DE3787942T2

DE3787942T2 - Mono- und Diacylderivate von LL-F28249-Verbindungen.

Info

Publication number: DE3787942T2
Application number: DE87112277T
Authority: DE
Inventors: Goro Asato
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1986-09-12
Filing date: 1987-08-25
Publication date: 1994-05-11
Anticipated expiration: 2007-08-26
Also published as: IE872433L; IL83792A; PT85673A; CA1317936C; ES2059333T3; AU593682B2; AU7827987A; PT85673B; ZA876834B; HUT45535A; KR880003948A; DE3787942D1; JPS63132890A; IE62248B1; ATE96440T1; BR8704737A; EP0259686A1; NZ221692A; US5149832A; DK475487D0

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 5-Acyl-, 23-Acyl- und 5,23-Diacyl-Derivate von Verbindungen, die gemeinsam als LL-F28249 bezeichnet sind. Diese LL-F28249-Antibiotika werden vorzugsweise hergestellt durch die Kultur des Mikroorganismus Streptomyces cyaneogriseus Unterart noncyanogenus, hinterlegt in der NRRL unter der Hinterlegungs-Zugangs-Nummer 15773.
Die LL-F28249-Verbindungen sind komplexe Makrolide, die Hydroxysubstituenten in den 5-, 7- und 23-Positionen aufweisen. Die selektive Acylierung der 5- oder 23-Hydroxygruppe oder beider ergibt die 5-Acyl-, 23-Acyl- und 5,23-Diacyl-Derivate der vorliegenden Erfindung. Die vorliegenden Derivate der LL-F28249-Verbindungen sind brauchbar für die Verhinderung, Behandlung oder Bekämpfung helminthischer, ektoparasitärer, Insekten-, Akariden- und Nematoden-Infektionen und -Befall in warmblütigen Tieren und landwirtschaftlichen Früchten.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung schafft neue 5-Acyl-, 23-Acyl- und 5,23-Diacyl-Derivate der als LL-F28249 bezeichneten Verbindungen.
Einige der LL-F28249-Verbindungen haben die folgende Strukturformel: Verbindung
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind brauchbare Anthelminthika, Ektoparasitizide, Insektizide, Akarizide und Nematizide bei der Behandlung, Verhinderung oder Bekämpfung solcher Krankheiten in warmblütigen Tieren, wie Geflügel, Rindvieh, Schaf, Schwein, Kaninchen, Pferden, Hunden, Katzen und Menschen sowie in landwirtschaftlichen Früchten.
Obwohl diese Krankheiten seit Jahren erkannt sind und Therapien für die Behandlung und Verhinderung der Krankheiten existieren, schafft die vorliegende Erfindung neue Verbindungen bei der Suche nach einer solchen wirksamen Therapie.
Die US-PS 3,950,360 Aoki et al, 13. April 1976, offenbart gewisse antibiotische Substanzen, erhalten durch Züchten eines Streptomyces-Mikroorganismus, wobei diese Verbindungen brauchbar als Insektizide und Akarizide sind. Weiter bezieht sich eine ganze Reihe von US- PSn auf gewisse Verbindungen, die erzeugt werden durch die Kultur von Streptomyces avermitiles (US-PS 4,171,314, Chabala et al, 16. Oktober 1979; US-PS 4,199,569, Chabala et al, 22. April 1980; US-PS 4,206,205 Mrozik et al, 3. Juni 1980; US-PS 4,310,519, Albers-Schonberg, 12. Januar 1982; US-PS 4,333,925, Buhs et al, 8. Juni 1982). Die US- PS 4,423,209, Mrozik, 27. Dezember 1983, bezieht sich auf das Verfahren, um einige dieser weniger erwünschten Verbindungen in bevorzugtere umzuwandeln. Die GB-A-2 166 436 offenbart auch Antibiotika.
Die vorliegenden Erfindungen oder die pharmazeutisch und pharmakologisch akzeptablen Salze davon gestatten eine ausgezeichnete und wirksame Behandlung, Verhinderung und/oder Bekämpfung dieser ernsten Krankheiten warmblütiger Tiere.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue 5-Acyl- und 5,23-Diacyl-Derivate der LL-F28249-Verbindungen zu schaffen. Es ist eine weitere Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate und Verfahren zum Verhindern, Behandeln oder Bekämpfen endo- und ektoparasitärer (gemeinsam parasitärer), Insekten-, Nematoden-, Akariden- und Helminthen-Krankheiten und -Befall in warmblütigen Tieren und landwirtschaftlichen Früchten zu schaffen durch Schaffung von Zusammensetzungen, die prophylaktisch, therapeutisch oder pharmazeutisch wirksame Mengen der vorliegenden neuen Verbindungen enthalten.
