanol (5 ml) wurde zum Rückstand gegeben, und die gesamte Mischung wurde unter Rückfluß während einer Stunde erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen wässriger Natriumbicarbonatlösung (10 ml) und Ethylacetat (20 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit 4 N Salzsäure in Ethylacetatlösung behandelt und ergab (2R)- 2-(Benzo[b]thiophen-3-yl-methyl)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-Hydrochlorid (0,69 g).
  • Smp.: 145-155ºC
  • [α] : +5.38º (C = 0.13, MeOH)
  • IR (Nujol): 3300, 2900-2400, 1625, 1430, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3.0-4.0 (9H, m); 4.2-4.3 (1H, m); 7.0-8.4 (8H, m); 9.5-10.2 (1H, m)
  • Masse: 473 (M + 1) (frei)
    • Beispiel 72
  • Zu einer Mischung von (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-(3-carboxypropyl)-2- (1H-indol-3-yl-methyl)piperazin (180 mg), 4-Piperidinopiperidin (56 mg) und 1- Hydroxybenzotriazolhydrat (45 mg) in Dichlormethan (4 ml) wurde bei der Eisbadtemperatur 1- (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (64 mg) gegeben. Nach Rühren während 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufgewärmt und während 2 Stunden und 40 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde schrittweise mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Dichlormethan und Methanol (10 : 1) gereinigt und ergab (2R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-[3-(4,1'- bipiperidin-1-yl-carbonyl)propyl]-2-(1H-indol-3-yl)methyl)piperazin, das durch Behandlung mit 4N Salzsäure in Dioxanlösung in das entsprechende Dihydrochloridsalz (0,18 g) umgewandelt wurde.
  • IR (Nujol): 3350, 2630, 1626 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.17-2.24 (12H, m); 2.34-5.22 (22H, m); 6.57-8.29 (8H, m); 10.22-10.60 (1H, m); 10.97 (1H, s); 10.83-11.57 (1H, m)
  • Masse: 692 (M + 1) (frei)

Claims (8)

1. Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
wobei
X Carbonyl ist;
Y eine Bindung oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen ist;
R¹ Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halo(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0; Aryloxy, Nitro, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoylamino oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkansulfonylamino ist;
R² eine aromatische Hetero(mono- oder bi)cyclische Gruppe ist, die ein Stickstoff- oder Schwefelatom enthält, welche durch einen Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt wird aus der aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl und Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino (C&sub1;-C&sub6;)-alkyl bestehenden Gruppe;
R³ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist;
R&sup4; (i) eine Gruppe der Formel -SO²-R&sup5; ist, wobei R (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist
(ii) eine Gruppe der Formel -C-CH&sub2;- R&sup6; ist,
NH
wobei R&sup6; (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl ist,
oder
(iii) eine Gruppe der Formel -A-Z ist, wobei A eine Bindung, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen oder (C&sub2;-C&sub6;)Alkenylen ist,
Z Wasserstoff;
Nitril;
Amino;
Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl;
(C&sub1;-C&sub6;)Aryl;
C&sub6;-C&sub1;&sub0; Aryloxy;
Carboxy;
(C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl, welches durch C&sub6;-C&sub1;&sub0;Aryl substituiert sein kann;
(C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl, welches durch einen Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt wird aus der aus C&sub6;-C&sub1;&sub0; Aryl, Halo(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl, C&sub6;-C&sub1;&sub0; Aryloxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, Halogen, Amino, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino,
(C&sub1;-C&sub6;)Aroylamino,
Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl und aromatischer Hetero(mono- oder bi)cyclischer Gruppe, enthaltend ein Stickstoffatom bestehenden Gruppe;
Halo(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbonyl;
Cyclo (C&sub3;-C&sub6;)alkylcarbonyl;
(C&sub2;-C&sub6;)Alkenoyl, welches durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der aus (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl, Dihalo(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl, C&sub6;-C&sub1;&sub0; Aroyl, Cyclo(C&sub3;- C&sub6;)alkyl und aromatischer Hetero(mono- oder bi)cyclischer Gruppe, enthaltend ein Stickstoffatom bestehenden Gruppe ausgewählt wird;
