DE69333270T2 - Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die Erfindung betrifft bestimmte Amin-Derivate und deren Verwendung zur Hemmung der Human-Immunschwächevirus (HIV)-Proteasen und damit zur Behandlung viraler HIV-Infektionen, wie beispielsweise das "erworbene Immunschwächesyndrom" (AIDS).
  • EINSCHLÄGIGER STAND DER TECHNIK
  • Human-Immunschwächevirus (HIV) ist ein pathogener Retrovirus, der AIDS und Erkrankungen im Zusammenhang damit hervorruft. Die Entwicklung einer antiviralen Chemotherapie gegen AIDS ist seit der Entdeckung des HIV das Thema intensiver Forschungsarbeiten gewesen. (Zu einer neueren Übersichtsarbeit über Molekulartargets für die AIDS-Therapie siehe Mitsua et al., Science, 1990, S. 1533– 1544). Die HIV-Proteasen (HIV PR) und Aspartylproteasen wurden zuerst als ein potentielles Target für die AIDS-Therapie von Kramer et al. (Science, 231, 1580, 1986) vorgeschlagen. Seit dieser Zeit ist der potentielle Nutzen von HIV PR-Inhibitoren als wirksame Mittel zur Behandlung von AIDS weithin anerkannt (zu einer Übersicht der HIV PR als ein therapeutisches Target siehe Tomaselli et al. Chimica Oggy, Mai 1991, S. 6–27 und Huff J. R., J. Med. Chem., 1991, 34, 2314–2327). Von den klassischen Übergangszustands-Minetika für Aspartylproteasen scheinen das Hydroxyethylen, Dihydroxyethylen, Hydroxyethylamin und Phosphinsäure-Isostere die größte Affinität zur HIV PR zu liefern. Zahlreiche Inhibitoren der HIV PR haben gezeigt, dass sie über eine antivirale Wirksamkeit bei Konzentrationen im nanomolaren Bereich in den verschiedenen Zellsystemen verfügen und sind als solche in der Patentliteratur beschrieben worden.
  • Huff J. R., J. Med. Chem. (1991) 34, 2314–2327 beschreibt bestimmte Proteaseinhibitoren auf der Grundlage von Dipeptid-Isosteraustausch für die schneidbare Bindung in Asparatylprotease-Substraten.
  • Andere Dokumente, in denen HIV-Proteaseinhibitoren offenbart werden, schließen die Australische Patentanmeldung 63221/90 und 55711/90 und die EP-A-521 827 ein. Die Australische Patentanmeldung 63221/90 offenbart eine Reihe von 1,6-disubstituierten Hexan-3,4-diol-Derivaten, und die Australische Patentanmeldung 55711/90 offenbart eine Reihe von substituierten Aminosäure-Derivaten mit retroviraler Protease-hemmender Aktivität. Die EP-A-521 827 offenbart ebenfalls Verbindungen, die über eine antivirale Wirksamkeit verfügen.
  • Die US-P-3 330 857 offenbart bestimmte Hydrazid-Derivate, die als Derivate einer Aminosäure angesehen werden können, in der die α-Methylidin-Gruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt ist. Allerdings offenbart die US-P-3 330 857 keine Verbindungen, die über eine HIV-Protease-hemmende Aktivität verfügen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung gewährt eine neue Klasse von Verbindungen, die als Inhibitoren für retrovirale Proteasen und speziell Aspartylproteasen und noch spezieller HIV-Proteasen verwendbar sind und die bei der Behandlung von Erkrankungen wirksam sind, die gekennzeichnet sind durch unerwünschte Aktivität dieser Enzyme und speziell dem erworbenen Immunschwächesyndrom.
  • Eine erste Ausführungsform der Erfindung richtet sich auf eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    tert-Butyl-3-isopropyl-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat,
    tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-valyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat,
    tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat,
    1-(2-Pyridyl)methoxycarbonylanthranilyl-2-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]-2-isopropylhydrazin,
    tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2-oxo-3(S)-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat,
    tert-Butyl-3-(1-methyl-3-phenylpropen-3-yl)-3-[(2R und S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat,
    tert-Butyl-3-(1-methyl-3-phenylpropyl)-3-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat,
    cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.4.0]decan,
    cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-valyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.4.0]decan,
    cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.4.0]decan,
    cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(N-(2-pyridyl)-methoxy-carbonyl-L-valyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.4.0]decan,
    cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-glutaminyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.4.0]decan,
    cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-threonyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.4.0]decan,
    2-tert-Butoxycarbonyl-3-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]-2,3-diaza-bicyclo-[2.2.1]hept-5-en,
    2-tert-Butoxycarbonyl-3-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]-2,3-diaza-bicyclo-[2.2.1]heptan,
    2-tert-Butoxycarbonyl-3-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-[N-(2-pyridyl))-methoxy-carbonyl-L-valyl]amino-4-phenylbutyl]-2,3-diaza-bicyclo-[2.2.1]heptan,
    2-[N-(1S)(2-Methyl-1-methoxycarbonylpropyl)carbamoyl]-3-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-[N-(2-pyridyl)methoxy-L-valyl]amino-4-phenylbutyl]-2,3-diaza-bicyclo[2.2.1]heptan
    2-tert-Butoxycarbonyl-3-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-[N-chinaldyl-L-asparaginyl)-amino-4-phenylbutyl]-1,2,3,4-tetrahydrophthalazin,
    tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)-amino-4-phenylbutyl]carbazat,
    tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat,
    cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)-amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.4.0]decan,
    cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.4.0]decan,
    cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.4.0]decan,
    1-Trimethylacetyl-2-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]-2-isopropylhydrazin,
    1-Trimethylacetyl-2-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]-2-isopropylhydrazin,
    1-(tert-Butylamino)carbonyl-2-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]-2-isopropylhydrazin,
    tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-picolinoyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat,
    tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-(2-pyridyl)methoxycarbonylanthranilyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat,
    tert-Butyl-3-benzyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat,
    tert-Butyl-3-benzyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat,
    tert-Butyl-3-cyclohexyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat,
    tert-Butyl-3-cyclohexyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat,
    tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-(1-carbamoylmethyl)acrylyl)-amino-4-phenylbutyl]carbazat,
    tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-2-(RS)-3-tert-butylthio-2-carbamoylmethylpropionyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat,
    tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-benzoyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat,
    1-(tert-Butyloxycarbonyl-2-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]hexahydropyridazin,
    1-(tert-Butyloxycarbonyl-2-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]hexahydropyridazin,
    cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-3-cyano-L-alanyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.4.0]decan.
  • Die Verbindungen lassen sich nach bekannten Verfahren für die Synthese substituierter Amine herstellen.
  • Eine zweite Ausführungsform der Erfindung richtet sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung, wie sie vorstehend festgelegt wurde, gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch zulässigen Trägern, Streckmitteln, Adjuvantien und/oder Arzneimittelträgern aufweisen.
  • In einer dritten Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung der Verbindungen für die Herstellung eines Medikaments zum Hemmen einer retroviralen Protease in einem Säuger mit Bedarf für eine derartige retrovirale Proteasehemmung gewährt. In einer der Formen der dritten Ausführungsform wird eine Verwendung gewährt, wo es sich bei der retroviralen Protease um HIV handelt.
  • Für die Hemmung retroviraler Proteasen oder die Behandlung von viralen HIV-Infektionen kann eine Zusammensetzung der zweiten Ausführungsform oral verabreicht werden, topisch, parenteral, z. B. durch Injektion, und durch intraarterielle Infusion, rektal oder durch Inhalationsspray.
  • Bei der oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Tabletten vorliegen, Lutschpastillen, Pillen, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Pulver, Granalien, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Tinkturen. Formen mit langsamer Freisetzung oder verzögerter Freisetzung lassen sich auch beispielsweise in Form von beschichteten Partikeln herstellen, mehrlagigen Tabletten oder Mikrogranalien.
  • Feste Formen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch zulässige Bindemittel enthalten, Süßungsmittel, Zerfallmittel, Streckmittel, Geschmacksverbesserer, Überzugsmittel, Konservierungsmittel, Gleitmittel und/oder Verzögerungsmittel. Geeignete Bindemittel schließen ein, Gummi arabicum, Gelatine, Maisstärke, Tragant, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose oder Polyethylenglykol. Geeignete Süßungsmittel schließen Saccharose ein, Lactose, Glucose, Aspartam oder Saccharin. Geeignete Zerfallmittel schließen ein: Maisstärke, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Xanthan, Bentonit, Alginsäure oder Agar. Geeignete Streckmittel schließen ein: Lactose, Sorbit, Mannit, Dextrose, Kaolin, Cellulose, Calciumcarbonat, Calciumsilicat oder Dicalciumphosphat. Geeignete Geschmacksverbesserer schließen ein: Pfefferminzöl, Gaultheriaöl, Kirsch-, Orangen- oder Erdbeeraroma. Geeignete Überzugsmittel schließen ein: Polymere oder Copolymere von Acrylsäure und/oder Methacrylsäure und/oder deren Ester, Wachse, Fettalkohole, Zein, Shellac oder Gluten. Geeignete Konservierungsmittel schließen ein: Natriumbenzoat, Vitamin E, alpha-Tocopherol, Ascorbinsäure, Methylparaben, Propylparaben oder Natriumhydrogensulfit. Geeignete Gleitmittel schließen ein: Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumoleat, Natriumchlorid oder Talkum. Geeignete Zeitverzögerer schließen Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat ein.
  • Flüssige Formen zur oralen Verabreichung können zusätzlich zu den vorgenannten Mitteln einen flüssigen Träger enthaltenn. Geeignete flüssige Träger schließen ein: Wasser, Öle, wie beispielsweise Olivenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Sonnenblumenöl, Safranöl, Arachisöl, Kokosöl, flüssiges Paraffin, Ethylenglykol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Glycerin, Fettalkohole, Triglyceride oder Mischungen davon.
  • Suspensionen zur oralen Verabreichung können ferner Dispergiermittel und/oder Suspendiermittel aufweisen. Geeignete Suspendiermittel schließen Natriumcarboxymethylcellulose ein, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Natriumalginat oder Cetylalkohol. Geeignete Dispergiermittel schließen Lecithin ein, Polyoxyethylenester von Fettsäuren, wie beispielsweise Stearinsäure, Polyoxyethylensorbitmono- oder -dioleat, -stearat oder -laurat, Polyoxyethylensorbitanmono- oder -dioleat, -stearat oder -laurat und dergleichen.
  • Die Emulsionen zur oralen Verabreichung können ferner ein oder mehrere Emulgiermittel aufweisen. Geeignete Emulgiermittel schließen Dispergiermittel ein, wie sie vorstehend exemplifiziert wurden, oder natürliche Gummen, wie beispielsweise Gummi arabicum oder Tragant.
  • Zur topischen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Creme vorliegen, einer Salbe, eines Gels, eines Geles, einer Tinktur, einer Suspension oder einer Emulsion. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann pharmazeutisch zulässige Bindemittel, Streckmittel, Zerfallmittel, Konservierungsmittel, Gleitmittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel und/oder Emulgiermittel enthalten, wie sie vorstehend exemplifiziert wurden.
  • Zur parenteralen Verabreichung kann die Verbindung der ersten Ausführungsform oder ihr Salz in steriler wässriger oder ölhaltiger Lösung oder Suspension hergestellt werden. Geeignete monotoxische parenteral zulässige Streckmittel oder Lösemittel schließen Wasser ein, Ringer's Lösung, isotonische Salzlösung, 1,3-Butandiol, Ethanol, Propylenglykol oder Polyethylenglykole in Mischungen mit Wasser. Wässrige Lösungen oder Suspensionen können ferner ein oder mehrere Puffermittel aufweisen. Geeignete Puffermittel schließen Natriumacetat ein, Natriumcitrat, Natriumborat oder Natriumtartrat, z. B.
  • Zur rektalen Verabreichung wird die Verbindung der ersten Ausführungsform in geeigneter Weise in Form eines Einlaufs oder eines Suppositoriums verabreicht. Ein geeignetes Suppositorium kann hergestellt werden, indem der Wirkstoff mit einem nichtreizenden Arzneimittelträger gemischt wird, der bei normalen Temperaturen fest ist, der jedoch im Rektum schmilzt. Geeignete Materialien dafür sind Kakaobutter und Polyethylenglykole. Geeignete Einläufe können Mittel aufweisen, wie sie vorstehend im Zusammenhang mit Formen zur topischen Verabreichung exemplifiziert wurden.