Diese und andere Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden deutlich durch die folgende detailliertere Beschreibung der Erfindung.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die LL-F28249-Verbindungen, die als Vorläufer bzw. Ausgangsmaterialien der vorliegenden Verbindungen wirken können, werden durch die folgende Strukturformel wiedergegeben. Verbindung
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die folgende Strukturformel wiedergegeben:
worin R&sub1; und R&sub2; jeweils Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkanoyl, Chloracetyl, Methoxyacetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetylethylsuccinoyl oder Carboxypropionyl sind; R&sub3; Methyl oder Isopropyl ist; R&sub4; Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, unter den Bedingungen, daß R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können und daß, wenn R&sub1; Acetyl und R&sub2; Wasserstoff ist, R&sub3; nicht Isopropyl sein kann, und deren pharmazeutisch und pharmakologisch akzeptable Salze.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Struktur (I) schließt Verbindungen ein, worin R&sub1; und R&sub2; jeweils Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkanoyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl oder Methoxyacetyl ist; R&sub3; Isopropyl ist; R&sub4; Methyl ist, unter den oben genannten Bedingungen.
Die bevorzugteste Gruppe von Verbindungen der Struktur (I) ist die, worin R&sub1; und R&sub2; jeweils Wasserstoff, Acetyl, Chloracetyl oder Methoxyacetyl sind; R&sub3; Isopropyl ist; R&sub4; Methyl ist, unter den oben genannten Bedingungen.
Die Herstellung der 5-Acyl- und 23-Acylderivate der vorliegenden Erfindung aus der entsprechenden 5-OH- und 23-OH-LL-F28249-Verbindung ist im folgenden schematisch angegeben. Die beispielhafte spezifische LL-F28249- Ausgangsverbindung ist die α-Verbindung bzw. -Komponente, doch ist zu bemerken, daß auch geeignete andere LL-F28249-Komponenten an deren Stelle eingesetzt werden können. Lösungsmittel Wärme worin R&sub1; = R&sub2; ist
Die Hydroxylgruppe der LL-F28249-Verbindung wird leicht mit Säurechloriden, wie Acetylchlorid, Chloracetylchlorid oder Methoxyacetylchlorid oder mit Säureanhydriden, wie Essigsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid, Chloressigsäureanhydrid oder Methoxyessigsäureanhydrid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Ethylendichlorid, Pyridin, Tetrahydrofuran und ähnlichen, acyliert. Diese Acylierung wird üblicherweise in Gegenwart einer katalytischen Menge von 4-Dimethylaminopyridin ausgeführt. Wird ein Säurechlorid benutzt, dann sollte ein Säureakzeptor, wie tertiäre Amine, einschließlich Triethylamin oder Diisopropylamin, benutzt werden. Die Reaktionstemperatur wird im allgemeinen nahe 0ºC gehalten, doch kann sie in einem Bereich zwischen -20ºC bis 10ºC liegen, um die Selektivität, die Ausbeuten und Reaktionszeiten wie gewünscht zu regeln.
Ist die Acylierung sowohl der 5-Hydroxyl- als auch der 23-Hydroxylgruppe erwünscht, dann wird die Umsetzung bei 50ºC bis 100ºC in höher siedenden Lösungsmitteln, wie Ethylendichlorid oder Chlorbenzol, ausgeführt, um die Acylierung der 23-Hydroxylgruppe sicherzustellen. Die oben erwähnten Reagenzien werden auch bei der Diacylierung benutzt, doch sind die Säurechloride als Acylierungsmittel wegen ihrer höheren Reaktivität bevorzugt. Tertiäre Amine, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, werden als Säurehalogenid-akzeptoren zusammen mit den Säurehalogeniden benutzt.