C&sub6;-C&sub1;&sub0;Ar(C&sub2;-C&sub6;)alkinoyl;
durch die Formel
dargestelltes Carbamoylderivat
wobei R&sup4;d und R&sup4;e unabhängig voneinander Wasserstoff; (C&sub1;-C&sub6;)Allcyl, welches durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der aus C&sub6;-C&sub1;&sub0;Aryl, Halo(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, Hydroxy, Carbamoyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;Ar(C&sub1;- C&sub6;)alkoxycarbonyl, Di(C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, gesättigter heterocyclischer Gruppe, enthaltend ein Stickstoffatom, Carboxy, Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl und aromatischer Hetero(mono)cyclischer Gruppe, enthaltend ein Stickstoffatom bestehenden Gruppe ausgewählt wird; oder gesättigte heterocyclische Gruppe, enthaltend zwei Stickstoffatome, substituiert durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl sind, oder R&sup4;d und R&sup4;e gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, die ein oder zwei Stickstoffatom(e) enthält, welche durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituent(en) substituiert sein kann, ausgewählt aus der aus C&sub6;-C&sub1;&sub0; Aryl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Carbamoyl, Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl, Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyanoylamino, Oxo, (C&sub1;- C&sub6;)Alkoxycarbonyl, gesättigter heterocyclischer Gruppe, enthaltend ein Stickstoffatom, und aromatischer hetero(mono)cyclischer Gruppe, enthaltend ein Stickstoffatom bestehenden Gruppe;
C&sub6;-C&sub1;&sub0; Aroyl, welches durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Stubstituent(en) substituiert sein kann, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus Carboxy, Cyano, Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxy, Amino, Di(C&sub1;&submin; C&sub6;)alkylamino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoylamino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkansulfonylamino, Nitro und (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl;
aromatische hetero(mono)cyclische Carbonylgruppe, enthaltend ein oder zwei Stickstoffatom(e); aromatische hetero(bi)cyclische Carbonylgruppe, enthaltend 1 Stickstoff oder Sauerstoffatom; oder gesättigte heterocyclische Carbonylgruppe, enthaltend ein Stickstoffatom, welches durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituent(en) substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl;
(C&sub1;-C&sub6;)Alkanoylamino;
(C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonylamino;
(C&sub1;-C&sub6;)Alkansulfonylamino;
C&sub6;-C&sub1;&sub0; Arylsulfonylamino;
hetero(mono- oder bi-)cyclische Gruppe, enthaltend ein Stickstoffatom ist;
und
n 0, 1 oder 2 ist;
vorausgesetzt, dass wenn n 2 ist, diese R¹ jeweils gleiche oder
verschiedene Gruppen sein können;
oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei
R¹ Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halo(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Phenyloxy, Nitro, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoylamino, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoylamino, oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkansulfonylamino ist;
Benzothienyl oder Indolyl ist, welches durch einen Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt wird aus der aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl und
Di(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl bestehenden Gruppe;
R&sup4; (i) eine Gruppe der Formel -SO²-R&sup5; ist, wobei R&sup5; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist
(ii) eine Gruppe der Formel -C-CH&sub2;- R&sup6; ist,
NH
wobei R&sup6; (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxyphenyl ist, oder
(iii) eine Gruppe der Formel - A - Z ist, wobei A eine Bindung,
(C&sub1;-C&sub6;)Alkylen oder (C&sub2;-C&sub6;)Alkenylen ist;
Z Wasserstoff;
Nitril;
Amino;
Cyclo (C&sub3;-C&sub6;)alkyl;
Phenyl;
Phenyloxy;
Carboxy;
(C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl, das durch Phenyl substituiert sein kann;
(C&sub1;-C&sub6;)Aklanoyl, das durch einen Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt wird aus der aus Phenyl, Halophenyl, Phenyloxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, Halogen, Amino, Di(C&sub1;-C&sub6;)- alkylamino und Benzoylamino bestehenden Gruppe;
Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl;
