DE69227588T2 - Verfahren zur Herstellung von Morphin-6-Glucoronide oder substituierte Morphin-6-Glucoronide - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Morphin-6-Glucoronide oder substituierte Morphin-6-GlucoronideInfo
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- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
-
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Morphin-6-glucuronid oder substituiertem Morphin-6-glucuronid.
- Morphin-6-β-D-glucuronid (M6G) ist ein Metabolit des Morphins im menschlichen Körper und ein stärkeres Analgetikum als Morphin selbst (R. Osborne et al., The Lancet, 1998, 828 und die dort zitierte Literatur). Es wurde zuvor hergestellt von H. Yoshimura et al., (Chem. Pharm. Bull., 1968, 16, 2114) und anderen, z. B. P.-A. Carrupt et al., (J. Med. Chem., 1991, 34, 1272) unter Verwendung des Königs-Knorr-Verfahrens, in dem Methyl-(tri-O-acetyl-D-glucopyranosylbromid)uronat hergestellt wird (G. N. Bollenback et al., J. Amer. Chem. Soc., 1955, 5, 231) und mit 3-Acetylmorphin in Gegenwart von Silbercarbonat in siedendem Benzol umgesetzt wird. Die endgültige Isolation von Morphin-6-glucuronid erfordert seine Freisetzung aus einem unlöslichen Bariumsalz vor der Reinigung durch Umkristallisation (H. Yoshimura et al., Chem. Pharm. Bull., loc. cit. und P.-A. Carrupt et al., J. Med. Chem., loc. cit.). Morphine-6-glucuronid wird nun in großen Mengen für gründliche biologische und klinische Untersuchungen benötigt. Die Spuren von Schwermetallen aus der Köngis-Knorr- Herstellungsmethode können aus dem Endprodukt sehr schwierig zu entfernen sein. Ein weiteres mit der Königs-Knorr-Umsetzung verbundenes Problem besteht darin, daß die Glycosid- Bildung ein instabiles Zuckerderivat einschließt und ein heterogenes Reaktionssystem, welches zu schwankenden Ausbeu ten des Konjugats und Schwierigkeiten bei der Reinigung führt, wenn die Synthese des Morphin-6-glucuronids in größerem Maßstab durchgeführt wird.
- Ähnliche Probleme tauchten bei der Herstellung von Morphin- 3,6-diglucuronid auf. Diese Verbindung ist ebenfalls als Metabolit von Morphin und seinen Monoglucuroniden von Wichtigkeit.
- Die vorliegende Erfindung wurde gemacht unter Berücksichtigung dieser Probleme.
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Herstellungen von Morphin-6-glucuronid und Morphin-3,6-diglucuronid und ihrer Derivate anzugeben, welche stabile Zwischenprodukte verwenden und die Königs-Knorr-Methode vermeiden, welche die Verwendung von Schwermetall-Derivaten, wie z. B. Silber- und Barium-Reagentien im Syntheseprozeß beinhalten.
- Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von Morphin-6-glucuronid oder substituiertem Morphin-6-glucuronid der folgenden Formeln (Formel 1) angegeben:
- worin R¹, R² und R³ irgendeine der folgenden Gruppen sein können:
- R¹ = Alkyl, Aryl, Acyl, Silyl, Phosphat, Sulfat, Wasserstoff oder Glycosid;
- R² = Glucuronidester oder Glucuronsäure;
- R³ = Alkyl, Aryl, Wasserstoff, Alkoxy, Aryloxy, Halogen oder (CH&sub2;)nX, worin X = NRR&sup4;, worin n eine ganze Zahl ist und R und R&sup4; Alkyl, Aryl oder Acyl sind.
