DE69034202T2 - Zwischenprodukte zur Herstellung von non-peptiden retroviralproteasehemmenden Verbindungen - Google Patents

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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung wurde mit staatlicher Hilfe unter Vertragsnummer AI27220-01 gemacht, bereitgestellt durch das National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Der Staat hat bestimmte Rechte in dieser Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue synthetische Intermediate zur Herstellung von Verbindungen zur Hemmung von retroviralen Proteasen und insbesondere zur Hemmung der menschlichen Immundefizienz Virus (HIV) Protease, und zur Behandlung einer retroviralen Infektion und insbesondere einer HIV-Infektion.
  • Stand der Technik
  • Retroviren sind diejenigen Viren, welche ein Ribonukleinsäure (RNA) -Intermediat und eine RNA-abhängige Desoxyribonukleinsäure (DNA) Polymerase, reverse Transkriptase, während ihres Lebenszyklus verwenden. Retroviren schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf die RNA Viren der Retroviridae Familie, und auch die DNA-Viren der Hepadnavirus- und Caulimovirus- Familien. Retroviren bewirken eine Vielzahl von Krankheitsstadien in Menschen, Tieren und Pflanzen. Einige der wichtigeren Retroviren von einem patologischen Standpunkt aus schließen menschliche Immundefizienzviren (HIV-2 und HIV-2), welche ein erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) im Menschen bewirken, Hepatitis B Virus, welches Hepatitis und hepatische Karzinome im Menschen bewirkt, menschliche T-Zell lymphrotrophe Viren I, II, IV und V, welche menschliche akute Zell-Leukämie bewirken, und Rinder- und Katzenleukämieviren, welche Leukämie in Haustieren bewirken, ein.
  • Proteasen sind Enzyme, welche Proteine an spezifischen Peptidbindungen spalten. Viele biologische Funktionen werden durch Proteasen und ihre komplementären Proteaseinhibitoren gesteuert oder vermittelt. Zum Beispiel spaltet die Protease Renin das Peptid Angiotensinogen, um das Peptid Angiotensin I zu erzeugen. Angiotensin I wird weiter gespalten durch die Protease Angiotensin-umwandelndes-Enzym (angiotensin converting enzyme, ACE), um das hypotensive Peptid Angiotensin II zu bilden. Inhibitoren von Renin und ACE sind dafür bekannt, daß sie hohen Blutdruck in vivo senken. Ein Inhibitor einer retroviralen Protease sollte einen therapeutischen Wirkstoff für Krankheiten bereitstellen, die durch den Retrovirus ausgelöst werden.
  • Die Genome von Retroviren kodieren eine Protease, die verantwortlich ist für das proteolytische Processing von einem oder mehreren Polyproteinvorläufern, wie zum Beispiel den pol und gag Genprodukten. Siehe Wellink, Arch. Virol, 98 1 (1988). Retrovirale Proteasen verarbeiten am üblichsten den qaq Vorläufer in Kernproteine und verarbeiten auch den pol Vorläufer in reverse Transkriptase und retrovirale Protease. Zusätzlich sind retrovirale Proteasen sequenzspezifisch. Siehe Pearl, Nature 328 482 (1987).
  • Das korrekte Processing der Vorläufer Polyproteine durch die retrovirale Protease ist notwendig für den Zusammenbau von infektiösen Virionen. Es wurde gezeigt, daß in vitro Mutagenese, die ein Protease-fehlerhaftes Virus erzeugt, zur Produktion von unreifen Kernformen führt, denen die Infektiosität fehlt. Siehe Crawford, J. Viro. 53 899 (1985); Katoh, et al., Virology 145 280 (1985). Deshalb stellt die retrovirale Proteasehemmung ein attraktives Ziel für die antivirale Therapie dar. Siehe Mitsuya, Nature 325 775 (1987).
  • Derzeitige Behandlungen für virale Erkrankungen schließen üblicherweise die Verabreichung von Verbindungen ein, welche die virale DNA Synthese hemmen. Derzeitige Behandlungen für AIDS (Dagani, Chem. Eng. News, 23. November 1987, Seiten 41–49) schließen die Verabreichung von Verbindungen ein, wie zum Beispiel 2',3'-Dideoxycytidin, Trinatriumphosphonoformiat, Ammonium 21-Tungsto-9-antimoniat, 1-beta-D-Ribofuranosyl-1,2,4- triazol-3-carboxamid, 3'-Azido-3'-deoxythymidin, und Adriamycin, welche die virale DNA Synthese hemmen; Verbindungen wie zum Beispiel AL-721 und Polymannoacetat, welche verhindern können, daß HIV die Wirtszelle durchdringt; und Verbindungen, welche die opportunistischen Infektionen behandeln, die durch die Immunsuppression als Folge einer HIV-Infektion bewirkt werden. Keine der derzeitigen AIDS Behandlungen hat bewiesen, daß sie vollständig wirksam ist bei der Behandlung und/oder Umkehrung der Krankheit. Zusätzlich bewirken viele der Verbindungen, die derzeit zur Behandlung von AIDS verwendet werden, nachteilige Nebenwirkungen einschließlich niedriger Thrombozytenzahl, Nierentoxizität und Knochenmarkszytopenie.
  • Inhibitoren von HIV-Protease werden offenbart von Moore, Biochem. Biophys. Res. Commun., 159 420 (1989); Billich, J. Biol. Chem., 263 1790S (1988); Richards, FEBS Lett., 247 113 (1989); Miller, Science 246 1149 (1989); Meek, Nature 343 90 (1990); McQuade, Science 247 454 (1990); Sigal, et al., EP-A-337714, veröffentlicht am 18. Oktober, 1989, Kempf et al., WO89/10752, veröffentlicht am 16. November, 1989; Molling, et al., EP-A-354522, veröffentlicht am 14. Februar, 1990; Sigal, et al., 357332, veröffentlicht am 7. März, 1990; Handa, et al., EP-A-346847, veröffentlicht am 20. Dezember, 1989; Desolms, et al, EP-A-356223, veröffentlicht am 28. Februar, 1990; Schirlin, et al., EP-A-362002, veröffentlicht am 4. April, 1990; Dreyer et al., WO90/00399, veröffentlicht am 25. Januar, 1990; und Hanko, et al., EP-A-361341, veröffentlicht am 4. April, 1990.
  • U.S. Patent Nr. 4,652,552 offenbart Methylketonderivate von Tetrapeptiden als Inhibitoren von viralen Proteasen. U.S. Patent Nr. 4,644,055 offenbart Halomethylketonderivate von Peptiden als Inhibitoren von viralen Proteasen.
  • Keine der oben erwähnten Referenzen offenbart oder schlägt die hierin beanspruchte Erfindung vor.
  • Die Verbindungen (A-X-B), die in Tabelle 1 gezeigt sind, sind in der folgenden Referenzliste offenbart. Keine dieser Referenzen offenbart oder schlägt die Verwendung dieser Verbindungen als Inhibitoren von retroviraler Protease oder als antivirale Wirkstoffe vor.
    • 1. S. Apparao, et al., Synthesis, 896 (1987).
    • 2. A. Padwa, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2639 (1988).
    • 3. M. McKervey, et al., Tet. Let., 23 2509 (1982).
    • 4. M. Fujiwara, et al., Chem. Abstr. 91:149446.
    • 5. C. Piantadosi, et al., J. Med. Chem., 19 222 (1976).
    • 6. M. Midland, et al., J. Org. Chem., 39 732 (1974).
    • 7. R. Dybas, et al., U.S. Patent Nr. 4172094, veröffentlicht am 23. Oktober, 1979.
    • 8. A. Hosomi, et al., Chem. Pharm. Bull., 36 3736 (1988).
    • 9. K. Taniguchi, et al., Chem. Abstr. 108:29541.
    • 10. R. Freidlina, et al., Chem. Abstr. 57:16464.
    • 11. T. Morikawa, Chem. Abstr. 54:19588.
    • 12. M. Sorokin, et al., Chem. Abstr. 108:111518.
    • 13. G. Ostroumova, Chem. Abstr. 72:56187.
    • 14. T. Kamijo, et al., Chem. Pharm. Bull., 31 4189 (1983).
    • 15. T. Takeda, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 57 1863 (1984).
    • 16. S. Kukalenko, et al., Chem. Abstr. 78:71621.
    • 17. K. Ito, et al., Chem. Pharm. Bull., 27 1691 (1979).
    • 18. H. Kleiner, Chem. Abstr. 73:45598.
    • 19. G. Rawson, et al., Tetrahedron, 26 5653 (1970).
    • 20. M. Il'ina, et al., Chem. Abstr. 70:37885.
    • 21. E. Regel, et al., U.S. Patent No. 4,618619, erteilt am 21. Oktober, 1986.
    • 22. V. Plakhov, et al., Chem. Abstr. 73:30312.
    • 23. K. Dathe, et al., Chem. Abstr. 84:73203.
    • 24. W. Wegener, et al., Chem. Abstr. 77:101763.
    • 25. E. Mukhametzyanova, et al., Chem. Abstr. 71:39096.
    • 26. K. Petrov, et al., Chem. Abstr. 74:141977.
    • 27. H. Gilman, et al., Chem. Abst. 89:172760.
    • 28. T. Hosokawa, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 58 194 (1985).
    • 29. G. Olah, et al., Synthesis, 221 (1980).
    (In der Tabelle bedeutet "Ph" Phenyl).
  • Tabelle 1
    Figure 00050001
  • Offenbarung der Erfindung
  • In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung sind dort Verbindungen der Formel:
    Figure 00060001
    oder ein Hydrochloridsalz davon oder ein N-geschütztes Derivat davon.
  • Die chiralen Zentren der Verbindungen der Erfindung können reacemisch oder asymmetrisch sein. Racemische Mischungen, Mischungen von Diastereomeren, ebenso wie einzelne Diastereomere der Verbindungen der Erfindung sind in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Die Ausdrücke "S" und "R" Konfiguration sind wie durch die IUPAC 1974 Empfehlungen für Abschnitt E, grundlegende Stereochemie, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13–30 definiert.
  • Die Ausdrücke "Ala", "Asn", "Gly", "Ile", "Leu", "Ls", "Phe", "Pro", "Ser", und "Val", wie hierin verwendet, beziehen sich auf Alanin, Asparagin, Glycin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Phenylalanin, Prolin, Serin bzw. Valin. Im allgemeinen folgen die Aminosäureabkürzungen, die hierin verwendet. werden, der IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature für amino acids and peptides (EUR. J. Biochem. 1984, 158, 9–31).
  • Der Ausdruck "N-Schutzgruppe" oder "N-geschützt", wie hierin verwendet, bezieht sich auf diejenigen Gruppen, die Stickstoffatome gegen unerwünschte Reaktionen während synthetischer Verfahren schützen sollen, oder den Angriff von Exopeptidasen auf die Endverbindungen verhindern oder die Löslichkeit der Endverbindungen erhöhen, und er schließt ein, ist aber nicht beschränkt auf Acyl, Acetyl, Pivaloyl, t-Butylacetyl, t-Butyloxycarbonyl(Boc), Benzyloxycarbonyl (Cbz) oder Benzoylgruppen oder einen L- oder D-Aminoacylrest, welcher in ähnlicher Weise selbst N-geschützt sein kann.
  • Der Ausdruck "Niederalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf gerade oder verzweigtkettige Alkylradikale, die von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl und dergleichen.
  • Verbindungen der Erfindung, welche nützlich sind als Intermediate, können gewählt werden aus 2-(N-Benzylamino)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan;
    2-(N-Benzy-N-(benzyloxycarbonyl)amino)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan;
    5-Amino-2-(N-benzylamino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexandihydrochlorid;
    2-Amino-5-(t-butyloxycarbonylamino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan;
    2,5-di(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan;
    (2S,3R,4R,5S)-2,5-di(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan;
    (2S,3S,4S,5S)-2,5-di(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan;
    (2S,3R,4S,5S)-2,5-di(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amino)-3,4- dihydroxy-1,6-diphenylhexan;
    (2S,3R,4R,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan oder ein Hydrochloridsalz davon;
    (2S,3S,4S,5S)-2,5-Diamino-2,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan oder ein Hydrochloridsalz davon;
    (2S,3R,4S,5S)-2,5-Diamino-2,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan oder ein Hydrochloridsalz davon;
    (2S,3S,4R,5S)-5-Amino-2-(N-((t-butyloxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan;
    und
    (2S,3R,4S,5S)-2,5-di-(N-((Isopropylaminocarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan.
  • Gemäß bevorzugten Ausführungsformen können solche Verbindungen gewählt sein aus
    (2S,3R,4R,5S)-2,5-di(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan;
    (2S,3S,4S,5S)-2,5-di(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan; und
    (2S,3R,4S,5S)-2,5-di(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan.
  • Auch bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, die gewählt sind aus (2S,3R,4R,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan;
    (2S,3R,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan; und
    (2S,3R,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan;
    oder ein Hydrochloridsalz davon.
  • Wiederum weitere Verbindungen der Erfindung sind gewählt aus (2S,3R,4S,5S)-2,5-di(N-(Cbz-Valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan;
    (2S,3S,4S,5S)-2,5-di(N-(Cbz-Valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan;
    (2S,3R,4R,5S)-2,5-di(N-(Cbz-Valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan;
    (2S,3S,4S,5S)-2,5-di(N-(Valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan;
    (2S,3R,4S,5S)-2,5-di(N-(Valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan;
    (2S,3R,4R,5S)-2,5-di(N-(Valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan; und
    (2S,3R,4R,5S)-2-(N-(t-Butyloxy)carbonyl)amino)-5-(N-(Cbz-valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan.
  • Andere Intermediate der Erfindung sind gewählt aus 2-(N-Benzyl-N-(benzyloxycarbonyl)amino)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-1,6-diphenyl-3-hexen-3,4-oxid;
    2-Amin-5-(t-butyloxycarbonylamino)-1,6-diphenyl-3-hexen-3,4-oxid; und
    2,5-di-(t-Butyloxycarbonylamino)-1,6-diphenyl-3-hexen-3,4-oxid.
  • Der Ausdruck "Alkylamino", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Niederalkyl angehängt an ein NH Radikal.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet einen aliphatischen Ring, welcher 3 bis 7 Kohlenstoffatome hat, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen. Cycloalkylgruppen können unsubstituiert oder substituiert sein mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halo, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Carboalkoxy und Carboxamid.
  • Die Ausdrücke "Alkoxy" und "Thioalkoxy", wie hierin verwendet, beziehen sich auf R18O- bzw. R18S-, worin R18 eine Niederalkylgruppe oder Benzyl ist.
  • Der Ausdruck "Polyalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet -OR45, worin R45 eine gerade oder verzweigte Kette ist, die 1–5 Cn'-O-Cn'' Bindungen enthält, worin n' und n'' unabhängig gewählt sind aus 1 bis 3, einschließlich aber nicht begrenzt auf Methoxyethoxymethoxy, Methoxymethoxy und dergleichen.
  • Die Ausdrücke "Halo" oder "Halogen", wie hierin verwendet, beziehen sich auf -Cl, -Br, -I oder -F.
  • Der Ausdruck "Haloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Niederalkylradikal, in welchem ein oder mehrere der Wasserstoffatome ersetzt wurden durch Halogen, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Chlormethyl, Trifluormethyl, 1-Chlor-2-fluorethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "heterocyclischer Ring" oder "heterocyclisch", wie hierin verwendet, bezeichnet irgendeinen 3- oder 4-gliedrigen Ring, der ein Heteroatom enthält, gewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; oder einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome; ein Stickstoff- und ein Schwefelatom; oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom enthält. Der 5-gliedrige Ring hat 0–2 Doppelbindungen und der 6-gliedrige Ring hat 0–3 Doppelbindungen. Die Stickstoff- und Schwefelheteroatome können wahlweise oxidiert sein. Die Stickstoffheteroatome können wahlweise quaternisiert werden.
  • Der Ausdruck "heterocyclisch" schließt auch bicyclische Gruppen ein, in welchen irgendeiner der obigen heterocyclischen Ringe an einen Benzenring oder einen Cyclohexanring oder einen anderen heterocyclischen Ring ankondensiert ist. Heterocyclen schließen folgende ein: Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Piperidinyl, Pyrazinyl, Piperzinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Thienyl und Benzothienyl.
  • Heterocyclen schließen auch folgende ein:
  • Figure 00100001
  • Heterocyclen können unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert sein mit Substituenten unabhängig gewählt aus Hydroxy, Halo, Oxo (=O), Alkylimino (R*N= worin R* eine Niederalkylgruppe ist), Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Polyalkoxy, Haloalkyl, Cycloalkyl, -COOH, -SO3H und Niederalkyl. Zusätzlich können Stickstoff-enthaltende Heterocyclen N-geschützt sein.
  • In den hierin offenbarten Verbindungen können die A, X und B Komponenten asymmetrische Zentren haben und als Racemate, reacemische Mischungen, Mischungen von Diastereomeren und als individuelle Diastereomere auftreten, wobei alle isomeren Formen eingeschlossen sind.
  • Repräsentative Verbindungen, welche unter Verwendung der Intermediate der Erfindung hergestellt werden können, schließen diejenigen ein, die in Tabelle 2 dargestellt sind. (In der Tabelle bedeutet "Ph" Phenyl).