Halo(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbonyl;
Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkylcarbonyl;
(C&sub2;-C&sub6;)Alkenoyl, das durch einen Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt wird aus der aus Phenyl, Dihalophenyl, Benzoyl und Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl bestehenden Gruppe;
Phenyl(C&sub2;-C&sub6;)alkinoyl;
Carbamoylderivat, das durch die folgende Formel
dargestellt wird,
(wobei R&sup4;d und R&sup4;e unabhängig voneinander Wasserstoff; (C&sub1;- C&sub6;)Alkyl, das durch einen Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt wird aus der aus Phenyl, Halophenyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, Hydroxy, Carbamoyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl, Di(C&sub1;- C&sub6;)alkylamino, Carboxy und Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl bestehenden Gruppe; oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylpiperazinyl sind, oder R&sup4;d und R&sup4;e gemeinsam mit dem Stickstofffatom 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, 1- Piperazinyl oder 1-Homopiperazinyl bilden können, von denen jedes durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituent(en) substituiert sein kann, die ausgewählt werden aus Phenyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Carbamoyl, Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl, Carboxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkinoyl, (C&sub1;- C&sub6;)Alkanoylamino, Oxo, (C&sub1;-C&sub6;)-alkoxycarbonyl und Piperidyl bestehenden Gruppe);
Benzoyl, das durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene.
Substituenten) substituiert sein kann, die ausgewählt werden aus der aus Carboxy, Cyano, Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl, (C&sub1;- C&sub6;)Alkanoyloxy, Amino, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkanoylamino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkansulfonyamino, Nitro und (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl bestehenden Gruppe;
(C&sub1;-C&sub6;)Alkanoylamino;
(C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonylamino;
(C&sub1;-C&sub6;)Alkansulfonylamino;
Phenylsulfoylamino;
Pyridyl;
Indolyl;
Phthalimido ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, welche ausgewählt wird aus der aus
(1) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4- (carbamoylmethyl)piperazin,
(2) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[(4- cyclohexyl-1-piperazinyl)carbonylmethyl]piperazin,
(3) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-((4,1'- bipiperidin-1-yl)carbonylinethyl]piperazin,
(4) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[3-[(4- methyl-1-homopiperazinyl)carbonyl]propyl]piperazin,
(5) (2R)-1-[(3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-(4- acetylbenzoyl]piperazin und
(6) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-[4- (mesylamino)benzoyl]piperazin
bestehenden Gruppe; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
4. Verbindung nach Anspruch 2, welche (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2- (1H-indol-3-yl-methyl)-4-(N-(4-methyl-1-piperazinyl)carbamonylmethyl]- pigerazin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
wobei X, Y, R¹, R², R³, R&sup4; und n jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes, welches umfasst
(1) Umsetzung einer Verbindung der Formel:
oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel:
oder ihres reaktiven Derivats an der Imino-Gruppe oder eines Salzes davon zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
oder eines Salzes davon, wobei in den obigen Formeln X, Y, R¹, R², R³, R&sup4; und n jeweils wie oben definiert sind, und X¹ Carboxy oder ein reaktives Derivat davon oder Sulfo oder ein reaktives Derivat davon ist, oder
(2) Durchführung einer Eliminierungsreaktion der Imino-Schutzgruppe mit einer Verbindung der Formel:
oder eines Salzes davon zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
oder eines Salzes davon, wobei in den obigen Formeln
X, Y, R¹, R², R³ und n jeweils wie oben definiert sind, und R&sup4;a (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, oder
(3) Umsetzung einer Verbindung der Formel:
oder ihres reaktiven Derivats an der Imino-Gruppe oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel:
W-A&sub1;-Z
zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
oder eines Salzes davon, wobei in den obigen Formeln