- Positionen 7, 8 können Olefin sein, wie gezeigt, oder Dihydro-, Dihydroxy-, Hydroxyhalo-, Epoxy-, Dihalo-, Hydrohalo-, Hydrohydroxy- oder CXY-Addukte, worin X, Y = Halogen oder Wasserstoff; worin das Verfahren die Schritte umfaßt: Konjugieren eines Glucuronatesters und/oder eines substituierten Glucuronatesters mit Morphin oder substituiertem Morphin unter Säurekatalyse, um das Morphinglucuronat-Derivat zu ergeben, gefolgt durch den Ersatz von R¹ (aus Formel 1) durch Wasserstoff und, gegebenenfalls, Esterhydrolyse des Glucuronats an R² (der Formel 1), worin der Glucuronatester und/oder substituierte Glucuronatester eine der folgenden Formeln (Formel 2) umfaßt:
- worin
- R¹ = Alkyl oder Aryl,
- R² = Acyl und
- X = O-Acyl, OC(NH)CCl&sub3;, OC(NH)C(Halogen)&sub2;R, Hydroxyl, anorganischer Ester wie Phosphat- oder Sulfat-Derivate oder Halogen.
- Vorzugsweise sind R¹, R² und R³ des Morphin-6-glucuronids oder substituierten Morphin-6-glucuronids in einer der folgenden Kombinationen anwesend:
- Das Morphin oder substituierte Morphin kann die folgende Formel aufweisen:
- Positionen 7, 8 können Olefin sein, wie gezeigt, oder Dihydro-, Dihydroxy-, Hydroxyhalo-, Epoxy-, Dihalo-, Hydrohalo-, Hydrohydroxy- oder CXY (X, Y = Halogen oder Wasserstoff)- Addukte.
- Darin können R¹, R² und R³ irgendeine der folgenden Kombinationen sein:
- Diese Verbindungen können hergestellt werden durch Anpassung des Verfahrens, welches in den spezifischen Beispielen der vorliegenden Anmeldung angegeben ist.
- Die Glucuronatester und substituierten Glucuronatester haben vorzugsweise die folgenden Formeln:
- worin R¹, R² und X irgendeine der folgenden sind:
- Diese Verbindungen können durch Anpassung des Verfahrens hergestellt werden, welches in den spezifischen Beispielen der vorliegenden Anmeldung angegeben ist.
- In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Phenol-Gruppe der Morphin-6-glucuronid- oder substituierten Morphin-6-glucuronidester geschützt. Die geschützten Ester können dann isoliert werden. Daran schließt sich die alkalische oder enzymatische Hydrolyse oder die Entfernung der Silyl-Schutzgruppen unter Verwendung von beispielsweise Fluorid an.
- Das erfindungsgemäße Verfahren vermeidet die Verwendung von Bariumhydroxid und anderen Schwermetallen in der Synthese.
- Die Erfindung verwendet D-Glucurono-6,3-lacton, welches zu Estern von tetra-O-Acyl-β-D-glucopyranuronaten 2 umgewandelt wird (worin die Acyl-Gruppe Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pivalyl und andere Ester von organischen Säuren oder anorganische Ester einschließen kann). Das Produkt kann dann direkt in Gegenwart eines Katalysators wie Trimethylsilyl Triflat oder einer Lewis-Säure mit Morphin oder einem Derivat kondensiert werden, wobei die phenolische OH-Gruppe geschützt ist, z. B. als Silyl-, Alkyl- oder Arylethergruppe oder alternativ mit einer Acyl-Gruppe wie Acetyl, Benzoyl, Isobutyryl, Pivalyl und Estern anderer organischer Säuren oder anorganischer Ester. Nach der Kondensation können die Schutzgruppen durch Hydrolyse oder andere selektive Spaltung entfernt werden. Ein alternatives Syntheseverfahren umfaßt die selektive Spaltung in Position 1 des Esters tetra-O-Acyl-β-D-glucopyranuronat (X der Formel 2 ist O-Acyl), um das entsprechende Halbacetal (X = OH) zu ergeben, gefolgt von der Bildung des Imidats (X = OC(NH)CCl&sub3; unter Verwendung von beispielsweise trichloracetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder anderen Gruppe-I-Metallcarbonaten anstelle von Natriumhydrid, welches zuvor für derartige Umwandlungen von Zuckerestern verwendet wurde (R. R. Schmidt, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 212).