  • TABELLE 2
    Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Die Intermediate der Erfindung oder die Verbindungen, die aus diesen Intermediaten gemacht werden, können wie in Schemata 1–5 gezeigt hergestellt werden. Die Synthesen von Abschnitten (II) sind in den Beispielen beschrieben. Das Verfahren, das in Schema 1 gezeigt ist, offenbart die Kondensation von Carbon- oder Sulfonsäure G – OH an Segmente (II) in der Anwesenheit eines Kopplungsreagenzes, um (VI) zu ergeben.
  • Kopplungsreagenzien, die im Fachgebiet bekannt sind, die verwendet werden können, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 3-Ethyl-3'-(dimethylamino)propylcarbodiimid (EDC), bis(2-Oxo-3-oxazolidinyl)-phosphinchlorid (BOP-C1), Diphenylphosphorylazid (DPPA) und dergleichen.
  • Zusätzlich zu der Verwendung der Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, die in dem Schema gezeigt sind, sind Säurehalogenid und andere aktivierte Esterderivate der Carbonsäure oder Sulfonsäure nützlich für die Kopplungsreaktionen mit (II). Säurehalogenidderivate schließen das Säurechlorid ein. Aktivierte Esterderivate schließen aktivierte Ester ein, die üblicherweise von denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, verwendet werden zur Aktivierung von Carbonsäuregruppen für die Kopplung mit einem Amin, um eine Amidbindung zu bilden, oder für die Kopplung mit einem Alkohol, um eine Esterbindung zu bilden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ameisen- und Essigsäure-abgeleitete Anhydride, Anhydride abgeleitet von Alkoxycarbonylhalogeniden, wie zum Beispiel Isobutyloxycarbonylchlorid und dergleichen, N-Hydroxysuccinimid-abgeleitete Ester, N-Hydroxyphthalimid-abgeleitete Ester, N-Hydroxybenzotriazol-abgeleitete Ester, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboxamid-abgeleitete Ester, 2,4,5-Trichlorphenol-abgeleitete Ester und dergleichen.
  • Verbindungen der Erfindung, worin X -CH(OH)-CH(OH)- ist und R3 Phenyl ist, können wie in Schema 2 gezeigt hergestellt werden. Das Verfahren, das in Schema 2 gezeigt ist, offenbart die Oxidation von XXVI zu dem geschütztem Aminoaldehyd XXVII. Die reduktive Dimerisierung von XXVII liefert das doppelt geschützte Diaminodiol XXVIII, welches entschützt wird, um das Diaminodiol XXIX zu ergeben. Die Kopplung von XXIX gemäß Schema 1 liefert Verbindungen der Erfindung.
  • Verbindungen der Erfindung vom Typ XXXII können hergestellt werden wie in Schema 3 dargestellt. Somit wird das bekannte Aziridin XXX (Y. L. Merrer, et al Heterocycles, 1987, 25, 541–548) acyliert (z.B., mit G=CbZ-Valin), sulfoniert (z.B., mit G-=p-Toluensulfonsäure), oder phosphoryliert (z.B., mit G=Diphenylphosphinsäure), um Verbindungen der Formel XXXI zu liefern. Diese Verbindungen werden wiederum mit verschiedenen Nukleophilen behandelt, wie zum Beispiel Thiolen, Alkoholen, Aminen oder Organometallreagenzien, welche dazu dienen, den Aziridinring zu öffnen. Das Acetonid kann entfernt werden durch Säurehydrolyse. Wenn G ein Sulfonsäurerest ist, z.B., p-Toluensulfonyl, kann diese Gruppe reduktiv entfernt werden, zum Beispiel mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder mit Natriumnaphthalenid, um Verbindungen der Formel XXXII zu liefern, worin G Wasserstoff ist. Diese Verbindungen wiederum können mit geschützten Aminosäuren N-acetyliert werden, z.B. Cbz-Valin, um zusätzliche Verbindungen der Formel XXXII bereitzustellen.
  • Wie in Schema 4 angegeben, können Verbindungen der Erfindung mit der Formel XXXVI und XXXVII, wo R3 Benzyl ist, hergestellt werden durch Acylierung von XXXIII mit Bromacetylbromid, gefolgt von Verdrängung des Bromids mit verschiedenen Aminnukleophilen. R800 und R801 können unabhängig gewählt werden aus Wasserstoff und Alkyl, oder können einen heterocyclischen Ring bilden, der den Stickstoff einschließt, an welchen sie angeheftet sind, z.B. Ringe wie Morpholin, Piperidin und Piperazin. Verbindungen der Formel XL und XLI können hergestellt werden durch Acylierung von XXXIII mit (Chlormethyl) benzoylchlorid, gefolgt von Verdrängung der Benzylchloridgruppe mit verschiedenen Aminnukleophilen.
  • Wie in Schema 5 dargestellt, kann die Verbindung der Formel LXIII mit dem Swern Reagenz in einem Lösung wie THF oxidiert werden, und ohne Isolierung mit einem Organometallreagenz behandelt werden, wie zum Beispiel einem Grignard Reagenz, um Verbindungen der Formel LXVII bereitzustellen, worin R3 Benzyl ist. Diese Verbindungen können wiederum umgewandelt werden in die Carbamate LXVIII mit einem Isocyanat, worin R804 Wasserstoff oder Benzyl oder substituiertes Benzyl ist. Diese Carbamate können dann mit einer starken Base behandelt werden, wie zum Beispiel Kalium t-Butoxid oder Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF, und die resultierenden cyclischen Carbamate können mit Wasserstoff über einem Palladiumkatalysator behandelt werden, um Verbindungen der Formel LXIX bereitzustellen.
  • Schema 1
    Figure 00230001
  • Schema 2
    Figure 00240001
  • Schema 3
    Figure 00240002
  • Schema 4
    Figure 00250001
  • Schema 5
    Figure 00260001
  • Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel)
  • A. 3-Hydroxy-5-phenyl-1-penten
  • Vinylmagnesiumbromid (120 mmol, 1 M) in Ether wurde zu 80 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugefügt und unter inerter Atmosphäre auf 0°C abgekühlt. Hydrocinnamaldehyd (8,0 ml, 61 mmol) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Lösung wurde 10 Min. gerührt, vorsichtig mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid abgelöscht, mit Ether extrahiert, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 9,82 g (98,6) des rohen gewünschten Produkts zu ergeben.
  • B. 3-(t-Butyldimethylsilyloxy)-5-phenyl-1-penten
  • Eine Lösung der resultierenden Verbindung von Beispiel 1A (9,82 g, 60,6 mmol) und 8,2 g (120 mmol) Imidazol in 30 ml Dimethylformamid wurde unter Kühlung (kaltes Wasserbad) mit 10 g (66 mmol) t-Butyldimethylsilylchlorid behandelt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 1 Stunde wurde die Lösung mit 1:1 Ether:Hexan verdünnt, mit drei Teilen Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Flashchromatographie unter Verwendung von 3% Ethylacetat in Hexan ergab 13,2 g (79%) der gewünschten Verbindung als ein farbloses Öl.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.04 (s, 3 H), 0.07 (s, 3 H), 0.90 (s, 9 H), 1.81 (m, 2 H), 2,66 (m, 2 H), 4.16 (q, J = 6 Hz, 1 H), 5.07 (dt, J = 10, 1 Hz, 1 H), 5.18 (dt, J = 17, 1 Hz, 1 H), 5.84 (ddd, J = 17, 10, 6 Hz, 1 H), 7.1–7.3 (m, 5 H). Mass spectrum: (M + H)+ = 277.
  • C. 2-(t-Butyldimethylsilyloxy)-4-phenylbutyraldehyd
  • Eine Lösung von 0,81 g (2,93 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 1B in 20 ml Dichlormethan und 10 ml Methanol wurde auf –78°C gekühlt. Eine Mischung aus Ozon in Luft wurde durch die Lösung gesprudelt bis eine blaue Farbe bestehen blieb. Luft wurde durch die Lösung gesprudelt um überschüssiges Ozon zu entfernen, und die Lösung wurde mit Dimethylsulfid behandelt. Nachdem über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt wurde, wurde die Lösung mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert, um 0,81 g (100) des rohen gewünschten Produkts zu ergeben.
  • D. (Z)-Methyl 4-(t-Butyldimethylsilyloxy)-6-phenyl-2-hexenoat
  • Eine Suspension von 120 mg (3,0 mmol) Natriumhydrid (60% Suspension in Öl) in 20 ml Tetrahydrofuran wurde auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung von 937 mg (2,95 mmol) bis(2,2,2-Trifluorethyl)(methoxycarbonyl-methyl)phosphonat in 5 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende Lösung wurde für 10 Min. bei 0°C gerührt, mit einer Lösung von 2,93 mmol der resultierenden Verbindung von Beispiel 1C in 5 ml Tetrahydrofuran behandelt und bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde nacheinander mit wässerigem Ammoniumchlorid abgelöscht, mit Ether extrahiert, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Flashchromatographie unter Verwendung von 3% Ethylacetat in Hexan ergab 578 mg (59%) der gewünschten Verbinung.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.02 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H), 0.90 (s, 9 H), 1.83 (m, 2 H), 2.64, (ddd, J = 13, 11, 6 Hz, 1 H), 2.77 (ddd, J = 13, 11, 6 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 5.38 (br q, J = 7 Hz, 1 H), 5.72 (dd, J = 11, 1 Hz, 1 H), 6.21 (dd, J = 11, 8 Hz, 1 H), 7.15–7.3 (m, 5 H). Mass spectrum (M + H)+ = 335.
  • E. (Z)-4-(t-Butyldimethylsilyloxy)-6-phenyl-2-hexansäure
  • Eine Lösung von 567 mg (1,69 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 1D in 13 ml Dioxan wurde auf 0°C gekühlt, mit 6,5 ml (3,2 mmol) 0,5 M wässerigem Lithiumhydroxid behandelt und bei Umgebungstemperatur für 24 Stunden gerührt. Die resultierende Lösung wurde in Chloroform/1 N HCl gegossen, getrennt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.04 (s, 3 H), 0.09 (s, 3 H), 0.91 (s, 9 H), 1.88 (m, 2 H), 2.66, (m, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 5.31 (br q, J = 7 Hz, 1 H), 5.78 (dd, J = 12, 1 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J = 12, 8 Hz, 1 H), 7.15–7.3 (m, 5 H). Mass spectrum (M+H)+ = 321.
  • F. (Z)-N-(3-Methylbutyl)-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-6-phenyl-2-hexenamid
  • Eine Lösung der resultierenden Verbindung von Beispiel 1E (225 mg, 0,70 mmol) und (0,85 ml von 4-Methylmorpholin in 15 ml Dichlormethan wurde auf 0°C gekühlt und mit 0,10 ml (0,77 mmol) Isobutylchloroformat behandelt. Die resultierende Lösung wurde für 10 Min. gerührt, mit 0,089 ml (0,77 mmol) Isoamylamin behandelt und bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde nacheinander mit Dichlormethan verdünnt, nacheinander mit 10% wässeriger Citronensäure und wässerigem NaHCO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Flashchromatographie unter Verwendung von 15% Ethylacetat in Hexan ergab 245 mg (90%) der gewünschten Verbindung als ein Öl.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.09 (s, 3 H), 0.09 (s, 3 H), 0.90 (s, 9 H), 0.92 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.41 (br q, J = 7 Hz, 2 H), 1.63 (heptet, J = 7 Hz, 1 H), 1.86 (m, 2 H), 2.63 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 3.30 (m, 2 H), 5.50 (br q, 1 H), 5.59 (dd, J = 11, 1 Hz, 1 H), 5.98 (dd, J = 11, 8 Hz, 1 H), 7.15–7.3 (m, 5 H). Mass spectrum (M + H)+ = 391.
  • Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel)
  • A. 2-(t-Butyloxycarbonylamino)-1,5-diphenylpent-3-en
  • Eine Lösung von 15,1 g (54,5 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 1A und 38 ml (220 mmol) Diisopropylethylamin in 450 ml trockenem Dichlormethan wurde unter N2 Atmosphäre in einem Aceton/Eisbad gekühlt und tropfenweise mit 8,5 ml (110 mmol) Methansulfonylchlorid behandelt. Die Lösung wurde für 7 Min, nachdem die Zugabe vollständig war, gerührt, dann mit 400 ml 10% Citronensäure abgeschreckt. Das Bad wurde entfernt und die Mischung wurde mit 800 ml Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 500 ml Wasser und 300 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert, um das rohe Mesylat als einen gebrochen weißen Feststoff zu ergeben. Zu einem Flammen-getrockneten 3-Hals 1000 ml Kolben, ausgestattet mit einem internen Niedrigtemperaturthermometer, wurden 1,45 g (16 mmol) wasserfreies Kupfercyanid hinzugefügt.
  • Der Kolben wurde dann mit 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran beladen. Die Suspension wurde unter N2 Atmosphäre in einem Trockeneis/Acetonbad gekühlt. Eine Lösung von Phenylmagnesiumbromid (55 ml, 165 mmol) in Ether (3M) wurde durch eine Spritze hinzugefügt. Das Bad wurde entfernt und die resultierende beige Suspension wurde unter Rühren durch Verwendung eines Wasserbades erwärmt. Als die interne Temperatur –5°C erreichte, begann der Feststoff sich aufzulösen und die Lösung verfärbte sich dunkler. Zum Zeitpunkt, wo die innere Temperatur –1°C erreichte, wurde die Lösung homogen und wurde sofort wieder gekühlt indem der Kolben in ein Trockeneis/Acetonbad gesetzt wurde. Als die interne Temperatur –65° erreichte, wurde die Zugabe einer Lösung des obigen rohen Mesylats in 75 ml Tetrahydrofuran über eine Kanüle hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei ca. –70°C für 15 Min. gerührt. Das Bad wurde dann entfernt und die Lösung wurde umgehend mit 100 ml gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid behandelt, gefolgt von 300 ml Ether. Als sich die Mischung erwärmte, wurden 100 ml 1 N NH4OH hinzugefügt und die Mischung wurde unter Luftatmosphäre für mehrere Stunden gerührt, während die wässerige Schicht dunkelblau wurde. Die Mischung wurde dann mit 500 ml Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und in vakuo konzentriert ohne Trocknen, um ein gelbes Öl zu ergeben. Die kombinierten wässerigen Schichten wurden mit 500 ml zusätzlichem Ether extrahiert, was zu dem obigen Öl hinzugefügt wurde. Die resultierende Lösung wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zu einem gelben Öl konzentriert. Das Öl wurde in 100 ml Dichlormethan aufgenommen, mit 50 g Silikagel behandelt und in vakuo konzentriert bis der Rückstand ein frei fließender Feststoff wurde. Der Feststoff wurde oben auf eine 60 mm Säule gegeben, die 300 g Silikagel enthielt, und nacheinander mit 1200 ml Hexan (um Biphenyl, das als ein Nebenprodukt gebildet wurde, auszuwaschen), gefolgt von 5000 ml 5% Ethylacetat in Hexan, euliert. Kombination der rohen Fraktionen ergab 11,95 g (65%) der gewünschten Verbindung.
    1H NMR (CDCl3, major isomer) δ 1.40 (s, 9 H), 2.7–2.9 (m, 2 H), 3.32 (d, J = 7 Hz, 2 H), 4.4 (br, 2 H), 5.43 (dd, J = 15, 6 Hz, 1 H), 5.64 (dt, J = 15, 7 Hz, 1 H), 7.0–7.3 (m, 10 H).
  • B. 2-(t-Butyloxycarbonylamino)-1,5-diphenylpent-3-en-3,4-oxid
  • Eine Lösung von 11,71 g (34,75 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 2A in 200 ml Dichlormethan wurde mit 15 g (174 mmol) festem Natriumbicarbonat behandelt, auf 0°C gekühlt und mit 24 g (69 mmol) m-Chlorperbenzoesäure (50%) behandelt. Die resultierende Suspension wurde mit einem Septum verschlossen und in einem kalten Raum (5°C) für drei Tage gerührt. Die resultierende Mischung, welche viel Präzipitat enthielt, wurde in einen 1000 ml Kolben dekantiert. Der weiße Rückstand wurde zerstoßen und mit 400 ml 10% Natriumthiosulfatlösung und 300 ml Ether ausgewaschen. Die Zwei-Phasen-Mischung wurde für 2 Stunden gerührt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 200 ml Anteilen von 2 M NaOH, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die kombinierten wässerigen Schichten wurden mit 200 ml Ether extrahiert, welcher nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml wässeriger Salzlösung gewaschen wurde, mit der ursprünglichen organischen Phase kombiniert, über MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Das resultierende Öl wurde in 100 ml Dichlormethan aufgenommen, mit 50 g Silikagel behandelt und in vakuo konzentriert, bis der Rückstand ein frei fließender Feststoff war. Der Feststoff wurde oben auf eine 60 mm Säule gegeben, die 300 g Silikagel enthielt, und nacheinander mit 1000 ml 5% Ethylacetat in Hexan, gefolgt von 3500 ml 12% Ethylacetat in Hexan eluiert. Die Konzentration der kombinierten Fraktionen ergab 9,36 g (76%) der gewünschten Verbindung (ca. 4:1 Mischung von Diastereomeren) als ein Öl, welches beim Stehenlassen fest wurde.