X, Y, Z, R¹, R², R³, n jeweils wie oben definiert sind, A&sub1;(C&sub1;-C&sub6;)Alkylen oder (C&sub2;-C&sub6;)Alkenylen ist, und
W eine Abgangsgruppe ist, oder
(4) Umsetzung eines Verbindung der Formel:
oder ihres reaktiven Derivats an der Imino-Gruppe oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel:
X²-R&sup4;c
zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
oder eines Salzes davon, wobei in den obigen Formeln
X, Y, R¹, R², R³ und n jeweils wie oben definiert sind,
X² eine Abgangsgruppe ist, und
R&sup4;c (i) eine Gruppe der Formel -SO&sub2;-R&sup5;,
wobei R&sup5; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist,
(ii) eine Gruppe der Formel -C-CH&sub2;- R&sup6;
NH
ist, wobei R&sup6; (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl ist,
oder
(iii) Carboxy;
(C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl, das durch C&sub6;-C&sub1;&sub0; Aryl substituiert sein kann;
(C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl, das durch einen Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt wird aus der aus C&sub6;-C&sub1;&sub0; Aryl, Halo(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl, C&sub6;-C&sub1;&sub0; Aryloxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, Halogen, Amino, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino, (C&sub6;- C&sub1;&sub0;)Aroylamino,
Cyclo (C&sub3;-C&sub6;)Alkyl, und aromatischer hetero(mono- odez bi-)cyclischer Gruppe, enthaltend 1 Stickstoffatom bestehenden Gruppe;
Halo (C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbonyl;
Cyclo (C&sub3;-C&sub6;)alkylcarbonyl;
(C&sub2;-C&sub6;)Alkenoyl, das durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der aus C&sub6;-C&sub1;&sub0; Aryl, Dihalo(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl, C&sub6;-C&sub1;&sub0; Aroyl, Cyclo (C&sub3;- C&sub6;)Alkyl und aromatischer hetero(mono- oder bi-)cyclischer Gruppe, enthaltend ein Stickstoffatom bestehenden Gruppe ausgewählt wird;
C&sub6;-C&sub1;&sub0; Ar (C&sub2;-C&sub6;)alkinoyl:
Carbamoylderivat, dargestellt durch die Formel
(wobei R&sup4;d und R&sup4;e wie in Anspruch 1 definiert sind);
C&sub6;-C&sub1;&sub0; Aroyl, das durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene
Substituent(en) substituiert sein kann, die ausgewählt werden aus der aus Carboxy, Cyano, Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl, (C&sub1;- C&sub6;)Alkanoyloxy, Amino, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoylamino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkansulfonylamino, Nitro und (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl bestehenden Gruppe;
aromatische hetero(mono)cyclische Carbonyl-Gruppe, enthaltend ein oder zwei Stickstoffatom(e);
aromatische hetero(bi)cyclische Carbonyl-Gruppe, enthaltend ein Stickstoff oder Sauerstoffatom;
gesättigte heterocyclische Carbonyl-Gruppe, enthaltend ein Stickstoffatom, welche substituiert ist durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituent(en), ausgewählt aus der aus Hydroxy und (C&sub1;- C&sub6;)Alkoxycarbonyl bestehenden Gruppe ist; oder
(5) Umsetzung einer Verbindung der Formel:
oder ihres reaktiven Derivats an der Carboxy-Gruppe oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel:
oder eines Salzes davon zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
oder eines Salzes davon, wobei in den obigen Formeln
X, Y, R¹, R², R³, n, A, R&sup4;d und R&sup4;e jeweils wie oben definiert sind, oder
(6) Durchführung einer Esterspaltungsreaktion mit einer Verbindung der Formel:
oder eines Salzes davon zur Herstellung einer Verbindung der Formel
oder eines Salzes davon, wobei in den obigen Formeln
X, Y, R¹, R², RH, n und A jeweils wie oben definiert sind, und R&sup4;f (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)ar (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, oder
(7) Umsetzung einer Verbindung der Formel:
oder eines Salzes davon mit der Verbindung der Formel:
zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
oder eines Salzes davon, wobei in den obigen Formeln
X, Y, W, R¹, R³, R&sup4; und n jeweils wie oben definiert sind, und
R²a (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 als aktiven Bestandteil in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nicht-toxischen Träger oder Exzipienten.
7. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament.
8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Tachykinin-vermittelten Erkrankungen.
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