DE2227223C3

DE2227223C3 - Neue Delta hoch 4/ Delta hoch 5-Dehydrocardenolide sowie Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2227223C3
Application number: DE19722227223
Authority: DE
Inventors: Johannes Dipl.-Chem. Dr.rer.nat 7806 Wittental; Satzinger Gerhard Dipl.-Chem. Dr.rer.nat 7809 Denzlingen; Herrmann Manfred Dr.med. vet 7803 Gundelfingen Hartenstein
Original assignee: Gödecke AG, 1000 Berlin
Filing date: 1972-06-05
Publication date: 1976-12-09

Description

R₁ O

OH

H) H,C"

H,C \]

(H)

OH

R, -O

OH

worin R₁ wie in Anspruch 1 definiert ist, mit äquivalenten oder überschüssigen Mengen eines nieder-Alkyl-Orthoesters einer Carbonsäure, deren Acylrest dem Rest Ac in der Bedeutung gemäß Anspruch 1 entspricht, in Gegenwart einer als Katalysator wirkenden Säure, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, umsetzt und gewünschtenfalls, sofern der Rest R₁ über geeignete Hydroxylgruppen verfügt, nachträglich ketalisiert und/oder alkyliert und/oder acyliert, oder — falls der Rest R₁ Acetatgruppen aufweist — diese nachträglich verseift.

as worin R₁ wie oben definiert ist, mit äquivalenten oder überschüssigen Mengen eines Orthoessigsäurealkylesters in Gegenwart einer als Katalysator wirkenden Säure, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, umsetzt und gewünschtenfalls, sofern der Rest R₁ über geeignete funktionelle Gruppen verfügt, nachträglich ketalisiert und/oder alkyliert und/oder acyliert, oder, falls der Rest R₁ Acetatgruppen aufweist, diese nachträglich verseift.
In weiterer Ausgestaltung der älteren DT-OS 21 54 649 wurde nun gefunden, daß sich das Verfahren auch auf die Umsetzung mit substituierten Orthoessigsäurotrialkylestern sowie mit höheren, gegebenenfalls substituierten Orthocarbonsäuretrialkylestern ausdehnen läßt und daß die dabei erhältlichen Δ*/Δ*-Ό<ί-hydrocardenolide ebenfalls eine gegenüber den entsprechenden 5,19-Dihydrocardenoliden erhöhte enterale Wirksamkeit aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind nun JM⁵-Dehydrocardenolide der allgemeinen Formel I

AcO H₁C
11,C

Gegenstand der älteren DT-OS 21 54 649 sind ^Κ\Δ '-Dehydrocardenolide der allgemeinen Formel I

O O
AcO H₁C" i

OH

R₁-O

OH

R. O

worin R₁ einen gegebenenfalls substituierten Rhamnose-, Cymarose- oder Digitoxoserest und Ac einen durch ein Halogenatom oder einen Methoxyrest substituierten Acetylrest oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Methoxyrest substituierten Acylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen, welches

dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II

IK)

H₁C

(Ml

OH

R₁-O

OH

worin Ri wie oben definiert ist, mit äquivalenten oder überschüssigen Mengen eines nieder-Alkyl-Orthoesters einer Carbonsäure, deren Acylrest dem Rest Ac in der Bedeutung gemäß Anspruch 1 entspricht, in Gegenwart einer als Katalysator wirkenden Säure, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, umsetzt und gewünschtenfalls — sofern der Rest R₁ über geeignete Hydroxylgruppen verfügt — Chlorpropionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, 2-Methylbuttersäure, Valeriansäure, isovaleriansäure.

Als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel

II kommen beispielsweise Cymarol, Acetylcymarol,

Propionylcymaroi, Diacetylhelveticosol, 4'-O-Methyl-, 4'-O-Acetylhelveticosol, Isopropyliden-, sek.-Butyliden-, Cyclopentyliden-, Cyclohexylidenhelveticosol, Triacetylconvallatoxol, Isopropyliden, sek.-Butyliden-, Cyclopentyliden-, Cyclohexylidenconvallatoxol, 4'-O-

Methyl-isopropylidenconvallatoxol, 4'-O-Äthyl-isopropylidenconvallatoxol, 4'-O-Acetyl- oder Propionylisopropylidenconvallatoxol in Frage.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Primärprodukte stellen Gemische von A*- und J⁵-Dehydrocardenoliden dar, in denen die ^-Isomeren überwiegen. Die Produkte können als solche verwendet oder durch Chromatografie und/oder fraktionierte Kristallisation in ihre Komponenten zerlegt werden.