  • C. 4-Azido-2-(t-butyloxycarbonylamino)-1,5-diphenyl-3-hydroxypentan.
  • Eine Lösung von 9,12 g (25,84 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 2B, 7,0 g (140 mmol) Lithiumazid und 1,73 g (32 mmol) Ammoniumchlorid in 75 ml Dimethylformamid und 7,5 ml Wasser wurden in einem Ölbad bei 70°C für 32 Stunden erhitzt. Nach dem erlaubt wurde abzukühlen, wurde die resultierende Lösung mit 1000 ml 1:1 Ether/Hexan und 800 ml Wasser behandelt. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit 500 ml zusätzlichem 1:1 Ether/Hexan extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden nacheinander mit 400 ml Wasser und 200 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vakuo zu einem Feststoff konzentriert. Der Feststoff wurde in 100 ml Dichlormethan aufgenommen, mit 50 g Silikagel behandelt und in vakuo konzentriert bis der Rückstand ein frei fließender Feststoff war. Der Feststoff wurde oben auf eine 60 mm Säule gegeben, die 300 g Silikagel enthielt, und nacheinander mit 1000 ml 10% Ethylacetat in Hexan, 1000 ml 15% Ethylacetat in Hexan und 2000 ml 25% Ethylacetat in Hexan eluiert. Konzentration der Fraktionen ergab 9,26 g (91%) der gewünschten Verbindung als eine ca. 4:1 Mischung von Diastereomeren.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (s, 9 H), 2.78 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 M), 3.29 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 7.2–7.35 (m, 10 H). Mass spectrum (M + H)+ = 338.
  • Beispiel 3 (Vergleichsbeispiel)
  • 4-Amino-2-(t-butyloxycarbonylamino)-1,5-diphenyl-3-hydroxypentan
  • Eine schnell gerührte Suspension von 10 mg 10% Palladium auf Kohlenstoff in 0,3 ml Methanol wurde unter interter Atmosphäre mit 60 Mischung (0,95 mmol) von festem Ammoniumformat behandelt. Nach 3 Min wurde eine Lösung von 52 mg (0,13 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 2C in 0,4 ml Methanol hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde für 2 Stunden gerührt, mit Methanol und 1 N Ammoniumhydroxid verdünnt, durch Celite filtriert und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit 1 N NaOH behandelt, mit zwei Teilen Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Flashchromatographie unter Verwendung von 7,5% Methanol in Chloroform ergab 37 mg (76%) der gewünschten Verbindung (Rf 0,38, 2,5% Methanol/2% Isopropylamin in Chloroform) als einen weißen Feststoff, Smp: 134–135°C.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (s, 9 H), 2.50 (dd, J = 13, 10 Hz, 1 H), 2.8–3.1 (m, 4 H), 3.41 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 4.11 (br q, 3 = 8 Hz, 1 H), 4.83 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7.15–7.35 (m, 10 H), Mass spectrum (M + H)+ = 370.
    Anal. Calcd. for C22H30N2O3·0.15H2O: C, 70.81; H, 8.18; N, 7.51. Found: C, 70.89; H, 8.15; N, 7.43.
  • Beispiel 4
  • A. trans-2-(N-Benzyl-N-(benzyloxycarbonyl)amino)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-1,6-diphenyl-3-hexen
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2A, aber unter Ersetzen von Phenylacetaldehyd durch N-Benzyl-N-(benzyloxycarbonyl)-phenylalaninal ergab nach Flashchromatographie unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Hexan, 45 mg (30%) der gewünschten Verbindung.
    1H NMR (d6-DMSO, 100°C) δ 1.32 (s, 9 H), 2.54 (dd, J = 14, 7 Hz, 1 H), 2.62 (dd, J = 14, 7 Hz, 1 H), 2.77 (dd, J = 14, 7 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J = 14, 7 Hz, 1 H), 4.04 (br pentet, J = 7 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4.48 (br q, J = 7 Hz, 1 H), 5.03 (AA', 2 H), 5.44 (dd, J = 16, 6 Hz, 1 H), 5.61 (dd, J = 16, 7 Hz, 1 H), 7.0–7.4 (m, 20 H). Mass spectrum (M + H)+ = 591.
  • B. 2-(N-Benzyl-N-(benzyloxycarbonyl)amino)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenyl-3-hexan.
  • Eine Lösung aus 40 mg (0,068 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 4A in 1 ml Tetrahydrofuran wurde nacheinander mit 0,034 ml (0,0034 mmol) Osmiumtetroxid (2,5% in t-Butanol) und 20 mg (0,14 mmol) 4-Methylmorpholin-N-oxid behandelt. Nach 20 Stunden wurde die Lösung mit 10% Na2S2O3 behandelt, für 15 Min gerührt, mit Ether verdünnt, mit zwei Anteilen 10% Na2S2O3, einem Anteil Wasser und einem Anteil gesättigtem wässerigem NaHCO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Flashchromatographie unter Verwendung von 30% Ethylacetat in Hexan ergab die gewünschte Verbindung (Rf 0,43, 30% Ethylacetat in Hexan) als eine 2:1 Mischung von Diastereomeren. Massenspektrum (M + H)+ = 625.
  • Beispiel 5
  • 2-(N-Benzylamino)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenyl-3-hexan.
  • Ammoniak (ca. 3 ml) wurde in eine vorgekühlte (–78°C) Mischung von überschüssigem Natriummetall in 2 ml Tetrahydrofuran kondensiert. Eine Lösung von 25 mg (0,040 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 4B in 1 ml Tetrahydrofuran wurde hinzugefügt und die resultierende Lösung wurde für 10 Min gerührt, mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid abgelöscht, erlaubt auf Umgebungstemperatur zu erwärmen, mit Ether extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um das rohe gewünschte Produkt zu ergeben. Massenspektrum: (M + H)+ = 491.
  • Beispiel 6
  • 5-Amino-2-(N-benzylamino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenyl-3-hexan Dihydrochlorid.
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 5 (18,5 mg, 0,038 mmol) wurde mit 1 ml 4 M HCl in Dioxan behandelt. Nach 1 Stunde wurde die Lösung in vakuo konzentriert, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • Beispiel 7 (Vergleichsbeispiel)
  • A. (Z)-(4-(t-Butyldimethylsilyloxy)-6-phenyl-2-hexenoyl)-Val-Val Amid.
  • Eine Lösung der resultierenden Verbindung von Beispiel 1E (57 mg, 0,18 mmol) und 0,022 ml 4-Methylmorpholin in 3 ml Dichlormtehan wurde auf 0°C gekühlt und mit 0,026 ml (0,19 mmol) Isobutylchlorformat behandelt. Die resultierende Lösung wurde für 10 Min gerührt, mit einer Lösung von 41 mg (0,19 mmol) H-Val-Val-NH2 in 1,5 ml Dimethylformamid behandelt und bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde danach mit Ethylacetat verdünnt, daraufhin mit 10% wässeriger Citronensäure und wässerigem NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Flashchromatographie unter Verwendung von 60% Ethylacetat in Chloroform ergab 53 mg (57%) der gewünschten Verbindung als eine 1:1 Mischung von Diastereomeren.
  • B. (Z)-(4-Hydroxy-6-phenyl-2-hexenoyl)-Val-Val Amid.
  • Eine Lösung von 13 mg (0,025 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 7A in 0,5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,065 ml (0,065 mmol) tetra-n-Butylammoniumfluorid (1 M in Tetrahydrofuran) behandelt. Nachdem für 16 Stunden gerührt wurde, wurde die Lösung in vakuo konzentriert. Flashchromatographie unter Verwendung von 7,5% Methanol in Chloroform ergab die gewünschte Verbindung, Smp. 147–149°C als eine 1:1 Mischung von Diastereomeren (Rf 0,15, 7,5% Methanol in Chloroform). Massenspektrum: (M + H)+ = 403.
    Anal. Calcd. for C22H33N3O4·0.5H2O: C, 64.05; H, 8.31; N, 10.19. Found: C, 63,84; H, 7.65; N, 10.06.
  • Beispiel 8 (Vergleichsbeispiel)
  • 2-(t-Butyloxycarbonylamino)-4-(Cbz-valinyl-amino)-1,5-diphenyl-3-hydroxypentan.
  • Eine Lösung aus 39 mg (0,16 mmol) Cbz-Val-OH, 52 mg (0,14 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 3 und 23 mg (0,17 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol in 2 ml Dimethylformamid wurde mit 0,019 ml (0,17 mmol) 4-Methylmorpholin behandelt, auf 0°C gekühlt und mit 33 mg (0,17 mmol) N-Ethyl-N'-(dimethylaminopropyl)-carbodiimidhydrochlorid behandelt. Nachdem über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt wurde, wurde die Lösung mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit 10% Citronensäure, Wasser und wässeriger NaHCO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Trennen der gewünschten Verbindungen durch Flashchromatographie unter Verwendung von Methanol in Chloroform, ergab 80 mg (95%) der gewünschten Verbindung (Rf 0,40, 10% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff, Smp. 187–187,5°C. Massenspektrum: (M + H)+ = 604.
  • Beispiel 9 (Vergleichsbeispiel)
  • A. 2-Amino-4-azido-1,5-diphenyl-3-hydroxypentan Hydrochlorid
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 2C (25 mg, 0,063 mmol) wurde mit 1 ml 4 M HCl in Dioxan behandelt, für 0,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und in vakuo konzentriert, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • Beispiel 10
  • 5-((N-Acetyl-valinyl-valinyl)amino)-2-(N-benzylamino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenyl-3-hexan.
  • Eine Lösung aus 10 mg (0,04 mmol) Ac-Val-Val-OH 0,039 mmol der resultierenden Verbindung von Beispiel 6 und 6 mg (0,044 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol in 1 ml Dichlormethan und 0,4 ml Dimethylformamid wurde mit 0,009 ml (0,08) 4-Methylmorpholin behandelt, auf 0°C gekühlt und mit 9 mg (0,047 mmol) N-Ethyl-N'-(dimethylaminoethyl)carbodiimid behandelt. Nachdem bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt wurde, wurde die Lösung mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit wässerigem NaHCO3 und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Trennen der gewünschten Verbindungen durch Flashchromatographie unter Verwendung von 6% Methanol in Chloroform ergab 3,0 mg (13%) des weniger polaren Diastereomers (Rf 0,33, 10% Methanol in Chloroform), Smp. 154–156°C und 4,1 mg (17%) des polareren Diastereomers (Rf 0,28), Smp. 121–124°C. Massenspektrum (für jedes Diastereomer): (M + H)+ = 631.
  • Beispiel 11 (Vergleichsbeispiel)
  • 2-Amino-4-(Cbz-valinyl-amino)-1,5-diphenyl-3-hydroxypentan
  • Die Verwendung des Verfahrens von Beispiel 9 mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 8 ergab nach Silikagelchromatographie unter Verwendung von Methanol/Isopropylamin/Chloroform die gewünschte Verbindung (Rf 0,3; 2,5% Methanol/2% Isopropylamin/Chloroform in 100 Ausbeute, Smp. 158–160°C. Massenspektrum (M + H)+ = 504.
  • Beispiel 12 (Vergleichsbeispiel)
  • 2,4-Bis-(Cbz-Valinyl-amino)-1,5-diphenyl-3-hydroxypentan
  • Die Verwendung des Verfahrens von Beispiel 8, aber unter Ersetzen der resultierenden Verbindung von Beispiel 3 mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 11 ergab nach Silikagelchromatographie unter Verwendung von Methanol/Chloroform, die gewünschte Verbindung (Rf 0,4; 2,5% Methanol/2% Isopropylamin/Chloroform) in 98% Ausbeute, Smp. 198–200°C. Massenspektrum (M + H)+ = 737.
    Anal. Calcd. for C43H52N4O7·0.5H2O: C, 69.24; H, 7.16; N, 7.52. Found: C, 69.40; H, 7.29; N, 7.47.
  • Beispiel 13 (Vergleichsbeispiel)
  • A. N-Boc-Valinyl-valinbenzylester
  • Boc-Val-OH (2,86 g, 13,2 mmol) wurde unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 8 an Valinbenzylester p-Toluensulfonat (5,0 g, 13,2 mmol) gekoppelt, um 5,41 g (100%) des gewünschten Produkts (Rf 0,15; 20% Ethylacetat in Hexan) als einen farblosen Gummi zu ergeben. Massenspektrum (M + H)+ = 407.
  • B. N-(5-Carbomethoxypentanoyl)-valinyl-valinbenzylester
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 13A (0,50 g, 1,23 mmol) wurde entschützt gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 und gekoppelt zu Adipinsäuremonomethylester (0,21 g, 1,28 mmol) unter Verwendung des gemischten Anhydrid-Verfahrens von Beispiel 7A, um nach Flashchromatographie unter Verwendung von 40% Ethylacetat in Chloroform, 0,53 g (96%) der gewünschten Verbindung zu ergeben.
  • C. N-(5-Carbomethoxypentanoyl)-valinyl-valin
  • Eine Mischung der resultierenden Verbindung von Beispiel 13B (0,53 g, 1,18 mmol) und 100 mg von 10% Palladium auf Kohlenstoff in 30 ml von Methanol wurde unter einer Atmosphäre von Wasserstoff gerührt. Nach 5 Stunden wurde die Mischung durch Celite filtriert und konzentriert, um 0,40 g (93%) der gewünschten Verbindung als einen Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 14 (Vergleichsbeispiel)
  • A. (4S)-3-(4-Methylpentanoyl)-4-(2-propyl)oxazolidon-2-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-(2-Propyl)-oxazolidin-2-on in wasserfreiem Tetrahydrofuran (250 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei –78°C wurde tropfenweise eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (50 ml, 77,4 mmol) über 5 bis 10 Minuten hinzugefügt. Nach Rühren für zusätzliche 20 Minuten bei –78°C wurde reines 4-Methylpentanoylchlorid (85,2 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 bis 2 Stunden bei der Temperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch den Zusatz von 100 ml gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid abgelöscht und die flüchtigen Bestandteile wurden durch Rotationsverdampfung entfernt. Der resultierende wässerige Rückstand wurde dreimal mit Ether extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und in vacuo konzentriert. Rekristallisation aus Hexanen/Ethylacetat lieferte die gewünschte Verbindung.
  • B. (4R)-3-((2-R)-2-(t-Butyloxycarbonyl)methyl-4-methylpentanoyl)-4-(2-propyl)oxazolidin-2-on
  • Zu einer gerührten Lösung der resultierenden Verbindung von Beispiel 14A (8,72 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei –78°C wurde eine Lösung von Natriumhexamethyldisilylamid (9,6 ml, 9,59 mmol) in Tetrahydrofuran hinzugefügt. Nach Rühren für 30 Minuten bei –78° C wurde t-Butylbromacetat (2,21 g, 11,34 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzugefügt und die resultierende Lösung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt. Die Reaktion wurde durch den Zusatz von 20 ml gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid abgelöscht und zwischen Wasser und Ether aufgeteilt. Die wässerige Schicht wurde abgezogen und mit Ether extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit 10% wässeriger HCl, gesättigtem wässerigem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und in vakuo konzentriert. Rekristallisation aus Aceton/Hexanen lieferte die gewünschte Verbindung.
  • C. Benzyl-(2R)-2-(t-Butyloxycarbonyl)methyl-4-methylpentanoat
  • Zu einer gerührten Lösung von trockenem Benzylalkohol (0,55 ml, 5,33 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (18 ml) unter einer Stickstoffatomosphäre bei 0°C wurde eine Hexanlösung von n-Butyllithium (2,58 ml; 4,00 mmol) hinzugefügt. Zu dieser Lösung wurde die resultierende Verbindung von Beispiel 14B in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugefügt. Nach Rühren für 1 Stunde bei 0°C wurde die Reaktion durch den Zusatz von überschüssigem gesättigem wässerigem Ammoniumchlorid abgelöscht. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Rotationsverdampfung entfernt und der resultierende wässerige Rückstand wurde zweimal mit Ether extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und in vakuo konzentriert, um ein Öl zu liefern, welches durch Chromatographie auf SiO2 gereinigt wurde, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • D. Benzyl (2R)-2-(Carboxymethyl)-4-methylpentanoat
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 14C (1,47 mmol) wurde in einer 1:1 (v:v) Lösung (6 ml) Trifluoressigsäure und Dichlormethan aufgelöst und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vakuo entfernt, um die gewünschte Verbindung zu liefern. Das nicht gereinigte Material war von ausreichender Reinheit, um in den nachfolgenden Schritten verwendet zu werden.
  • Beispiel 15 (Vergleichsbeispiel)
  • A. Methyl a-Benzylacrylat
  • a-Benzylacrylsäure (1,00 g, 6,17 mmol) in Methanol (20 ml) wurde mit BF3·Et2O (2 ml) behandelt. Die Mischung wurde unter Rückfluß für 14 Stunden erhitzt, gekühlt und in eine gesättigte NaHCO3 Lösung gegossen. Extraktion mit Ether, gefolgt von Trocknen über Na2SO4 und Verdampfen, lieferte 1,03 g (95%) eines leichtbeweglichen Öls.