  • Ein Inhalationsspray wird in geeigneter Weise eine Verbindung der ersten Ausführungsform aufweisen und in Form einer Lösung vorliegen, einer Suspension oder einer Emulsion, wie sie vorstehend exemplifiziert wurden. Die Zusammensetzung für den Inhalationsspray kann ferner ein inhalierbares Treibmittel geringer Toxizität aufweisen. Geeignete Treibmittel schließen Kohlendioxid und Stickstoff(I)-oxid ein.
  • Die Darreichungsform der Verbindung der ersten Ausführungsform wird 0,01% bis 99 Gew.-% Wirkstoff aufweisen. Normalerweise werden Darreichungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung 0,1% bis etwa 10 Gew.-% des Wirkstoffes aufweisen.
  • Die Verbindung der ersten Ausführungsform kann gemeinsam oder nacheinander mit 1 oder mehreren anderen Wirkstoffen verabreicht werden, von denen bekannt ist oder angenommen wird, dass sie bei der Behandlung viraler HIV-Infektionen wirksam sind. Beispiele für derartige andere Wirkstoffe schließen AZT und Aciclovir ein.
  • Zusammensetzungen der zweiten Ausführungsform lassen sich nach auf dem Gebiet für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen bekannten Methoden herstellen, einschließlich Mischen, Vermengen, Homogenisieren, Suspendieren, Auflösen, Emulgieren, Dispergieren und Mahlen der Verbindung der Formel (I) mit zusammen mit dem/den ausgewählten Vehikel(n), Träger(n), Adjuvans/Adjuvantien und/oder Streckmittel(n).
  • In der Methode der Behandlung von viralen HIV-Infektionen nach der dritten Ausführungsform der Erfindung wird gewöhnlich eine Verbindung der ersten Ausführungsform oral oder durch Injektion verabreicht. In der Regel wird die Behandlung aus der Verabreichung einer oder bis zu 5 täglichen Gaben der Verbindung der Formel (I) für eine Dauer von einem Tag bis zu mehreren Jahren und bis zur Lebensdauer des Patienten bestehen. Am ehesten wird die Behandlung aus der Verabreichung der Verbindung der Formel (I) für eine Dauer von einem Tag bis zu einem Jahr bestehen.
  • Die verabreichte Gabe der Verbindung der ersten Ausführungsform kann in Abhängigkeit von mehreren Faktoren variieren, wie beispielsweise dem Zustand des Patienten. Die Mengen werden im Bereich von 0,01 mg bis 200 mg/kg liegen. In der Regel wird die Menge des Wirkstoffes 0,01 mg bis 10 mg/kg Körpergewicht betragen.
  • Beispiele für Darreichungsformen nach der Erfindung sind folgende:
  • Figure 00060001
  • Figure 00070001
  • BEISPIELE
  • Beispiele für Verbindungen der Erfindung sind solche Verbindungen der Formel (IV), wie sie in Tabelle 1 präsentiert werden:
  • Figure 00070002
  • TABELLE 1
    Figure 00070003
  • Figure 00080001
  • In der vorstehenden Tabelle bezeichnet CBZ Benzyloxycarbonyl(phenylmethoxycarbonyl); QC bezeichnet Chinolin-2-carbonyl; PC bezeichnet 2-Pyridinmethoxycarbonyl; Asn bezeichnet Asparagin; Val bezeichnet Valin; Gln bezeichnet Glutamin und Thr bezeichnet Threonin, BZ bezeichnet Benzoyl, PIC bezeichnet Picolinyl und CNAIa bezeichnet 3-Cyano-L-alanin.
  • Diese Verbindungen verfügen über die Fähigkeit zur Hemmung von HIV-1- und HIV-2-Proteasen und haben antivirale Anti-HIV-Eigenschaften bei der Konzentration von 10 nM bis 100 μM bei akut infizierter MT 2 und peripheren Blutlymphozyten. Verbindungen Nr. 2, 7B, 8 und 17 haben eine ähnliche oder erhöhte Fähigkeit zur Hemmung von HIV im Bezug auf AZT (Azidothymidin) mit geringerer Toxizität für die Zellen gezeigt.
  • Die HIV-Protease-hemmende Wirksamkeit der repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind mit Hilfe bekannter Methoden getestet worden (Brinkworth, R. I., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 176, 241, (1991); McLeod, D. A., et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1991) 653–658). In diesem Test hat sich gezeigt, dass eine Reihe der in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen HIV-1-Protease hemmt, wobei der Halbwert der maximalen Hemmung bei Inhibitorkonzentrationen (IC50) vom subnanomolaren Bereich bis zum mikromolaren Bereich und im typischen Fall 3 nM bis 30 μM auftritt.
  • Die Ergebnisse der vorgenannten Testverbindungen sind in Tabelle 2 dargestellt:
  • TABELLE 2: HIV-Protease-hemmende Wirksamkeit von Verbindungen der Formel (IV)
    Figure 00090001
  • Die antivirale Wirksamkeit repräsentativer Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist im "Antivirals Laboratory", Fairfield Hospital, Fairfield, Victoria, Australia ermittelt worden. In diesem Test wurde eine Stammlösung jeder Verbindung in DMSO angesetzt und anschließend in Kulturmedium (RF 10) auf das 2-fache der für den Test erforderlichen Endkonzentration verdünnt. Die Endkonzentration von DMSO betrug 1% oder darunter. Es wurden näherungsweise 250.000 zusammenhängende Lymphozyten menschlicher Herkunft (MT2-Zellen) oder 750.000 periphere Human-Blutlymphozyten (PBL) an Verdünnungen der jeweiligen Testverbindung exponiert und anschließend sofort mit dem Human-Immunodeficiency-Virus-Typ 1 (HIV) Stamm #237228 (ein aus menschlicher Herkunft erhaltenes klinisches Isolat) infiziert. Die Infektionstiter wurden als mittlere Gewebekultur-Infektionsdosis (TCID50 pro ml) ausgedrückt, wobei 1 TCID50 einer Menge eines Überstandes entspricht, die zum Infizieren von 50% der replizierten Zellkulturen benötigt wird. Die 250 bzw. 200 TCID50 wurden für MT2- bzw. PBL-Zellen verwendet. Die Zell/Medikament/Virus-Mischung wurde sodann bei 37°C/CO2 in einer 24-Mulden-Mikrotiterplatte inkubiert. Es wurden frische Mengen der entsprechenden Verdünnung jedes Medikaments sowohl zu MT2- als auch PBL-Kulturen am Tag 3 zugesetzt. Am Tag 6 wurde nach dem folgenden Bewertungsmaßstab der Umfang der HIV-spezifischen cytopathischen Effekte (CPE) im Zusammenhang mit der jeweiligen Konzentration der Testverbindung in jeder der Kulturen bewertet:
  • Figure 00090002
  • Die Aktivität der Verbindungen bei der jeweiligen Konzentration wurde ebenfalls anhand ihrer Fähigkeit bewertet, von Viren begleitete reverse Transkriptase (RT)-Aktivität in den Kulturüberständen zu hemmen. Zum Zeitpunkt der Bewertung des CPE wurden Überstandflüssigkeiten aus jeder Mulde entnommen und die RT-Aktivität unter Anwendung eines Standardassays gemessen. Die CPE-Bewertungen "negativ, +/–" (in MT2-Zellen) oder Spuren (in PBL) mit mehr als 95% Hemmung der RT-Aktivität wurden so angesetzt, dass sie ein IC100 repräsentieren (die Konzentration der Verbindung, bei der die Virus-Replikation gehemmt wird). Die in dem jeweiligen Test einbezogenen Kontrollkulturen waren:
    • (a) HIV-infizierte Zellen in Abwesenheit einer Testverbindung.
    • (b) Nicht infizierte Zellen in Abwesenheit einer Testverbindung.
    • (c) Kontrolle der Zelltoxizität, bestehend aus nichtinfizierten Zellen, die mit Verdünnungen der Testverbindung behandelt wurden.
  • Zur Schlussfolgerung aus jedem Versuch wurden lebensfähige Zellen in diesen Kulturen, die mit Hilfe des Tryptanblau-Ausschlusses ermittelt wurden, mit den unter (b) vorstehend erhaltenen Zählungen verglichen. Es wurden lediglich Konzentrationen, die nicht toxisch waren (nicht dazu führten, dass die Zählungen lebensfähiger Zellen gegenüber denen unter (b) gefundenen wesentlich verringert waren) verwendet, um die antivirale Kennzahl (AI) jeder Testverbindung zu ermitteln. Die Fähigkeit der Verbindungen 1 bis 20, die Ausbreitung einer akuten HIV-Infektion in Iymphozytischen Zell-Linien zu blockieren, ist in Tabelle 3 gezeigt.
  • TABELLE 3: Anti-HIV-1 antivirale Eigenschaften der Verbindungen 1 bis 20
    Figure 00100001
    • (a)
    IC50
    (b)
    IC80
    nd
    nicht ausgeführt
  • Um die vorliegende Erfindung weiter zu veranschaulichen, sind die folgenden speziellen Beispiele gegeben, wobei als selbstverständlich gilt, dass diese lediglich zur Veranschaulichung vorgesehen sind und die Erfindung in keiner Weise beschränken.
  • In diesen Beispielen wurden die Schmelzpunkte auf einem Heiztischapparat aufgenommen und blieben unkorrigiert. Die Protonen NMR-Spektren wurden bei 100 MHz oder 300 MHz auf Perkin Elmer R32- oder Bruker EM 300-Spektrometern aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen sind feldabwärts in ppm von Tetramethylsilan gegeben. Die Molekulargewichte der in den Beispielen 1 bis 23 angegebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der Elektrospray-massenspektrometrischen Analyse ermittelt, die im Department of Chemistry an der La Trobe University, Melbourne, ausgeführt wurde. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf Silicagel-60-F254-Platten (Merck) ausgeführt. Die Verbindungen wurden durch UV und/oder eine 2%ige wässrige Kaliumpermanganatlösung sichtbar gemacht. Das TLC-Lösemittelsystem hatte die folgenden Zusammensetzungen (bezogen auf Volumen): (A) Hexan/Ethylacetat 4 : 1; (B) Hexan/Ethylacetat 3 : 2; (C) Ethylacetat; (D) Chloroform/Methanol 23 : 2.
  • BEISPIEL 1
  • tert-Butyl-3-isopropyl-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat
  • Schritt A: tert-Butyl-3-isopropylcarbazat:
  • Die Titelverbindung kann nach der Methode von Dutta et al., J. C. S. Perkin I 1975, 1712–1720 oder mit Hilfe der folgenden Prozedur hergestellt werden: es wurde eine Mischung von 13,2 g (0,1 Mol) tert-Butylcarbazat und 6 g (0,103 Mol) Aceton und 12,5 g (0,1 Mol) wasserfreiem Magnesiumsulfat in 100 ml Dichlormethan für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtration wurde das Filtrat bis zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft, um 16,9 g (98% Ausbeute) entsprechend bei 104° bis 105°C schmelzendem Hydrazon nach Kristallisation aus Cyclohexan zu ergeben. Zu einer Suspension von 2,04 g (0,094 Mol) Lithiumborhydrid in 100 ml wasserfreiem THF wurden 12 ml (0,094 Mol) Chlortrimethylsilan unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 30 min Rühren wurden bei Raumtemperatur langsam 13,45 g (0,078 Mol) Hydrazon zugesetzt und das Rühren für 2 Stunden fortgesetzt. Sodann wurden 50 ml Methanol behutsam zugegeben und die Mischung bis zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ether (150 ml) und Wasser (50 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert. Es wurde wasserfreier Chlorwasserstoff durch das Filtrat durchgeleitet und der sich bildende weiße Feststoff durch Filtration entfernt, mit einer frischen Portion von Ether gewaschen und getrocknet, um 10,5 g Hydrochloridsalz der Titelverbindung zu ergeben. Dieses wurde in eine freie Base durch Ausschütteln zwischen Hexan (150 ml) und 20%igem wässrigen Kaliumhydroxid umgewandelt. Ausbeute: 8,3 g (61%).