Gegebenenfalls im Rest R, der allgemeinen Formel I ao vorhandene Acetoxygruppen lassen sich durch Behandeln mit Kaliumbicarbonat in wäßrigem Methanol oder mit Ammoniak in Alkohol selektiv verseifen. Andererseits können die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte, sofern sie über geeignete Hydroxyl-

yygpp efügt

nachträglich ketalisiert und/oder alkyliert und/oder as gruppen im Rest R₁ verfügen, gewünschtenfalls nachacyliert oder, falls der Rest R₁ Acetatgruppen aufweist, träglich in an sich bekannter Weise ketalisiert und/oder diese nachträglich verseift.

Zur Durchführung der Reaktion wird ein geeignetes 14/U9Tihddlidi i i alkyliert und/oder acyliert werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen

/,/_ en Lö weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf

sungsmittel wie beispielsweise Äther, Dioxan, Tetra- 30 und stellen daneben Zwischenprodukte für die Herhydrofuran oder Dimethylformamid, gelöst und mit stellung biologisch aktiver Steroide dar. Insbesondere einer äquivalenten oder überschüssigen Menge eines
idAlklOtht i Cb

g geeignetes

5/?,14/U9-Trihydroxycardenolid_in einem inerten Löittel wie beispielswi Äth Di T

nieder-Alkyl-Orthoesters einer Carbonsäure und katalytischen, für die Umsetzung ausreichenden Mengen einer starken Säure versetzt. Als saure Katalysatoren sind anorganische oder organische Säuren geeignet, wie beispielsweise ätherischer Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, 70°/_oige Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, oder Sulfonsäuren in Form von Ionenaustauscherharzen. Die Konzentration ist dabei so zu bemessen, daß eine Eliminierung der C-14-stäridigen Hydroxylgruppe und/oder eine Abspaltung eines gegebenenfalls vorhandenen säureempfindlichen Restes R₁, speziell eines 2'-Desoxyglykosylrestes, vermieden werden. Zweckmäßigerweise arbeitet man üben sie auf den Herzmuskel verschiedener Säugetierarten eine positiv-inotrope Wirkung aus und weisen eine gegenüber den entsprechenden 5/9,19-Dihydroxycardenoliden erhöhte enterale Wirksamkeit auf, so daß sie für die orale Therapie der Herzinsuffizienz geeignet sind.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellungsweise der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

A *jA ⁵-Anhydro-cymarol-19-O-propionat

Zu einer Lösung von 275 mg Cymarol in 9 ml 45 Dioxan gibt man 1 ml Orthopropionsäuretriäthylester bei einer Säurekonzentration von 0,1 bis 1 %, Vorzugs- und 25 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat. Man läßt weise bei 0,5 %. Insbesondere verwendet man p-Toluol- das Gemisch 60 Minuten bei Raumtemperatur stehen, sulfonsäure in einer Konzentration von 1 bis 10%, versetzt mit 10 ml 5^O/_Oiger wäßriger NaHCO₃-Lösung bezogen auf das eingesetzte Steroid. Die erfindungs- und extrahiert erschöpfend mit Chloroform. Nach gemäße Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 50 Trocknen (Na₂SO₄) und Eindampfen im Vakuum wird 0⁰C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches,
vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Bei
dieser Temperatur verläuft die Umsetzung gewöhnlich
innerhalb weniger Minuten nahezu quantitativ, wie

Verfolgung der

die dünnschichtchromatcgrafische Reaktion zeigt.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in üblicher Weise durch Neutralisation mit wäßriger Natriumbicarbonat- oder Natriumcarbonatlösung und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel. Die Verfahrensprodukte können entweder durch Chromatografie, beispielsweise in Silicagel oder Aluminiumoxid, und/oder direkte Kristallisation isoliert werden.

