DE69203797T2 - Amidino-Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel. - Google Patents

Amidino-Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel.

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DE69203797T2
DE69203797T2 DE69203797T DE69203797T DE69203797T2 DE 69203797 T2 DE69203797 T2 DE 69203797T2 DE 69203797 T DE69203797 T DE 69203797T DE 69203797 T DE69203797 T DE 69203797T DE 69203797 T2 DE69203797 T2 DE 69203797T2
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Description

  • Die Erfindung betrifft die hier definierten Amidinophenoxyalkoxyphenylderivate und Thioanaloga, die insbesondere als selektive Leukotrien-B&sub4;-(LTB&sub4;)-Rezeptorantagonisten verwendbar sind, Verfahren zur deren Herstellung, diese Verbindungen umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen, und ein Verfahren zum Entgegenwirken von LTB-4 und zur Behandlung von Zuständen oder Syndromen bei Säugern, die für LTB-4-Antagonismus empfänglich sind, unter Verwendung der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen.
  • EP-A-150 118 offenbart die strukturell abweichenden Mono-(Carboxamide, Thiocarboxamide, Carboxamidine) der Formel I darin, wobei die Amide von Aminosäuren abgeleitet sind und worin der zweite Benzolring die Acylgruppe -C(=O)-R&sub4; trägt worin R&sub4; Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy darstellt. Die in EP-A-150 118 erwähnten Verbindungen werden als Antagonisten von Leukotrienen B&sub4;, C&sub4;, D&sub4; und E&sub4; angegeben. Des weiteren gibt es dort keinen Hinweis auf eine Wirkung auf Interleukinaktivität.
  • Leukotrien B&sub4; (LTB&sub4;) ist ein bedeutender Entzündungsmediator, der ein starkes chemotaktisches Mittel und ein Aktivator von polymorphkernigen Leukozyten (PMN) und Monozyten ist. Es moduliert die Erzeugung und Wirkungen anderer bedeutender Entzündungsmediatoren, beispielsweise Interleukin-1 und Gamma-Interferon. LTB&sub4; ist in die Pathogenese zahlreicher entzündlicher Erkrankungen verwickelt, wie rheumatische Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, durch nichtsteroide entzündungshemmende Arzneimittel ausgelöste Gastropathie, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (ARDS), Herzinfarkt, Heuschnupfen, durch Hämodialyse hervorgerufener Mangel an neutrophilen Leukozyten im Blut und Spätphasenasthma.
  • Es besteht auf dem Fachgebiet ein starker Bedarf an der Entwicklung von wirksamen Antagonisten von LTB&sub4; auf menschlichen PMN, insbesondere jenen, die oral wirksam sind.
  • Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutende LTB&sub4;-antagonistische Aktivität auf menschliche PMN ausüben und oral wirksam sind.