    1H NMR (CDCl3) δ 7.17–7.35 (m, 5H), 6.23 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.63 (s, 2H).
  • B. Methyl 2-Benzyl-3-(N-methoxy)-N-methylamino)propionat
  • Die resultierende Verbindung aus Beispiel 15A (800 mg, 4,54 mmol), N-Methyl,O-methylhydroxylaminhydrochlorid (0,57 g, 5,4 mmol) und NaHCO3 (0,46 g, 5,48 mmol) in Dimethylsulfoxid (5 ml) wurden bei 130°C für 20 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, gesättigter NaHCO3 Lösung und Salzlösung gewaschen und dann über Na2SO3 getrocknet und verdampft. Chromatographie des Rückstands auf Silikagel mit 10% Ethylacetat in Hexan lieferte 226 mg (21%) eines leichtbeweglichen Öls.
    1H NMR (CDCl3) δ 7.10–7.30 (m, 5H), 3.60 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.80–3.10 (m, 4H), 2.60 (dd, 1H), 2.55 (s, 3H).
  • Beispiel 16 (Vergleichsbeispiel)
  • A. Methyl 2-Benzyl-3-pyrazol-1-ylpropionat
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 15B, aber unter Ersetzen von N-Methyl,O-methylhydroxylaminhydrochlorid und NaHCO3 mit Pyrazol, lieferte das gewünschte Produkt als ein Öl.
    1H NMR (CDCl3) δ 7.52 (d, 1H), 7.10–7.35 (m, 6H), 6.10 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.24 (dd, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H).
    gekoppelt zu der resultierenden Verbindung von Beispiel 138, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • Beispiel 17 (Vergleichsbeispiel)
  • 2,4-Bis-N-(Valinyl)amino-1,5-diphenyl-3-hydroxypentan
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 12 wurde einer Hydrogenolyse unterzogen gemäß dem Verfahren von Beispiel 13C, um die gewünschte Verbindung (Rf 0,1, 10% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff zu liefern, Smp. 131–132°C.
  • Beispiel 18
  • 2-Amino-5-(t-butyloxycarbonylamino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenyl-3-hexan
  • Eine Mischung von 0,13 g der resultierenden Verbindung von Beispiel 4B und 0,13 g von 10% Palladium auf Kohlenstoff in 50 ml Ethylacetat wurde unter 4 Atmosphären von H2 für 4 Stunden geschüttelt. Die resultierende Mischung wurde durch Celite filtriert und in vakuo konzentriert, um 72 mg (86%) der gewünschten Verbindung als eine 1:1 Mischung von Diastereomeren zu liefern. Massenspektrum: (M + H)+ = 401.
  • Beispiel 19 (Vergleichsbeispiel)
  • A. N,N-Bis-((2-Methoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-O-benzylhydroxylamin
  • Die resultierende Verbindung aus Beispiel 15A (4 mmol), O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (2 mmol) und NaHCO3 (2,2 mmol) in Dimethylsulfoxid (5 ml) wurde bei 130°C für 20 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, gesättigter NaHCO3 Lösung und Salzlösung gewaschen und wurde dann über Na2SO3 getrocknet und verdampft. Silikagelchromatographie lieferte die gewünschte Verbindung.
  • Beispiel 20 (Vergleichsbeispiel)
  • A. α-Isocyanato-Valinmethylester
  • Eine Suspension von L-Valinmethylesterhydrochlorid (10 g) in Toluen (400 ml) wurde auf 100°C erwärmt und Phosgengas wurde in die Reaktionsmischung gesprudelt. Nach ungefähr 6 Stunden wurde die Mischung homogen. Das Einsprudeln von Phosgen wurde für 10 weitere Minuten fortgesetzt, dann wurde die Lösung mit dem Einsprudeln von N2 Gas gekühlt. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft und der Rückstand wurde zweimal mit Toluen ausgetrieben. Verdampfung des Lösungsmittels ergab 14,2 g der rohen gewünschten Verbindung.
  • B. N-((4-Pyridinyl)methoxycarbonyl)-valin Methylester
  • Eine Lösung von 0,73 g (4,65 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 20A und 0,51 g (4,65 mmol) von Pyridin-4-methanol in 30 ml Toluen wurde bei Rückfluß unter N2 Atmosphäre für 4 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vakuo entfernt und der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform gereinigt, um 1,01 g (82%) der gewünschten Verbindung als ein Öl zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.91 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.99 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.19 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 4.31 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 5.37 (br d, 1 H), 7.25 (d, J = 6 Hz, 2 H), 8.60 (d, J = 6 Hz, 2 H).
  • C. N-((4-Pyridinyl)methoxycarbonyl)-valin Lithiumsalz
  • Eine Lösung von 50,8 mg (0,191 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 20B in 0, 75 ml Dioxan wurde mit 0, 46 ml (0,23 mmol) von 0,5 M wässerigem Lithiumhydroxid behandelt. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und in vakuo konzentriert, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
  • D. 2-(N-((4-Pyridinyl)methoxycarbonyl)-valinyl-amino)-4-(Cbz-valinyl-amino)-1,5-diphenyl-3-hydroxypentan
  • Eine Lösung der resultierenden Verbindung von Beispiel 20C (0,191 mmol), 94 mg (0,97 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 11 und 31 mg (0,23 mmol) 1-Hydroxybenzotiazol in 2 ml Dimethylformamid wurden unter N2 Atmosphäre mit 44 mg (0,23 mmol) von N-Ethyl-N'-(dimethylaminopropyl) carbodiimidhydrochlorid behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde in Ethylacetat aufgenommen, nacheinander mit wässerigem NaHCO3, H2O und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 3% Methanol in Chloroform lieferte 119 mg (87%) der gewünschten Verbindung (Rf 0,19, 5% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff, Smp. 170–172°C (dec).
    Massenspektrum: (M + 1)+ = 738.
    Anal. Calcd for C42H51N5O7·0.5H2O: C, 67.54; H, 7.02; N, 9.38. Found: C, 67.53; H, 7.00; N, 9.39.
  • Beispiel 21 (Vergleichsbeispiel)
  • A. N-((3-Pyridinyl)methoxycarbonyl)-valin Methylester
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 20B, aber unter Ersetzen von Pyridin-4-methanol mit Pyridin-3-methanol, lieferte die gewünschte Verbindung als ein Öl nach Silikagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.98 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.16 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 4.30 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 5.30 (br d, 1 H), 7.30 (dd, J = 8, 5 Hz, 2 H), 7.70 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 8.58 (dd, J = 4, 1 Hz, 1 H), 8.63 (br s, 1 H).
  • B. N-((3-Pyridinyl)methoxycarbonyl)-valin Lithiumsalz
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 20C mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 21 A lieferte die gewünschte Verbindung.
  • Beispiel 22 (Vergleichsbeispiel)
  • A. N-((2-Pyridinyl)methoxycarbonyl)-valin Methylester
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 20B, aber unter Ersetzen von Pyridin-4-methanol mit Pyridin-2-methanol, lieferte 0,72 g (54%) der gewünschten Verbindung als ein Öl nach Silikagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.91 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.98 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.19 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.32 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 5.39 (br d, 1 H), 7.23 (ddd, J = 8, 4, 1 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.70 (t d, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.60 (br d, 1 H).
  • B. N-((2-Pyridinyl)methoxycarbonyl)-valin Lithiumsalz
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 20C mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 22A lieferte die gewünschte Verbindung.
  • Beispiel 23 (Vergleichsbeispiel)
  • A. N-((3-Pyridinyl)carbonyl)-valin Benzylester
  • Eine Lösung von 2,44 g (6,44 mmol) L-Valinbenzylester p- Toluensulfonat in 100 ml Dichlormethan wurde unter N2 Atmosphäre auf 0°C gekühlt und nacheinander mit 1,15 g (6,44 mmol) Nikotinylchloridhydrochloridsalz und 2,8 ml (26 mmol) 4-Methylmorpholin behandelt. Nachdem bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt wurde, wurde die resultierende Lösung mit 200 ml Diethylether verdünnt, nacheinander mit Wasser, wässerigem NaHCO3 und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vakuo konzentriert, um 2,09 g (95) der gewünschten Verbindung zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.96 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.30 (m, 1 H), 4.83 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 5.20 (AA', 2 H), 6.67 (br d, 1 H), 7.37 (br s, 6 H), 8.11 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.74 (br, 1 H), 9.01 (s, 1 H).
  • B. N-((3-Pyridinyl)carbonyl)-valin
  • Eine Suspension von 0,16 g 10% Palladium auf Kohlenstoff in 20 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 1,08 g (3,16 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 23A in 10 ml Methanol behandelt. Die resultierende Mischung wurde heftig unter H2 Atmosphäre für 4 Stunden gerührt, durch Celite filtriert und in vakuo konzentriert, um die gewünschte Verbindung als einen gebrochen weißen Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 24 (Vergleichsbeispiel)
  • A. N-((2-(4-Morpholinyl)ethyloxy)carbonyl)-valin Methylester
  • Eine Lösung von 1,04 g 86,60 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 20A und 0,88 ml (7m25 mmol) 4-(2-Hydroxyethyl)morpholin in 30 ml Toluen wurden unter Rückfluß unter N2 Atmosphäre für 12 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vakuo entfernt und der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform gereinigt, um 1,41 g (71%) der gewünschten Verbindung als ein Öl zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.16 (m, 1 H), 2.50 (br t, 4 H), 2.62 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.72 (t, J = 6 Hz, 4 H), 3.75 (s, 3 H), 4.20 (br t, 2 H), 4.37 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 5.25 (br d, 1 H).
  • B. N-((2-(4-Morpholinyl)ethyloxy)carbonyl)-valin Lithiumsalz
  • Eine Lösung von 77,7 mg (0,27 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 24A in 1 ml Dioxan wurde mit 1,04 ml (0,52 mmol) von 0,5 M wässerigem Lithiumhydroxid behandelt. Nachdem für 2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde, wurde die resultierende Lösung mit 0,26 ml (0,26 mmol) 1 N wässeriger HCl behandelt und in vakuo konzentriert, um die gewünschte Verbindung als einen weißen Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 25
  • A. N-((t-Butyloxy)carbonyl)-phenylalanial
  • Eine Lösung von 2,8 ml (40 mmol) von trockenem Dimethylsulfoxid in 150 ml trockenem Dichlormethan wurde unter Stickstoffatomosphäre in einem Trockeneis/Chloroformbad (ca. –60°C) gekühlt. In einem separaten Kolben wurde eine 2 M Lösung von Oxalylchlorid in Dichlormethan (15 ml, 30 mmol) auf –60°C vorgekühlt und dann über eine Kanüle hinzugefügt. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von 5 g (20 mmol) von N-((t-Butyloxy) carbonyl)-phenylalaninol in 30 ml trockenem Dichlormethan über eine Kanüle hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei –60° C für 45 Minuten gerührt, und wurde danach über eine Spritze mit 11 ml (80 mmol) trockenem Triethylamin behandelt. Nachdem für zusätzliche 15 Minuten bei –60°C gerührt wurde, wurde die Lösung durch Zugabe von 10% wässeriger Citronensäure abgelöscht, dann unmittelbar in eine schnell gerührte Mischung von 200 ml von 1:1 Hexan:Ether und 100 ml von 10% wässeriger Citronensäure gegossen. Der Reaktionskolben wurde mit Ether gespült, welcher zu der obigen Mischung hinzugefügt wurde. Die Mischung wurde in einen Scheidetrichter gegossen und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde nacheinander mit verdünntem wässerigem Natriumbicarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen über MgSO4 getrocknet, und in vakuo konzentriert, um die rohe gewünschte Verbindung bereitzustellen.
  • B. 2,5-Di-(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • In einer Manipulationskammer (glove bag), die mit Argon gespült wurde, wurde ein 500 ml Dreihalskolben mit 27 g TiCl3 (DME)2 beladen, gefolgt von 200 ml wasserfreiem Dimethoxyethan (DME). Ein separater Kolben wurde mit 20g Zn-Cu Paar beladen und an einen der Seitenhälse des Dreihalskolbens mit einem Gooch-Schlauch verbunden. Der Kolben wurde mit Septen verschlossen, aus der Manipulationskammer entfernt, und unter positivem Argonfluß mit einem mechanischen Überkopfrührer ausgestattet. Unter positivem Argondruck wurde Zn-Cu in Teilen unter heftigem Rühren hinzugefügt. Nach der Zugabe wurde das Gooch-Rohr entfernt und durch ein Gummiseptum ersetzt. Das Rühren wurde fortgesetzt während der Kolben in ein Ölbad gesetzt wurde und auf 85°C für 2,5 Stunden erhitzt wurde. Nachdem man ihm erlaubt hatte abzukühlen wurde der Kolben in ein Eisbad gesetzt, während das Rühren fortgesetzt wurde, und die Mischung wurde über eine Kanüle mit einer Lösung der resultierenden Verbindung von Beispiel 25A (20 mmol) in 20 ml wasserfreiem Dimethoxyethan behandelt. Der Verlauf der Reaktion wurde durch tlc überwacht. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung durch Celite gefiltert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat behandelt, und Luft wurde durch die Suspension geblubbert, bis sie weiß wurde. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, und konzentriert, um 3,7 g eines hellgelben Feststoffs zu ergeben. Der Feststoff wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit Silikagel behandelt, und zu einem freifließenden Pulver konzentriert. Das Pulver wurde oben auf eine Silikagelsäule gegeben und zuerst mit 70:3 Hexan:Ethylacetat eluiert, um das mobilere Produkt (Rf 0,26, 70:30 Hexan:Ethylacetat) hervorzubringen, welches zwei Diastereomere enthielt (2S,3S,4S,5S und 2S,3R,4S,5S), gefolgt von 60:40 Hexan:Ethylacetat, um das weniger mobile Produkt (Rf 0,10) hervorzubringen, welches ein Hauptdiastereomer enthielt (2S,3R,4R,5S).
  • (2S,3R,4R,5S)-2,5-Di-(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan:
    • Smp. 200–202°C.
    • 1H NMR δ 1.35 (s, 18 H), 2.87 (dd, J = 13, 7 Hz, 2 H), 2.98 (dd, J = 13, 7 Hz, 2 H), 3.41 (m, 2 H), 3.76 (br q, J = 8 Hz, 2 H), 3.96 (m, 2 H), 4.77 (br d, J = 8 Hz, 2 H), 7.15–7.3 (m, 10 H). Mass spectrum: (M + H)+ = 501.
    • Anal. Calcd for C28H40N2O6·0.5H2O: C, 65.99: H, 8.11: N, 5.50. Found: 65.96; H, 7.96; N, 5.49.
  • Beispiel 26
  • (2S,3R,4R,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • (2S,3R,4R,5S)-2,5-Di-(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan (2,7 g, 5,4 mmol) wurde mit 200 ml 6N wässeriger Chlorwasserstoffsäure behandelt und auf 90°C erhitzt bis der Feststoff komplett aufgelöst war (30 Minuten). Die resultierende Lösung wurde gekühlt, in vakuo konzentriert, mit gesättigter Salzlösung und 2N wässerigem NaOH behandelt, mit Chloroform extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Silikagelchromatographie unter Verwendung von 3% Methanol/2% Isopropylamin in Chloroform lieferte die reine gewünschte Verbindung (Rf 0,40, 55 Methanol/2% Isopropylamin in Chloroform) als einen weißen Feststoff, Smp. 86–89°C.
    1H NMR (CDCl3) δ 2.72 (dd, J = 14, 9 Hz, 2 H), 2.92 (dd, J = 14, 6 Hz, 2 H), 3.03 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 7.15–7.35 (m, 10 H). Mass spectrum: (M + H)+ = 301.
    Anal. Calcd for C18H24N2O2·0.25H2O: C, 70.91; H, 8.10; N, 9.19. Found: C, 70.52; H, 7.92; N, 8.93.
  • Beispiel 27
  • A. N-((Cbz-Valinyl)oxy)-succinimid
  • Eine Suspension von 3,40 g (13,5 mmol) Cbz-Valin und 1,56 g (13,5 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml Dichlormethan wurde mit 2,86 g (14,9 mmol) N-Ethyl-N'-(dimethylaminopropyl) carbodiimidhydrochlorid behandelt und bei Umgebungstemperatur für 4 Stunden gerührt. Die resultierende Lösung wurde nacheinander mit 10% Citronensäure, wässerigem NaHCO3 und Wasser gewaschen; über Na2SO4 getrocknet und in vakuo konzentriert, um 4,00 g (85%) der gewünschten Verbindung zu liefern.
  • B. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Di-(N-(Cbz-Valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Eine Lösung von 28,7 mg (0,096 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 26 in 1 ml Dioxan wurde mit 139 mg (0,40 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 27A behandelt und bei Umgebungstemperatur für 24 Stunden gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit 0,5 ml 3N NaOH behandelt, für 15 Minuten gerührt, mit zwei Anteilen von 10% Methanol in Chloroform extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Verwendung von 3% Methanol in Chloroform, um 42,4 mg (58%) der gewünschten Verbindung (Rf 0,35, 5% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff zu liefern, Smp. 231–232°C. Massenspektrum: (M + H)+ = 767.