- Die Kondensation des Imidats in Gegenwart einer Lewis-Säure, z. B. Bortrifluorid-Etherat, mit entweder Morphin oder einem geeignet geschützten Derivat an Position 3 führt zur erfolgreichen Glycosid-Bildung. Alternativ kann das Halbacetal selbst verwendet oder umgewandelt werden in Derivate mit anderen guten Abgangsgruppen an C-1 zur Glycosid-Bildung unter saurer Katalyse.
- Die vorliegende Erfindung ist zur Herstellung einer großen Anzahl neuer Verbindungen eingesetzt worden. Diese Verbindungen schließen Morphin-6-glucuronid-Derivate der folgenden Formel ein:
- Positionen 7, 8 können Olefin sein, wie gezeigt, oder Dihydro-, Dihydroxy-, Hydroxyhalo-, Epoxy-, Dihalo-, Hydrohalo-, Hydrohydroxy- oder CXY (X, Y = Halogen oder Wasserstoff)- Addukte.
- Darin können R¹, R² und R³ irgendeine der folgenden Kombinationen sein:
- Das erfindungsgemäße Verfahren hat ebenso eine große Anzahl neuer Zucker der folgenden Formeln verwendet:
- worin R¹, R² und x eine der folgenden Kombinationen sein können.
- Wie vorher angegeben, können diese Verbindungen durch Anpassung des für die spezifischen Beispiele der vorliegenden Erfindung angegebenen Verfahrens hergestellt werden.
- Die vorliegende Erfindung wird genauer mit Hilfe der folgenden, nicht beschränkenden Beispiele beschrieben.
- Herstellung von 3-Acetylmorphin (1; R¹ = Ac, R² = H, R³ = Me).
- Zu einer Lösung von Morphin (4 g, 14 mmol) in 10%igem wässrigen Natriumhydrogencarbonat (377 ml) wurde unter Rühren Essigsäureanhydrid (19 ml) innerhalb von 8,5 Minuten zugegeben. 15 Minuten nach der Zugabe wurde eiskaltes Wasser (300 ml) zugesetzt, und die Lösung wurde mit Dichlormethan (200 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, um einen klebrigen weißen Rückstand übrig zu lassen. Das Zermahlen mit Ether ergab 3-Acetylmorphin (3,68 g, 80%). Die korrespondierenden 3- Pivalyl-, 3-Isobutyryl-, 3-Propionyl- und andere 3-Acyl- Derivate des Morphins wurden ebenfalls hergestellt.
- Zu einer Lösung von wasserfreiem Morphin (7,01 mmol) bei -78ºC in wasserfreiem THF (15 ml) wurde unter Rühren 1,6 M Butyllithium (4,8 ml, 0,492 g, 7,68 mmol) 8 Minuten lang zugegeben. 42 Minuten später wurde eine Lösung von TBDMS-Chlorid (1,27 g, 8,43 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) 10 Minuten lang zugegeben. Die Mischung wurde stehengelassen, um über Nacht allmählich auf Raumtemperatur aufzuwärmen, während welcher Zeit alles Material in Lösung gegangen war. Dann wurde der Mischung Wasser zugesetzt, welche mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, um einen schmutzigweißen Film zu hinterlassen. Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (5 : 1) als Eluierungsmittel ergab das Produkt als weißen Feststoff (1,58 g, 56%). Die Umkristallisation aus Et&sub2;O/Petrolether (Siedepunkt 40-60ºC) ergab weiße Kristallnadeln (1,37 g), Schmelzpunkt = 120-122ºC.