  • Die Erfindung betrifft Amidinophenoxyalkoxyphenylderivate und Thioanaloga der Formel
  • und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin:
  • R&sub1; Amino darstellt, das mono- oder disubstituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einem araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einem aromatischen Rest und einem cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder Amino ist, das disubstituiert ist mit einem zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest;
  • R&sub2; Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt oder Hydroxy ist, das mit einem aliphatischen Alkohol, araliphatischen Alkohol oder aromatischen Alkohol verethert ist oder das mit einer aliphatischen oder araliphatischen Carbonsäure verestert ist;
  • R&sub3; Wasserstoff oder einen Acylrest darstellt, der von einer organischen Kohlensäure, einer organischen Carbonsäure, einer Sulfonsäure oder einer Carbaminsäure abgeleitet ist;
  • X&sub1; und X&sub3; unabhängig voneinander Sauerstoff (-O-) oder Schwefel (-S-) darstellen; und
  • X&sub2; einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der durch einen aromatischen Rest unterbrochen sein kann;
  • wobei die Phenylringe der Formel I unabhängig voneinander weiterhin substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, Hydroxy und Hydroxy, das mit einem aliphatischen Alkohol verethert ist oder mit einer aliphatischen oder araliphatischen Carbonsäure verestert ist;
  • wobei Aryl in den vorstehenden Definitionen unabhängig voneinander zusätzlich substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, Hydroxy und Hydroxy, das mit einem aliphatischen Alkohol verethert ist oder mit einer aliphatischen oder araliphatischen Carbonsäure verestert ist;
  • wobei ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit einem aliphatischen Rest substituiert sein kann; die insbesondere verwendbar sind als selektive LTB-4-Antagonisten, Verfahren zur Herstellung davon, pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend die Verbindungen und ein Verfahren zum Entgegenwirken von LTB-4 und zur Behandlung von Erkrankungen bei Säugern, die empfänglich für LTB-4-Antagonisten sind unter Verwendung von Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, umfassend die erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Da die erfindungsgemäßen Verbindungen ein basisches Zentrum besitzen, können sie somit Säureadditionssalze bilden, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze. Diese werden beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, beispielsweise Schwefelsäure, einer Phosphor- oder Halogenwasserstoffsäure, oder mit organischen Carbonsäuren, wie (C&sub1;-C&sub4;-)-Alkancarbonsäuren, die beispielsweise unsubstituiert oder mit Halogen substituiert sind, beispielsweise Essigsäure, wie gesättigte oder ungesättigte Dicarbonsäuren, beispielsweise Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Phthal- oder Terephthalsäure, wie Hydroxycarbonsäuren, beispielsweise Ascorbin-, Glycol-, Milch-, Äpfel-, Wein- oder Zitronensäure, wie Aminosäuren, beispielsweise Asparagin- oder Glutaminsäure, Benzoesäure oder mit organischen Sulfonsäuren, wie (C&sub1;-C&sub4;-)-Alkan- oder Arylsulfonsäuren, die unsubstituiert oder substituiert sind, beispielsweise, mit Halogen, beispielsweise Methan- oder Toluolsulfonsäure, gebildet. Bevorzugt sind Salze, die mit Salzsäure, Methansulfonsäure und Maleinsäure gebildet werden.
  • Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist beispielsweise Niederalkyl, Niederalkenyl und sekundäres Niederalkinyl.
  • Ein araliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl und sekundäres Phenylniederalkenyl und Phenylniederalkinyl.
  • Ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist beispielsweise Cycloalkyl und sekundäres Cycloalkenyl, das unsubstituiert oder mono- oder polysubstituiert ist, beispielsweise mit Niederalkyl disubstituiert ist.
  • Ein aromatischer Rest ist beispielsweise unsubstituiert oder substituiert, wie monosubstituiert, beispielsweise, disubstituiert oder in zweiter Linie trisubstituiert, carbocyclisches Aryl, wie Phenyl, Naphthyl, Indanyl oder Fluorenyl. Amino, das mit einem aromatischen Rest substituiert ist, ist vorzugsweise Amino, das mit entsprechendem Phenyl oder in zweiter Linie mit Naphthyl monosubstituiert ist.
  • Ein zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist beispielsweise Niederalkylen.
  • Ein zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, der durch einen aromatischen Rest unterbrochen ist, ist beispielsweise Niederalkylenphenylenniederalkylen oder Niederalkylennaphthylenniederalkylen.
  • Ein aliphatischer Alkohol ist beispielsweise ein Niederalkanol oder Niederalkenol und ein araliphatischer Alkohol ist beispielsweise ein Phenylniederalkanol.
  • Ein aromatischer Alkohol ist beispielsweise ein Phenol, das unsubstituiert ist oder zusätzlich substituiert ist, wie monosubstituiert, beispielsweise disubstituiert oder in zweiter Linie trisubstituiert.
  • Hydroxy, das durch einen aliphatischen oder araliphatischen Alkohol verethert ist, ist beispielsweise Niederalkoxy oder Niederalkenyloxy und Phenylniederalkoxy.