    Anal. Calcd for C44H54N4O8·0.25H2O: C, 68.51; H, 7.12; N, 7.26. Found C, 68.48; H, 7.11; N, 7.12.
  • Beispiel 28
  • (2S,3R,4R,5S)-2,5-Di-(N-(Valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 13C mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 27 lieferte die gewünschte Verbindung (Rf 0,07, 10% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff, Smp. 205–207°C. Massenspektrum: (M + H)+ = 499.
    Anal. Calcd for C28H42N4O4·0.75H2O: C, 65.66; H, 8.56; N, 10.94. Found: C, 65.47; H, 7.93; N, 10.59.
  • Beispiel 29 (Vergleichsbeispiel)
  • A. N-((2-Pyridinyl)methoxycarbonyl)-valin
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 22B, aber unter Hinzufügen von zweimal der Menge von 1M HCl, lieferte die gewünschte Verbindung.
  • Beispiel 30 (Vergleichsbeispiel)
  • 2,4-Di-(N-(((3-Pyridinyl)carbonyl)-valinyl)-amino)-1,5-diphenyl-3-hydroxypentan
  • Eine Lösung von 15 mg (0,032 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 17 und 0,01 ml (0,09 mmol) 4-Methylmorpholin in 2ml Dichlormethan wurde auf 0°C gekühlt und mit 12 mg (0,067 mmol) Nikotinylchloridhydrochlorid behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt, mit wässerigem NaHCO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde aus Chloroform/Ethylacetat/Hexan rekristallisiert, um die gewünschte Verbindung (Rf 0,40, 10% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff zu liefern, Smp. 228–230. Massenspektrum: (M + H)+ = 679.
  • Beispiel 31
  • 2,5-Di-(N-(((3-Pyridinyl)carbonyl)-valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 30 mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 28 lieferte die gewünschte Verbindung.
  • Beispiel 32
  • 2,5-Di-(N-((3-Pyridinyl)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 30, aber unter Ersetzen der resultierenden Verbindung von Beispiel 17 mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 26, lieferte die gewünschte Verbindung.
  • Beispiel 33
  • 2,5-Di-(N-((4-Pyridinyl)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 30 aber unter Ersetzen der resultierenden Verbindung von Beispiel 17 mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 26 und Ersatz von Nikotinylchloridhydrochlorid mit Isonicotinylchloridhydrochlorid, lieferte die gewünschte Verbindung.
  • Beispiel 34
  • A. Benzyl 2-(1-Morpholinyl)acetat
  • Eine Lösung von 1,5 ml (17 mmol) Morpholin in 40 ml Dichlormethan wurde mit 1 ml (6,3 mmol) Benzyl 2-Bromacetat behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt. Die resultierende Lösung wurde filtriert und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie unter Verwendung von 3:1 Chloroform:Ethylacetat gereinigt, um 1,35 g (91%) der gewünschten Verbindung zu liefern.
    1H NMR (CDCl3) δ 2.59 (m, 4 H), 3.27 (s, 2 H), 3.77 (m, 4 H), 5.17 (s, 2 H), 7.3–7.4 (m, 5 H).
  • B. 2-(1-Morpholinyl)essigsäure
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 23B mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 34a lieferte die gewünschte Verbindung.
  • C. 2,5-Di-(N-((2-(1-Morpholinyl)acetyl)-valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 34B wurde an die resultierende Verbindung von Beispiel 28 gekoppelt und lieferte unter Verwendung des Kopplungsverfahrens von Beispiel 8, nach Silikagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 3–5% Methanol in Chloroform, die gewünschte Verbindung (Rf 0,31, 10% Methanol in Chloroform).
  • Beispiel 35
  • A. Benzyl 2-(1-Imidazolyl)acetat
  • Eine Lösung von 1,4 g (21 mmol) Imidazol und 1,0 ml (6,3 mmol) Benzyl 2-Bromacetat in 40 ml Dichlormethan wurde bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Silikagelchromatographie des Rückstands unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform lieferte 1,22 g (89%) der gewünschten Verbindung als ein Öl.
    1H NMR (CDCl3) δ 4.73 (s, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 6.96 (t, J = 1 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 1 Hz, 1 H), 7.36 (m, 5 H), 7.51 (br s, 1 H).
  • B. 2-(1-Imidazolyl)essiasäure
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 35A wurde einer Hydrolyse unterzogen gemäß dem Verfahren von Beispiel 23B außer daß Wasser vor der Filtration hinzugefügt wurde, um das Produkt löslich zu machen. Entfernen des Lösungsmittels nach Filtration lieferte die gewünschte Verbindung.
  • C. 2,5-Di-(N-((2-(1-Imidazolyl)acetyl)-valinyl-amino)-1,5-diphenyl-3,4-dihydroxypentan
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 35B wurde an die resultierende Verbindung von Beispiel 28 gekoppelt, unter Verwendung des Carbodiimid Kopplungsverfahrens, das in Beispiel 8 beschrieben wurde, um eine rohe Mischung zu ergeben, in welcher das Produkt löslich war. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, filtriert und der Feststoff wurde nacheinander mit Wasser und Ethylacetat gewaschen. Der Rückstand wurde luftgetrocknet, um die gewünschte Verbindung in 40% Ausbeute zu liefern.
  • Beispiel 36
  • A. 1-(2-Bromhexanoyl)-4-methylpiperazin
  • Unter Verwendung des gemischten wasserfreien Verfahrens von Beispiel 1F, wurde 2-Bromhexansäure an 1-Methylpiperazin gekoppelt, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
  • B. 2,5-Di-(N-((2-(4-Methylpiperazin-1-yl)carbonyl)pent-1-yl) amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19A, aber unter Ersetzen der resultierenden Verbindung von Beispiel 15A mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 36A und unter Ersetzen von O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 26, lieferte die gewünschte Verbindung.
  • Beispiel 37
  • 2,5-Di-(N-(2-Methoxycarbonyl-3-phenylprop-1-yl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19A, aber unter Ersetzen von O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 26, lieferte die gewünschte Verbindung.
  • Beispiel 38
  • A. 4-(2-Benzyloxycarbonyl)-3-methylprop-1-yl)-1,1-dioxo-1,4-thiazin
  • Gemäß dem Verfahren von Kawaguchi, et. al. (Agric. Biol. Chem. 1987, 51, 435), wurde 3 Sulfolen ozonolysiert und aminiert mit L-Valinbenzylester p-Toluensulfonat, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
  • B. 4-(2-Carboxy-3-methylprop-1-yl)-1,1-dioxo-1,4-thiazin
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 38A wurde einer Hydrogenolyse unterworfen gemäß dem Verfahren von Beispiel 23B, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
  • C. 2,5-Di-(N-(2-(1,1-Dioxothiazin-4-yl)-3-methylbutanoyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 38B wurde an die resultierende Verbindung von Beispiel 26 gekoppelt, unter Verwendung des Kopplungsverfahrens, das in Beispiel 20D beschrieben wurde, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
  • Beispiel 39
  • A. 4-(2-(Benzyloxycarbonyl)-3-methylprop-1-yl)morpholin
  • Gemäß dem Verfahren von Kawaguchi, et. al. (Agric. Biol. Chem. 1987, 51, 435), wurde 2,5-Dihydrofuran ozonolysiert und mit L-Valinbenzylester p-Toluensulfonat aminiert, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
  • B. 4-(2-Carboxy-3-methylprop-1-yl)morpholin
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 39A wurde einer Hydrogenolyse unterzogen gemäß dem Verfahren von Beispiel 23B, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
  • C. 2,5-Di-(n-(2-(Morpholin-4-yl)-3-methylbutanoyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 39B wurde an die resultierenden Verbindung von Beispiel 26 gekoppelt, unter Verwendung des Kopplungsverfahrens, das in Beispiel 20D beschrieben wurde, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
  • Beispiel 40
  • 2,5-Di-(N-(Cbz-Isoleucinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Eine Mischung aus 10 mg (0,033 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 26 und 38,6 mg (0,10 mmol) Cbz-Isoleucin p-Nitrophenylester in 0,2 ml Tetrahydrofuran wurde bei Umgebungstemperatur für 21 Stunden gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit 1 ml Tetrahydrofuran verdünnt, mit 0,5 ml 3N NaOH behandelt, für 45 Minuten gerührt, mit Chloroform extrahiert, nacheinander mit 3N NaOH und gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel gereinigt durch Elution mit 2% Methanol in Chloroform, um 23 mg (86%) der gewünschten Verbindung zu liefern. Massenspektrum: (M + H)+ = 795.
  • Beispiel 41
  • 2,5-Di-(N-(Cbz-Alaninyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 40, aber unter Ersetzen von Cbz-Isoleucin p-Nitrophenylester mit Cbz-Alaninyloxy-succinimid, lieferte die gewünschte Verbindung. Massenspektrum: (M + H)+ = 711.
  • Beispiel 42
  • 2,5-Di-(N-(Cbz-Phenylalaninyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 40, aber unter Ersetzen von Cbz-Isoleucin p-Nitrophenylester mit Cbz-Phenylalanin p-Nitrophenylester, lieferte die gewünschte Verbindung. Massenspektrum: (M + H)+ = 863.
  • Beispiel 43
  • 2,5-Di-(N-(Cbz-Leucinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 40, aber unter Ersetzen von Cbz-Isoleucin p-Nitrophenylesters mit Cbz-Leucin p-Nitrophenylester, lieferte die gewünschte Verbindung. Massenspektrum: (M + H)+ = 795.
  • Beispiel 44 (Vergleichsbeispiel)
  • A. N-((Benzyloxycarbonyl)methyl)-valin Methylester
  • Eine Lösung von 2,12 g (12,6 mmol) von L-Valinmethylesterhydrochlorid, 2,0 ml (12,6 mmol) Benzylbromacetat und 3,5 ml (31 mmol) 4-Methylmorpholin in 100 ml Dioxan wurde unter Rückfluß für 4 Stunden erhitzt. Nachdem erlaubt wurde abzukühlen, wurde die Lösung in vakuo konzentriert und zwischen Ether und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Hexan, lieferte 0,77 g (22%) der gewünschten Verbindung als ein farbloses Öl (Rf 0,24, 20% Ethylacetat in Hexan).
    1H NMR δ 0.95 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.96 (br, 1 H), 1.98 (octet, J = 7 Hz, 1 H), 3.08 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3.43 (AA', 2 H), 3.71 (s, 3 H), 5.16 (s, 2 H), 7.36 (m, 5 H).
  • Beispiel 45
  • (2S,3s,4S,5S)- und (2S,3R,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 26 mit der mobileren Mischung von Verbindungen von Beispiel 25B lieferte eine Mischung aus Diaminen, welche durch Silikagelchromatographie unter Verwendung von 2% Isopropylamin in Chloroform, enthaltend aufeinanderfolgende Menge von 1%, 2% und 5% Methanol, getrennt wurde.
  • (2S,3S,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan:
    • Rf 0,40 (5% Methanol/2% Isopropylamin in Chloroform),
    • 1H NMR (CDCl3) δ 2.63 (dd, J = 14, 11 Hz, 2 H), 2.85 (dd, J = 14, 4 Hz, 2 H), 3.60 (dt, J = 11, 4 Hz, 2 H), 3.92 (d, J = 3 Hz, 2 H), 7.2–7.4 (m, 10 H).
  • (2S,3R,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan:
    • Rf 0,23 (5% Methanol/2% Isopropylamin in Chloroform), Smp. 115–119°C,
    • 1H NMR (CDCl3) δ 2.46 (dd, J = 14, 9 Hz, 1 H), 2.61 (dd, J = 14, 11 Hz, 1 H), 3.02 (td, J = 9, 3 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J = 14, 4 Hz, 1 H), 3.35–3.4 (m, 2 H), 3.51 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3.76 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H), 7.2–7.4 (m, 10 H).
  • Beispiel 46
  • (2S,3S,4S,5S)-2,5-Di-(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Eine Lösung von 15 mg (0,05 mmol) von (2S,3S,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan in 0,5 ml Dichlormethan wurde mit 24 mg (0,11 mmol) di-t-Butyldicarbonat behandelt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 16 Stunden wurde die Lösung in vakuo konzentriert und der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, unter Verwendung von 30% Ethylacetat in Hexan, um 17 mg (68%) der gewünschten Verbindung zu liefern, 216–218 °C.
    1H NMR δ 1.40 (s, 18 H), 2.97 (dd, J = 14, 5 Hz, 2 H), 3.20 (dd, J = 14, 5 Hz, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 4.03 (m, 2 H), 9.35 (d, J = 5 Hz, 2 H), 4.41 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.2–7.3 (m, 10 H). Mass spectrum: (M + H)+ = 501.
  • Beispiel 47
  • (2S,3R,4S,5S)-2,5-Di-(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 46 mit (2S,3S,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan lieferte die gewünschte Verbindung (Rf 0,32, 30% Ethylacetat in Hexan) als einen weißen Feststoff, Smp. 208–212°C.
    1H NMR δ 1.33 (s, 9 H), 1.40 (s, 9 H), 2.67 (m, 1 H), 2.76–2.95 (m, 6 H), 3.47 (m, 2 H), 4.14 (m, 2 H), 4.58 (m, 1 H), 4.83 (br d, 1 H), 4.93 (br d, 1 H), 7.15–7.3 (m, 10 H).
  • Beispiel 48
  • (2S,3R,4S,5S)-2,5-Di-(N-(Cbz-Valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 27B mit 25 mg (0,083 mmol) von (2S,3R,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan lieferte die gewünschte Verbindung (31%, Rf 0,3, 5% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff, Smp. 230–234°C. Massenspektrum: (M + H)+ = 767.
  • Beispiel 49
  • (2S,3S,4S,5S)-2,5-Di-(N-(Cbz-Valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Cbz-Valin p-Nitrophenylester wurde an (2S,3S,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 27B gekoppelt, um die gewünschte Verbindung (Rf 0,42, 5% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff zu liefern, Smp. 239–242°C in 86% Ausbeute.
  • Beispiel 50
  • (25,3R,4R,5S)-2,5-Di-(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amino)-1,6-dicyclohexyl-3,4-dihydroxyhexan
  • Eine Mischung aus 180 mg (0,36 mmol) (2S,3R,4R,5S)-2,5-di-(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan und 180 mg 5% Rhodium auf Kohlenstoff in 50 ml Methanol wurde unter 4 Atmosphären Wasserstoff für 24 Stunden geschüttelt. Die resultierende Mischung wurde filtriert und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, unter Verwendung von 5% Ethylacetat in Hexan, um 120 mg (65%) der gewünschten Verbindung (Rf 0,35, 30% Ethylacetat in Hexan) als einen weißen Feststoff zu liefern, Smp. 224–226°C. Massenspektrum: (M + H)+ = 513.
    Anal. Calcd for C28H52N2O6: C, 65.69; H, 10.22; N, 5.46. Found: C, 65.27; H, 10.16; N, 5.40.
  • Beispiel 51
  • (2S,3S,4R,5S)-5-Amino-2-(N-((t-butyloxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Eine Lösung von 200 mg (0,67 mmol) (2S,3S,4R,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan in 10 ml Dichlormethan wurde mit 174 mg (0,8 mmol) di-t-Butyldicarbonat behandelt. Nachdem erlaubt wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt zu werden, wurde die Lösung konzentriert und der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie unter Verwendung von 10% Methanol in Chloroform gereinigt, um 180 mg (56%) der gewünschten Verbindung zusammen mit 80 mg (20%) der resultierenden Verbindung von Beispiel 47 zu liefern.
  • Beispiel 52
  • (2S,3S,4R,5S)-2-(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amino)-5-(N-(Cbz-valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 51 wurde an Cbz-Valin gekoppelt, unter Verwendung des Carbodiimid Kopplungsverfahrens von Beispiel 8, um die gewünschte Verbindung (Rf 0,48 g, 5% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff zu liefern, Smp. 178–182°C, in 88% Ausbeute. Massenspektrum: (M + H)+ = 634.
    Anal. Calcd for C36H47N3O7·0.5H2O: C, 67.27; H, 7.53; N, 6.59. Found: C, 67.18; H, 7.45; N, 6.71.
  • Beispiel 53
  • A. N,N-Dimethylvalin
  • Eine Mischung aus 2,5 g L-Valin, 0,5 g 10% Palladium auf Kohlenstoff in 93 ml Methanol und 7 ml Formalin wurde unter 4 Atmosphären Wasserstoff geschüttelt. Nach 24 Stunden wurde die Lösung filtriert und in vakuo konzentriert, um die rohe gewünschte Verbindung zu liefern.
  • B. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(N,N-Dimethylvalinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 53A wurde an die resultierende Verbindung von Beispiel 26 gekoppelt, unter Verwendung des Carbodiimid Kopplungsverfahrens von Beispiel 8, um die gewünschte Verbindung (20%, Rf 0,3, 10% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff zu liefern, Smp. 200–204° C Massenspektrum: (M + H)+ = 555.