Bei der Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung müssen andere Hydroxygruppen geschützt werden. Vor der Acylierung der 23-Hydroxylgruppe zur 23-Acylgruppe wird daher die 5-Hydroxylgruppe geschützt. Geeignete Schutzgruppen sind trisubstituierte Silylgruppen, wie t-Butyldimethylsilyl und Trimethylsilyl oder trisubstituierte Silyloxyacetylgruppen, wie die t-Butyldimethylsilyloxyacetylgruppe. Die Schutzgruppen sind jedoch auf diese Gruppen nicht beschränkt, da andere brauchbare Schutzgruppen, wie Acyl und substituiertes Acyl, wie Acetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Phenoxyacetyl und ähnliche in dem vorliegenden Verfahren auch eingesetzt werden können.
Eine der bevorzugten Schutzgruppen ist t-Butyldimethylsilyl. Diese Gruppe wird mit der 5-Hydroxylgruppe durch Umsetzen einer ungeschützten 5-Hydroxy-F28249-Verbindung mit t-Butyldimethylsilylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Imidazol, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin und ähnlichem, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Ethylenchlorid, Toluol, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Ethylendichlorid und ähnlichen, verbunden. Die Reaktionsmischung wird bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis 30ºC gerührt, und die Umsetzung ist in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur in einigen Stunden abgeschlossen. Der Abschluß der Umsetzung wird üblicherweise durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Anwendung einer Umkehrphase auf einer Whatman Partisil CCF/C&sub8; Schnellanalyse-Säule überwacht.
Eine andere bevorzugte Schutzgruppe ist die t-Butyldimethylsilyloxyacetylgruppe. Diese Gruppe kann mit der 5-Hydroxylgruppe durch Kombinieren der ungeschützten F-28249-Verbindung in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Toluol, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Ethylendichlorid und ähnlichen, das ein tertiäres Amin, wie Pyridin oder Triethylamin, enthält und Hinzugeben des Schutzmittels in Form eines Säurehalogenids, verbunden werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis 30ºC ausgeführt und sie wird auf Vollständigkeit durch HPLC überwacht.
Die Silyl-Schutzgruppe wird durch Rühren der geschützten F28249-Verbindung in einem niederen Alkanol, wie Methanol, bei 0ºC bis Raumtemperatur für etwa 0,5 bis 1 Stunde in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, entfernt. 1)RCOCl/(i-C&sub3;H&sub7;)&sub2;NC&sub2;H&sub5;/Lösungsmittel/Wärme 2) Toluolsulfonsäure/CH&sub3;OH
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine deutliche Aktivität als Anthelminthika, Ektoparasitizide, Insektizide, Nematizide und Akarizide auf dem Gebiet der menschlichen und tierischen Gesundheit und in der Landwirtschaft.
Die Krankheit oder Gruppe von Krankheiten, die allgemein als Helminthiasis beschrieben wird, beruht auf einer Infektion eines tierischen Wirtes durch parasitäre Würmer, die als Helminthen bekannt sind. Die Helminthiasis ist ein vorherrschendes und ernstes wirtschaftliches Problem bei Haustieren, wie Schwein, Schaf, Pferden, Rindvieh, Ziegen, Hunden, Katzen und Geflügel. Von den Helminthen verursacht die als Nematoden beschriebene Gruppe von Würmern eine verbreitete und häufig ernste Infektion in verschiedenen Tierarten. Die häufigsten Gattungen von Nematoden, die die obigen Tiere