  • Eine aliphatische Carbonsäure ist beispielsweise eine Niederalkan- oder Niederalkensäure und eine araliphatische Carbonsäure ist beispielsweise eine Phenylniederalkansäure.
  • Hydroxy, das mit einer aliphatischen oder araliphatischen Carbonsäure verestert ist, ist beispielsweise Niederalkanoyloxy, sekundäres Niederalkenoyloxy oder ist Phenylniederalkanoyloxy.
  • Ein Acylrest, der von einer organischen Carbonsäure abgeleitet ist, ist beispielsweise Niederalkanoyl, Phenylniederalkanoyl oder unsubstituiert oder substituiert Aroyl, wie Benzoyl, Naphthoyl, Indanoyl oder Fluorenoyl, oder Heteroaroyl, wie Pyridylcarbonyl, Thienylcarbonyl, Pyrrolylcarbonyl, Furanylcarbonyl und Imidazolylcarbonyl.
  • Ein Acylrest, der von einer organischen Carbonsäure abgeleitet ist, ist beispielsweise Alkoxycarbonyl oder Alkenyloxycarbonyl, die in jedem Fall unsubstituiert oder substituiert sind mit einem aromatischen Rest oder ist Cycloalkoxycarbonyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit Niederalkyl.
  • Ein Acylrest, der von einer Sulfonsäure abgeleitet ist, ist beispielsweise Alkansulfonyl, Arylalkansulfonyl, Cycloalkansulfonyl oder Arylsulfonyl.
  • Ein Acylrest, der von einer Carbaminsäure abgeleitet ist, ist beispielsweise Aminocarbonyl, das mit Alkyl, Arylalkyl oder Aryl substituiert ist.
  • Ein aromatischer Rest ist beispielsweise, unsubstituiert oder substituiert, wie monosubstituiert oder polysubstituiert, beispielsweise disubstituiert oder in zweiter Linie trisubstituiert, carbocyclisches Aryl, wie Phenyl, Naphthyl, Indanyl oder Fluorenyl, oder heterocyclisches Aryl, wie Pyridyl, Thienyl, Pyrrolyl, Furanyl und Imidazolyl. Die Phenylringe der Formeln I und IA sowie aromatische Reste, vorstehend und nachstehend erläutert, sind im allgemeinen unsubstituiert oder zusätzlich substituiert, wie monosubstituiert oder polysubstituiert, beispielsweise disubstituiert oder in zweiter Linie trisubstituiert, insbesondere, beispielsweise mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkenoyloxy und Phenylniederalkanoyloxy. Vorzugsweise weisen die Phenylringe der Formel I und IA keinen zusätzlichen Substituenten auf.
  • Bevorzugte Stellungen der nachstehenden Strukturelemente in dem entsprechenden Phenylring in Formel I sind: Stellungen 4 (para) oder 5 (meta) für -CO-R&sub1;, Stellung 2 (ortho) für R&sub2; und Stellung 4 (para) für -C(=NH)-NH-R&sub3;. Der Substituent R&sub3; kann an jedem der Stickstoffatome der -C(=NH)NH&sub2;-Gruppe angeordnet sein.
  • Die allgemeinen Definitionen, die vorstehend und nachstehend verwendet werden, haben, falls nicht im einzelnen angegeben, die nachstehenden Bedeutungen:
  • Der Ausdruck "Nieder" bedeutet, daß entsprechende Gruppen und Verbindungen in jedem Fall, insbesondere nicht mehr als 7, vorzugsweise nicht mehr als 4, Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Halogen ist insbesondere Fluor, Chlor oder Brom und schließt des weiteren Jod ein.
  • Niederalkyl ist insbesondere C&sub1;-C&sub7;-Alkyl und ist beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl und schließt des weiteren entsprechende Pentyl-, Hexyl-und Heptylreste ein. C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist bevorzugt.