Als Trialkylorthocarbonsäureester kommen nieder-Alkyl-Orthoesterderivate beispielsweise der folgenden Carbonsäuren in Betracht: Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Chlor-, Cyan-, Carbäthoxyessigsäure, Propionsäure, Acetoxymilchsäure, Methoxy-, Äthoxy-, der Rückstand an Silicagel chromatografiert. Eluieren mit Chloroform ergibt 310 mg DC-einheitliches Produkt, das sich aus Methylenchlorid/Isopropyläther kristallisieren läßt.

Fp. 173 bis 175⁰C.

λ,ηαχ (MeOH) 215 nm (14 800), IR (KBr) inter alia 1768/1738, 1630, 1190, 108S cm-¹.

Analyse für C₃₃H₄₈O₈:

Berechnet .... C 67,33, H 8,21, O 24,46%; gefunden .... C 67,26, H 8,38, 0 24,50%.

Beispiel 2 zlV^-Anhydro-cymarol-^-O-methoxyacetat

Die Umsetzung von 275 mg Cymarol mit 1 ml Orthomethoxyessigsäuretrimethylester und 20 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 9 ml Dioxan und Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wie im vor-

stehenden Beispiel liefern 290 mg farblosen Schaum, der aus Benzol/Hexan gefällt wird.

Fp. 100 bis 101⁰C.

)._max (MeOH) 210 nm (16 000), IR (KBr) inter aha 1775/1738, 1620, 1085 cm"¹.

Analyse für C₃₃H₄₈O₁₀:
Berechnet .... C 65,55, H 8,00, O 26,46%; gefunden .... C 65,34, H 7,78, O 26,85%.

10

Beispiel 3

4'-O-Methoxyacetyl-zJ*/J⁵-anhydro-cymarol-19-O-propionat

320 mg Anhydro-cymarol-19-O-propionat werden in 3 ml Pyridin gelöst und bei O⁰C mit 0,1 ml Methoxy- »5 acetylchlorid versetzt. Man läßt 60 Minuten bei 0^cC stehen, gießt dann in Eiswasser und extrahiert mit Chloroform. Die vereinigten Extrakte werden mit 5°/_oiger wäßriger NaHCO₃-Lösung und danach mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen wird der erhaltene Rückstand an Aluminiumoxid Chromatographien. Umfallen aus Benzol/Hexan liefert 255 mg amorphes, DC-einheitliches Pulver.

Fp. 68 bis 71°C.

IR (KBr) inter alia 1775/1738,1622,1197,1095 cm'¹.

Analyse für C₃₁H₅₂O₁₁:

Berechnet .... C 65,44, H 7,93, O 26,64%; gefunden

C 65,36, H 7,98,

26,58%.

30

Beispiel 4

4'-O-Methyl-/l⁴/zJ⁵-anhydro-helveticosol-

19-O-propionat

Zur Lösung von 503 mg 4'-O-Methyl-helveticosol in 9 ml Dioxan fügt man 1 ml Orthopropionsäuretriäthylester und 30 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und läßt 45 Minuten bei Raumtemperatur reagieren. Aufarbeitung, wie im Beispiel 1 beschrieben, liefert 290 mg DC-einheitliches Produkt, das aus Mcthylenchlorid mit Isopropyläther gefällt wird.

Fp. 98 bis 103⁰C.

IR (KBr) inter alia 1780/1738,1625,1190,1098 cm"¹.

Analyse für C₃₃H₄₈O₉:
Berechnet .... C 67,33, H 8,21, O 24,46%; gefunden .... C 67,20, H 8,11, O 24,83%.

Beispiel 5 /JVzl^s-Anhydro-cymarol-19-O-butyrat

Analog Beispiel 1 werden 550 mg Cymarol mit Orthobuttersäuretrimethylester umgesetzt. Man erhält nach entsprechender Aufarbeitung 500 mg DC-einheitliches Produkt als weißen Schaum.

Fp. 70 bis 90^cC.

IR (KBr) inter alia 1778/1735,1620,1190,1088 cm-¹.

Analyse für C₃₄H₅₀O₉ · V₂ H₂O:

Berechnet .... C 66,75, H 8,40, O 24,85%; gefunden .... C 66,52, H 8,37, O 25,11%.