  • Beispiel 54
  • A. N-((2-Pyridinyl)methoxycarbonyl)-valin p-Nitrophenylester
  • Eine Lösung von 0,87 mmol der resultierenden Verbindung von Beispiel 29A und 133 mg (0,96 mmol) von p-Nitrophenol in 4 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Dimethylformamid wurden mit 183 mg (0,96 mmol) N-Ethyl-N'-(dimethylaminopropyl) carbodiimidhydrochlorid behandelt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 4 Stunden wurde das Lösungsmittel in vakuo entfernt und der Rückstand wurde teilweise durch Silikagelchromatographie unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Chloroform gereinigt, um 0,34 mg der gewünschten Verbindung, verunreinigt mit überschüsigem p-Nitrophenol, zu ergeben.
  • B. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Di-(N-((2-Pyridinyl)methoxycarbonyl)-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Eine Lösung von 230 mg der rohen resultierenden Verbindung von Beispiel 54A und 70 mg (0,23 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 26 in 1 ml 1:1 Tetrahydrofuran/Dimethylformamid wurden bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit wässerigem NaHCO3 behandelt, für 1 Stunde gerührt, mit 5% Methanol in Chloroform verdünnt, mit wässerigem NaHCO3 gewaschen bis die Waschungen farblos wurden, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform, gefolgt von 5% Methanol in Chloroform, lieferte 140,6 mg (80%) der gewünschten Verbindung (Rf 0,32, 10% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff, Smp. 196–200°C
    Massenspektrum: (M + H)+ = 769.
    Anal. Calcd for C42H52N6O8: C, 65.61; H, 6.82; N, 10.93. Found: C, 65.68; H, 6.93; N, 10.95.
  • Beispiel 55
  • (2S,3S,4S,5S)-2,5-Di-(N-((2-Pyridinyl)methoxycarbonyl)-valinyl)-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 54B, aber unter Ersetzen der resultierenden Verbindung von Beispiel 26 mit (2S,3S,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-dipehnylhexan lieferte, nach der Silikagelchromatographie unter Verwendung eines Grandienten von 2–5% Methanol in Chloroform, die gewünschte Verbindung (Rf 0,32, 5% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff, Smp. 220–223°C, in 79% Ausbeute. Massenspektrum: (M + H)+ = 769.
    Anal. Calcd for C42H52N6O8·0.5H2O: C, 64.85; H, 6.87; N, 10.80. Found: C, 64.69; H, 6.84; N, 10.63.
  • Beispiel 56
  • (2S,3R,4S,5S)-2,5-Di-(N-((2-Pyridinyl)methoxycarbonyl)-valinylamino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 54B, aber unter Ersetzen der resultierenden Verbindung von Beispiel 26 mit (2S,3R,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan lieferte, nach Silikagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 2–5% Methanol in Chloroform, die gewünschte Verbindung (Rf 0,23, 5% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff, Smp. 238–240°C, in 82% Ausbeute. Massenspektrum: (M + H)+ = 769.
    Anal. Calcd for C42H52N6O8·0.25H2O: C, 65.23; H, 6.89; N, 10.87. Found: C, 65.01; H, 6.89; N, 10.92.
  • Beispiel 57
  • A. 2-(N-(t-Butyloxycarbonyl)aminomethyl)pyridin
  • Eine Lösung von 21,2 g (97 mmol) di-t-Butyldicarbonat in 200 ml Dichlormethan wurde auf 0°C gekühlt und in Anteilen mit 10 ml (97 mmol) 2-(Aminomethyl)pyridin behandelt. Nachdem erlaubt wurde auf Umgebungstemperatur zu erwärmen und über Nacht gerührt zu werden, wurde die resultierende Lösung mit 100 ml Dichlormethan verdünnt, mit drei 100 ml Anteilen Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, und in vakuo konzentriert, um 19,8 g (98%) der gewünschten Verbindung (Rf 0,28, 5% Methanol in Chloroform) zu liefern.
    1H NMR (CCDl3) δ 1.47 (s, 9 H), 4.45 (d, J = 6 Hz, 2 H), 5.56 (br, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.66 (td, J = 7,2 Hz, 1 H), 8.53 (m, 1 H).
  • B. 2-((N-(t-Butyloxycarbonyl)-N-methylamino)methyl)pyridin
  • Eine Lösung von 19,8 g (95 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 57A in wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter N2 Atmosphäre auf 0°C gekühlt und mit 4,95 g (124 mmol) Natriumhydrid (60% Dispersion in Öl) behandelt. Die Lösung wurde für 15 Minuten gerührt, tropfenweise mit 7,1 ml (114 mmol) Methyljodid behandelt, bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt und vorsichtig mit Wasser gekühlt. Die resultierende Mischung wurde zwischen Ether und Wasser aufgeteilt, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Chromatographie auf Silikagel lieferte 14,9 g (70%) der gewünschten Verbindung als ein farbloses Öl.
  • C. 2-(N-Methylamino)methyl)pyridin Dihydrochlorid
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 57B (3,05 g, 13,7 mmol) wurde mit 30 ml 4N HCl in Dioxan behandelt und auf 40°C für 0,5 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wurde in vakuo entfernt, um die rohe gewünschte Verbindung als einen hellbraunen Feststoff zu liefern.
  • D. N-((N-Methyl-N-((2-pyridinyl)methyl)amino)carbonyl)-valin Methylester
  • Eine Mischung aus 1,61 g (7,2 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 57C und 1,14 g (7,2 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 20A in 40 ml Dichlormethan wurde mit 2 ml (18 mmol) 4-Methylmorpholin behandelt. Nachdem für 2 Stunden gerührt wurde, wurde die Lösung zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform lieferte 1,94 g (96%) der gewünschten Verbindung (Rf 0,32, 5% Methanol in Chloroform) als ein farbloses Öl.
    1H NMR (CCDl3) δ 0.93 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.16 (m, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.43 (dd, J = 8,5 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 6.15 (br, 1 H), 7.22 (dd, J = 8, 6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.69 (br t, 1 H), 8.55 (d, J = 5 Hz, 1 H).
  • E. N-((N-Methyl-N-((2-pyridinyl)methyl)amino)carbonyl)-valin p-Nitrophenylester
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 29A und Beispiel 54A, aber unter Ersetzen der resultierenden Verbindung von Beispiel 22A mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 57D, lieferte die gewünschte Verbindung.
  • F. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Di-(N-((N-Methyl-N-((2-pyridinyl)methyl) amino)carbonyl)-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 54B, aber unter Ersetzen der resultierenden Verbindung von Beispiel 54A mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 57E lieferte, nach Silikagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 2–5% Methanol in Chloroform, die gewünschte Verbindung (Rf 0,28, 5% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff, Smp. 108–111°C, in 85% Ausbeute. Massenspektrum: (M + H)+ = 795.
    Anal. Calcd for C44H58N8O6·1.25H2O: C, 64.65; H, 7.46; N, 13.71. Found: C, 64.35; H, 7.06; N, 13.58.
  • Beispiel 58
  • (2S,3S,4S,5S)-2,5-Di-(N-((N-Methyl-N-((2-pyridinyl)methyl)amino) carbonyl)-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 54B, aber unter Ersetzen der resultierenden Verbindung von Beispiel 54A mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 57E und unter Ersetzen der resultierenden Verbindung von Beispiel 26 mit (2S,3S,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan lieferte, nach Silikagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 1–5% Methanol in Chloroform, die gewünschte Verbindung (Rf 0,38, 5% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff, Smp. 110–112°C, in 75% Ausbeute. Massenspektrum: (M + H)+ = 795.
    Anal. Calcd for C44H58N8O6·H2O: C, 65.00; H, 7.44; N, 13.78. Found: C, 64.61; H, 7.21; N, 13.60.
  • Beispiel 59
  • (2S,3R,4S,5S)-2,5-Di-(N-((N-Methyl-N-((2-pyridinyl)methyl)amino)carbonyl)-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 54B, aber unter Ersetzen der resultierenden Verbindung von Beispiel 54A mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 57E und unter Ersetzen der resultierenden Verbindung von Beispiel 26 mit (2S,3R,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan, lieferte, nach Silikagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 1–2% Methanol in Chloroform, die gewünschte Verbindung (Rf 0,36, 5% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff, Smp. 159–162°C, in 79% Ausbeute. Massenspektrum: (M + H)+ = 795.
    Anal. Calcd for C44H58N6O8: C, 66.48; H, 7.35; N, 14.09. Found: C, 66.31; H, 7.43; N, 13.95.
  • Beispiel 60
  • (2S,3R,4R,5S)-2,5-Di-(N-(((2-pyridinyl)carbonyl)-valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Picolinsäure wurde an die resultierende Verbindung von Beispiel 28 gekoppelt, unter Verwendung des Carbodiimid Kopplungsverfahrens, das in Beispiel 8 beschrieben wurde, um nach Silikagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 5–10% Methanol in Chloroform, die gewünschte Verbindung (Rf 0,16, 10% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff zu liefern, Smp. 167–171°C, in 61% Ausbeute. Massenspektrum: (M + H)+ = 709.
    Anal. Calcd for C40H48N6O6: C, 67.78; H, 6.83; N, 11.86. Found: C, 67.81; H, 6.59; N, 11.78.
  • Beispiel 61
  • A. 3-(3-Pyridinyl)propansäure
  • Eine Mischung aus 3 g (20 mmol) 3-(3-Pyridinyl)acrylsäure und 0,3 g von 10% Palladium auf Kohlenstoff in 150 ml Ethylacetat wurde unter 4 Atmosphären von Wasserstoff für 24 Stunden geschüttelt. Nach Filtration wurde die resultierende Lösung in vakuo konzentriert, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
  • B. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Di-(N-(3-(3-Pyridinyl)propanoyl)-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 61A wurde an die resultierende Verbindung von Beispiel 28 gekoppelt, unter Verwendung des Carbodiimid Kopplungsverfahrens, das in Beispiel 8 beschrieben wurde, um nach Silikagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 5–10% Methanol in Chloroform, die gewünschte Verbindung (Rf 0,1, 10% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff zu liefern. Smp. 260–263°C, in 37% Ausbeute Massenspektrum: (M + H)+ = 765.
  • Beispiel 62
  • (2S,3R,4R,5S)-3,4-Dihydroxy-2,5-di-(N-(N-(2-pyridyl-acetyl))-valinyl)-amino-1,6-diphenylhexan
  • (2-Pyridyl)essigsäure wurde an die resultierende Verbindung von Beispiel 28 gekoppelt, unter Verwendung des Carbodiimid Kopplungsverfahrens, das in Beispiel 9 beschrieben wurde, um nach Silikagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 2–5% Methanol in Chloroform die gewünschte Verbindung (41%, Rf 0,21, 5% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff zu liefern, Smp. 208–213°C.
    Massenspektrum: (M + H)+ = 737.
  • Beispiel 63
  • A. N-((4-Pyridinyl)methoxycarbonyl)-valin p-Nitrophenylester
  • Verwendung der Verfahren von Beispiel 29A und Beispiel 54A, unter Ersetzen der resultierenden Verbindung von Beispiel 22A mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 20B, lieferte die gewünschte Verbindung.
  • B. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Di-(N-((4-Pyridinyl)methoxycarbonyl)-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 54B, aber unter Ersetzen der resultierenden Verbindung von Beispiel 54A mit der resultierenden Verbindung aus Beispiel 63A lieferte, nach Silikagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 2–5% Methanol in Chloroform, die gewünschte Verbindung (Rf 0,11, 10% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff, Smp. 221–224°C in 48% Ausbeute. Massenspektrum: (M + H)+ = 769.
    Anal. Calcd for C42H52N6O8·0.5H2O: C, 64.85; H, 6.87; N, 10.80. Found: C, 64.91; H, 6.81; N, 10.80.
  • Beispiel 64
  • (2S,3R,4S,5S)-2,5-Di-(N-(t-Butylaminocarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Eine Lösung von 30 mg (0,1 mmol) (2S,3R,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan in 1 ml Dichlormethan wurde mit 25 μl (0,22 mmol) t-Butylisocyanat behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, mit Dichlormethan verdünnt, mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Silikagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 1–3% Methanol in Chloroform lieferte 49 mg (98%) der gewünschte Verbindung (Rf 0,4, 10% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff, Smp. 193–196°C. Massenspektrum: (M + H)+ = 499.
    Anal. Calcd for C28H42N4O4·H2O: C, 65.09; H, 8.58; N, 10.84, Found: C, 65.17; H, 8.21; N, 10.77.
  • Beispiel 65
  • (2S,3R,4S,5S)-2,5-Di-(N-(Isopropylaminocarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 64, aber unter Ersetzen von t-Butylisocyanat mit Isopropylisocyanat lieferte die gewünschte Verbindung (Rf 0,24, 10% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff, Smp. 220–222°C, in 81% Ausbeute. Massenspektrum: (M + H)+ = 471.
    Anal. Calcd for C26H38N4O4·0.25H2O: C, 65.73; H, 8.17; N, 11.79.
  • Beispiel 66
  • (2S,3S,4S,5S)-2,5-Di-(N-((4-Pyridinyl)methoxycarbonyl)-valinylamino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 54B, aber unter Ersetzen der resultierenden Verbindung von Beispiel 54A mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 63A und unter Ersetzen der resultierenden Verbindung von Beispiel 26 mit (2S,3S,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan, lieferte, nach Silikagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 2–5% Methanol in Chloroform, die gewünschte Verbindung (35%, Rf 0,25, 10% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff, Smp. 190–193°C. Massenspektrum: (M + H)+ = 769.
  • Beispiel 67
  • A. N-((3-Pyridinyl)methoxycarbonyl)-valin p-Nitrophenylester
  • Verwendung der Verfahren von Beispiel 29A und Beispiel 54A, aber unter Ersetzen der resultierenden Verbindung von Beispiel 22A mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 21A, lieferte die gewünschte Verbindung.
  • B. (2S,3S,4S,5S)-2,5-Di-(N-((3-Pyridinyl)methoxycarbonyl)-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 54B, aber unter Ersetzen der resultierenden Verbindung von Beispiel 54A mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 67A und unter Ersetzen der resultierenden Verbindung von Beispiel 26 mit (2S,3S,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan, lieferte, nach Silikagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 5–10% Methanol in Chloroform, die gewünschte Verbindung (Rf 0,31, 10% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff, Smp. 202–207°C. Massenspektrum: (M + H)+ = 769.
  • Beispiel 68
  • (2S,3R,4S,5S)-2,5-Di-(N-((3-Pyridinyl)methoxycarbonyl)-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 54B, aber unter Ersetzen der resultierenden Verbindung von Beispiel 54A mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 67A und unter Ersetzen der resultierenden Verbindung von Beispiel 26 mit (2S,3S,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan, lieferte, nach Silikagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 2–5% Methanol in Chloroform, die gewünschte Verbindung (31%, Rf 0,28, 10% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff, Smp. 212–216°C. Massenspektrum: (M + H)+ = 769.
  • Beispiel 69
  • (2S,3S,4R,5S)-2-(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amnio)-5-(N-((2-pyridinyl)methoxycarbonyl)-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 54B, aber unter Ersetzen der resultierenden Verbindung von Beispiel 26 mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 51 lieferte, nach Silikagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 0–2% Methanol in Chloroform, die gewünschte Verbindung (Rf 0,57, 5% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff, Smp. 202–204°C, in 61% Ausbeute. Massenspektrum: (M + H)+ = 635.
  • Beispiel 70
  • (2S,3S,4R,5S)-2-Amino-5-(N-((3-pyridinyl)methoxycarbonyl))-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 69 (200 mg, 0,31 mmol) wurde mit 20 ml 4N HCl in Dioxan behandelt. Nachdem bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel in vakuo entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und wässerigem NaHCO3 aufgeteilt, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Silikagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 2% Methanol/2% Isopropylamin in Chloroform lieferte 140 mg (84%) der gewünschten Verbindung.
  • Beispiel 71
  • (2S,3S,4R,5S)-2-(N-Succinylamino)-5-(N-((3-pyridinyl)methoxycarbonyl)-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Eine Lösung von 50 mg (0,93 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 70 in 0,5 ml Dichlormethan wurde mit 9,3 mg (0,93 mmol) von Bernsteinsäureanhydrid behandelt. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und in vakuo zu einem Feststoff konzentriert, welcher mit Chloroform gewaschen wurde. Das Lösungsmittel wurde dekantiert, um die gewünschte Verbindung (Rf 0,91, 1:1:1:1 Ethylacetat/n-Butanol/Wasser/Essigsäure) als einen weißen Feststoff zu liefern. Massenspektrum: (M + H)+ = 635.
  • Beispiel 72
  • A. N-(Chlorsulfonyl)-valin Methyester
  • Eine Suspension von 15,3 g (90 mmol) L-Valinmethylesterhydrochlorid in 45 ml Acetonitril wurde mit 22 ml (270 mmol) Sulfurylchlorid behandelt und unter Rückfluß für 16 Stunden erhitzt. Der resultierenden leicht gelben Lösung wurde erlaubt abzukühlen und in vakuo zu einem viskosem Öl konzentriert zu werden. Das Öl wurde zweimal mit Acetonitril behandelt, gefolgt durch die Konzentration in vakuo. Das rohe gewünschte Produkt wurde somit als ein viskoses Öl erhalten.