  • Niederalkenyl ist insbesondere C&sub3;-C&sub7;-Alkenyl und ist beispielsweise 2-Propenyl oder 1-, 2- oder 3-Butenyl. C&sub3;-C&sub5;- Alkenyl ist bevorzugt.
  • Niederalkinyl ist insbesondere C&sub3;-C&sub7;-Alkinyl und ist vorzugsweise Propargyl.
  • Phenylniederalkyl ist insbesondere Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl und ist vorzugsweise Benzyl, 1- und 2-Phenethyl, während Phenylniederalkenyl und Phenylniederalkinyl insbesondere Phenyl- C&sub2;-C&sub5;-alkenyl und -alkinyl, insbesondere 2-Phenylvinyl, 3- Phenylallyl und 3-Phenylpropargyl, sind.
  • Cycloalkyl ist insbesondere C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl und ist beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Cyclopentyl und Cyclohexyl sind bevorzugt.
  • Cycloalkenyl ist insbesondere C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkenyl und ist vorzugsweise Cyclopent-2- oder -3-enyl oder Cyclohex-2- und -3-en-yl.
  • Niederalkylen, beispielsweise in Amino, das mit Niederalkylen disubstituiert ist, ist insbesondere C&sub2;-C&sub6;-Alkylen und beispielsweise Butylen, Pentylen oder 2,6-Butylen. Bevorzugt ist C&sub4;-C&sub5;-Alkylen, ganz besonders Pentylen.
  • Niederalkylen X&sub2; ist insbesondere C&sub2;-C&sub8;-Alkylen, vorzugsweise geradkettig und ist beispielsweise Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen, Heptylen und auch Octylen. C&sub4;-C&sub7;-Alkylen ist bevorzugt ganz besonders Pentylen und auch Butylen, Hexylen oder Heptylen.
  • Niederalkylen, das durch einen Phenylrest (X&sub2;) unterbrochen ist, ist insbesondere Niederalkylenphenylenniederalkylen oder Niederalkylennaphthylenniederalkylen, wie C&sub2;-C&sub4;- Alkylenphenylen-C&sub2;-C&sub4;-alkylen oder C&sub2;-C&sub4;-Alkylennaphthylen- C&sub2;-C&sub4;-alkylen, vorzugsweise geradkettig und ist beispielsweise Methylenphenylenmethylen, 1,2-Ethylenphenylen-1,2-ethylen, wie 1,2-Ethylen-1,4-phenylen-1,2-ethylen, 1,3-Propylenphenylen-1,3-propylen, wie 1,3-Propylen-1,4-phenylen-1,3-propylen oder Butylenphenylenbutylenreste, auch ein entsprechender 1,2-Ethylennaphthylen-1,2-ethylenrest. C&sub2;-C&sub4;-Alkylenphenylen-C&sub2;-C&sub4;-alkylen oder C&sub2;-C&sub3;-Alkylennaphthylen-C&sub2;-C&sub3;-alkylen ist bevorzugt ganz besonders 1,2-Ethylen-1,4-phenylen- 1,2-ethylen.
  • Niederalkoxy ist insbesondere C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy und ist beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Tsopropyloxy, n- Butyloxy, Isobutyloxy, sec-Butyloxy, tert-Butyloxy und schließt des weiteren Pentyloxy-, Hexyloxy-und Heptyloxyreste ein. C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy ist bevorzugt.
  • Niederalkenyloxy ist insbesondere C&sub3;-C&sub7;-Alkenyloxy und ist beispielsweise Allyloxy oder But-2-en- oder But-3- enyloxy. C&sub3;-C&sub5;-Alkenyloxy ist bevorzugt.
  • Phenylniederalkoxy ist insbesondere Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, wie Benzyloxy, 1- oder 2-Phenylethoxy oder 1-, 2- oder 3-Phenylpropyloxy.
  • Niederalkanoyloxy ist insbesondere C&sub2;-C&sub8;-Alkanoyloxy, insbesondere C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyloxy, wie Acetyloxy, Propionyloxy oder Pivaloyloxy.