  • Schritt B: tert-Butyl-3-isopropyl-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxy-carbonyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat:
  • Es wurde eine Mischung von 0,15 g (0,45 Mol) N-CBZ-L-Phenylalaninchlormethylketon (1(S)-(Phenylmethoxycarbonylamino)-2-phenyl-ethylchlormethylketon) und 1 ml einer gesättigten Lösung Natriumiodid in wasserfreiem DMF für 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem wurden 0,074 g (0,47 mM) tert-Butyl-3-isopropylcarbazat zugesetzt, gefolgt von 0,095 g (1,13 mM) Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Nach 6 Stunden rühren bei Raumtemperatur wurden 0,051 g (1,3 mM) Natriumborhydrid zugegeben und das Rühren für weitere 30 min fortgesetzt. Die Lösung wurde auf 30 ml Ethylacetat verdünnt und mit 2%iger wässriger Kaliumhydrogensulfatlösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Abdampfen des Lösemittels unter vermindertem Druck und die Reinigung des Rückstands mit Hilfe der Flash-Chromatographie (Silicagel; Hexan/Ethylacetat 20 : 5) ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt bei 118° bis 119,5°C mit 49% Ausbeute; R(A) = 0,11; R(B) = 0,47; NMR (CDCl3) 1,0 (m, 6H, Isopropyl CH3); 1,44 (s, 9H, t-butyl CH3); 2,62 (m, 2H, Butyl CH2-1); 2,75–3,2 (m, 3H, Butyl CH-3, CH2-4; 3,47 (m, 1H, Isopropyl CH); 3,89 (m, 1H, Butyl CH-2); 4,44 (breit s, 1H, OH); 4,6 (breit m, 1H, NH); 5,03 (s, 2H, Methoxy CH2); 5,3 (breit s, 1H, Carbazat-NH); 7,23 (m, 10H, aromatisch).
  • BEISPIEL 2
  • tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-valyl)amino-4-phenyl-butyl]carbazat
  • Schritt A: N-Chinaldyl-L-Valin:
  • Es wurde eine Mischung von 0,62 g (3,6 mM) Chinaldinsäure und 0,61 g (3,76 mM) 1,1'-Carbonyldiimidazol in 1 ml wasserfreiem 1,4-Dioxan für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurde eine Lösung von 0,43 g (3,7 mM) L-Valin und 0,155 g (3,7 mM) Lithiumhydroxid in 1 ml Wasser zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur für etwa 4 Stunden heftig gerührt. Die Mischung wurde auf 10 ml mit Wasser verdünnt, gekühlt (Eis-Wasserbad, sodann mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert und für 2 Stunden bei 4°C stehen gelassen. Die Kristalle, die sich bildeten, wurden durch Filtration abgetrenn, 3 Mal mit 5 ml kaltem Wasser gewaschen und unter hohem Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, um 0,75 g des Produkts zu ergeben. Ausbeute: 76%, Schmelzpunkt 134–136°C, NMR (DMSO-d6) 1,03 (d, 6H, val CH3); 2,3 (m, 1H, val CH-β); 3,35 (breit s, 1H, OH); 4,49 (q, 1H, val CH-α); 7,5–8,3 (m, 5H, aromatisch); 8,5–8,76 (m, 2H, aromatisch, NH).
  • Schritt B: tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-carbazat:
  • Zu einer gekühlten Lösung von 0,113 g (0,24 mM) des Produktes von Beispiel 1 in 2 ml Methanol wurden 0,1 g von 10% Palladium-auf-Aktivkohle unter Stickstoff gefolgt von 0,1 g Natriumborhydrid gegeben. Die Reaktion ließ man bis auf Raumtemperatur warm werden und rührte für 1 Stunde, wonach Katalysator durch Filtration entfernt wurde und mit einer frischen Portion Methanol gewaschen wurde. Die vereinten Filtrate wurden mit 1 ml 0,1 N wässriger Salzsäurelösung behandelt und bis zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 5 ml 0,1 N Kaliumhydroxid behandelt und das Produkt mit 30 ml Diethylether aufgenommen. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um 0,0797 g (99% Ausbeute) des Produktes von Schritt B zu ergeben, das in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt C: tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-valyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat:
  • Zu einer Mischung von 0,0643 g (0,24 mM) der Säure aus Schritt A, 0,0797 g (0,236 mM) des Amins von Schritt B, 0,032 g (0,24 mM) von 1-Hydroxybenzotriazol in 0,5 ml wasserfreiem DMF wurden 0,071 g (0,24 mM) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidmethyliodid zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung bis 30 ml mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser, 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, 2%iger wässriger Kaliumhydrogensulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Abdampfen des Lösemittels unter vermindertem Druck und die Reinigung des Rückstandes mit Hilfe der Säulenchromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 3 : 2) ergaben 0,091 g (65% Ausbeute) der Titelverbindung, Schmelzen bei 186° bis 189°C: Rf(B) = 0,19; Rf(C) = 0,83; NMR (CDCl3) 1,0 (m, 12H, val und Isopropyl CH3); 1,71 (s, 9H, t-butyl CH3); 2,3 (m, 1H, val CH-β); 2,5–3,27 (m, 3H, Butyl CH-3, CH2); 3,5 (m, 1H, Isopropyl CH); 4,31 (m, 2H, val CH-α, OH); 5,43 (breit s, 1H, Carbazat-NH); 6,22 (breit d, 1H, Butyl NH); 6,7–8,73 (m, 12H, aromatisch, NH).
  • BEISPIEL 3
  • tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat
  • Schritt A: N-Chinaldyl-L-asparagin:
  • Sofern L-Asparagin für L-Valin in Schritt A von Beispiel 2 ersetzt wurde, lieferte der identische Prozess die Titelverbindung, Schmelzen bei 200–203°C, 85% Ausbeute, NMR (DMSO-d6) 3,0 (m, 2H, asn CH2); 5,0 (m, 1H, asn CH-α); 6,3 (breit s, 1H, OH); 6,55 (breit s, 1H, NH2); 7,3 (breit s, 1H, NH2); 7,55– 8,6 (m, 6H, aromatisch); 9,22 (d, 1H, NH).
  • Schritt B: tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)-amino-4-phenylbutyl]carbazat:
  • Zu einer gerührten Lösung des Produktes von Schritt A (0,111 g; 0,386 mM), des Produktes von Beispiel 2, Schritt B (0,13022 g; 0,386 mM), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (0,205 g; 0,46 mM) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,052 g; 0,384 mM) in 1 ml wasserfreiem DMF wurde N,N-Diisopropylethylamin (0,24 ml; 1,38 mM) zugesetzt. Nach dem Rühren für 12 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch bis 30 ml mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, 2% Kaliumhydrogensulfat, 5% Natriumhydrogencarbonat und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Abdampfen des Lösemittels unter vermindertem Druck und die Reinigung des Rückstandes mit Hilfe der Säulenchromatographie (Silicagel, Ethylacetat) ergab 0,152 g (65% Ausbeute) der Titelverbindung, Schmelzen bei 109° bis 114°C; Rf(C) = 0,36; Rf(D) = 0,37; NMR (CDCl3) 1,0 (m, 6H, val, Isopropyl CH3); 1,42 (s, 9H, t-Butyl CH3); 2,5–3,1 (m, 7H, asn CH2, Butyl CH2-1,-4, CH-3); 3,44 (m, 1H, Isopropyl CH); 4,21 (m, 1H, Butyl CH-2); 4,55 (s, 1H, OH); 4,94 (m, 1H, asn CH-α); 5,4–6,2 (m, 3H, Amid); 6,7– 8,4 (m, 11H, aromatisch); 9,25 (m, 1H, NH).
  • BEISPIEL 4
  • 1-(2-Pyridyl)methoxycarbonylanthranilyl-2-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]-2-isopropylhydrazin
  • Schritt A: (2-Pyridyl)methoxycarbonylanthranilsäure:
  • Es wurde Phosgen durch eine Lösung von 10 g (66 mM) Methylanthranilat in 15 ml wasserfreiem Toluol für 2 Stunden am Rückfluss durchgeperlt. Anschließend wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert, um 11,7 g (100%) 2-Methoxycarbonylphenylisocyanat zu ergeben; NMR (CDCl3) 3,89 (s, 3H, CH3); 7,0–7,63 (m, 3H, Phenyl H-3,-4,-5); 8,0 (dd, 1H, Phenyl H-6). Dieses wurde in die Titelverbindung mit einer Gesamtausbeute von 34% durch Kondensation mit einer äquimolaren Menge von 2-Pyridylcarbinol, gefolgt von einer Verseifung des resultierenden Esters mit 1 N Natriumhydroxid und Ansäuern des Reaktionsgemisches auf pH 4 umgewandelt. Das Rohprodukt wurde durch Kristallisation aus Ethylacetat gereinigt; Schmelztemperatur: 172°–175°C; NMR (DMSO-d6) 5,2 (s, 2H, Methoxy CH2); 6,8– 8,8 (m, 9H, aromatisch, NH); 10,8 (breit s, 1H, OH).
  • Schritt B: 2-[(2R,3S)-2-Hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]-2-isopropylhydrazin:
  • Es wurde Chlorwasserstoffgas durch die Lösung von 0,1 g (0,165 mM) von Produkt aus Beispiel 3 in 10 ml 1%ige Lösung von Methanol in Dichlormethan für 30 min bei Raumtemperatur durchgeperlt. Nach dem Waschen des überschüssigen HCl mit Stickstoff wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt, um 0,089 g (100%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt C: 1-(2-Pyridyl)methoxycarbonylanthranilyl-2-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]-2-isopropylhydrazin:
  • Das Koppeln der Produkte von Schritt A und B unter Anwendung der in Beispiel 3, Schritt B ausgeführten allgemeinen Prozedur ergab die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 24% nach Reinigung durch Säulenchromatographie (Silicagel, Ethylacetat); Schmelztemperatur: 96°–112°C; Rf(C) = 0,13; Rf (D) = 0,36; NMR (CDCl3) 1,18 (m, 6H, Isopropyl CH3); 1,8–3,4 (m, 8H, asn CH2, Butyl CH2-1,-4, CH-3, OH); 3,6 (m, 1H, Isopropyl CH); 4,2 (m, 1H, Butyl CH-3); 4,5–5,18 (m, 2H, asn CH-α, Hydrazid-NH); 5,35 (s, 2H, Methoxy CH2); 5,3–6,5 (breit m, 2H, asn NH2); 6,8–8,8 (m, 20H, aromatisch, Butyl-NH); 9,14 (m, 1H, asn NH); 10,36 (s, 1H, Anthracen-NH).
  • BEISPIEL 5
  • tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2-oxo-3(S)-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat
  • Zu einer Mischung von 0,0533 g (0,088 mM) des Produktes von Beispiel 3 und 0,049 g (0,31 mM) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex in 1 ml wasserfreiem DMSO wurden 0,043 ml (0,31 mM) Triethylamin zugesetzt. Nach dem Rühren für 45 min bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und bis Raumtemperatur warm werden gelassen. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Nacht im Vakuum getrocknet, um 0,044 g (Ausbeute 83%) der Titelverbindung zu ergeben, die durch Kristallisation aus wässrigem Methanol weiter gereinigt wurde; Schmelztemperatur: 146°–150°C; Rf(D) = 0,32; NMR (CDCl3) 1,0 (d, 6H, Isopropyl CH3); 1,38 (s, 9H, t-Butyl CH3); 2,5–3,3 (m, 5H, asn CH2, Butyl CH2, Isopropyl CH); 3,7 (s, 2H, Butyl CH2); 4,6–5,3 (m, 2H, asn CH, Butyl CH-3); 5,6 (breit s, 1H, NH); 6,09 (breit m, 2H, 2 × NH); 6,9–8,4 (m, 12H, aromatisch, NH); 9,2 (breit d, 1H, asn NH).
  • BEISPIEL 6
  • tert-Butyl-3-(1-methyl-3-phenylpropen-3-yl)-3-[(2R und S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)-amino-4-phenylbutyl]carbazat
  • Schritt A: 2(R,S)-3(S)-1,2-Epoxy-3-phenylmethoxycarbonylamino-4-phenyl-butan:
  • Zu der Lösung von 6 g (18 mM) N-CBZ-L-Phenylalaninchlormethylketon (1(S)-(Phenylmethoxycarbonylamino)-2-phenylethylchlormethylketon) in 30 ml 50%igem methanolischen Tetrahydrofuran wurden 0,68 g Natriumborhydrid zugegeben. Nach dem Rühren für 30 min bei Raumtemperatur wurde die Mischung vorsichtig mit 1 N Salzsäure angesäuert und bis zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde bis 50 ml mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und gesättigtem wässrigen Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen ergab 6,02 g (100%) 2(R,S)-3(S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-phenylmethoxycarbonylamino-4-phenylbutan als einen weißen Feststoff. Dieser wurde in 50 ml Isopropanol aufgelöst und bei Raumtemperatur 9 ml 2N methanolisches Kaliumhydroxid zugesetzt. Nach dem Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rückstand zwischen 50 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft, um 5,3 g (Ausbeute 99%) der Titelverbindung als ein überwiegend 2(S)-Stereoisomer zu ergeben, was anhand der relativen Integration von Erythro-NCH (3,74 ppm; 72%) und Threo-NCH (4,2; 28%) ermittelt wurde; NMR (CDCl3) 2,42–3,17 (m, 5H, Butan CH2-1,-4, CH-2); 3,74 (m, 0,72H, Buran CH-3); 4,2 (m, 0,28H, Butan CH-3); 4,73 (breit m, 1H, NH); 5,08 (s, 2H, Methoxy CH2); 7,3 (m, 10H, aromatisch).