  • B. N-((N-Methyl-N-((2-pyridinyl)methyl)amino)sulfonyl)-valin Methylester
  • Eine Mischung aus 13,7 mmol der resultierenden Verbindung von Beispiel 57C und 3,17 g (13,7 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 72A in 100 ml Dichlormethan wurde auf 0° C gekühlt und mit 6 ml 4-Methylmorpholin behandelt. Die resultierende Lösung wurde für 2 Stunden gerührt, mit Dichlormethan verdünnt, mit wässerigem NaHCO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 30% Ethylacetat in Chloroform lieferte 1,72 g (40%) der gewünschte Verbindung als ein farbloses Öl.
    1H NMR (CCDl3, major rotamer) δ 0.95 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.03 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.12 (m, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3. 95 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 4.54 (AA', 2 H), 6.40 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.35 (d, 6 Hz, 1 H), 7.71 (br t, 1 H), 8.59 (d, J = 4 Hz, 1 H). Mass spectrum: (M + H)+ = 316.
  • C. N-((N-Methyl-N-((2-pyridinyl)methyl)amino)sulfonyl)-valin
  • Eine Lösung von 200 mg (0,63 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 72B in 2,5 ml Dioxan wurde mit 2,5 ml 0,5 Mischung LiOh behandelt. Nach dem über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt wurde, wurde die Lösung in vakuo bei 30°C konzentriert, mit Dioxan und Wasser verdünnt, mit 1M HCl neutralisiert und in vakuo konzentriert, um die rohe gewünschte Verbindung zu liefern.
  • D. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Di-(N-((N-Methyl-N-((2-pyridinyl)methyl) amino)sulfonyl)-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 72 C wurde an die resultierende Verbindung von Beispiel 26 gekoppelt, unter Verwendung des Carbodiimid Kopplungsverfahrens von Beispiel 8, um nach Silikagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform die gewünschte Verbindung (45%, Rf 0,5, 10% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff zu liefern, Smp. 85–89°C.
    Massenspektrum: (M + H)+ = 867.
    Anal. Calcd for C42H58N8O8S2·H2O: C, 57.00; H, 6.83; N, 12.66. Found: C, 56.78; H, 6.56; N, 12.45.
  • Beispiel 73
  • A. (4S)4-Benzyl-3-(3-methylbutanoyl)oxazolidin-2-on
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 14A, aber unter Ersetzen von 4-(2-Propyl)-oxazlidin-2-on mit 4-Benzyloxazolidin-2-on und unter Ersetzen von 4-Methylpentanoylchlorid mit Isovalerylchlorid, lieferte die gewünschte Verbindung.
  • B. (4S,2'S)-3-(2-(t-Butyloxycarbonyl)methyl-4-methylbutanoyl)-4-benzyloxazolidin-2-on
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 14B mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 73A lieferte, nach Silikagelchromatographie unter Verwendung von 15% Ethylacetat in Hexan, gefolgt von Dichlormethan, die gewünschte Verbindung (Rf 0,35, 20% Ethylacetat in Hexan) in 88% Ausbeute.
  • C. Benzyl (2S)-2-(t-Butyloxycarbonyl)methyl-4-methylbutanoat
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 14C mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 73B lieferte, nach Silikagelchromatographie unter Verwendung von 6% Ethylacetat in Hexan, die gewünschte Verbindung (Rf 0,43, 10% Ethylacetat in Hexan) in 60% Ausbeute.
  • D. Benzyl (2S)-2-Carboxymethyl-4-methylbutanoat
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 14D mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 73C lieferte die gewünschte Verbindung als ein rohes farbloses Öl.
  • E. Benzyl (2S)-2-(((N-Methyl-N-((2-pyridinyl)methyl)amino)carbonyl)methyl)-4-methylbutanoat
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 73D wurde an die resultierende Verbindung von Beispiel 57C gekoppelt, unter Verwendung des gemischten Anhydrid Kopplungsverfahrens, das in Beispiel 1F beschrieben wurde, um nach Silikagelchromatographie unter Verwendung von 60% Ethylacetat in Chloroform, die gewünschte Verbindung (Rf 0,19, 60% Ethylacetat in Chloroform) in 73% Ausbeute zu liefern.
  • F. (2S)-2-(((N-Methyl-N-((2-pyridinyl)methyl)amino)-carbonyl)methyl)-4-methylbutansäure
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 73E wurde einer Hydrogenolyse unterzogen gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 13 beschrieben wurde, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
  • G. (2S,3R,4R,5S,2'S,2''S)-2,5-Di-(2-(((N-Methyl-N-((2-pyridinyl)methyl)amino)carbonyl)methyl)-4-methylbutanoyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 73F wurde an die resultierende Verbindung von Beispiel 26 gekoppelt, unter Verwendung des Carbodiimid Kopplungsverfahrens von Beispiel 8, um nach Silikagelchromatographie, unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform, die gewünschte Verbindung in 42% Ausbeute zu liefern, Smp. 169–170°C. Massenspektrum: (M + H)+ = 793.
    Anal. Calcd for C46H60N6O6·0.5H2O: C, 68.89; H, 7.67; N, 10.48. Found: C, 68.85; H, 7.80; N, 10.16.
  • Beispiel 74
  • Ethyl 3-(2-Pyridinyl)acrylat
  • Eine Suspension von 0,43 g (10,7 mmol) von Natriumhydrid (60% Dispersion in Öl) in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf 0°C gekühlt und mit 2,1 ml (10,5 mmol) Triethylphosphonacetat behandelt. Die resultierende Lösung wurde für 10 Minuten gerührt, mit 1,0 ml (10,5 mmol) Pyridin-2-carboxaldehyd behandelt, unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde zwischen Ether und wässerigem Ammoniumchlorid aufgeteilt, nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 25% Ethylacetat in Hexan, lieferte 1,54 g (83%) der gewünschten Verbindung als eine farblose Flüssigkeit.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.34 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.28 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6. 92 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.27 (ddd, J = 8, 5, 1 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 8.65 (m, 1 H).
  • B. 3-(2-Pyridinyl)acrylsäure
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 74A wurde hydrolysiert gemäß dem Verfahren von Beispiel. 29A, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
  • C. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Di-(N-(3-(2-Pyridinyl)propenoyl)-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung der Verfahren von Beispiel 61A und Beispiel 61B, aber unter Ersetzen von 3-(3-Pyridinyl)acrylsäure mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 74B, lieferte die gewünschte Verbindung.
  • Beispiel 75
  • (2S,3R,4R,5S)-2,5-Di-(N-(3-(2-Pyridinyl)propanoyl)-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung der Verfahren von Beispiel 61A und Beispiel 61B, aber unter Ersetzen von 3-(3-Pyridinyl)acrylsäure mit 3-(2-Pyridinyl)acrylsäure, lieferte die gewünschte Verbindung (Rf 0,21, 10% Methanol in Chloroform). Massenspektrum: (M + H)+ = 765.
  • Beispiel 76
  • (2R,3R,4R,5S)-2,5-Di-(N-((3-Pyridinyl)methoxycarbonyl)-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 20D, wurde die resultierende Verbindung von Beispiel 21B an die resultierende Verbindung von Beispiel 26 gekoppelt, um nach Silikagelchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform die gewünschte Verbindung (Rf 0,25, 10% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff zu liefern, Smp. 207–208° C in 32% Ausbeute. Massenspektrum: (M + H)+ = 769.
    Anal. Calcd for C42H52N6O8·1.25H2O: C, 63.74; H, 6.94; N, 10.62. Found: C, 63.70; H, 6.70; N, 10.54.
  • Beispiel 77
  • (2S,3R,4S,5S)-2,5-Di-(N-((2-(4-Morpholinyl)ethyloxy)-carbonyl)-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 24B wurde an die resultierende Verbindung von Beispiel 26 gekoppelt, unter Verwendung des Carbodiimid Kopplungsverfahrens von Beispiel 20D, um nach Silikagelchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform die gewünschte Verbindung (Rf 0,21, 10% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff zu liefern, Smp. 227–230°C (dec), in 47% Ausbeute. Massenspektrum: (M + H)+ = 813.
    Anal. Calcd for C42H64N6O10·25H2O: C, 60.38; H, 8.02; N, 10.06. Found: C, 60.21; H, 7.78; N, 10.43.
  • Beispiel 78
  • (2S,3S,4R,5S)-2-(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amino)-5-(N-((3-pyridinyl)methoxycarbonyl)-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 20D wurde die resultierende Verbindung von Beispiel 21B an die resultierenden Verbindung von Beispiel 51 gekoppelt, um nach Silikagelchromatographie unter Verwendung von 3% Methanol in Chloroform die gewünschte Verbindung (Rf 0,21, 5% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff zu liefern, Smp. 175–178° C, in 66% Ausbeute. Massenspektrum: (M + H)+ = 635.
    Anal. Calcd for C35H46N4O2·0.75H2O: C, 64.65; H, 7.38; N, 8.64. Found: C, 64.61; H, 7.16; N, 8.80.
  • Beispiel 79
  • (2S,3R,4S,5S)-2,5-Di-(N-((N-Methyl-N-((2-pyridinyl)methyl)amino)sulfonyl)-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 72C wurde an (2S,3R,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan unter Verwendung des Carbodiimid Kopplungsverfahrens von Beispiel 8 gekoppelt, um nach Silikagelchromatographie die gewünschte Verbindung (Rf 0,65, 10% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff zu liefern, Smp. 91.93°C. Massenspektrum: (M + H)+ = 867.
    Anal. Calcd for C42H58N8O8S2·H2O: C, 57.00; H, 6.83; N, 12.66. Found: C, 67.26; H, 8.30; N, 4.98.
  • Beispiel 80
  • (2S,3S,4S,5S)-2,5-Di-(N-((N-Methyl-N-((2-pyridinyl)methyl)amino)sulfonyl)-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 72C wurde an (2S,3S,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan unter Verwendung des Carbodiimid Kopplungsverfahrens von Beispiel 8 gekoppelt, um nach Silikagelchromatographie die gewünschte Verbindung (Rf 0,54, 10% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff zu liefern, Smp. 75–77°C. Massenspektrum: (M + H)+ = 867.
  • Beispiel 81
  • (2S,3S,4S,5S,2'S,2'S)-2,5-Di-((2-Hydroxy-3-methylpentanoyl)-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • L-2-Hydroxy-3-methylvaleriansäure wurde an die resultierende Verbindung von Beispiel 26 gekoppelt, unter Verwendung des Diimid Kopplungsverfahrens, das in Beispiel 8 beschrieben wurde, um die gewünschte Verbindung (Rf 0,23, 10% Methanol in Chloroform) als einen weißen Feststoff zu liefern, Smp. 226–230°C.
    Anal. Calcd for C30H44N2O6·0.5H2O: C, 67.01; H, 8.44; N, 5.21. Found: C, 67.26; N, 8.30; N, 4.98.
  • Beispiel 82
  • (A. (2-t-Butyloxycarbonyl)methyl-3-methylbutansäure
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 73B wurde hydrolysiert gemäß dem Verfahren von Beispiel 1D außer daß überschüssiges 30%iges Wasserstoffperoxid in die Reaktionsmischung eingeschlossen wurde, um die rohe gewünschte Verbindung zu liefern.
  • B. (2S,3S,4R,5S)-2-(N-(2-(t-Butyloxycarbonyl)methyl-3-methylbutanoyl)amino)-5-(N-((3-pyridinyl)methoxycarbonyl)-valinyl-amino)-3,4-dihvdroxv-1,6-diphenylhexan
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 82A wurde an die resultierende Verbindung von Beispiel 70 gekoppelt, unter Verwendung des Carbodiimid Kopplungsverfahrens von Beispiel 8, um nach Silikagelchromatographie unter Verwendung eines Grandienten von 1–5% Methanol in Chloroform die gewünschte Verbindung in 22% Ausbeute zu liefern.
  • B. (2S,3S,4R,5S)-2-(N-(2-Carboxymethyl-3-methylbutanoyl)amino)-5-(N-((3-pyridinyl)methoxycarbonyl)-valinyl)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan Trifluoracetatsalz
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 82B (45 mg) wurde mit 1,5 ml 2:1 Dichlormethan/Trifluoressigsäure behandelt. Nach 4 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde die Lösung in vakuo konzentriert, um 28 mg (55%) der gewünschten Verbindung als einen gebrochen weißen Feststoff zu liefern, Smp. 208–210°C.
  • Beispiel 83
  • (2S,35,4S,5S,2'S,2''S)-2,5-Di-((2-((Methoxy)-methoxy)-3-methylpentanoyl)-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 81, aber unter Ersetzen von L-2-Hydroxy-3-methylvaleriansäure, lieferte nach Silikagelchromatographie unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Hexan die gewünschte Verbindung (88%, Rf 0,18, 20% Ethylacetat in Hexan) als einen weißen Feststoff, Smp. 190–194°C. Massenspektrum: (M + H)+ = 617.
  • Beispiel 84 (Vergleichsbeispiel)
  • A. (6S,7R,8R,9S)-6,9-Di-((N-Toluensulfonyl)amino)-7,8-o-isopropylidentetradecandiol
  • Zu einer Lösung von 1,175 g (5,715 mmol) von Kupferbromiddimethylsulfid-Komplex in 8 ml wasserfreiem Sauerstoff-freiem THF bei –40°C wurde 4,57 ml (11,43 mmol) 2,5 M n-Butyllithium hinzufügt. Die Lösung wurde für 0,5 Stunden bei –40°C gerührt und dann auf –60°C gekühlt. Eine Lösung von (2S,3R,4R,5S)-1,2:5,6-Diimino-3,4-O-isopropylidenhexandiol (703 mg, 1,43 mmol(Y.L. Merrer, et al, Heterocycles, 1987, 25, 541–548)) in ~16 ml wasserfreiem Sauerstoff-freiem THF wurde hinzufügt. Der Lösung wurde erlaubt sich langsam auf ungefähr –25°C zu erwärmen und für 4 Stunden bei der Temperatur gerührt zu werden. Die Reaktionsmischung wurde mit 10% konzentriertem Ammoniumhydroxid in gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt und die wässerige Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf einer 1,0 × 27 cm Silikagelsäule gereinigt, unter Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan, um 0,414 g (47,6 Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben; DCI/NH3 MS M/Z: 626 (M + NH4)+; Das 300MHz 1H NMR Spektrum ist übereinstimmend mit der zugeteilten Struktur.
  • B. N,N-Bis-(Cbz-Valinyl)-(2S,3R,4R,5S)-6,9-diamino-7,8-O-isopropylidentetradencadiol
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 84A in 3 ml wasserfreiem Diethylether wurde zu ~75 ml flüssigem Ammoniak hinzugefügt und kleine Stücke von Natriummetall wurden hinzugefügt bis eine blaue Farbe für 5 Minuten anhielt. Die Reaktion wurde mit Ammoniumchlorid abgelöscht und der Ammoniak wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgelöst und die Etherlösung wurde mit verdünntem wässerigem Ammoniumhydroxid und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die intermediäre 6,9-Diaminverbindung zu ergeben. Das Diamin (159 mg, 0,53 mmol) wurde in 5 ml THF aufgelöst und die THF Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. Zu der gekühlten Lösung wurden 532 mg (2,12 mmol) N-Carbobenzyloxyvalin hinzugefügt, gefolgt von 406 mg (2,12 mmol) N-Ethyl-N'-(dimethylaminopropyl)carbodiimid und 295 μl (2,12 mmol) Triethylamin. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt sich nach und nach bei Umgebungstemperatur zu erwärmen und wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel, das aus der Reaktionsmischung verdampft war, wurde durch 5 ml THF ersetzt und die Mischung wurde für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf einer 1,5 × 35 cm Silikagelsäule gereinigt, mit 30% Ethylacetat eluiert, um 83 mg (20% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben; DCI/NH3 MS M/Z: 784 (M + NH4)+, 767 (M + H)+; Das 300 MHz 1H NMR Spektrum ist mit der zugeordneten Struktur übereinstimmend.
    Analysis calculated for C43H66N4O8: C, 67.36; H, 8.62; N, 7,31. Found: C, 67.68; H, 9.02; N, 7.27.
  • C. N,N-Bis-(Cbz-Valinyl)-(6S,7R,8R,9S)-6,9-diamino-7,8-tetradecandiol
  • Eine Lösung der resultierenden Verbindung von Beispiel 84B (80 mg, 0,1 mmol) in 3,0 ml Trifluoressigsäure, enthaltend 0,3 ml Wasser, wurde bei 0°C für 4,75 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf einer 1,0 × 22 cm Silikagelsäule gereinigt, mit 50% Ethylacetat in Hexan eluiert, um 51 mg (45% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben;
    1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, 6H), 0.92 (d, 6H), 0.98 (d, 6H), 1.20–1.33 (br m, 12H), 1.51–1.61 (br m, 2H), 2.12–2.22 (m, 2H), 3.39 (br s, 1H), 3.55 (br s, 1H), 3.82–3.92 (m, 2H), 3.95 (dd, 2H), 5.10 (s, 4H), 5.10 (s, 4H), 5.20 (br d, 2H), 6.23 (d, 2H), 7.30–7.40 (m, 10H) Analysis calculated for C40H62N4O8: C, 66.12; H, 8.54; N, 7.71. Found: C, 66.04; H, 8.59; N, 7.70.