  • Niederalkenoyloxy ist insbesondere C&sub3;-C&sub8;-Alkenoyloxy, insbesondere C&sub3;-C&sub5;-Alkenoyloxy, wie Propenoyloxy.
  • Phenylniederalkanoyloxy ist insbesondere Phenyl-C&sub2;- C&sub8;-alkanoyloxy, insbesondere Phenyl-C&sub2;-C&sub5;-alkanoyloxy, wie Phenylacetyloxy, Phenylpropionyloxy oder Phenylpivaloyloxy.
  • Alkoxycarbonyl ist insbesondere C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkoxycarbonyl und ist beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Pivaloyloxy- oder Octyloxycarbonyl. C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl ist bevorzugt.
  • Alkenyloxycarbonyl ist insbesondere C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Alkenyloxycarbonyl, beispielsweise Allyloxycarbonyl. Bevorzugt ist C&sub3;-C&sub5;-Alkenyloxycarbonyl.
  • Cycloalkyloxycarbonyl ist insbesondere C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkoxycarbonyl, bevorzugt ist Cyclopentyloxycarbonyl oder Cyclohexyloxycarbonyl.
  • Alkansulfonyl ist insbesondere C&sub1;-C&sub7;-Alkansulfonyl und ist beispielsweise Methan-, Ethan-, n-Propan- oder Isopropansulfonyl. C&sub1;-C&sub4;-Alkansulfonyl ist bevorzugt.
  • Arylalkansulfonyl ist insbesondere Phenyl-C&sub1;-C&sub7;-alkansulfonyl, beispielsweise Benzyl- oder 1- oder 2-Phenylethansulfonyl. Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkansulfonyl ist bevorzugt.
  • Cycloalkansulfonyl ist insbesondere C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkansulfonyl, bevorzugt ist Cyclopentansulfonyl oder Cyclohexansulfonyl.
  • Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl.
  • Indanyl ist beispielsweise 1-, 2-, 3- oder 4-Indanyl.
  • Fluorenyl ist beispielsweise 1-, 2-, 3-, 4- oder 5- Fluorenyl.
  • Niederalkanoyl ist insbesondere C&sub1;-C&sub7;-Alkanoyl und ist beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl oder Pivavolyl. C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl ist bevorzugt.
  • Phenylniederalkanoyl ist insbesondere Phenyl-C&sub2;-C&sub7;- alkanoyl und ist beispielsweise Phenylacetyl oder 2- oder 3- Phenylpropionyl. Phenyl-C&sub2;-C&sub4;-alkanoyl ist bevorzugt.
  • Naphthoyl ist 1- oder 2-Naphthoyl.
  • Indanoyl ist beispielsweise 1-, 2-, 3- oder 4-Indanoyl.
  • Fluorenoyl ist beispielsweise 1-, 2-, 3-, 4- oder 5- Fluorenoyl.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften bei Säugern und sind insbesondere als selektive Leukotrien B&sub4; (LTB&sub4;)-Rezeptorantagonisten geeignet, beispielsweise zur Behandlung eines Zustandes oder Syndroms bei einem Säuger, der für den selektiven Antagonismus von LTB&sub4;-Rezeptoren empfänglich ist, wie rheumatische Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, Magenleiden, hervorgerufen durch nicht steroide entzündungshemmende Arzneimittel, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (ARDS), Herzinfarkt, Heuschnupfen, durch Hämodialyse hervorgerufener Mangel an neutrophilen Leukozyten im Blut und Spätphasenasthma. Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Analgetika zur Behandlung von Schmerz beliebigen Ursprungs geeignet und zur Behandlung von Osteoarthritis.