  • Schritt B: tert-Butyl-3-(1-methyl-3-phenylpropen-2-yl)carbazat:
  • Diese Verbindung wurde mit Hilfe der Methode von Ghali et al. (J. Org. Chem., 1981, 46, 5413– 5414) in etwa 65% Gesamtausbeute aus trans-4-Phenyl-3-buten-2-on und tert-Butylcarbazat nach Kristallisation des Rohproduktes aus Hexan hergestellt; Schmelztemperatur: 76°–79°C; NMR (CDCl3) 1,24 (d, 3H, CH3); 1,45 (s, 9H, t-Butyl CH3); 3,78 (m, 2H, Propenyl CH-1, Carbazat-NH-3); 5,8–6,29 (m, 2H, Carbazat-NH-2, Propenyl CH-2); 6,53 (d, 1H, Propenyl CH-3); 7,3 (m, 5H, aromatisch).
  • Schritt C: tert-Butyl-3-(1-methyl-3-phenylpropen-3-yl)-3-[(2R und S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]carbazate:
  • Es wurden 0,57 g Epoxid aus Schritt A in etwa 15 ml wasserfreiem Ether bei Raumtemperatur zu einer stark gerührten Suspension von 8 g Aluminiumoxid (E. Merck I) imprägniert mit 1 g (3,81 mM) des Produkts von Schritt B zugesetzt. Das Rühren wurde für 16 Stunden fortgesetzt und der Katalysator durch Filtration entfernt und mit Ethylacetat (3 × 25 ml) gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden bis zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Hilfe der Säulenchromatographie abgetrennt und gereinigt (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 4 : 1). Die Produktfraktionen wurden unter Vakuum eingedampft, um das 2R,3S-Isomer (0,298 g; 28%) und das 2S,3S-Isomer (0,1 g; 9%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Isomer 2R,3S: Schmelztemperatur: 101°–104°C; Rf (A) = 0,19; NMR (CDCl3) 1,27 (dd, 3H, CH3); 1,42 (s, 9H, t-Butyl CH3); 2,67 (m, 2H, Butyl CH2-1); 3,0 (m, 2H, Butyl CH2-4); 3,5 (m, 2H, Propenyl CH-1, Butyl CH-3); 3,91 (m, 1H, Butyl CH-2); 4,4, 4,82, 5,38 (breite Multipletts, 3 × H, Amid NH, OH); 5,0 (s, 2H, Methoxy CH2) 6,09 (dd, 1H, Propenyl CH-2); 6,5 (d, 1H, Propenyl CH-3); 7,22 (m, 15H, aromatisch).
  • Isomer 2S,3S: Schmelztemperatur: 128°–130°C; Rf (A) = 0,26; NMR (CDCl3) 1,22 (m, 3H, CH3); 1,4 (s, 9H, t-Butyl CH3); 2,55 (breit m, 2H, Butyl CH2-1); 2,95 (d, 2H, Butyl CH2-4); 3,5 (m, 3H, Propenyl CH-2, Butyl CH-2,-3); 4,44 (m, 1H, OH); 5,05 (m, 2H, Methoxy CH2); 5,34 (m, 2H, NH); 6,08 (dd, 1H, Propenyl CH-2); 6,5 (d, 1H, Propenyl CH-3); 7,3 (m, 15H, aromatisch).
  • BEISPIEL 7
  • tert-Butyl-3-(1-methyl-3-phenylpropyl)-3-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat
  • Schritt A: tert-Butyl-3-(1-methyl-3-phenylpropyl)-3-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl]carbazat:
  • Dieses wurde mit 98% Ausbeute durch Hydrogenolyse des Isomers 2R,3S des Produktes von Beispiel 6, Schritt C, als ein weißer Feststoff hergestellt, ausgeführt entsprechend der Beschreibung in Beispiel 2, Schritt B.
  • Schritt B: tert-Butyl-3-(1-methyl-3-phenylpropyl)-3-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]-carbazat:
  • Die Kondensation des Amins von Schritt A (0,0835 g; 0,195 mM) mit N-Chinaldyl-L-asparagin (Beispiel 3, Schritt A) (0,0563 g; 0,196 mM) unter den in Schritt B von Beispiel 3 vorgegebenen Bedingungen ergab 0,11 g (Ausbeute 81%) der Titelverbindung nach Reinigung durch Säulenchromatographie (Silicagel, Chloroform/Methanol 23 : 2); Schmelztemperatur: 141°–143°C; Rf(C) = 0,53, Rf(D) = 0,38; NMR (CDCl3) 0,7–2,1 (m, 15H, CH3, t-Butyl CH3, Propyl CH2-2, OH); 2,4–3,26 (m, 8H, Butyl CH2-1,-4, asn CH2, Propyl CH2-3); 3,5 (m, 1H, Propyl CH-1); 4,22 (m, 1H, Butyl CH-3); 4,7 (m, 1H, Carbazat-NH); 4,95 (m, 1H, asn CH-α); 5,24–6,4 (m, 3H, NH2, NH); 6,5–8,5 (m, 16H, aromatisch); 9,14 (d, 1H, asn NH).
  • BEISPIEL 8
  • cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)-amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.4.0]decan
  • Schritt A: cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-3,4-diaza-bicyclo[4.4.0]-decan:
  • cis-1,2-Cyclohexandimethanol wurde quantitativ in cis-1,2-Cyclohexandimethyliodid mit Hilfe der allgemeinen Methode (Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 4. Ausg., S. 393, Longman Group Limited, London, 1978) umgewandelt. Eine Alkylierung von 1-Phenylmethoxycarbonyl-2-tert-butoxycarbonylhydrazin (Dutta et al., J. C. S. Perkin I, 1975, 1712–1720) mit cis-1,2-Cyclohexandimethyliodid in Gegenwart von 2 val Natriumhydrid nach der Methode von Dutta et al. (J. C. S. Perkin I, 1975, 1712–1720) ergab cis-1,6-4-Phenylmethoxycarbonyl-3-tert-Butoxycarbonyl-3,4-diazabicyclo[4.4.0]decan mit einer Ausbeute von 24% nach Reinigung mit Hilfe der Säulenchromatographie (Silicagel, Hexan); Schmelztemperatur: 68°–69,5°C; NMR (CDCl3) 1,0–2,2 (m, 19H, CH2-7,8,9,10, CH-1,6); 3,15 (m, 2H, CH2-5); 3,82 (m, 2H, CH2-2); 5,11 (m, 2H, Benzyl CH2); 7,3 (s, 5H, aromatisch). Dieses wurde in die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 95% mit Hilfe der Hydrogenolyse umgewandelt, die entsprechend der Beschreibung in Beispiel 2, Schritt B ausgeführt wurde; Schmelztemperatur: 55°–63°C; NMR (CDCl3) 1,0–2,05 (m, 19H, CH2-7,8,9,10, CH-1,6); 2,82 (m, 2H, CH2-5); 3,33 (m, 2H, CH2-2), 4,0 (breit s, 1H, NH).
  • Schritt B: cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)-amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.4.0]decan:
  • Sofern das Produkt von Schritt A ersetzt wurde für tert-Butyl-3-(1-methyl-3-phenylpropen-2-yl)carbazat in Beispiel 6, Schritt C, ergab der identische Prozess die Titelverbindung, Schmelzen bei 98°-103°C mit einer Ausbeute von 42% nach Reinigung mit Hilfe der Säulenchromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 4 : 1); Rf(A) = 0,2, 0,3; Rf(B) = 0,55, 0,63; NMR (CDCl3) 1,0–2,18 (m, 19H, Decan CH2-7,8,9,10, CH-1,6, t-Butoxy CH3); 2,42 (m, 2H, Decan CH2-5); 2,78–4,5 (m, 9H, Butyl CH2-1,4, CH-2,3, Decan CH2-2, OH); 4,8 (breit m, 1H, NH); 5,0 (s, 2H, Methoxy CH2); 7,22 (m, 10H, aromatisch).
  • BEISPIEL 9
  • cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-valyl)-amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo[4.4.0]decan
  • Wenn das Produkt von Beispiel 8 ersetzt wurde für tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat in Beispiel 2, ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 52% nach Reinigung mit Hilfe der Säulenchromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 3 : 2); Schmelztemperatur: 95°–101°C; Rf(B) = 0,32; Rf(C) = 0,85; NMR (CDCl3) 0,64–1,93 (m, 25H, val CH3, Decan CH2-7,8,9,10, CH-1,6, t-Butoxy CH3); 2,38 (m, 3H, Decan CH2-5, val CH-β); 2,73–3,82 (m, 7H, Decan CH2-2, Butyl CH2-1,4, CH-3); 3,82– 5,35 (m, 3H, val CH-α, Butyl CH-2, OH); 6,0–9,0 (m, 13H, aromatisch, NH).
  • BEISPIEL 10
  • cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)-amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo[4.4.0]decan
  • Entsprechend Beispiel 2, Schritt B, wurde das Produkt von Beispiel 8 quantitativ umgewandelt zu cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-amino-4-phenyl-butyl]-3,4-diazabicyclo[4.4.0]decan. Dieses Material wurde gekoppelt mit N-Chinaldyl-L-asparagin (Beispiel 3, Schritt A) mit Hilfe des identischen Prozesses wie in Beispiel 3, Schritt B, um die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 52% zu ergeben; Schmelztemperatur: 111°–114°C; Rf(C) = 0,44; Rf(D) = 0,46; NMR (CDCl3) 1,0– 2,2 (m, 19H, Decan CH2-7,8,9,10, CH-1,6, t-Butoxy CH3); 2,2–3,83 (m, 11H, Decan CH2-2,5, Butyl CH2 -1,4, CH-3); 4,13 (m, 2H, Butyl CH-2, OH); 4,95 (m, 1H, asn CH); 5,73, 6,24 (s, s, 2H, NH2); 6,7–7,33 (m, 6H, aromatisch, NH); 7,4–8,42 (m, 6H, aromatisch); 9,2 (breit m, 1H, NH).
  • BEISPIEL 11
  • cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-[N-(2-pyridyl)-methoxycarbonyl-L-valyl]amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo[4.4.0]decan
  • Schritt A: N-(2-Pyridyl)methoxycarbonyl-L-valin:
  • Es wurde eine äquimolare Menge von (2-Pyridyl)carbinol (3 g) und Methyl-L-2-isocyanato-3-methylbutanoat (4,32 g) (Frankhauser P. et al., Helv. Chim. Acta, 1970, 2298–2313) für 12 Stunden bei 80° bis 90°C unter Stickstoff gerührt, um 7,32 g (100%) N-(2-Pyridyl)methoxycarbonyl-L-valin-Methylester als einen farblosen Sirup zu ergeben; NMR (CDCl3) 0,94 (m, 3H, val CH3); 2,17 (m, 1H, val CH-β); 3,71 (s, 3H, OCH3); 4,27 (m, 1H, val CH-α); 5,18 (s, 2H, CH2); 5,43 (m, 1H, NH); 6,85–7,82 (m, 3H, aromatisch); 8,45 (m, 1H, aromatisch). Dieses wurde bis 25 ml mit Methanol verdünnt und 6,04 ml 5 M wässriges Kaliumhydroxid zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde für 1 Stunde am Rückfluss gerührt, anschließend bis Raumtemperatur gekühlt und bis zur Trockene im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde bis 25 ml mit Wasser verdünnt und mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wurde in einem Eisbad gekühlt und auf pH 5 angesäuert und über Nacht bei 4°C stehen gelassen. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit kleinen Portionen kaltem Wasser (3 × 15 ml) gewaschen und in einem Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, um 4,32 g (Ausbeute 71%) der Titelverbindung zu ergeben; Schmelzen: 116°–118°C; NMR (DMSO-d6) 0,93 (d, 6H, val CH3); 2,1 (m, 1H, val CH-β); 3,4 (breit s, 1H, OH); 3,93 (m, 1H, val CH-α); 5,13 (s, 2H, CH2); 7,17–8,0 (m, 4H, aromatisch, NH); 8,5 (m, 1H, aromatisch).