- Zu einer Suspension von Glucuroholacton (10 g, 57 mmol) in MeOH (53 ml) wurde NaOMe-Pulver (13 mg) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Rühren stehengelassen, während welcher Zeit alles Material in Lösung gegangen war. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, um einen braunen Rückstand zu hinterlassen, welcher in Pyridin (34 ml) und Dichlormethan (35 ml) gelöst und dann auf 0ºC gekühlt wurde. Innerhalb von 2 Stunden wurde dann Pivalylchlorid (63 ml, 61,66 g, 0,511 mmol) zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur unter 15ºC gehalten wurde. Dann ließ man die Mischung über Nacht allmählich auf Raumtemperatur aufwärmen. Anschließend wurde mehr Dichlormethan zugesetzt, die Mischung wurde mit 1M HCl (5 · 40 ml), Natriumhydrogencarbonat (5 · 50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, bevor über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und evaporiert wurde, um einen schwach gefärbten Rückstand zu hinterlassen. Die Zugabe von Petrolether (Siedepunkt 40-60ºC) und anschließendes Kühlen in der Kühltruhe ergaben einen weißen Feststoff, welcher abfiltriert, mit mehr Petrolether (Siedepunkt 40-60ºC) gewaschen und im Vakuumofen bei 40ºC (25 mm Hg) getrocknet wurde, um das Produkt als weiße Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt 149ºC (9,66 g, 32%). Das entsprechende Isobutyrat wurde nach einem analogen Verfahren hergestellt.
- Ammoniakgas, welches durch Überleiten durch ein Bett von Natriumhydroxid getrocknet worden war, wurde durch Dichlormethan (200 ml) bei -4ºC eine Stunde lang mit einer Geschwindigkeit, welche die Temperatur unter 0ºC beließ, durchgeleitet. Das Zuckeracetat (R¹ = Me, R² = Ac, X = OAc) (6 g, 16 mmol) wurde dieser Lösung zugesetzt, welche 3,5 Stunden lang bei 0ºC gerührt und dann bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Nach 6 Stunden wurde dann 5 Minuten lang Stickstoffgas durch die gelbe Lösung geleitet, und man ließ die Mischung weitere 9,5 Stunden stehen. Während dieser Zeit hatte sich einiges braune gummiartige Material abgesetzt, und Dünnschichtchromatographie an Silicagel (1 : 1, Petrolether (Siedepunkt 40-60ºC)/EtOAc) zeigte, daß kein Ausgangsmaterial übriggelassen war. Dann wurde Stickstoffgas 20 Minuten lang durch die Lösung geleitet, und die Lösung wurde mit eiskalter 10%iger wässriger Salzsäure extrahiert, anschließend mit Wasser. Nach dem Absetzen der beiden Phasen wurde die organische Schicht getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert, und das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, um das Rohprodukt als weißen Schaum zu ergeben (3,83 g). Dieses Produkt ist eine Mischung der α- und β-Anomere, welche aus Chloroform/Petrolether (Siedepunkt 40-60ºC) kristallisiert werden können. Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,3 (1 : 1 Petrolether (Siedepunkt 40-60ºC)/ EtOAc). IR: 3670-3120, 2940, 1710, 1440 cm&supmin;¹.
- Das entsprechende Isobutyrat wurde in ähnlicher Weise hergestellt.
- Zu einer Lösung des vorstehenden Halbacetals (2,8 g, 8,4 mmol) in Dichlormethan (30 ml) bei Raumtemperatur wurde Trichloracetonitril (4,4 ml, 6,39 g, 43,9 mmol) zugegeben, und die Lösung wurde 10 Minuten lang gerührt. Kaliumcarbonat wurde dann zugefügt, und innerhalb von Minuten begann die Lösung, dunkler zu werden. Nach 30 Stunden wurde sie durch einen dünnen Kuchen von Silicagel filtriert, wobei mit Ether eluiert wurde. Das Filtrat wurde im Vakuumkonzentriert, um das Rohprodukt als klebrigen hellgelben Feststoff zu ergeben (3,7 g, 93%), welcher aus Isopropanol als weiße Kristalle umkristallisiert wurde (3,1 g), Schmelzpunkt = 107-108ºC.
- Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,52 (1 : 1 Petrolether (Siedepunkt 40-60ºC)/EtOAc)
- IR: 3320, 2980, 1720, 1680 cm&supmin;¹.
- δ (CDCl&sub3;): 8,76 (1H, bs, HN); 6,63 (1H, d, J = 3,5 Hz, 1-H); 5,63 (1H, t, J = 9,7 Hz, 4-H); 5,27 (1H, t, J = 9,7 Hz, 3-H); 5,15 (1H, dd, J = 3,5, 9,7 Hz, 2-H); 4,49 (1H, d, J = 9,7 Hz, 5-H); 3,75 (3H, s, CO&sub2;Me); 2,05 (6H, s, Ac); 2,03 (3H, s, Ac).