infizieren, sind Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Askaris, Bunostomuin, Oestophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Askaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris und Paracaris. Gewisse von diesen, wie Nematodirus, Cooperia und Oesphagostomum greifen in erster Linie den Verdauungstrakt an, während andere, wie Haemonchus und Ostertagia, im Magen vorherrschend sind. Noch andere, wie Dictyocaulus, werden in den Lungen gefunden. Es können sich auch andere Parasiten in anderen Geweben und Organen des Körpers befinden, wie dem Herzen und in Blutgefäßen, subcutanem und lymphatischem Gewebe und ähnlichem. Die als Helminthiasis bekannten Parasiten-Infektionen führen zur Anämie, Fehlernährung, Schwäche, Gewichtsverlust, schwerer Beschädigung der Wandungen des Verdauungstraktes und anderer Gewebe und Organe und sie können, falls sie unbehandelt bleiben, zum Tode des infizierten Wirtes führen. Die vorliegenden Derivate der LL-F28249-Verbindungen dieser Erfindung haben eine unerwartet hohe Aktivität gegenüber diesen Parasiten. Zusätzlich sind sie auch aktiv gegen Dirophilaria in Hunden, Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris in Nagetieren, menschliche Ektoparassiten, wie Zecken, Milben, Läuse, Flöhe; Schmeißfliege von Tieren und Vögeln; den Ektoparasiten Lucilia sp. der Schafe; beißende Insekten und wandernde zweiflügelige Larven, wie Hypoderma sp. in Rindvieh, Gastrophilus in Pferden und Cuterebra sp. in Nagetieren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch brauchbar bei der Behandlung, Verhinderung und Bekämpfung von Parasiten, die Menschen infizieren. Die allgemeinsten Gattungen von Parasiten des Gastrointestinaltraktes des Menschen sind Ancylostoma, Necator, Askaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris und Enterobius. Andere medizinisch wichtige Gattungen von Parasiten, die im Blut und anderen Geweben und Organen außerhalb des Gastrointestinaltraktes gefunden werden, sind die Fadenwürmer, wie Wuchereria, Brugia, Onchocerca und Loa, Dracunculus und außerintestinale Stadien der Intestinalwürmer Strongyloides und Trichinella. Die vorliegenden Verbindungen sind auch von Wert gegen für den Menschen parasitäre Arthropoda, beißende Insekten und andere zweiflügelige Schädlinge, die den Menschen belästigen.
Diese Verbindungen sind weiter aktiv gegen Haushaltsschädlinge, wie die Küchenschabe, Blattella sp., Pelzmotte, Tineola sp., Teppichkäfer, Attagenus sp. und die Stubenfliege Musca domestica.
Insektenschädlinge von gelagertem Getreide, wie Tribolium sp., Tenebrio sp. und von landwirtschaftlichen Pflanzen, wie Blattspinnmilben (Tetranycus sp.), Raupe der südlichen Baumwollmotte, Tabak-Mottenraupen, Baumwollkapselkäfer, Blattläuse (Acyrthiosiphon sp.), wandernde Geradflügler bzw. Orthoptera, wie Wanderheuschrecken und noch unausgereifte Stadien von Insekten, die auf Pflanzengewebe leben, werden durch die vorliegenden Verbindungen ebenso bekämpft wie Bodennematoden und Pflanzenparasiten, wie Meloidogyne sp., die von Bedeutung in der Landwirtschaft sein können.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral oder parenteral für tierischen und menschlichen Gebrauch verabreicht werden, während sie für landwirtschaftlichen Einsatz in flüssiger oder fester Form formuliert werden können. Die orale Verabreichung kann in Form einer Einheitsdosis, wie einer Kapsel, eines Bolus oder einer Tablette erfolgen oder als ein flüssiger Trunk, wo sie als ein Anthelmintikum für Tiere eingesetzt werden.