  • Schritt B: cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-[N-(2-pyridyl)-methoxycarbonyl-L-valyl]amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo[4.4.0]decan:
  • Wenn das Produkt von Schritt A ersetzt wurde für N-Chinaldyl-L-asparagin in Beispiel 10, so ergab der identische ausgekühlte Prozess die Titelverbindung, Schmelzen bei: 82°–87°C, Ausbeute 38%, nach Reinigung unter den in Beispiel 9 vorgegebenen Bedingungen; Rf(B) = 0,08; Rf(C) = 0,64; Rf(D) = 0,66; NMR (CDCl3) 0,82 (m, 6H, val CH3); 1,05–2,73 (m, 22H, Decane CH2-5, 7,8,9,10, CH-1,6, t-Butoxy CH3, val CH-β); 2,73–4,6 (m, 9H, Butyl CH2-1,4, CH-2,3, Decan CH2-2, val CH-α); 5,05–5,5 (m, 3H, CH2, OH); 5,5–6,78 (m, 2H, NH); 7,0–7,9 (m, 8H, aromatisch); 8,57 (m, 1H, aromatisch).
  • BEISPIEL 12
  • cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-glutaminyl)-amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo[4.4.0]decan
  • Schritt A: N-Chinaldyl-L-glutamin:
  • Wenn L-Glutamin für L-Valin in Schritt A von Beispiel 2 ersetzt wurde, so ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung, Schmelzen bei 188°–190°C, Ausbeute 72%; NMR (CDCl3/DMSO-d6 1 : 1) 2,34 (m, 4H, gln CH2); 4,7 (m, 1H, gln CH-α); 6,3, 7,15 (breit ss, 2H, NH2); 7,4– 8,51 (m, 7H, aromatisch OH); 8,82 (d, 1H, NH).
  • Schritt B: cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-[N-chinaldyl-L-glutaminyl]amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo[4.4.0]decan:
  • Wenn das Produkt von Schritt A ersetzt wurde für N-Chinaldyl-L-asparagin in Beispiel 10, so ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung, Schmelzen bei 106°–115°C, Ausbeute 18%; Rf (C) = 0,27; Rf(D) = 0,30; NMR (CDCl3) 0,8–2,7 (m, 26H, Decan CH2-7,8,9,10, CH-1,6, gln CH2, t-Butoxy CH3, Butyl CH-3); 2,7–3,8 (m, 6H, Decane CH2-2,5, Butyl CH2-4); 4,36 (m, 1H, Butyl CH-2); 4,6 (m, 1H, gln CH); 5,1 (breit s, 1H, OH); 5,4 (m, 1H, NH); 6,07, 6,6 (d,d, 2H, NH2); 6,8–8,5 (m, 11H, aromatisch); 8,8 (m, 1H, gln NH).
  • BEISPIEL 13
  • cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-threonyl)-amino-4-phenylbutyl[-3,4-diaza-bicyclo[4.4.0]decan
  • Schritt A: N-Chinaldyl-L-threonin:
  • Wenn L-Threonin ersetzt wurde für L-Valin in Schritt A von Beispiel 2, so ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung, Schmelzen 184°–185°C, Ausbeute 74%; NMR (CDCl3/DMSO-d6 1 : 1) 1,29 (m, 3H, CH3); 4,5 (m, 1H, thr CHβ); 4,68 (dd, 1H, thr CH-α); 7,4–9,27 (m, 9H, aromatisch, Säure OH, 2-OH, NH).
  • Schritt B: cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-threonyl)-amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicycle[4.4.0]decan:
  • Wenn das Produkt von Schritt A ersetzt wurde für N-Chinaldyl-L-asparagin in Beispiel 10, so ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung, Schmelzen 102°–112°C, Ausbeute 36%, Rf(C) = 0,72; Rf(D) = 0,61, 0,7; NMR (CDCl3) 1,0–2,75 (m, 25H, t-Butoxy CH3, Decan CH2-7,8,9,10, CH-1,6, Butyl CH2-4, OH); 2,75–4,0 (m, 8H, Decane CH2-2,5, Butyl CH2-4, OH); 4,0–4,7 (m, 3H, thr CH-α, Butyl CH-3); 6,5–7,4 (m, 6H, aromatisch, NH); 7,4–8,5 (m, 6H, aromatisch); 8,8 (m, 1H, thr NH).
  • BEISPIEL 14
  • 2-tert-Butoxycarbonyl-3-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]-2,3-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-5-en
  • Schritt A: 2-tert-Butoxycarbonyl-3-phenylmethoxycarbonyl-2,3-diaza-bicyclo-[2.2.1]hept-5-en:
  • Zu einer gerührten Mischung von 1 g (4,34 mM) 1-Phenylmethoxycarobnyl-2-tert-butoxycarbonylhydrazin (Dutta et al., J. C. S. Perkin I, 1975, 1712–1720) in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden 1,55 g (8,7 mM) N-Bromsuccinimid bei 0°C zugesetzt und das Rühren für 1 Stunde mit äußerem Kühlen in einem Eisbad fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10% wässriger Natriumthiosulfatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde erneut in 15 ml wasserfreiem Ether aufgelöst, 0,57 g (8,7 mM) frisch destilliertes Cyclopentadien zugesetzt und die Mischung für 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Eindampfen bis zur Trockene unter vermindertem Druck ergab 0,77 g (Ausbeute 54%) der Titelverbindung als einen farblosen Sirup; NMR (CDCl3) 1,44 (s, 9H, t-Butoxy CH3); 1,7 (m, 2H, CH2-7); 5,06 (m, 2H, CH-1,4); 5,15 (s, 2H, Methoxy CH2); 6,4 (m, 2H, CH-5,6); 7,24 (m, 5H, aromatisch).
  • Schritt B: 2-tert-Butoxycarbonyl-3-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)-amino-4-phenylbutyl]-2,3-diaza-bicyclo[2.2.1]-hept-5-en:
  • Es wurde eine Mischung von 0,2 g (0,6 mM) des Produktes von Schritt A und 0,8 ml 1 N Lösung von Kaliumhydroxid in 5 ml Methanol unter Stickstoff für 4 Stunden refluxiert. Die resultierende Mischung wurde teilweise eingedampft, mit 10 ml Wasser verdünnt und mit Diethylether (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Säulenchromatographie greinigt (Silciagel; Hexan/Ethylacetat 3 : 2), um 0,05 g (Ausbeute 42%) 2- tert-Butoxycarbonyl-2,3-diazabicyclo[2.2.1]-hept-5-en zu ergeben. Dieses Material (0,049 g, 0,25 mM) wurde in 2 ml Isopropanol mit einem Gehalt vo 0,0744 g (0,25 mM) von 2(R,S)-3(S)-1,2-Epoxy-3phenylmethoxycarbonylamino-4-phenylbutan (Schritt A von Beispiel 6) aufgelöst und die resultierende Mischung für 15 Stunden bei 80° ± 5°C unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde bis Raumtemperatur gekühlt, im Vakuum bis zur Trockene eingedampft und mit Hilfe der Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 4 : 1), um 0,054 g (Ausbeute 44%) des Titelproduktes zu ergeben; Schmelztemperatur: 111°–113°C; Rf(A) = 0,07; Rf(B) = 0,31; NMR (CDCl3) 1,43 (s, 9H, t-Butoxy CH3); 1,8 (m, 2H, CH2-7); 2,4–3,15 (m, 4H, Butyl CH2-1,4); 3,2–4,2 (m, 3H, Butyl, CH-2,3, OH); 4,5–5,33 (m, 5H, CH-1,4, Methoxy CH2, NH); 6,2–6,6 (m, 2H, CH-5,6); 7,2 (m, 10H, aromatisch).
  • BEISPIEL 15
  • 2-tert-Butoxycarbonyl-3-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]-2,3-diaza-bicyclo[2.2.1]heptan
  • Wenn das Produkt von Schritt A von Beispiel 14 ersetzt wurde für cis-1,6-4-Phenylmethoxycarbonyl-3-tert-Butoxycarbonyl-3,4-diazabicyclo[4.4.0]decan in Beispiel 8, so ergab ein ähnlich ausgeführter Prozess die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 31%; Schmelztemperatur: 119°– 126°C; Rf(A) = 0,12; Rf(B) = 0,34, 0,39; NMR (CDCl3) 1,2–2,1 (m, 15H, t-Butoxy CH3, CH2-5, 6, 7); 2,5 –3,2 (m, 4H, Butyl CH2-1,4); 3,2–4,4 (m, 4H, Butyl CH-2,3, CH-1,6); 4,7–5,5 (m, 4H, Methoxy CH2, NH, OH); 7,26 (m, 10H, aromatisch).
  • BEISPIEL 16
  • 2-tert-Butoxycarbonyl-3-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-[N-(2-pyridyl)-methoxycarbonyl-L-valyl]amino-4-phenylbutyl]-2,3-diaza-bicyclo[2.2.1]-heptan
  • Nach Beispiel 2, Schritt B wurde das Produkt von Beispiel 15 quantitativ umgewandelt zu 2-tert-Butoxycarbonyl-3-[(2RS,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-2,3-diaza- bicyclo[2.2.1]heptan. Dieses Material wurde gekoppelt an N-(2-Pyridyl)methoxycarbonyl-L-valin (Beispiel 11, Schritt A) mit Hilfe eines zu Beispiel 3, Schritt B, identischen Prozesses, um die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 51% zu ergeben; Schmelztemperatur: 73°–77°C; Rf(C) = 0,45; Rf(D) = 0,49; NMR (CDCl3) 0,7–1,0 (m, 6H, val CH3); 1,25–2,15 (m, 16H, t-Butoxy CH3, val CH-β, CH2-5, 6, 7); 2,55–3,1 (m, 4H, Butyl CH2-1,4); 3,3– 3,7 (Butyl CH-2,3); 3,91 (m, 1H, val CH-α); 4,1–4,4 (m, 2H, CH-1,4); 4,9–5,4 [m, 4H, Methoxy CH2 (s, 5,26), OH, NH]; 6,6 (m, 1H, NH); 7,26, 7,7, 8,57 (m, 7H, 1H, 1H, aromatisch).
  • BEISPIEL 17
  • 2-[N-(1 S)(2-Methyl-1-methoxycarbonylpropyl)carbamoyl]-3-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-[N-(2-pyridyl)methoxy-L-valyl]amino-4-phenylbutyl]-2,3-diazabicyclo[2.2.1]-heptan
  • Nach Beispiel 4, Schritt B, wurde das Produkt von Beispiel 16 quantitativ umgewandelt in das Hydrochloridsalz von 3-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-[N-(2-pyridyl)-methoxy-L-valyl]amino-4-phenylbutyl]-2,3-diazabicyclo[2.2.1]heptan. Dieses Material (0,06 g; 0,113 mM) und eine äquimolare Menge von Methyl-L-2-isocyanato-3-methylbutanoat wurden in 0,4 ml Ethanol-freiem Chloroform aufgelöst und dazu 0,031 ml Diisopropylethylamin zugegeben. Die resultierende Mischung ließ man für 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehen, verdünnte sodann bis 15 ml mit Ethylacetat und wusch mit Wasser und trocknete über Magnesiumsulfat. Das Eindampfen im Vakuum und die Reinigung mit Hilfe der Säulenchromatographie (Silicagel, Ethylacetat) ergaben 0,051 g (66%) der Titelverbindung; Schmelztemperatur: 79°–84°C, Rf(C) = 0,2; Rf (D) = 0,46; NMR (CDCl3); 0,5–1,0 (m, 12H, val CH3); 1,0 –2,5 (m, 10H, val CH-β, Butyl CH2-1, CH2-5, 6, 7); 2,5–3,33 (m, 3H, Butyl CH2-4, CH-3); 3,33–4,05 (m, 6H, val CH-α, CH-4, OCH3); 4,05–5,5 (m, 6H, Butyl CH-3, OH, CH-1, NH, Methoxy CH2); 5,82– 6,7 (m, 2H, val NH); 6,9–7,9, 8,6 (m, m, 8H, 1H, aromatisch).
  • BEISPIEL 18
  • 2-tert-Butoxycarbonyl-3-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]-1,2,3,4-tetrahydrophthalazin
  • Schritt A: 2-tert-Butoxycarbonyl-3-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)-amino-4-phenylbutyl]-1,2,3,4-tetrahydrophthalazin:
  • Zu einer Mischung von 0,19 g (1,11 mM) des Hydrochloridsalzes von 1,2,3,4-Tetrahydrophthalazin (Groszkowski und Wesolowska, Arch. Pharm. (Weinheim) 314, 880 (1981)) und 0,23 g (1,05 mM) Di-tert-butyldicarbonat in 5 ml Chloroform wurden 0,147 ml (1,05 mM) Triethylamin unter Stickstoff gegeben. Nach dem Rühren für 5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung bis 30 ml mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Abdampfen des Lösemittels im Vakuum und die Reinigung des Rückstandes mit Hilfe der Chromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat 4 : 1) ergaben 0,0921 g (37%) 2-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrophthalazin; NMR (CDCl3) 1,5 (s, 9H, t-Butoxy CH3); 4,0 (s, 2H, CH2-4); 4,47 (breit s, 1H, NH); 4,64 (s, 2H, CH2-1); 6,95 (m, 4H, aromatisch). Wenn dieses Material ersetzt wurde für 2-tert-Butoxycarbonyl-2,3-diazabicyclo[2.2.1]hept-5-en in Schritt B von Beispiel 14 ergab ein ähnlich ausgeführter Prozess die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 24% nach Reinigung mit Hilfe der Säulenchromatographie (Aluminiumoxid, Chloroform/Ethylacetat 95 : 5); Schmelztemperatur: 68°–71°C; NMR (CDCl3) 1,5 (s, 9H, t-Butoxy CH3); 2,18–3,15 (m, 4H, Butyl CH2-1,4); 3,3–5,5 (m, 10H, Butyl CH-2,3, CH2-1,4, Methoxy CH2, OH, NH); 7,22 (m, 14H, aromatisch).