B e i s ρ i e 1 6

.l'^'-O-Cyclohexyliden-.dy^-anhydro-lielveticosol-19-O-methoxyacetat

3CO mg S'^'-O-Cyclohexyliden-helveticosol in 9 ml Dioxan werden unter Rühren mit 0,6 ml Orthomethoxyessigsäuretrimethylester und 30 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Man läßt das Reakticnsgcmisch 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren, neutralisiert mit 5°/oig^er wäßriger NaHCO₃-Lösung und extrahiert erschöpfend mit Chloroform. Nach Trocknen und Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand an Silicagel Chromatographien. Eluieren . mit Chloroform-Methanol (99,5:0,5, v/v) liefert 252 mg Produkt als weißen Schaum, der aus Chloroform/Äther kristallisiert.

Fp. 90 bis 100⁰C.

?.L· (MeOH) 215 nm (14 400).

IR (KBr) inter alia 1775/1738,1620,1190,1123 cm-.

Analyse für C₃₈H₅₄O₁₀:
Berechnet .... C 68,03, H 8,11, 023,85%; gefunden .... C 68,30, H 7,86, 0 23,86%.

Beispiel 7

S'^'-O-Cyclohexyliden-JV^-anhydro-helveticosol-19-O-propionat

300 mg 3',4'-O-Cyclohexyliden-helveticosol in 9 ml Dioxan werden mit 1 ml Orthopropionsäuretriäthylester und 30 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wie im vorgehenden Beispiel umgesetzt. Übliche Aufarbeitung und Chromatographie an Silicagel liefern 320 mg Produkt, das aus Äther/Hexan gefällt wird.

Fp. 90 bis 95°C.

IR(KBr) inter alia 1778/1743,1620,1185,1090 cm-.

Analyse für C₃₈H₅₄O₉:
Berechnet .... C 69,69, H 8,31, 0 21,98%; gefunden .... C 69,51, H 8,17, 0 22,25%.

Beispiel 8 J«/J*-Anhydro-hclveticosol-19-O-methoxyacetat

Ein Gemisch von 500 mg 3',4'-O-Diacetyl-helveticosol, 1 ml OrthomethoxyeGsigsäuretrimethylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 10 ml Dioxan wird wie in den vorstehenden Beispielen umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 452 mg 3',4'-0-Diacetyl-ZlV^-anhydro-helveticosol-^-O-methoxyacetat als farblosen Schaum, der in 10 ml Methanol gelöst und mit 5 ml gesättigter methanoHscher Ammoniaklösung versetzt wird. Nach 18stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Silicagel Chromatographien. Eluieren mit Chloroform/Methanol (95:5, v/v) ergibt 317 mg Produkt als farblosen Schaum, der aus Chloroform/Methanol/Äther kristallisiert.

Fp. 118 bis 126⁰C.

λ_ηαχ (MeOH) 215 nm (16 700).

IR(KBr) inter alia 1775/1730,1620,1182,1070 cm-¹.

Analyse für C₃₂H₄₆O₁₀ · 1 H₂O:
Berechnet .... C 63,13, H 7,95, 0 28,92%; gefunden .... C 63,26, H 7,74, O 28,85%.

Beispiel 9 2',3'-0-Isopropyliden-/l⁴/^^B-^anhydro-convallatoxol-

19-O-propionat

Zur Lösung von 629 mg 2',3'-O-Isopropylidenconvallatoxol in 18 ml Dioxan gibt man 2 ml Orthopropionsäuretriäthylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat. Man läßt das Gemisch 90 Minuten bei Raumtemperatur stehen und arbeitet dann auf, wie im Beispiel 1 beschrieben. Nach Chromatographie an Silicagel und Kristallisation aus Äther erhält man 387 mg farbloses kristallines Produkt.

Fp. 183 bis 184°C.

Imax (MeOH) 215 nm (16 700).

IR (KBr) inter alia 1775/1738, 1620, 1381, 1370, ί190, 1123 cm-¹.

^alyse für C₃₅H₅₀O₁₀:
Berechnet .... C 66,64, H 7,99, O 25,37%;
gefunden .... C 66,83, H 8,00, O 25,24%.

Beispiel 10

2',3'-0-lsopropyliden-.d⁴/^l⁵-anhydroconvallatoxol-19-O-methoxyacetat

In Analogie zu Beispiel 9 werden 608 mg 2',3'-O-Isopropylidenconvallatoxol mit 1 ml Orthomethoxyessigsäuretrimethylester umgesetzt. Man erhält nach entsprechender Aufarbeitung und Kristallisation aus Äther 478 mg Produkt.