- Das entsprechende Isobutyrat wurde in ähnlicher Weise hergestellt.
- 3-Acetylmorphin (0,372 g, 1,14 mmol), getrocknet durch Azeotropie mit Benzol, wurde in trockenem Dichlormethan (4 ml) gelöst, das Triisobutyrylimidat (2; X = OC (NH) CCl&sub3;, R¹ = Me, R² = COPri) (1,28 g, 2,28 mmol) und BF&sub3; · Et&sub2;O (28 ul, 0,0323 g, 2,28 mmol) und 4A-Molekularsiebe wurden zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Mischung mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewachsen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, um einen hellbraunen Rückstand übrig zu lassen (1,53 g). Dieser wurde an Silicagel (40 g) chromatographiert unter Verwendung von CHCl&sub3;/MeOH (40 : 1 bis 9 : 1) als Eluierungsmittel, um das Produkt (0,52 g, 63%) zu ergeben, das aus absolutem EtOH als schmutzigweiße Kristalle umkristallisiert werden kann, Schmelzpunkt = 188-189ºC.
- Zu einer Lösung des oben beschriebenen Glucuronats in MeOH (24 ml) wurde 5%ige wässrige NaOH (6 ml) zugefügt, und die Mischung wurde 20 Stunden lang unter Rühren stehen gelassen. Dünnschichtchromatographie (n-BuOH/Aceton/AcOH/5% aq.NH&sub3;/ Wasser 45 : 15 : 10 : 10 : 20) zeigte, daß zwei Komponenten vorlagen, von denen eine M6G war und die andere Morphin. Die Lösung wurde in ein Becherglas überführt und mit Eisessig (7 ml) angesäuert, was den pH der Mischung auf 5,5 brachte. Kurz nach dem Erreichen dieses pH (5 Minuten) begann ein weißer Feststoff auszufallen. Die Suspension wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff abfiltriert und mit MeOH gewaschen, und Morphin-6-glucuronid (0,4 g, 52%) wurde nach 4 Stunden Trocknen bei 120ºC erhalten, Schmelzpunkt 240-243ºC. Mehr M6G konnte erhalten werden, indem das Filtrat abgekühlt wurde.
- Zu einer Lösung von Morphin (7,02 mmol), dem Triisobutyrylimidat (2) (R¹ = Me, R² = COPri, X = OC(NH)CCl&sub3;) (15,79 g, 28,08 mmol) und 4A-Molekularsieben in Dichlormethan (40 ml) bei Raumtemperatur unter Argon wurde BF&sub3; · Et&sub2;O (3,53 ml, 3,98 g, 28,08 mmol) zugefügt. Nach nur 15 Minuten war im wesentlichen alles Ausgangsmaterial in Lösung gegangen, welche zwei Tage lang unter Rühren stehengelassen wurde. Die Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Eindampfen ergaben rotbraune gummiartige Kristalle. Chromatographie an Silicagel (225 g) unter Verwendung von CHCl&sub3;/MeOH (40 : 1 - 9 : 1) als Eluierungsmittel ergaben rohes Diglucuronat, welches durch Verreiben mit EtOH kristallisiert wurde. Nach Filtration und Trocknen wurde das Dimethylmorphin-3,6-di(2,3,4-triisobutyryl)glucuronat (4,3 g), Schmelzpunkt 229-230ºC, erhalten. Das Filtrat wurde in einem Kühlschrank gekühlt, um eine zweite Fraktion des Produkts zu ergeben (277 mg).
- C,H,N-Analyse: gefunden: C 60,6; H, 6,9; N, 1,3
- C&sub5;&sub5;H&sub7;&sub5;NO&sub2;&sub1; erfordert C 60,8; H, 6,9; N, 1,3.