  • Schritt B: 2-tert-Butoxycarbonyl-3-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)-amino-4-phenylbutyl]-1,2,3,4-tetrahydrophthalazin:
  • Wenn das Produkt von Schritt A ersetzt wurde für cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo[4.4.0]decan in Beispiel 10 ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung in einer Ausbeute von 70%; Schmelztemperatur: 108°–112°C; Rf(C) = 0,44; Rf(D) = 0,39; NMR (CDCl3) 1,47 (m, 9H, t-Butyl CH3); 2,3–3,11 (m, 6H, asn CH2, Butyl CH2-1,4); 3,2–5,14 (m, 8H, Butyl CH-2,3, asn CH-α, CH2-1,4, OH); 5,14–6,1 (m, 2H, NH); 6,6–7,4 (m, 10H, aromatisch, NH); 7,62, 7,77, 7,87 (3 × m, 1H, 1H, 1H, aromatisch); 8,1–8,4 (m, 3H, aromatisch); 9,11 (m, 1H, asn NH).
  • BEISPIEL 19
  • tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)-amino-4-phenylbutyl]carbazat
  • Schritt A: 2(R)-3(S)-1,2-Epoxy-3-phenylmethoxycarbonylamino-4-phenylbutan:
  • Zu einer gerührten Lösung von 6,02 g (40 mM) Natriumiodid in 50 ml wasserfreiem Acetonitril wurden 2,6 ml (22 mM) Chlortrimethylsilan unter Stickstoff zugesetzt. Nach 10 min Rühren wurden 6 g (20,1 mM) des überwiegend Erythro-Isomers von 2(R,S)-3(S)-1,2-Epoxy-3-phenylmethoxycarbonylamino-4-phenylbutan (Beispiel 6, Schritt A) zugesetzt und das Rühren für eine weitere Stunde fortgesetzt. Zu dieser Mischung wurden 4 g (61,2 mM) Zinkstaub gegeben, gefolgt von 6 ml Essigsäure. Die resultierende Mischung wurde heftig für etwa 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das feste Material durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde bis zur Trockene im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Ether bis 75 ml verdünnt, mit Wasser und 5 N wässrigerm Natriumthiosulfat gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen im Vakuum und die Reinigung mit Hilfe der Chromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat 4 : 1) ergaben 5,1 g (90%) von (S)-2-(Phenylmethoxycarbonyl)amino-1-phenylbut-3-en; Rf (A) = 0,5; Schmelztemperatur = 87°–88°C (Hexan); NMR (CDCl3) 2,87 (d, 2H, Buten CH2-1); 4,77 (m, 2H, Butene CH2-4); 5,0 (m, 1H, NCH); 5,06 (s, 2H, Methoxy CH2); 5,18 (breit d, 1H, NH); 5,55–6 (m, 1H, Buten CH-3); 7,19, 7,27 (m, s, 5H, 5H, aromatisch). Dieses Material (2,23 g; 7,93 mM) wurde in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan aufgelöst und 4,5 g (22,1 mM) 85%ige 3-Chlorperoxybenzoesäure bei +4°C zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde für 2 Tage bei der vorgenannten Temperatur gerührt, anschließend mit Ether bis 50 ml verdünnt, nacheinander mit 10%iger wässriger Natriumsulfitlösung bei 0°C, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösemittels wurde das Rohprodukt durch Kristallisation aus einer Mischung von Hexan/Dichlormethan auskristallisiert, um 2,1 g (Ausbeute 89%) des Titelepoxids mit einer überwiegenden Threo-Stereochemie zu ergeben; Schmelztemperatur: 83°–84°C; NMR (CDCl3) 2,47 (m, 5H, Butan CH2-1,4, CH-2); 3,74 (m, 0,15H, NCH); 4,2 (m, 0,85H, NCH); 4,53 (breit d, 1H, NH); 5,03 (m, 2H, Methoxy CH2); 7,3 (m, 10H, aromatisch).
  • Schritt B: tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)-amino-4-phenylbutyl]carbazat:
  • Es wurde eine Mischung von 2,03 g (6,83 mM) des Produktes von Schritt A und 1,2 g (7,6 mM) tert-Butyl-3-isopropylcarbazat in 8 ml Isopropanol für 12 Stunden bei 70° ± 5°c unter Stickstoff gerührt. Nach dem Abtreiben des Lösemittels im Vakuum wurde der feste Rückstand aus Hexan umkristallisiert, um 2,6 g (Ausbeute 80%) der Titelverbindung zu ergeben, Schmelzen bei 114°–115°C; Rf(A) = 0,2; Rf(B) = 0,61; NMR (CDCl3) 0,95 (m, 6H, Isopropyl CH3); 1,42 (s, 9H, t-Butyl CH3); 2,44 (m, 2H, Butyl CH2-1); 2,94 (m, 3H, Butyl CH2-4, CH-3); 3,33–3,93 (m, 2H, Isopropyl CH, Butyl CH-2); 4,4 (breit m, 1H, OH); 5,05 (s, 2H, Methoxy CH2); 5,33 (breit m, 2H, NH); 7,18, 7,27 (m, s, 5H, 5H, aromatisch).
  • BEISPIEL 20
  • tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat
  • Wenn das Produkt von Beispiel 19 ersetzt wurde für tert-Butyl-3-isopropyl-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat in Beispiel 3, so ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 66%; Schmelztemperatur: 203°–204°C (Chloroform); Rf (C) = 0,36; Rf (D) = 0,37; NMR (5% CD3 OD in CDCl3); 1,0 (m, 6H, Isopropyl CH3); 1,4 (s, 9H, t-Butyl CH3); 2,53 (d, 2H, Butyl CH2-1); 2,87 (m, 4H, asn CH2, Butyl CH2-4); 3,13 (s, 6H, CD3 OH); 3,42 (m, 2H, Isopropyl CH, Butyl CH-3); 4,0 (m, 1H, Butyl CH-2); 4,89 (m, 1H, asn CH-α); 7,11 (m, 5H, Phenyl); 7,41 –8,47 (m, 6H, Chinaldyl).
  • BEISPIEL 21
  • cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)-amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo[4.4.0]decan
  • Wenn das Produkt von Schritt A, Beispiel 8, ersetzt wurde für tert-Butyl-3-isopropyl-carbazat in Beispiel 19, Schritt B, ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung mit 78%; Schmelztemperatur: 110°–111°C (Hexan); Rf (A) = 0,28; Rf (B) = 0,63; NMR (CDCl3) 1,0–2,18 (m, 19H, Decan CH2-7,8,9,10, CH-1,6, t-Butoxy CH3); 2,4 (m, 2H, Decan CH2-5); 2,75–4,1 (m, 8H, Decan CH2-2, Butyl CH2-1,4, CH-2,3); 4,93 (breit s, 1H, OH); 5,07 (s, 2H, Methoxy CH2); 5,31 (breit m, 1H, NH); 7,22, 7,32 (m, s, 5H, 5H, aromatisch).
  • BEISPIEL 22
  • cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo[4.4.0]decan
  • Entsprechend der Methode von Beispiel 2, Schritt B, wurde das Produkt von Beispiel 21 (2 g; 0,037 Mol) quantitativ umgewandelt in die Titelverbindung (1,5 g eines schweren Sirups); NMR (CDCl3): 1,0–2,32 (m, 19H, Decan CH2-7,8,9,10, CH-1,6, t-Butoxy CH3); 2,32–4,54 (m, 13H, Butyl CH2-1,4, CH-2,3, Decan CH2-2,5, NH2, OH); 7,28 (m, 5H, aromatisch).
  • Eine fraktionierte Kristallisation des vorgenannten Produktes aus Hexan ergab 0,74 g eines Isomers A als einen farblosen Feststoff, der bei 123°–124°C schmolz; NMR (CDCl3) 1,0–2,25 (m, 21H, Decan CH2-7,8,9,10, CH-1,6, t-Butoxy CH3, NH2); 2,35–3,0 (m, 5H, Butyl CH2 , CH-3); 3,05–3,4 (m, 3H, Butyl CH-2, Decan CH2-5); 3,5 (m, 2H, Decan CH2-2); 3,82 (d, 1H, OH); 7,27 (m, 5H, aromatisch).
  • Die Hexan-Fraktion ergab 0,76 g Isomer B nach Abtreiben des Lösemittels. Diese wurde mit Hilfe der Säulenchromatographie (Silicagel, 8% Methanol in Dichlormethan; Rf = 0,16) gereinigt, um 0,72 g reines Isomer B als einen farblosen Sirup zu ergeben: NMR (CDCl3) 1,0–2,4 (m, 21H, Decane CH2-7,8,9,10, CH-1,6, t-Butoxy CH3, NH2); 2,4–3,1 (m, 6H, Butyl CH2-1,4, CH-2,3); 3,22–3,4 (m, 2H, Decan CH2-5); 3,52 (m, 2H, Decan CH2-2); 3,76 (d, 1H, OH); 7,27 (m, 5H, aromatisch).
  • BEISPIEL 23
  • cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)-amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo[4.4.0]decan
  • Wenn das Produkt von Beispiel 22 (Mischung von Isomeren A und B) ersetzt wurde für cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl]-3,4-diazabicyclo[4.4.0]decan in Beispiel 10, so ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 72%; Schmelztemperatur: 108°–110°C; Rf(C) = 0,44; Rf(D) = 0,46; NMR (CDCl3) 0,71–2,18 (m, 19H, Decan CH2-7,8,9,10, CH-1,6, t-Butoxy CH3); 2,18–4,48 (m, 12H, asn CH2, Decan CH2-2,5, Butyl CH2-1,4, CH-2,3); 4,95 (m, 2H, asn CH, OH); 5,55, 6,13 (breit m, m, 2H, NH); 6,84–7,4 (m, 6H, aromatisch, NH); 7,4–8,39 (m, 6H, aromatisch); 9,22 (m, 1H, NH).
  • Eine Probe dieses Produktes wurde in zwei Isomere mit Hilfe der Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigchromatographie (Whatman C8-halbpräparative Säule) unter Verwendung von 37% einer 0,1%igen wässrigen Lösung von Trifluoressigsäure in Acetonitril mit einem Gehalt von 0,07% Trifluoressigsäure und 10% Wasser aufgetrennt, für die Elution: Isomer A, Rf = 16,8 min; Isomer B, Rf = 18,3 min.
  • Wenn die Isomere A und B des Produktes von Beispiel 22 anstelle einer Mischung verwendet wurden, so wurden die entsprechenden Isomere der Titelverbindung erhalten.
  • Isomer A: Ausbeute 69%; Schmelztemperatur: 110°–116°C; NMR (CDCl3): 1,0–1,8 (m, 19H, t-Butyl CH3, Decan CH2-7,8,9,10, CH-1,6); 2,2–2,6 (m, 2H, Butyl CH2-1); 2,7–3,3 (m, 7H, asn CH2, Butyl CH2-4, CH-3, Decan CH2-5); 3,56 (m, 2H, Decan CH2-2); 4,07 (m, 1H, Butyl CH-2); 5,0 (m, 1H, asn CH); 5,4–5,75 (m, 2H, NH, OH); 6,1 (m, 1H, NH); 7,14 (m, 6H, aromatisch, NH); 7,63, 7,8, 8,22 (m, m, m, 1H, 2H, 3H, aromatisch); 9,21 (m, 1H, asn NH).
  • Isomer B: Ausbeute 78%; Schmelztemperatur: 122°–126°C; NMR (CDCl3): 1,1–1,71 (m, 19H, t-Butyl CH3, Decan CH2-7,8,9,10, CH-1,6); 2,2–2,6 (m, 2H, Butyl CH2-1); 2,7–3,15 (m, 6H, asn CH2, Butyl CH2-4 Decan CH2-5); 3,43 (m, 3H, Butyl CH-3, Decan CH2-2); 4,1 (m, 1H, Butyl CH-2); 4,94 (m, 1H, OH); 5,0 (m, 1H, asn CH); 5,55, 6,2 (m, m, 1H, 1H, NH2); 7,14 (m, 6H, aromatisch, NH); 7,63, 7,8, 8,22 (m, m, m, 1H, 2H, 3H, aromatisch); 9,27 (m, 1H, asn NH).