  • Beispiel 85
  • A. (2S,3R,4R,5S)-1,6-Diphenyl-2,5-di-(N-toluensuifonyl)amino)-3,4-O-isopropylidenhexandiol
  • Zu einer gerührten Suspension von 411 mg (2,0 mmol) CuBr-Me2S in 2ml Ether bei 0°C wurden 3,08 ml (4, 4 mmol) 1,3 M Phenyllithium in Ether/Cyclohexan hinzugefügt. Nach 30 Minuten wurde eine Suspension von 246 mg (0,50 mmol) (2S,3R,4R,5S)-1,2:5,6-Diimino-3,4-O-isopropyliden-hexandiol (703 mg, 1,43 mmol (Y.L. Merrer, et al., Heterocycles, 1987, 25, 541–548) in 20 ml hinzugefügt. Nach 80 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit 10% NH4OH, gesättigt mit NH4Cl, abgelöscht. Die Etherschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Chromatographie des Rückstands auf Silikagel mit 7:3/Hexan:EtOAc lieferte 280 mg (86,4) der Titelverbindung. MS m/z 649 (M + H+)
  • B. N,N-Bis-(Cbz-Valinvl)-(2S,3R,4R,5S)-1,6-diphenyl-2,5-diamino-3,4-hexandiol
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 85A wurde zu der Titelverbindung in einer analogen Art und Weise wie in den Beispielen 84B und 84C beschrieben umgewandelt.
  • Beispiel 86
  • N,N'-Bis-(1'-Benzyloxycarbonyl-2'-methyl-1'-propyl)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(phenylmethyl)adipamid
  • Eine Lösung von 100 mg (0,68 mmol) 2,3:4,5-Dianhydro-D-iditol (R.S. Tripson, et al, Carbohydrate Research, 1968, 7, 232–243) in 5 ml Dichlormethan und 1 ml DMSO wurde zu einer Lösung von 208 mg (1,64 mmol) Oxalylchlorid in 10 ml Dichlormethan hinzugefügt, was behandelt mit 257 mg (3,28 mmol) DMSO bei –78°C worden war. Nach 15 Minuten bei dieser Temperatur wurden 685 mg (6,8 mmol) Triethylamin hinzugefügt und der resultierenden Lösung wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur zu erwärmen. Das resultierende Dialdehyd wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt und dann zu Dimethyl 2,3:4,5-diepoxyadipat gemäß dem Verfahren von D.R. Williams, et al (Tetrahedron Letters, 1988, 5087–5090) oxidiert. Das Diepoxid wurde dann behandelt mit dem Cupratreagenz, hergestellt aus Benzyllithium und CuBr-Me2S oder CuCN in einem etherischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether, um Dimethyl 3,4-Dihydroxy-2,5-bis(phenylmethyl) adipat zu liefern. Das resultierende Diol wurde dann geschützt als der bis (t-Butyldiphenylsilyl)ether durch Behandlung mit t-Butyldiphenylsilylchlorid in DMF in der Anwesenheit von Imidazol. Verseifung des Diesters mit LiOH in wässerigem THF, gefolgt von Ansäuerung und Kopplung an Valinbenzylester in der Art und Weise wie in Beispiel 304 beschrieben, gefolgt von Entschützen mit Tetrabutylammoniumfluorid in THF, lieferte die Titelverbindung.
  • Beispiel 87
  • N,N-Bis-(Cbz-Valinyl)-(2S,3S,4S,5S)-1,6-diphenyl-2,5-diamino-3,4-hexandiol
  • Oxidation von 2,3:4,5-Dianhydro-D-iditol (R.S. Tipson, et al., Carbohydrate Research, 1968, 7, 232–243), wie beschrieben in Beispiel 86, aber unter Substitution von THF für die Dichlormethan/DMSO Mischung als Lösungsmittel, lieferte eine Lösung des entsprechenden Dialdehyds. Diese Lösung wurde dann wieder auf –78°C abgekühlt und mit vier Äquivalenten (relativ zu dem Iditol) Phenylmagnesiumbromid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit einem pH 7 Phosphatpuffer abgelöscht und in Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das resultierende Diol wurde mit Benzylisocyanat behandelt, in der Anwesenheit von entweder DMAP oder Diisopropylethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzen oder THF. Das resultierende bis-Carbamat wurde dann mit 2 Äquivalenten von NaH oder Kalium t-Butoxid in THF behandelt. Das resultierende Diol wurde dann mit Wasserstoff über einem Pd-Katalysator in einem Lösungsmittel wie beispielsweise MeOH behandelt, um (2S, 3S, 4S, 5S)-3,4-Dihydroxy-1,6-diphenyl-hexan-2,5-diamin zu liefern. Dies wurde dann in die Titelverbindung umgewandelt durch Behandlung mit Cbz-Valin p-Nitrophenylester in THF in der Anwesenheit von Triethylamin.
  • Beispiel 88
  • 2-(N-Benzyl-N-(benzyloxycarbonyl)amino)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-1,6-diphenyl-3-hexen-3,4-oxid
  • Eine Lösung von 160 mg (0,27 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 16A und 117 mg (0,54 mmol) 3-Chlorperoxybenzoesäure in 1 ml Dichlormethan wurde bei Umgebungstemperatur für 2 Tage gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, nacheinander mit wässerigem Natriumbicarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Silikagelchromatographie des Rückstands unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Hexan lieferte 150 mg (92%) der gewünschten Verbindung (Rf 0,50, 20% Ethylacetat in Hexan) als ein Öl. Massenspektrum: (M + H)+ = 607.
  • Beispiel 89
  • 2-Amino-5-(t-butyloxycarbonylamino)-1,6-diphenyl-3-hexen-3,4-oxid
  • Eine Mischung der resultierenden Verbindung von Beispiel 88 (152 mg) und 50 mg 10% Palladium auf Kohlenstoff in 50 ml Methanol wurde unter 4 Atmosphären Wasserstoff für 1 Tag geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert und in vakuo konzentriert, um 92 mg (96%) der gewünschten Verbindung zu liefern. Massenspektrum: (M + H)+ = 383.
  • Beispiel 90
  • 2,5-Di-(t-Butyloxycarbonylamino)-1,6-diphenyl-3-hexen-3,4-oxid
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 46 mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 89 lieferte die gewünschte Verbindung.
  • Beispiel 91
  • (2S,3R,4R,5S)-2,5-Di-(N-(Chinolin-2-carbonyl)-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Chinaldinsäure wurde an die resultierende Verbindung von Beispiel 28 gekoppelt, unter Verwendung des Carbodiimid Kopplungsverfahrens von Beispiel 8, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
  • Beispiel 92
  • (2S,3S,4S,5S)-2,5-Di-(N-(Valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 13C mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 49 lieferte die gewünschte Verbindung.
  • Beispiel 93
  • (2S,3S,4S,5S)-2,5-Di-(N-(Chinolin-2-carbonyl)-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Chinaldinsäure wurde an die resultierende Verbindung von Beispiel 92 unter Verwendung des Carbodiimid Kopplungsverfahrens von Beispiel 8 gekoppelt, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
  • Beispiel 94
  • (2S,3S,4R,5S)-2,5-Di-(N-(Valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 13C mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 48 lieferte die gewünschte Verbindung.
  • Beispiel 95
  • (2S,3S,4R,5S)-2,5-Di-(N-(Chinolin-2-carbonyl)-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Chinaldinsäure wurde an die resultierende Verbindung von Beispiel 94 unter Verwendung des Carbodiimid Kopplungsverfahrens von Beispiel 8 gekoppelt, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
  • Beispiel 96
  • (2S,3R,4R,5S)-2,5-Di-(N-(Indol-2-carbonyl)-valinyl)-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Indol-2-carbonsäure wurde an die resultierende Verbindung von Beispiel 28 unter Verwendung des Carbodiimid Kopplungsverfahrens von Beispiel 8 gekoppelt, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
  • Beispiel 97
  • (2S,3S,4S,5S)-2,5-Di-(N-(Indol-2-carbonyl)-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Indol-2-carbonsäure wurde an die resultierende Verbindung von Beispiel 92 unter Verwendung des Carbodiimid Kopplungsverfahrens von Beispiel 8 gekoppelt, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
  • Beispiel 98
  • (2S,3R,4S,5S)-2,5-Di-(N-(Indol-2-carbonyl)-valinyl-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Indol-2-carbonsäure wurde an die resultierende Verbindung von Beispiel 94 unter Verwendung des Carbodiimid Kopplungsverfahrens von Beispiel 8 gekoppelt, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
  • Beispiel 99
  • (2S,3R,4R,5S,2'S,2''S)-2,5-Di-(N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol-3-on-2-yl)-4-methylpentanoyl)-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • (1'S)-2-(1-Carboxy-3-methylbutyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol-3-on Lithiumsalz, hergestellt gemäß dem Verfahren von Kempf et al. (J. Org. Chem. 1990, 55, 1390) wurde an die resultierende Verbindung von Beispiel 26 unter Verwendung des Carbodiimid Kopplungsverfahrens von Beispiel 20D gekoppelt, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
  • Beispiel 100
  • (2S,3R,4R,5S,2'S,2''S)-2,5-Di-(N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol-3-on-2-yl)-4-methylbutanoyl)-amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • (1'S)-2-(1-Carboxy-2-methylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol-3-on Lithiumsalz, hergestellt gemäß dem Verfahren von Kempf et al. (J. Org. Chem. 1990, 55, 1390) wurde an die resultierende Verbindung von Beispiel 26 unter Verwendung des Carbodiimid Kopplungsverfahrens von Beispiel 20D gekoppelt, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
  • Beispiel 101
  • (2S,3R,4R,5S)-2,5-Di-(N-((t-Butyloxy)carbonyl)methyl)-amino)-1,6-diphenyl-3,4-dihydroxyhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 44A, aber unter Ersetzen von L-Valinmethylesterhydrochlorid mit der resultierenden Verbindung von Beispiel 26 und unter Ersetzen von Benzylbromacetat mit t-Butylbromacetat, lieferte die gewünschte Verbindung.
  • Fluorogener Assay zum Screenen von Inhibitoren der HIV Protease
  • Die inhibitorische Wirksamkeit der retroviralen Protease hemmenden Verbindungen, die hierin offenbart sind, kann durch das folgende Verfahren bestimmt werden.
  • Eine solche Verbindung wird in DMSO aufgelöst und ein kleines Aliquot wird weiter mit DMSO verdünnt auf 100 mal die Endkonzentration, die für den Test erwünscht ist. Die Reaktion wird in einem 6 × 50 mm Röhrchen in einem Gesamtvolumen von 300 Mikrolitern durchgeführt. Die Endkonzentrationen der Komponenten in dem Reaktionspuffer sind: 125 mM Natriumacetat, 1 M Natriumchlorid, 5 mM Dithiothreitol, 0,5 mg/ml Rinderserumalbumin, 1,3 μM fluorogenes Substrat, 2% (v/v) Dimethylsulfoxid, pH 4,5. Nach der Zugabe von Inhibitor wird die Reaktionsmischung in den Fluorometerzellhalter gesetzt und bei 30°C für einige Minuten inkubiert. Die Reaktion wird gestartet durch die Zugabe eines kleinen Aliquots von kalter HIV Protease. Die Fluoreszenzintensität (Anregung 340 nM, Emmision 490 nM) wird als eine Funktion über die Zeit aufgezeichnet. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird für die ersten sechs bis acht Minuten bestimmt. Die beobachtete Geschwindigkeit ist direkt proportional zu den Molen an Substrat, die pro Zeiteinheit abgespalten werden. Die prozentuale Hemmung ist 100 × (1 – (Geschwindigkeit in Anwesenheit von Inhibitor)/(Geschwindigkeit in Abwesenheit von Inhibitor)).
    Fluorogenes Substrat: Dabcyl-Ser-Gln-Asp-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-EDANS, worin DABCYL = 4-(4-Dimethylamino-phenyl)azobenzoesäure und EDANS = 5-((2-Aminoethyl)amino)-nmaphthalen-1-sulfonsäure.
  • Retrovirale Protease-hemmende Verbindungen, die hierin offenbart sind, hemmen HIV-1 Protease bei Konzentrationen zwischen 0,01 nM und 500,000 nM. Tabelle 3 zeigt die inhibitorischen Wirksamkeiten von spezifischen Verbindungen gegen HIV-1 Protease.
  • TABELLE 3
    Figure 00830001
  • Antivirale Wirksamkeit
  • Die anti-HIV Aktivität von Verbindungen, die hierin offenbart sind, kann durch das folgende Verfahren bestimmt werden.
  • Eine Mischung von 0,1 ml (2 × 105 Zellen/ml) von H9 Zellen und 0,1 ml (100 infektiöse Einheiten) von HIV-13B wurden auf einem Schüttler für 2 Stunden bei 37°C inkubiert. Die resultierende Kultur wurde drei mal gewaschen und in 2 ml Medium resuspendiert, das 10 μl einer Verbindung der Erfindung in Dimethylsulfoxid enthielt. Die Kontrollkultur wurde in einer identischen Art und Weise behandelt, außer daß keine Verbindung zu dem Medium hinzugefügt wurde. Aliquote von Kulturüberständen wurden zu 3 Zeitpunkten entfernt, üblicherweise 4, 7 und 10 Tage, und für HIV-1 Antigen EIA überwacht (HIVAG-1) (Paul, et al., J. Med. Viro., 22 357 (1987)). Die Überlebensfähigkeit der Zellen wurde bestimmt durch Trypan blau Farbstoff-Ausschluß, und die Zellen wurden an diesen Zeitpunkten wieder mit Medium gefüttert, das Verbindung enthielt (außer den Kontrollauskerbungen, welche nur mit Medium gefüttert wurden). Die prozentuale Hemmung von HIV durch die Verbindung wurde bestimmt durch Vergleichen von HIV Antigenspiegeln in den Überständen von infizierten Zellen, die mit Verbindung inkubiert wurden, mit den Überständen aus der Kontrollkultur ohne Verbindung. Die IC50 ist die Konzentration von Verbindung, die 50% Hemmung der HIV Aktivität ergibt. Die LD50 ist die Konzentration von Verbindung, bei welcher 50% der Zellen lebensfähig bleiben.
  • Tabelle 4 zeigt die inhibitorischen Wirksamkeiten von Verbindungen, die hierin offenbart sind, gegen HIV-1 in H9 Zellen:
  • TABELLE 4
    Figure 00850001

Claims (7)

  1. Eine Verbindung mit der Formel:
    Figure 00860001
    oder ein Hydrochloridsalz davon oder ein N-geschütztes Derivat davon.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die N-Schutzgruppe bei jedem Auftreten unabhängig gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Acyl, Acetyl, Pivaloyl, t-Butylacetyl, t-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyl oder einem L- oder D-Aminoacylrest, der N-geschützt ist durch Acyl, Acetyl, Pivaloyl, t-Butylacetyl, t-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Benzoyl.
  3. Eine Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2-(N-Benzylamino)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan; 2-(N-Benzyl-N-(benzyloxycarbonyl)amino)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan; 5-Amino-2-(N-benzylamino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan Dihydrochlorid; 2-Amino-5-(t-butyloxycarbonylamino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan; 2,5-di-(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan; (2S,3R,4R,5S)-2,5-di-(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan; (2S,3S,4S,5S)-2,5-di-(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amino)-3,4- dihydroxy-1,6-diphenylhexan; (2S,3R,4S,5S)-2,5-di-(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan; (2S,3R,4R,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan oder ein Hydrochloridsalz davon; (2S,3S,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan oder ein Hydrochloridsalz davon; (2S,3R,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan oder ein Hydrochloridsalz davon; (2S,3S,4R,5S)-5-Amino-2-(N-((t-butyloxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan; und (2S,3R,4S,5S)-2,5-di-(N-((Isopropylaminocarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan.
  4. Eine Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (2S,3R,4R,5S)-2,5-di-(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan; (2S,3S,4S,5S)-2,5-di-(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan; und (2S,3R,4S,5S)-2,5-di-(N-((t-Butyloxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan.
  5. Eine Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (2S,3R,4R,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan; (2S,3S,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan; und (2S,3R,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan; oder ein Hydrochloridsalz davon.
  6. Eine Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (2S,3R,4S,5S)-2,5-di-(N-(Cbz-Valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan; (2S,3S,4S,5S)-2,5-di-(N-(Cbz-Valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan; (2S,3R,4R,5S)-2,5-di-(N-(Cbz-Valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan; (2S,3S,4S,5S)-2,5-di-(N-(Valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan; (2S,3R,4S,5S)-2,5-di-(N-(Valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan; (2S,3R,4R,5S)-2,5-di-(N-(Valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan; und (2S,3S,4R,5S)-2-(N-(t-Butyloxy)carbonyl)amino)-5-(N-(Cbz-valinyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan.
  7. Eine Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2-(N-Benzyl-N-(benzyloxycarbonyl)amino)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-1,6-diphenyl-3-hexen-3,4-oxid; 2-Amino-5-(t-butyloxycarbonylamino)-1,6-diphenyl-3-hexen-3,4-oxid; und 2,5-di-(t-Butyloxycarbonylamino)-1,6-diphenyl-3-hexen-3,4-oxid.
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