  • Die vorstehend genannten Eigenschaften sind in in vitro- und in vivo-Tests nachweisbar unter Verwendung von vorzugsweise Säugern, beispielsweise Ratten. Die Verbindungen können in vitro in Form von Lösungen angewendet werden, beispielsweise bevorzugt in wässerigen Lösungen und in vivo entweder enteral oder parenteral, vorzugsweise oral, beispielsweise als Suspension oder in wässeriger Lösung. Die in vitro- Dosierung kann im Bereich zwischen etwa 0,5 ng/ml und etwa 100 ng/ml liegen. Die Dosierung in vivo kann sich in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg zwischen etwa 1 und etwa 1000 mg/kg pro Tag bewegen.
  • Bevorzugte Wirkungen werden in pharmakologischen Tests bewertet, die im allgemeinen auf dem Fachgebiet bekannt sind, beispielsweise wie hier erläutert.
    • Rezeptorbindung mit [³H]-LTB&sub4; gegenüber intakten menschlichen Neutrophilen:
  • Neutrophile (PMN) werden aus nicht geronnenem menschlichem venösem Blut präpariert. Blut wird in 50 ml-Polypropylenröhrchen, enthaltend 15 ml HESPAN (Dupont, Wilmington, DE) dispergiert und gemischt. Die Röhrchen werden bei Raumtemperatur für 40 Minuten belassen bis der größte Teil der roten Blutzellen sedimentiert. Die Überstände werden entfernt und für 5 bis 10 Minuten bei 400 x g zentrifugiert. Die verbliebenen Pellets werden in 70 ml phosphatgepufferter Kochsalzlösung ohne Calcium und Magnesium (PBS ohne Metalle; GIBCO, Grand Island, NY) verdünnt und 35 ml dieser Suspension werden in jedes der zwei Polypropylenröhrchen, enthaltend 15 ml Ficoll-Paque (Sigma, St. Louis, MO) gegeben. Gradienten werden dann für 15 Minuten bei 420 x g zentrifugiert. Die einkernige Zellschicht wird verworfen und das verbliebene Pellet aus roten Blutzellen wird in 10 ml PBS ohne Metalle resuspendiert. 20 ml filtriertes desionisiertes Wasser werden zu der Suspension für etwa 20 Sekunden gegeben, durch das gleiche Volumen an Puffer beim Zweifachen der normalen Konzentration gefolgt. Die Zellsuspension wird vermischt und für 5 Minuten zentrifugiert bei 200 x g, gefolgt von einmaligem Waschen mit Puffer und letztlicher Resuspension.
  • Binden von [³H]LTB&sub4; an LTB&sub4;-Rezeptoren wird bei intakten menschlichen polymorphkernigen Leukozyten gemessen, wie beschrieben von Gorman und Lin (Gorman, R. und Lin A., Methods Enzymol. 141:372 bis 378, 1987). Intakte menschliche Neutrophile werden in Hank's Balanced Salt Solution (HBSS) bei einer Konzentration von 3 x 106 Zellen/Assay je Röhrchen suspendiert. Eine aliquote Menge der Zellsuspension (300 ul) wird zu einem Dreiersatz an Röhrchen gegeben, gefolgt von 50 ul [³H]LTB&sub4; (spezifische Aktivität 32 Ci/mMol, DuPont-NEN, Boston, MA) bei einer Endkonzentration von 0,5 nM, 100 ul Puffer und 50 ul Arzneistoff oder Puffer. Nicht spezifische Bindung wird in Gegenwart von 300 nM LTB&sub4; bestimmt. Die Reaktion wird durch Zugabe der Zellsuspension gestartet und bei 0ºC für 20 Minuten fortgesetzt. Gebundene Radioaktivität wird durch Vakuumfiltration durch Whatman GF/C-Glasfaserfilter unter Verwendung eines Brandel Zellharvester isoliert und nicht gebundene Radioaktivität wird durch Waschen mit 2 x 5 ml eiskalter Salzlösung entfernt. Die Filter werden in Miniszintillationsröhrchen aus Polyethylen angeordnet, zu denen 3,5 ml eines Szintillationscocktails Formula-989 (NEN) gegeben wird. Nach Gleichgewichtseinstellung werden Radioaktivitätsbestimmungen und Datenberechnungen unter Verwendung von nicht linearer Regressionsanalyse an RS/1 ausgeführt.