  • BEISPIEL 24
  • 1-Trimethylacetyl-2-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]-2-isopropylhydrazin
  • Schritt A: 1-Trimethylacetyl-2-isopropylhydrazin:
  • Eine Mischung von 10 g (0,086 Mol) von Methyltrimethylacetat und 3,2 g (0,1 Mol) wasserfreiem Hydrazin wurde für 12 Stunden refluxiert und anschließend unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kristallisation aus einer Ether/Hexan-Mischung gereinigt, um 9 g (Ausbeute 90%) Trimethylacetylhydrazid zu ergeben, Schmelzen bei 190°–191°C. Wenn dieses Produkt ersetzt wurde für tert-Butylcarbazat in Schritt A von Beispiel 1, ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 67% als farblose Kristalle; NMR (CDCl3) 1,03 (d, 6H, Isopropyl CH3); 1,18 (s, 9H, Trimethyl CH3); 3,07 (m, 1H, Isopropyl CH); 4,62 (breit s, 1H, NH); 7,4 (breit s, 1H, NH Amid).
  • Schritt B: 1-Trimethylacetyl-2-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxy-carbonyl)amino-4-phenylbutyl]-2-isopropyl-hydrazin:
  • Wenn das Produkt von Schritt A ersetzt wurde für tert-Butyl-3-isopropylcarbazat in Schritt B von Beispiel 19, so ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 69%; Schmelztemperatur: 132°–134°C; Rf(A) = 0,07; Rf(B) = 0,33; NMR (CDCl3) 0,72–1,3 (m, 15H, Isopropyl CH3, t-Butyl CH3); 2,1–3,16 (m, 5H, Butyl CH2-1,4, CH-3); 3,16–4,0 (m, 2H, Butyl CH-2, Isopropyl CH); 4,86 (s, 1H, OH); 5,08 (s, 2H, Methoxy CH2); 5,4 (d, 1H, NH); 6,1 (s, 1H, NH); 7,2, 7,31 (m, s, 5H, 5H aromatisch).
  • BEISPIEL 25
  • 1-Trimethylacetyl-2-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]-2-isopropylhydrazin
  • Wenn das Produkt von Beispiel 24 ersetzt wurde für tert-Butyl-3-isopropyl-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat in Beispiel 3, so ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 95%; Schmelztemperatur: 222°–223,5°C; Rf(C) = 0,1; Rf(D) = 0,49; NMR (10% CD3OD in CDCl3): 0,7–1,31 (m, 15H, Trimethyl CH3, Isopropyl CH3); 2,0–3,6 (m, 9H, asn CH2, Butyl CH2-1,4, CH-2,3, Isopropyl CH); 4,05 (s, CD3OH), 5,0 (m, H, asn CH); 6,64–8,5 (m, 11H, aromatisch).
  • BEISPIEL 26
  • 1-(tert-Butylamino)carbonyl-2-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)-amino-4-phenylbutyl]-2-isopropylhydrazin
  • Zu einer heftig gerührten Mischung von 0,33 g (0,0103 Mol) wasserfreiem Hydrazin in 50 ml wasserfreiem Ether wurde 1 g (0,01 Mol) tert-Butylisocyanat zugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach über Nacht bei 4°C gehalten. Die sich bildenden Kristalle wurden abfiltriert, mit einer kleinen Portion Ether gewaschen und getrocknet, um 0,94 g (Ausbeute 72%) (tert-Butylamino)carbonylhydrazin zu ergeben, Schmelzen bei 192°–193°C. Wenn diese ersetzt wurde für tert-Butylcarbazat in Schritt A von Beispiel 1, ergab der identisch ausgeführte Prozess 1-(tert-Butylamino)carbonyl-2-isopropylhydrazin mit einer Ausbeute von 58% als einen weißen Feststoff; NMR (CDCl3): 1,03 (d, 6H, Isopropyl CH3); 1,33 (s, 9H, t-Butyl CH3); 3,9 (breit s. 1H, NH); 6,02 (breit s, 2H, NH Amid). Wenn dieses ersetzt wurde für tert-Butyl-3-isopropylcarbazat in Schritt B von Beispiel 19, ergab der identisch ausgeführte Prozess 1-(tert-Butylamino)carbonyl-2-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]-2-isopropylhydrazin mit einer Ausbeute von 68% als einen weißen Feststoff; NMR (CDCl3): 1,0 (m, 6H, Isopropyl CH3); 1,3 (s, 9H, t-Butyl CH3); 2,33–4,22 (m, 8H; Butyl CH2-1,4, CH-2,3, OH, Isopropyl CH); 5,05 (s, 2H, Methoxy CH2); 5,3 (m, 2H, NH); 5,91(m 1H, NH); 7,2, 7,35 (m, s, 5H, 5H, aromatisch). Wenn dieses ersetzt wurde für tert-Butyl-3-isopropyl-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]-carbazat in Beispiel 3, so ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 67%; Schmelztemperatur: 119°–125°C; Rf (C) = 0,06; Rf(D) = 0,43; NMR (CDCl3): 1,0 (m, 6H, Isopropyl CH3); 1,32 (s, 9H, t-Butyl CH3); 2,24–3,38 (m, 7H, Butyl CH2-1,4, CH-3, asn CH2); 3,38–4,63 (m, 3H, Butyl CH-2, OH, Isopropyl CH); 5,09 (m, 1H, asn CH); 5,63–8,4 (m, 16H, aromatisch, NH); 9,0 (d, 1H, asn NH).
  • BEISPIEL 27
  • tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-picolinoyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat
  • Schritt A: N-Picolinoyl-L-asparagin:
  • Wenn Picolinsäure ersetzt wurde für Chinaldinsäure in Schritt A von Beispiel 3, so ergab der identisch ausgeführe Prozess die Titelverbindung, Schmelzen bei 171°–172°C, in einer Ausbeute von 68%; NMR(DMSO-d6) 2,75 (m, 2H, asn CH2); 4,8 (m, 1H, asn CH); 6,7–8,8 (m, 6H, aromatisch, NH2); 9,0 (d, 1H, NH); 12,7 (breit s, 1H, OH).
  • Schritt B: tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-picolinoyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat:
  • Wenn das Produkt von Schritt A ersetzt wurde für N-Chinaldyl-L-aspargin in Beispiel 20, ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 58%; Schmelztemperatur: 101°–108°C; Rf(C) = 0,16; Rf(D) = 0,48; NMR (CDCl3): 1,0 (m, 6H, Isopropyl CH3); 1,4 (s, 9H, t-Butyl CH3); 2,15–3,23(m 7H, Butyl CH2-1,4, CH-3, asn CH2; 3,23–4,53 (m, 3H, Butyl CH-2, Isopropyl CH, OH); 4,94 (m, 1H, asn CH); 5,1–6,41 (m, 3H, NH); 6,7–8,7 (m, 10H, aromatisch, NH); 9,05 (m, 1H, asn NH).
  • BEISPIEL 28
  • tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-(2-pyridyl)methoxycarbonyl-anthranilyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat
  • Wenn das Produkt von Schritt A von Beispiel 4 ersetzt wurde für N-Chinaldyl-L-asparagin in Beispiel 20, ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 61%; Schmelztemperatur: 155°–157°C; Rf(C) = 0,79; Rf(D) = 0,78; NMR (CDCl3): 1,0 (m, 6H, Isopropyl CH3); 1,42 (s, 9H, t-Butyl CH3); 2,33–3,22 (m, 5H, Butyl CH2-1,4 CH-2); 3,62 (m, 1H, Butyl CH-3); 4,25 (m, 1H, Isopropyl CH); 4,67 (breit s, 1H, OH); 5,3 (s, 2H, Methoxy CH2); 6,52–8,44 (m, 15H, aromatisch, NH); 8,55 (m, 1H, NH).
  • BEISPIEL 29
  • tert-Butyl-3-benzyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat
  • Schritt A: tert-Butyl-3-benzylcarbazat:
  • Wenn Benzaldehyd ersetzt wurde für Aceton in Schritt A von Beispeil 1, ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 69% als einen schweren farblosen Sirup; NMR (CDCl3): 1,44 (s, 9H, t-Butyl CH3); 3,63 (breit s, 1H, NH); 4,0 (s, 2H, CH2); 6,08 (s, 1H, NH); 7,3 (s, 5H, aromatisch).
  • Schritt B: tert-Butyl-3-benzyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxy-carbonyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat:
  • Wenn das Produkt von Schritt A ersetzt wurde für tert-Butyl-3-isopropyl carbazat in Schritt B von Beispiel 19, ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 72%; Schmelztemperatur: 142°–143°C; Rf(A) = 0,16; Rf(B) = 0,59; NMR (CDCl3) 1,31 (s, 9H, t-Butyl CH3); 2,12–3,12 (m, 5H, Butyl CH2-1,4, CH-3); 3,35–4,11 (m, 3H, Benzyl CH2, Butyl CH-2); 4,41 (breit s, 1H, OH); 5,05 (s, 2H, Methoxy CH2); 5,2 (m, 2H, NH); 7,22 (m, 15H, aromatisch).
  • BEISPIEL 30
  • tert-Butyl-3-benzyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat
  • Wenn das Produkt von Beispiel 29 ersetzt wurde für tert-Butyl-3-isopropyl-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat in Beispiel 20, ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 71%; Schmelztemperatur: 150°–153°C; Rf(C) = 0,38; Rf(D) = 0,53; NMR (CDCl3): 1,3 (s, 9H, t-Butyl CH3); 2,13–3,2 (m, 7H, Butyl CH2-1,4, CH-3, asn CH2); 3,2–4,73 (m, 4H, Benzyl CH2, Butyl CH-2, OH); 5,0 (m, 1H, asn CH); 5,14–6,7 (m, 4H, NH); 6,7–8,35 (m, 16H aromatisch); 9,25 (breit m, 1H, asn NH).
  • BEISPIEL 31
  • tert-Butyl-3-cyclohexyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat
  • Schritt A: tert-Butyl-3-cyclohexylcarbazat:
  • Wenn Cyclohexanon ersetzt wurde für Aceton in Schritt 1 von Beispiel 1, ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 59% als einen farblosen Feststoff, NMR (CDCl3): 0,75–2,2 (m, 19H, t-Butyl CH3, Cyclohexyl CH2); 2,75 (m, 1H, Cyclohexyl CH); 3,75 (breit s, 1H, NH); 6,27 (breit s, 1H, NH).
  • Schritt B: tert-Butyl-3-cyclohexyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)-amino-4-phenylbutyl]carbazat:
  • Wenn das Produkt von Schritt A ersetzt wurde für tert-Butyl-3-isopropylcarbazat in Schritt B von Beispiel 19, ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 76%; Schmelztemperatur: 142°–143°C; Rf(A) = 0,28; Rf(B) = 0,7; NMR (CDCl3): 0,73–2,0 (m, 19H, t-Butyl CH3, Cyclohexyl CH2); 2,53 (m, 3H, Butyl CH2-1, CH-3); 3,0 (d, 2H, Butyl CH2-4); 3,35–4,0 (m, 2H, Butyl CH-2, Cyclohexyl CH); 4,49 (breit s, 1H, OH); 5,13 (s, 2H, Methoxy CH2); 5,35 (m, 2H, NH); 7,3, 7,4 (m, s, 5H, 5H, aromatisch).
  • BEISPIEL 32
  • tert-Butyl-3-cyclohexyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat
  • Wenn das Produkt von Beispiel 31 ersetzt wurde für tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat in Beispiel 20, ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 75%; Schmelztemperatur: 140°–144°C; Rf(C) 0,42; Rf(D) = 0,56; NMR (CDCl3): 0,7–2,17 (m, 19H, t-Butyl CH3, Cyclohexyl CH2); 2,17–3,29 (m, 7H, Butyl CH2-1,4, CH-3 asn CH2); 3,3–4,87 (m, 3H, Butyl CH-2, Cyclohexyl CH, OH): 4,95 (m, 1H, asn CH); 5,14–6,4 (m, 3H, NH); 6,62–8,3 (m, 12H, aromatisch, NH); 9,15 (d, 1H, asn NH).