Fp. 193 bis 195°C.

λη,«_χ (MeOH) 217 nm (13 700).

IR (KBr) inter alia 1778/1738, 1630, 1381, 1372, 1190, 1075 cm-¹.

Analyse für C₃₅H₅₀O_n:
Berechnet .... C 65,00, H 7,79, O 27,21 %;
gefunden .... C 64,85, H 7,87, O 27,34%.

Beispiel 11
^//l'-Anhydro-convallatoxol-^-O-methoxyacetat

1,51g 2',3',4'-O-Triacetylconvallatoxol in 18 ml Dioxan werden mit 5 ml Orthomethoxyessigsäuretrimethylester und 110 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Man läßt das Gemisch 90 Minuten bei Raumtemperatur stehen und arbeitet dann, wie im Beispiel 1 beschrieben, auf. Man erhält nach Chromatographie an Silicagel 910 mg Produkt, das in Analogie zu Beispiel 8, in 20 ml Methanol mit 10 ml gesättigter methanolischer Ammoniaklösung versetzt wird.

Nach 18stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum eingedampft und das Produkt chromatographisch gereinigt. Man erhält 660 mg DC-einheitliches Produkt, das nach Fällen aus Methanol mit Äther/Hexan ein weißes, amorphes Pulver ergibt.

Fp. 119 bis 122⁼C.

IR (KBr) inter alia 1772/1730,1615,1190,1045 cm"¹.

Analyse für C_3!iH₁₆O_n · V₂ H₂O:
Berechnet .... C 62,43, H 7,69, O 29,88%;
gefunden .... C 62,49, H 7,60, O 29,82%.

Beispiel 12

2',3'-O-Isopropyliden-<d⁴/^^s-anhydroconvallatoxol-19-O-butyrat

In Analogie zu Beispiel 9 werden 593 mg 2',3'-O-Isopropylidenconvallatoxol mit 2 ml Orthobutlersäuretrimethylester umgesetzt. Nach entsprechender Aufarbeitung kristallisieren aus Äther 288 mg DC-einheitliches Produkt.

Fp. 219 bis 223⁰C.

IR (KBr) inter alia 1775/1738, 1625, 1381, 1371, 1190, 1075 cm-¹.

Beispiel 13

2'.3'-0-Cyclohexyliden-zl⁴/^1⁵-anhydroconvallatoxol-19-O-methoxyacetat

In Analogie zu Beispiel 9 werden 941 mg 2',3'-O-Cyclohexylidenconvallatoxol mit 3 ml Orthomethoxyessigsäuretrimethylester in 25 ml Dioxan umgesetzt. Entsprechende Aufarbeitung und Kristallisation aus Äther liefern 282 mg DC-einheitliches Produkt, ίο Fp. 211 bis 223°C.

IR (KBr) inter alia 1775/1742,1620,1192,1125 cm-¹.

Analyse für C₃₈H₅₁₁O₁₁:

Berechnet .... C 66,26, H 8,19, 0 25,55%; _IS gefunden .... C 66,55, H 7,99, O 25,53%.

Beispiel 14

2',3'-O-sek. Butyliden-z3⁴/zl⁵-anhydroconvallatoxol-19-0-propionat

ao Analog zu der in Beispiel 9 beschriebenen Arbeitsweise werden 427 mg 2',3'-O-sek. Butyliden-convallatoxol mit 1,5 ml Orthopropionsäuretriäthylester in 15 ml Dioxan umgesetzt. Man erhält 350 mg DC-einheitliches Produkt als weißen Schaum, der sich *5 aus Äther kristallisieren läßt.
Fp. 178/179 und 186/187³C.
IR (KBr) inter alia 1779/1743,1620,1190,1077 cm"¹.

Analyse für C₃₈H₅₂O₁₀:

Berechnet .... C 67,06, H 8,13, O 24,81 %; gefunden .... C 66,76, H 8,19, O 25,07%.