Der tierische Trank ist normalerweise eine Lösung, Suspension oder Dispersion der aktiven Verbindung, üblicherweise in Wasser, zusammen mit einem Suspensionsmittel, wie Bentonit und einem Benetzungsmittel oder ähnlichem Zusatzstoff. Im allgemeinen können die Tränke auch ein Antischäummittel enthalten. Trankformulierungen enthalten im allgemeinen etwa 0,001 Gew.-% bis 0,5 Gew.-% der aktiven Verbindung. Bevorzugte Trankformulierungen enthalten etwa 0,01 Gew.-% bis 0,1 Gew.-%.
Kapseln und Bolus umfassen den aktiven Bestandteil vermischt mit einem Träger, wie Stärke, Talk, Magnesiumstearat oder Dicalciumphosphat.
Wo es erwünscht ist, die 5-Acyl-, 23-Acyl- oder 5,23-Diacyl-Derivate von LL-F28249 in einer trockenen festen Einheitsdosierungsform zu verabreichen, werden üblicherweise Kapseln, Bolus oder Tabletten benutzt, die die erwünschte Menge der aktiven Verbindung enthalten. Diese Dosierungsformen werden hergestellt durch inniges und gleichmäßiges Vermischen des aktiven Bestandteils mit geeigneten, fein verteilten Verdünnungsmitteln, Füllstoffen, Sprengmitteln und/oder Bindern, wie Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, pflanzlichen Kautschuken und ähnlichen. Solche Einheitsdosierung-Formulierungen können in Abhängigkeit von Faktoren, wie der Art des zu behandelnden Wirtstieres, der Schwere und Art der Infektion und des Gewichtes des Wirtes hinsichtlich ihres Gesamtgewichtes und Gehaltes an der aktiven Verbindung in weitem Rahmen variiert werden.
Soll die aktive Verbindung über ein Tierfutter verabreicht werden, dann wird sie innig im Futter dispergiert oder als ein Kopfdressing oder in Form von Pellets benutzt, die zum fertigen Futter hinzugegeben oder gegebenenfalls separat gefüttert werden können. Alternativ können die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung den Tieren parenteral verabreicht werden, wie durch intraruminale, intramuskuläre, intratracheale oder subcutane Injektion. In einem solchen Falle ist die aktive Verbindung in einem flüssigen Träger gelöst oder dispergiert.
Zur parenteralen Verabreichung wird die aktive Verbindung geeignet mit einem akzeptablen Träger vermischt, vorzugsweise von der Art eines pflanzlichen Öles, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl und ähnlichen. Andere parenterale Träger, wie organische Zubereitungen, die Solketal, Propylenglykol, Glycerinformal benutzen und wäßrige parenterale Formulierung können auch eingesetzt werden. Die aktiven 5-Acyl-, 23-Acyl- oder 5,23-Diacylverbindungen der vorliegenden Erfindung werden in der parenteralen Formulierung zur Verabreichung gelöst oder suspendiert. Solche Formulierungen enthalten allgemein etwa 0,005 Gew.-% bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Obwohl die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in erster Linie bei der Behandlung, Verhinderung oder Bekämpfung von Helminthiasis eingesetzt werden, sind sie auch brauchbar bei der Verhinderung und Behandlung von Krankheiten, die durch andere Parasiten verursacht werden. So können zum Beispiel menschliche Parasiten, wie Zecken, Läuse, Flöhe, Milben und andere beißende Insekten an Haustieren und Geflügel durch die vorliegenden Verbindungen bekämpft werden. Diese Verbindungen sind auch wirksam bei der Behandlung parasitärer Erkrankungen, die in anderen Tieren, einschließlich Menschen, auftreten. Die optimal einzusetzende Menge hängt natürlich von der speziell eingesetzten Verbindung, der zu behandelnden Tierart und der Art und Schwere der parasitären Infektion oder des parasitären Befalles ab. Im allgemeinen beträgt die bei der oralen Verabreichung dieser neuen Verbindungen brauchbaren Menge etwa 0,001 mg bis 10 mg/kg Tierkörpergewicht, wobei eine solche Gesamtdosis entweder auf einmal oder in kleineren Dosen verteilt über eine relativ kurze Zeitdauer (1-5 Tage) gegeben wird. Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung ergeben eine ausgezeichnete Bekämpfung solcher Parasiten in Tieren durch Verabreichen von etwa 0,025 mg bis 3 mg/kg Tierkörpergesicht in einer einzigen Dosis. Wiederholungsbehandlungen werden, wie erforderlich, angewandt, um erneute Infektionen zu bekämpfen, und sie hängen ab von den Parasitenarten und den angewandten Wirtschaftstechniken. Die Techniken zum Verabreichen dieser Materialien an Tiere sind dem Fachmann auf dem Veterinärgebiet bekannt.