    • LTB&sub4;-induzierte PMN-Aggregation
  • Menschliche PMN werden wie vorstehend beschrieben präpariert. Neutrophilenaggregation wird durch Verfolgen der Intensität des Lichtes, das durch eine Zellsuspension durchtritt, bewertet (Craddock et al., J. Clin. Invest. 60:260 bis 264, 1977) unter Verwendung eines Payton Zweikanal-Aggregometers (Modell 300 BD). Küvetten, enthaltend 0,25 ml Zellsuspension (25 x 106 Zellen/ml) in PBS ohne Calcium und Magnesium werden mit 5 ug/ml Cytochalasin B für 2 Minuten bei 37ºC inkubiert. 5 ul von 2 uM LTB&sub4; in PBS (20 nM Endkonzentration) werden zugegeben und die Aggregationsreaktion für 3 bis 5 Minuten verfolgt, die Zeit, die für eine optimale Reaktion erforderlich ist. Die Verbindungen werden in 0,01 M DMSO solubilisiert und anschließend in PBS auf 0,001 M verdünnt. 5 ul der Lösung mit der Verbindung werden zusammen mit Cytochalasin B und Zellen, wie vorstehend beschrieben, zugegeben. Nach einem Vorinkubationszeitraum werden 5 ul 2 uM LTB&sub4; zugegeben und die Aggregation wird gemessen. Die prozentuale Inhibierung der Aggregation wird durch Vergleich der Peakhöhen in Gegenwart und Abwesenheit der Verbindung berechnet. Die prozentuale Inhibierung wird als Funktion des Logarithmus von Konzentration und Verbindung aufgetragen und der IC&sub5;&sub0;-Wert wird direkt aus der Kurve bestimmt.
    • LTB&sub4;-induzierte Neutropenie bei Ratten
  • Männliche Sprague Dawley-Ratten (crl: CDBR; Charles River, Wilmington, MA.) (250 bis 300) Gramm, werden über Nacht vor dem Versuch fasten lassen. Mindestens 6 Tiere werden pro Behandlungsgruppe verwendet. Den Ratten wird Vehiculum oder die Verbindung entweder intravenös oder oral gegeben und bei Intervallen nach der Dosierung werden Neutrophil-Zählereignisse von Blutproben ermittelt, die genau vor und 20 Sekunden nach intravenöser Infusion von 200 ng LTB&sub4; erhalten wurden. Bei den Untersuchungen wird die Verbindung oral verabreicht, der Arzneistoff wird über Sondennahrung gegeben. Wenn der Arzneistoff intravenös verabreicht wird, werden die Ratten zunächst mit 50 mg/kg i.p. Natriumpentabarbital betäubt. Die jugulare Vene wird freigelegt und das umliegende Gewebe gereinigt. 3, 4 oder 18 Stunden nach der Verabreichung der Verbindung oder des Vehiculums durch beide Wege werden Blutproben entnommen (0,3 ml Blut in 1,5 ml Polypropylenmikrozentrifugenröhrchen, enthaltend 0,01 ml 7,5 % EDTA). Blutneutrophilenzählungen werden unter Verwendung eines Technicon H-1 Hämatologiegerätes ausgeführt. Der Antagonismus der LTB&sub4;-induzierten Neutropenieantwort für die geprüften Verbindungen wird berechnet.
  • Analgetische Wirkung kann beispielsweise bei dem Randall-Selitto-Test für Analgesie gezeigt werden, beispielsweise wie in Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 111, 409 (1957) beschrieben.
  • Entzündungshemmende Wirkung kann durch Messen der Hemmung des Ödems und der Inhibierung des Zustroms polymorphkerniger (PMN) und einkerniger Leukozyten (Monozyten und Makrophagen) nach oraler Verabreichung in dem Rattenmodell gezeigt werden, bei dem Pleuresie zunächst durch Injektion von Carrageenin in die pleurale Höhle induziert wird, beispielsweise gemäß A.P. Almeida et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 214, 74 (1980), insbesondere während der letzten Phase von Carrageenin-induzierter Pleuresie.