- Zu einer Lösung des obigen Dimethylmorphin-3,6-diglucuronat (2 g, 1,84 mmol) in MeOH (60 ml) wurde unter Rühren 5%ige wässrige NaOH (10,3 ml) zugefügt. Das meiste des Feststoffs ging nach 15 Minuten in Lösung, und die Mischung wurde unter Rühren über Nacht stehen gelassen. Die klare Lösung wurde dann mit Eisessig auf pH 6 angesäuert, und der resultierende Niederschlag wurde filtriert und mit MeOH gewaschen. Trocknen bei 60ºC unter Hochvakuum ergab das rohe Morphin-3,6-diglucuronid (0,92 g), welches aus heißem Wasser/MeOH umkristallisiert wurde, Schmelzpunkt 243-244ºC (Zers.).
- Es ist festzuhalten, daß die oben beschriebenen Beispiele nur der Illustration dienen. Viele Modifikationen und Abwandlungen sind möglich.
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von Morphin-6-glucuronid oder substituiertem Morphin-6-
glucuronid der folgenden Formel 1:
in der die Positionen i, 8 ein QIefin sein ken nen, wie gezeigt, oder Dihydro-,
Dihydroxy-, Hydrohalo-, Epoxy-, Dihalo-, Hycrohalo-, Hydrohydroxy- oder CXY (X, Y =
Halogen oder Wasserstoff)-Addukte
worin
R¹ = Alkyl, Aryl, Acyl, Silyl, Phosphat, Sulfat, Wasserstoff oder Glycosid,
R² = Glucuronidester oder Glucuronsäure und
R³ = Alkyl, Aryl, Wasserstoff, Alkoxy, Aryloxy, Halogen oder (CH&sub2;)nX sind,
worin X = NRR&sup4;,
worin n eine ganze Zahl ist und R und R&sup4; Alkyl, Aryl oder Acyl sind,
worin das Verfahren die Schritte umfaßt: Konjugieren eines Glucuronatesters
und/oder eines substituierten Glucuronatesters mit Morphin oder substituiertem
Morphin unter Verwendung saurer Katalysatoren, um des
Morphinglucuronatderivat zu ergeben, gefolgt vom Ersatz von R¹ gemäß Formel 1, wobei
der Glucuronatester und/oder der substituierte Glucuronatester die folgende
Formel 2 aufweist:
worin
R¹ = Alkyl oder Aryl,
R² = Acyl und
X = O-Acyl, OC(NH)CCl&sub3;, OC(NH)C(Halogen)&sub2;R, Hydroxyl, anorganischer Ester,
z. B. Phosphat- oder Sulfatderivate oder Halogen.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß R¹, R² und R³ (gemäß Formel 1) eine der folgenden Kombinationen sind:
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2,
worin das Morphin oder substituierte Morphin die folgende Formel aufweist:
worin die Positionen 7, 8 Olefin sein können, wie gezeigt, oder Dihydro-, Dihydroxy-,
Hydroxyhalo-, Epoxy-, Dihalo-, Hydrohalo-, Hydrohydroxy- oder CXY (X, Y = Halogen
oder Wasserstoff)-Addukte,
worin R¹, R² und R³ eine der folgenden Kombinationen sind:
4. Verfahren gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß der Glucuronatester und der substituierte Glucuronatester eine der
folgenden Formeln aufweisen:
worin R¹, R² und X die folgenden Kombinationen umfassen:
5. Verfahren gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß die phenolische Hydroxid-Gruppe des Morphin-6-glucuronidesters oder des
substituierten Morphin-6-glucuronidesters geschützt ist.
6. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet,
daß das Verfahren die selektive Spaltung an Position 1 des Glucuronats oder des
substituierten Glucuronats umfaßt, um das entsprechende Halbacetal zu
ergeben.
7. Verbindung, ausgewählt aus der folgenden Formel:
worin Positionen 7, 8 Olefin sein können, wie gezeigt, oder Dihydro, Dihydroxy-
Hydroxyhalo-, Epoxy-, Dihalo-, Hydrohalo, Hydrohydroxy- oder CXY (X, Y = Halogen
oder Wasserstoff)-Addukte,
worin R¹, R² und R³ eine der folgenden Kombinationen sein können:
8. Verbindung, ausgewählt aus der folgenden Formel:
worin R¹, R² und x eine der folgenden
Kombinationen sein können.
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