Werden die hier beschriebenen Verbindungen als ein Bestandteil des Tierfutters oder im Trinkwasser gelöst oder suspendiert verabreicht, dann werden Zusammensetzungen geschaffen, in denen die aktive Verbindung oder Verbindungen innig in einem inerten Träger oder Verdünnungsmittel dispergiert sind. Ein inerter Träger ist einer, der nicht mit der aktiven Komponente reagieren wird und der Tieren sicher verabreicht werden kann. Vorzugsweise ist ein Träger für die Verabreichung mit dem Futter einer, der ein Bestandteil der Tierration ist oder sein kann.
Geeignete Zusammensetzungen schließen Futtervormischungen oder -zusätze ein, in denen die aktive Verbindung in relativ großen Mengen vorhanden ist, wobei diese Futtervormischungen oder -zusätze für die geeignete Verfütterung an das Tier oder zur Zugabe zum Futter entweder direkt oder nach einer Zwischen-Verdünnungs- oder Mischstufe geeignet sind.
Typische Träger oder Verdünnungsmittel, die für solche Zusammensetzungen geeignet sind, schließen getrocknetes Getreide für Brennereien, Maismehl, Zitrusmehl, Gärungsreste, gemahlene Austernschalen, Weizenkleie, lösliche Melassen, Maiskolbenmehl, freßbares gemahlenes Bohnenfutter, gemahlene Sojabohnen, zerkleinerten Kalk und ähnliche ein. Die aktiven Verbindungen sind mittels Verfahren, wie Mahlen, Rühren, Schleifen oder Trommelmischen, in dem Träger dispergiert. Zusammensetzungen, die etwa 0,005 Gew.-% bis 2,0 Gew.-% der aktiven Verbindung enthalten, sind als Futtervormischungen besonders geeignet.
Futterzusätze, die direkt an das Tier verfüttert werden, enthalten etwa 0,0002 Gew.-% bis 0,3 Gew.-% der aktiven Verbindungen. Solche Zusätze werden in einer Menge zu dem Tierfutter hinzugegeben, um dem fertigen Futter die erwünschte Konzentration an aktiver Verbindung für die Behandlung, Verhinderung und/oder Bekämpfung der Parasitenkrankheiten zu geben. Obwohl die erwünschte Konzentration der aktiven Verbindung von den Faktoren abhängig sein wird, die oben erwähnt sind, sowie dem speziell eingesetzten Derivat, werden die Verbindungen dieser Erfindung üblicherweise in Konzentrationen von etwa 0,00001% bis 0,02% in dem Futter verabreicht, um das erwünschte antiparasitäre Ergebnis zu erzielen.
Die Verbindungen können auch durch Gießen einer Lösung auf die Haut der Tiere verabreicht werden. Allgemein werden die aktiven Verbindungen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Propylenglykol oder ähnlichem, alternativ in einer Kombination von Lösungsmitteln, für die Verabreichung durch Übergießen gelöst.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch brauchbar zum Bekämpfen von landwirtschaftlichen Schädlingen, die wachsende oder gelagerte Feldfrüchte beschädigen. Die vorliegenden Erfindungen werden unter Verwendung bekannter Techniken, wie als Sprays, Stäube, Emulsionen und ähnliche, auf die wachsenden oder gelagerten Feldfrüchte aufgebracht, um den Schutz gegen solche landwirtschaftlichen Schädlinge zu bewirken.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden, die Erfindung veranschaulichenden aber nicht beschränkenden Beispiele weiter erläutert.