  • BEISPIEL 33
  • tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-(1-carbamoylmethyl)acrylyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat
  • Schritt A: (1-Carbamoylmethyl)acrylsäure:
  • Zu einer Mischung von 3 g (0,027 mM) Itaconsäureanhydrid in 30 ml Tetrahydrofuran wurden 3 ml 28%iges Ammoniumhydroxid gegeben. Nach 1 Stunde war das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 15 ml Wasser aufgelöst, anschließend auf pH 2 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und wurde über Nacht bei 4°C stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit einer kleinen Portion kalten Wassers gewaschen und getrocknet, um 1,4 g (Ausbeute 40%) der Titelverbindung zu ergeben; Schmelzen bei 153°–154°C; NMR (DMSO-d6): 3,11 (s, 2H, CH2); 5,67, 6,13 (s, s, 1H, 1H, CH); 6,7, 7,9 (breit s, s 1H, 1H, NH); 12,15 (breit s, 1H, OH).
  • Schritt B: tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-(1-carbamoylmethyl)-acrylyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat:
  • Wenn das Produkt von Schritt A ersetzt wurde für N-Chinaldyl-L-asparagin in Beispiel 20, ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 61%; Schmelztemperatur: 118°–122°C; Rf(C) = 0,27; Rf(D) = 0,49; NMR (CDCl3): 1,0 (m, 6H, Isopropyl CH3); 1,4 (s, 9H, t-Butyl CH3); 2,49 (m, 2H, Butyl CH2-1); 3,0 (m, 3H, Butyl CH2-4, CH-3); 3,2 (s, 2H, Methyl CH2); 3,6 (m, 1H, Isopropyl CH); 4,07 (m, 1H, Butyl CH-2); 4,6 (breit s, 1H, OH); 5,2–5,8 (m, 4H, Acryl CH, NH); 6,4–7,0 (m, 2H, NH2); 7,2 (m, 5H, aromatisch).
  • BEISPIEL 34
  • tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-2-(RS)-3-tert-butylthio-2-carbamoylmethylpropionyl)-amino-4-phenylbutyl]carbazat
  • Zu einer Mischung von 0,057 g (0,127 mM) des Produktes von Beispiel 33 und 0,0172 ml (0,152 mM) tert-Butylmercaptan in 0,5 ml wasserfreiem Methanol wurde 1 Tropfen einer frisch angesetzten 20%igen Lösung Natriummethoxid in Methanol zugesetzt. Nach dem Rühren für 12 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung bis zur Trockene eingedampft, anschließend mit Ether auf 10 ml verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde der Ether unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Säulenchromatographie (Silicagel; Ethylacetat) gereinigt, um 0,032 g (Ausbeute 47%) der Titelverbindung zu ergeben; Schmelztemperatur: 116°–120°C; Rf(C) = 0.42; Rf(D) = 0,56; NMR (CDCl3): 0,6–1,63 (m, 24H, t-Butyl CH3, Isopropyl CH3); 2,0–4,47 (m, 13H, Butyl CH2-1,4, CH-2,3, Isopropyl CH, Methyl CH2, Propionyl CH2, CH, OH); 4,82–6,78 (m, 4H, NH2, NH); 7,11 (m, 5H, aromatisch)
  • BEISPIEL 35
  • tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-benzoyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat
  • Schritt A: N-Benzoyl-L-asparagin:
  • Zu einer heftig gerührten Lösung von 2 g (0,013 Mol) von L-Asparagin-monohydrat und 2,02 g (0,014 Mol) Kaliumcarbonat in 15 ml Wasser wurden tropfenweise 1,51 ml (0,013 Mol) Benzoylchlorid über eine Dauer von 15 min. bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Rühren wurde für 2 Stunden fortgesetzt und die Mischung anschließend mit 10 ml Ehter extrahiert und die wässrige Phase mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Kristallisation aus Isopropanol gereinigt, um 2,1 g (Ausbeute 68%) der Titelverbindung bei 190°–192°C zu ergeben; NMR (DMSO-d6): 2,62 (m, 2H, CH2); 3,32 (breit s, 1H, OH); 4,72 (m, 1H, CH); 6,64–8,0(m. 7H, aromatisch, NH2); 8,6 (d, 1H, NH).
  • Schritt B: tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-benzoyl-L-asparaginyl)-amino-4-phenylbutyl]carbazat:
  • Wenn das Produkt von Schritt A ersetzt wurde für N-Chinaldyl-L-asparagin in Beispiel 20, so ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 65%; Schmelztemperatur: 182°–185°C; Rf(C) = 0,22; Rf(D) = 0,51; NMR (CDCl3/DMSO-d6, 1 : 1): 0,92 (m, 6H, Isopropyl CH3); 1,38 (s, 9H, t-Butyl CH3); 2,19–3,11 (m, 7H, Butyl CH2-1, 4, CH-3, asn CH2); 3,11– 4,57 (m, 3H, Isopropyl CH, Butyl CH-2, OH); 4,83 (m, 1H, asn CH); 6,5–8,17 (m, 14H, aromatisch NH); 8,56 (m, 1H, asn NH).
  • BEISPIEL 36
  • 1-tert-Butyloxycarbonyl-2-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]hexahydropyridazin
  • Schritt A: 1-tert-Butyloxycarbonylhexahydropyridazin:
  • Wenn 1,4-Dibrombutan ersetzt wurde für cis-1,2-Cyclohexandimethyliodid in Schritt A von Beispiel 8, ergab der identisch ausgeführte Prozess 1-tert-Butoxycarbonyl-2-phenylmethoxycarbonylhexahydropyridazin mit einer Ausbeute von 65%; Schmelztemperatur: 71°–72°C; NMR (CDCl3) 1,15–1,9 (m, 13H, t-Butyl CH3; CH2-4,5); 3,0, 4,15 (breit m, m, 2H, 2H, CH2-3,6); 5,2 (m, 2H, Methoxy CH2); 7,35 (s, 5H, aromatisch). Diese wurde in die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 93% durch Hydrogenolyse umgewandelt, die entsprechend der Beschreibung in Beispiel 2 ausgeführt wurde. Das Produkt wurde als ein farbloser Sirup abgetrennt.
  • Schritt B: 1-tert-Butyloxycarbonyl-2-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)-amino-4-phenylbutyl]hexahydropyridazin:
  • Wenn das Produkt von Schritt A ersetzt wurde für tert-Butyl-3-isopropylcarbazat in Schritt B von Beispiel 19, ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 71% als einen schweren farblosen Sirup; NMR (CDCl3) 1,0–1,87 (m, 13H, t- Butyl CH3, Pyridazin CH2-4,5); 2,0– 4,0 (m, 11H, Butyl CH2-1,4, CH-2,3, Pyridazin CH2-3,6, OH); 5,05 (s, 2H, Methoxy CH2); 5,47(d, 1H, NH); 7,19 (m, 10H, aromatisch).
  • BEISPIEL 37
  • 1-tert-Butyloxycarbonyl-2-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]hexahydropyridazin
  • Wenn das Produkt von Beispiel 36 ersetzt wurde für tert-Butyl-3-isopropyl-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat in Beispiel 20, ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 65% Schmelztemperatur: 104°–110°C; Rf(C) = 0,3; Rf (D) = 0,62; NMR (CDCl3) 1,0–2,04 (m, 13H, t-Butyl CH3, Pyridazin CH2-4,5); 2,15 –4,31 (m, 13H, Butyl CH2-1,4, CH-2,3, asn CH2, Pyridazin CH2-3,6, OH); 4,95 (m, 1H, asn CH); 5,14– 6,6 (m, 3H, NH); 6,8– 8,4 (m, 11H, aromatisch); 9,21 (d, 1H, asn NH).
  • BEISPIEL 38
  • cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-3-cyano-L-alanyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo[4.4.0]decan
  • Schritt A: N-Chinaldyl-3-cyano-L-alanin:
  • Zu einer Mischung von 0,198 g (0,69 mMol) N-Chinaldyl-L-asparagin und 0,24 ml (1,38 mMol) N,N-Diisopropylethylamin in 1 ml Chloroform wurden 0,146 g (0,71 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zwischen 10 ml 5%igem Natriumhydrogencarbonat und 10 ml Ether aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde auf pH 2 angesäuert und die Säure durch Extraktion mit Chloroform (3 × 10 ml) aufgenommen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 0,101 g Rohprodukt zu ergeben. Dieses wurde aus einer kleinen Portion Dichlormethan umkristallisiert, um 0,06 g der Titelverbindung zu ergeben, Schmelzen bei 144°–146°C; NMR (5% DMSO-d6 in CDCl3): 3,22 (d, 2H, ala CH2); 4,95 (m, 1H, ala CH); 7,2–8,57 (m, 7H, aromatisch, OH); 9,19 (d, 1H, NH).
  • Schritt B: cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-3-cyano-L-alanyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-biyclo[4.4.0]decan:
  • Wenn das Produkt von Schritt A ersetzt wurde für N-Chinaldyl-L-asparagin in Beispiel 22 (Isomer A), ergab der identisch ausgeführte Prozess die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 67%, Schmelzen bei 106°–112°C; Rf(C) = 0,87; Rf(D) = 0,89; NMR (CDCl3) 0,7–2,84 (m, 24H, t-Butyl CH3, Decan CH2- 7,8,9,10, CH-1,6, Butyl CH2-1, CH-3, Cyanoalanyl CH2); 2,85–4,65 (m, 8H, Butyl CH2-4, CH-2, Decyl CH2-2,5. OH); 4,7–5,6 (breit m, 2H, Cyanoalanyl CH, NH); 6,9–8,5 (m, 11H, aromatisch); 8,9 (breit m, 1H, NH).

Claims (5)

  1. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: tert-Butyl-3-isopropyl-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat, tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-valyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat, tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat, 1-(2-Pyridyl)methoxycarbonylanthranilyl-2-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]-2-isopropylhydrazin, tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2-oxo-3(S)-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat, tert-Butyl-3-(1-methyl-3-phenylpropen-3-yl)-3-[(2R und S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat, tert-Butyl-3-(1-methyl-3-phenylpropyl)-3-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat, cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.4.0]decan, cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-valyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.4.0]decan, cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.4.0]decan, cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(N-(2-pyridyl)-methoxy-carbonyl-L-valyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.4.0]decan, cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-glutaminyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.4.0]decan, cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-threonyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.4.0]decan, 2-tert-Butoxycarbonyl-3-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]-2,3-diaza-bicyclo-[2.2.1]hept-5-en, 2-tert-Butoxycarbonyl-3-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]-2,3-diaza-bicyclo-[2.2.1]heptan, 2-tert-Butoxycarbonyl-3-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-[N-(2-pyridyl))-methoxy-carbonyl-L-valyl]amino-4-phenylbutyl]-2,3-diaza-bicyclo-[2.2.1]heptan, 2-[N-(1S)(2-Methyl-1-methoxycarbonylpropyl)carbamoyl]-3-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-[N-(2-pyridyl)methoxy-L-valyl]amino-4-phenylbutyl]-2,3-diaza-bicyclo[2.2.1]heptan 2-tert-Butoxycarbonyl-3-[(2RS,3S)-2-hydroxy-3-[N-chinaldyl-L-asparaginyl)-amino-4-phenylbutyl]-1,2,3,4-tetrahydrophthalazin, tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)-amino-4-phenylbutyl]carbazat, tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat, cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)-amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.4.0]decan, cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.4.0]decan, cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.4.0]decan, 1-Trimethylacetyl-2-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]-2-isopropylhydrazin, 1-Trimethylacetyl-2-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]-2-isopropylhydrazin, 1-(tert-Butylamino)carbonyl-2-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]-2-isopropylhydrazin, tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-picolinoyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat, tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-(2-pyridyl)methoxycarbonylanthranilyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat, tert-Butyl-3-benzyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat, tert-Butyl-3-benzyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat, tert-Butyl-3-cyclohexyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat, tert-Butyl-3-cyclohexyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat, tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-(1-carbamoylmethyl)acrylyl)-amino-4-phenylbutyl]carbazat, tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-2-(RS)-3-tert-butylthio-2-carbamoylmethylpropionyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat, tert-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-benzoyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]carbazat, 1-(tert-Butyloxycarbonyl-2-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonyl)amino-4-phenylbutyl]hexahydropyridazin, 1-(tert-Butyloxycarbonyl-2-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]hexahydropyridazin, cis-1,6-3-tert-Butoxycarbonyl-4-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldyl-3-cyano-L-alanyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.4.0]decan.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend eine Verbindung nach Anspruch 1 gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch zulässigen Trägern.
  3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zum Hemmen einer retroviralen Protease in einem Säuger mit einem Bedarf für eine solche retrovirale Proteasehemmung.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die retrovirale Protease eine HIV-Protease ist.
  5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prophylaxe eines erworbenen Immunschwächesyndroms in einem Säuger mit Bedarf für eine solche Behandlung.
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