Beispiel 15 <d⁴/^l⁶-Anhydro-cymarol-19-chloracetat

In Analogie zur Arbeitsweise des Beispiels 1 erhält man aus 550 mg Cymarol durch Umsetzung mit Orthochloressigsäuretrimethylesler nach Chromatographie an Silicagel 430 mg Rohprodukt, das aus Benzol mit Hexan gefällt wird.

Fp. 90 bis 100⁰C.

IR (KBr) inter alia 1775/1740, 1620, 1190, 1085, 1000 cm-¹.

Analyse für C₃₈H₄₅ClO₉:

Berechnet .... C 63,09, H 7,45, Cl 5,82, O 23,63%; gefunden .... C 62,76, H 7,45,Cl 5,92,0 23,88%.

Analyse für
Berechnet
gefunden

₂i₀

C 67,05, H 8,13, O 24,82%;

C 67,07, H 7,75, O 24,66%.

Beispiel 16 ^l⁴/zl⁵-Anhydro-cymarol-19-valerat

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von Cymarol mit Orthovaleriansäuretriäthylester Anhydro-cymarol-19-valerat als amorphes Pulver vom Fp. 80 bis 82°C.

IR (KBr) inter alia 1780/1730, 1620, 1190, 1165 1085, 1000 cm-¹.

Analyse für C₃₅H₅₂O, · V₄ H₂O:
Berechnet .... C 67,66, H 8,52, O 23,82%; gefunden .... C 67,74, H 8,32, 0 24,06%.

Beispiel 17

Δ */Δ ^s-Anhydro-cymarol-19-/?-methoxypropionat

Durch Umsetzung von 550 mg Cymarol mit /3-Metr oxy-Orthopropionsäuretrimethylester erhält man i analoger Weise Anhydro-cymarol-19/3-methoxy propionat, das sich aus Aceton/Diisopropyl-äther/He xan als Ätherat kristallisieren läßt. Fp. 93 bis 95°C.

609 650/Z

IR (KBr) inter alia 1780/1735, 1620, 1195, 1165, 1088, 1005 cm-¹.

Analyse für C₃₄H₅₀O₁₀ · /C₄H₁₁O:
Berechnet .... C 66,65, H 8,95, 0 24,40%;
gefunden .... C 66,76, H 8,89, O 24,47%.

Beispiel 18

ß'-O-Methoxyacetyl-zlV^'-Anhydro-helveticosol-19-met hoxyacetat

550 mg Helveticosol werden in 10 ml Dioxan gelöst und mit 1 ml Orthomethoxyessigsäuretrimethylester sowie 50 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat umgesetzt. Man läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren, neutralisiert mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Chloroform. Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels in Vakuum liefert einen öligen Rückstand, der in 10 ml Methanol und 10 ml 10%iger wäßriger Essigsäure aufgenommen wird. Man läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren und arbeitet dann wie oben auf. Chromatgraphie des Rückstandes an Silicagel und Verreiben mit Hexan liefern 398 mg amorphes Produkt mit Sinterpunkt von etwa 85°C.

IR (KBr) inter alia 1780/1740, 1620, 1190, 1125, 1023 cm-¹.

Analyse für C₃₅H₅₀O₁₂:

Berechnet .... C 63,43, H 7,60, O 28,97%;
gefunden .... C 63,64, H 7,74, O 28,62%.

Beispiel 19
zd⁴/Zl^s-Anhydro-helveticosol-19-butyrat

555 mg 3',4'-O-Diacetyl-helveticosoI werden in Analogie zu Beispiel 8 mit Orthobuttersäuretrimethylester umgesetzt. Man erhält praktisch quantitativ 3',4'-O-Diacetyl-anhydro-helveticosol-19-butyrat, das in 100 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol 18 Stunden bei 0°C stehengelassen wird. Nach Eindampfen im Vakuum und chromatographischer Reinigung an Silicagel gewinnt man 491 mg Produkt als farblosen Schaum.

Sinterpunkt etwa 95 ⁰C.

IR (KBr) inter alia 1780/1735, 1620, 1205, 1170, 1075, 1010 cm-¹.

Analyse für C₃₃H₄₈O₈ · V₂ H₂O:

Berechnet .... C 66,31, H 8,26, O 25,42%;
gefunden .... C 66,26, H 8,07, O 25,15%.