BEISPIEL 1

5-O-t-Butyldimethylsilyl-LL-F28249α

In 500 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 70 g LL-F28249α zusammen mit 82,04 g Imidazol bei 20ºC unter N&sub2;-Atmosphäre gerührt und 43 g t-Butyldimethylsilylchlorid in 400 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden verteilt über 5 Minuten hinzugegeben. Nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Verwendung von 50% CH&sub3;CN/50% H&sub2;O in einem gekrümmten Gradientenmodus über 10 Minuten auf einer Whatman C&sub8;-RAC Säule bei 1 ml/min auf Vollständigkeit untersucht. Es wurden weitere 3 g t-Butyldimethylsilylchlorid hinzugegeben und nach 3 Stunden enthielt die Zusammensetzung 92,3% Produkt, 0,3% LL-F28249α und 1,16% disilyliertes Material. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und in 2 l H&sub2;O gegossen und die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht abgetrennt. Der wässerige Teil wurde mit 2 l CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und die kombinierten organischen Schichten getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das CH&sub2;Cl&sub2; wurde im Vakuum verdampft und ergab 116 g der Titelverbindung, die durch Massenspektrometrie und kernmagnetische Resonanz (NMR)-Spektrometrie identifiziert wurde.

BEISPIEL 2

5-Methoxyacetoxy-LL-F28249α

Zu 6 ml CH&sub2;Cl&sub2;, enthaltend 50,34 mg LL-F28249α, wurden 40 mg 4-Dimethylaminopyridin und 44 mg Diisopropylethylamin hinzugegeben. Die Mischung wurde unter N&sub2;- Atmosphäre in einem Eisbad gerührt, und es wurden 30 mg Methoxyacetylchlorid hinzugegeben. Nach zweistündigem Rühren wurde die Mischung in Eiswasser gegossen und die Mischung mit wässeriger HCl (1 : 1) angesäuert und mit 3· 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2; Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockne verdampft, um das Rohprodukt zu erhalten, das auf einer Platte aus Siliciumdioxidgel zur präparativen Chromatographie unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH (5 : 1) gereinigt wurde. Die Titelverbindung wurde mit 20% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; vom Siliciumdioxidgel extrahiert und durch Massenspektrometrie und NMR-Spektroskopie identifiziert.

BEISPIEL 3

5,23-Bis(methoxyacetoxy-LL-F28249α

In 5 ml 1,2-Ethylendichlorid wurden 84 mg LL- F28249α gelöst und 74 mg Diisopropylethylamin und 11,9 mg Methoxyacetylchlorid hinzugegeben. Die Mischung wurde unter N&sub2;-Atmosphäre 20 Stunden lang bei Rückflußtemperatur erhitzt und in Eiswasser gegossen. Die wässerige Mischung wurde mit 3·10 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und die kombinierten Extrakte mit H&sub2;O gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen wurde das Rohprodukt, wie in Beispiel 2, durch Chromatographie gereinigt. Die Titelverbindung wurde durch Massenspektrometrie und durch NMR-Spektroskopie identifiziert.

BEISPIEL 4

23-Acetoxy-LL-F28249α

In 1 ml trockenem Pyridin wurden 51,75 mg 5-t-Butyldimethylsilyloxy-LL-F28249a, 5 Tropfen Ac&sub2;O und wenige Kristalle von 4-Methylaminopyridin unter N&sub2; in einem Ölbad 7 Stunden lang auf 75ºC erhitzt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und mit 2·25 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit H&sub2;O gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde in 9 ml MeOH, enthaltend 72 mg p-Toluolsulfonsäure, gelöst und 1 Stunde lang gerührt. Das MeOH wurde verdampft und der Rest in 30 ml EtOAc gelöst und mit verdünnter NaHCO&sub3;-Lösung und H&sub2;O gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde, wie in Beispiel 2, durch Chromatographie gereinigt und die Titelverbindung durch Massenspektrometrie und NMR-Spektroskopie identifiziert.

BEISPIEL 5

5-Acetoxy-LL-F28249α

In 0,75 ml trockenem Pyridin wurden 50 mg LL- F28249α, 2 Tropfen Ac&sub2;O und wenige Kristalle 4-Dimethylaminopyridin bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und in Eiswasser gegossen. Die Mischung wurde angesäuert und mit 3·2 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), zur Trockne verdampft und auf Platten aus Siliciumdioxidgel zur präparativen Chromatographie unter der Verwendung von 20 CH&sub2;Cl&sub2;/1 EtOAc gereinigt. Die Titelverbindung wurde mit 10% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; vom Siliciumdioxidgel extrahiert und durch Massenspektrometrie und NMR-Spektroskopie identifiziert.

BEISPIEL 6

5-Carboxypropionyloxy-LL-F28249α

In der in Beispiel 5 beschriebenen Weise wurde LL-F28249α mit Bernsteinsäureanhydrid umgesetzt, um die Titelverbindung herzustellen, die durch Massenspektrometrie und NMR-Spektroskopie identifiziert wurde.

BEISPIEL 7

5-Chloracetyl-LL-F28249α

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2 wurde LL-F28249α mit ClCH&sub2;COCl bei 0ºC umgesetzt, um die Titelverbindung herzustellen, die durch Massenspektrometrie und NMR-Spektroskopie identifiziert wurde.

BEISPIELE 8-14

5-Acyloxy-LL-F28249α

Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1 wurden die folgenden 5-Acyloxy-LL-F28249α-Verbindungen unter Einsatz des geeigneten Säurechlorids hergestellt: 5-Trifluoracetoxy-, Dichloracetoxy-, Trichloracetoxy-, Propionyloxy-, Ethylsuccinoyloxyhexanoyloxy- und Pivaloyloxy-LL-F28249α.