Beispiel 20
-d*/^^s-Anhydro-helveticosol-19-propionat

555 mg 3',4'-0-Diacetyl-helveticosol werden in Analogie zu Beispiel 8 mit Orthopropionsäuretrimethylester umgesetzt. Dss erhaltene 3,4'-O-Diacetyl-anhydro-helveticosol-19-propionat wird wie im Beispiel 19 durch Behandeln mit methanolischem Ammoniak desacetyliert. Chromatographische Reinigung am Silicagel liefert 481 mg amorphes Produkt.

Sinterpunkt: 107⁰C.

IR (KBr) inter alia 1780/1735, 1620, 1190, 1165, 1073, 1010 cm-¹.

Analyse für C₃₂H₄₆O₉ · H₂O:

Berechnet .... C 64,85, H 8,16, O 26,99%;
gefunden .... C 64,62, H 8,18, 0 27,40%.

Beispiel 21

3'-0-Acetyl-zlV^⁵-anhydro-helveticosol-19-propionat

835 mg nach Beispiels 20 hergestelltes Anhydrohelveticr3ol-19-propionat werden in 5 ml Dioxan gelöst und mit 5 ml Orthoessigsäuretriäthylester und 80 mg p-Toluol-sulfonsäure-monohydrat versetzt. Man läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren, neutralisiert mit Bicarbonatlösung und extrahiert mit Chloroform. Der in üblicher Weise erhaltene ölige Extraktionsrückstand wird mit Methanol-10%iger wäßriger Essigsäure (1: 1) versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren gelassen. Übliche Aufarbeitung und chromatographische Reinigung liefern 698 mg ao amorphes Produkt.

Sinterpunkt: etwa 110°C.

IR (KBr )inter alia 1780/1730, 1620, 1245, 1200, 1165, 1080, 1015 cm-¹.

Analyse für C₃₄H₄₈O₁₀:

Berechnet .... C 66,21, H 7,84, O 25,94%;
gefunden .... C 66,07, H 7,83, O 25,81 %.

Beispiel 22

3'-O-Propionyl-zl⁴/zl⁵-anhydro-helveticosol-

19-propionat

550 mg Anhydro-helveticosol-19-propionat werden in Beispiel 21 analoger Weise mit Orthopropionsäuretriäthylester umgesetzt. Mm erhält nach chromatographischer Reinigung an Silicagel 358 mg der Titelverbindung als amorphes Pulver vom Sinterpunkt 100 bis 106° C.

IR (KBr) inier alia 1780/1730, 1620, 1190, 1165. 1080, 1020 cm-¹.

Analyse für C₃₅H₅₀O₁₀ · V₂ H₂O:

Berechnet .... C 65,71, H 8,03, O 26,26%;
gefunden .... C 65,96, H 7,81, O 26,33%.

♦5 Beispiel 23

2',3'-O-sek. Butyliden-Zi⁴/^⁵-anhydroconvallatoxol-19-methoxyacetat

855 mg 2',3'-O-sek.-Butyliden-convallatoxol werden

in Analogie zu Beispiel 9 mit Orthomethoxyessig-

säuretrimethylester umgesetzt. Übliche Aufarbeitung

und Chromatographie an Silicagel liefern 670 mg

Titelverbindung als farblosen Schaum, der aus

Pyridin/Äther/Hexan zur Kristallisation gebracht

wird.

Fp. 193 bis 195⁰C.

IR (KBr) inter alia 1780/1740, 1620, 1193, 1130, 1078, 1000 cm-¹.

Analyse für C₃₈H₅₂O₁₁:

Berechnet .... C 65,44, H 7,93, 0 26,64%;
gefunden .... C 65,88, H 7,72, O 26,24%.

Claims

Patentansprüche:

1. Als neue Verbindungen 4*/4⁸-Dehydrojardenolide der allgemeinen Formel I

AcO H,C

H,C

worin R₁ einen gegebenenfalls substituierten Tetrahydropyranosyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Glykosylrest darstellt, Ac den Acetylrest bedeutet und die gestrichelte Linie entweder eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 4 und 5 oder 5 und 6 markieren soll.

Gegenstand der älteren DT-OS 21 54 649 ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Dehydrocardenolide der angegebenen Formel, bei welchem man Verbindüngen der allgemeinen Formel

•\

U)

OH

R₁-O

HO H₄C
H₂C

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II

OH