BEISPIELE 15-18

5,23-Bis(acyloxy)-LL-F28249α

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 3 wurden die folgenden bisacylierten LL-F28249α-Verbindungen hergestellt: 5,23-Bis(acetoxy)-, 5,23-Bis(trichloracetoxy)-, 5,23-Propionyloxy- und Ethylsuccinoyloxy- LL-F28249α.

BEISPIELE 19-21

23-Acyloxy-LL-F28249α

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 3 wurde 5-t-Butyldimethylsilyloxy-LL-F28249α an der 23-OH- Position mit den geeigneten Säurehalogeniden acyliert und nach dem Verfahren des Beispiels 4 die Schutzgruppe entfernt, um die folgenden 23-Acyloxy-LL-F28249α-Verbindungen herzustellen: 23-Chloracetoxy-, 23-Ethylsuccinoyloxy- und 23-Propionyloxy-LL-F28249α.

BEISPIELE 22-24

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 4 wurden die folgenden 23-Acetyl-Verbindungen hergestellt:

BEISPIELE 25-27

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 3 wurden die folgenden 5,23-Bis(methoxyacetyl)-Verbindungen hergestellt:

BEISPIELE 28-30

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 5 wurden die folgenden 5-Acetyl-Verbindungen hergestellt:

Claims

1. Verbindungen gekennzeichnet durch die Strukturformel (I):

worin R&sub1; und R&sub2; jeweils Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkanoyl, Chloracetyl, Methoxyacetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Ethylsuccinoyl oder Carboxypropionyl sind; R&sub3; Methyl oder Isopropyl ist; R&sub4; Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, unter den Bedingungen, daß R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können und daß, wenn R&sub1; Acetyl und R&sub2; Wasserstoff ist, R&sub3; nicht Isopropyl sein kann, und deren pharmazeutisch und pharmakologisch akzeptable Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; jeweils C&sub1;-C&sub3;-Alkanoyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl oder Methoxyacetyl sind; R&sub3; Isopropyl ist und R&sub4; Methyl ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sub1; und R&sub2; jeweils Acetyl, Chloracetyl oder Methoxyacetyl sind; R&sub3; Isopropyl ist und R&sub4; Methyl ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; Wasserstoff ist, R&sub2; Acetyl ist, R&sub3; Isopropyl ist und R&sub4; Methyl ist; worin R&sub1; Chloracetyl ist, R&sub2; Wasserstoff ist, R&sub3; Isopropyl ist und R&sub4; Methyl ist und worin R&sub1; und R&sub2; jeweils Methoxyacetyl sind, R&sub3; Isopropyl ist und R&sub4; Methyl ist.

5. Verwendung einer Verbindung, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung, Behandlung oder Bekämpfung endoparasitärer oder ektoparasitärer Infektionen in warmblütigen Tieren.

6. Verfahren zum örtlichen oder systemischen Bekämpfen von Pflanzeninsekten und zum Schützen von Feldfrüchten, Bäumen, Büschen, gelagertem Getreide und Zierpflanzen, wobei das Verfahren gekennzeichnet ist durch das Anwenden einer Insektizid wirksamen Menge einer Verbindung oder ihres Salzes, wie in Anspruch 1 definiert.

7. Verfahren zum Bekämpfen von Pflanzennematoden, wobei das Verfahren gekennzeichnet ist durch Anwenden einer nematizid wirksamen Menge einer Verbindung oder ihres Salzes, wie in Anspruch 1 definiert, auf das Laub der Pflanzen, den Boden, in dem sie gezogen werden oder deren Stämme.

8. Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung, Verhinderung oder Bekämpfung von endo- und/oder ektoparasitären Infektionen in warmblütigen Tieren, wobei die Zusammensetzung gekennzeichnet ist durch eine prophylaktisch, therapeutisch oder pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung oder ihres Salzes, wie in Anspruch 1 definiert.

9. Eine Verbindung zum Bekämpfen von Insekten, wobei die Zusammensetzung gekennzeichnet ist durch eine insektizid wirksame Menge einer Verbindung oder ihres Salzes, wie in Anspruch 1 definiert.