  • Bronchialwirkungen, wie antiasthmatische Aktivität, können durch Antigen-induzierte Meerschweinchen Bronchokonstriktionstests, beispielsweise wie beschrieben von Anderson et al., Br.J. Pharmacol. 1983, 78, 67 bis 74, gezeigt werden.
  • Der Trinitrobenzolsulfonsäure-induzierte chronische colitis-Test bei Ratten, beispielsweise beschrieben von Wallace et al, Gastroenterology 1989, 96, 29 bis 36, kann zur Bewertung von Verbindungen verwendet werden für Wirkungen, die zur Nutzung bei entzündlichen Darmerkrankungen hinweisen.
  • Der Arachidonsäure-induzierte Mausohrödemtest, beispielsweise beschrieben von Young et al, J. Invest. Dermatol. 1984, 82, 367 bis 371, kann zur Bewertung von Verbindungen verwendet werden für Wirkungen, die zur Nutzung bei dermatologischen Erkrankungen, wie Psoriasis, indikativ sind.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin:
  • R&sub1; Amino bedeutet, das mono- und disubstitüiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Phenylniederalkyl, Phenylniederalkenyl, Phenylniederalkinyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Fluorenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl, jeweils unsubstituiert oder mono- oder polysubstituiert mit Niederalkyl oder Amino ist, das mit Niederalkylen disubstituiert ist;
  • R&sub2; Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Phenylniederalkoxy, Phenoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkenoyloxy oder Phenylniederalkanoyloxy ist;
  • R&sub3; Wasserstoff, Alkoxycarbonyl oder Alkenyloxycarbonyl, jeweils unsubstituiert oder substituiert mit Phenyl, Naphthyl, Indanyl oder Fluorenyl oder Cycloalkoxycarbonyl, das unsubstituiert oder mono- oder polysubstituiert ist mit Niederalkyl oder Niederalkanoyl oder Phenylniederalkanoyl ist oder Benzoyl, Naphthoyl, Indanoyl oder Fluorenoyl ist oder C&sub1;-C&sub7;-Alkansulfonyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub7;-alkansulfonyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkansulfonyl oder Phenylsulfonyl ist oder Aminocarbonyl ist, das mit Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Phenyl substituiert ist;
  • X&sub1; und X&sub3; unabhängig voneinander O oder S sind;
  • X&sub2; Niederalkylen, Niederalkylenphenylenniederalkylen oder Niederalkylennaphthylenniederalkylen ist;
  • wobei die Phenylringe von Formel I unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkenoyloxy und Phenylniederalkanoyloxy;
  • wobei die aromatischen Reste in den vorstehenden Definitionen unabhängig voneinander substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkenoyloxy und Phenylniederalkanoyloxy sein können.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
  • R&sub1; Amino, das mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub7;-alkyl, Phenyl und C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, unsubstituiert oder mono- oder polysubstituiert mit C&sub1;-C&sub7;-Alkyl oder Amino ist, das disubstituiert ist mit C&sub3;-C&sub6;-Alkylen;
  • R&sub2; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy oder Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy ist;
  • R&sub3; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkoxycarbonyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl, Phenyl-C&sub2;-C&sub5;-alkanoyl, Benzoyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylcarbonyl ist, das unsubstituiert oder substituiert ist mit C&sub1;-C&sub7;-Alkyl oder Naphthoyl, Indanoyl oder Fluorenoyl ist oder C&sub1;-C&sub7;-Alkansulfonyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub7;-alkansulfonyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkansulfonyl oder Phenylsulfonyl ist oder Aminocarbonyl ist, das substituiert ist mit C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub7;-alkyl oder Phenyl; X&sub1; und X&sub3; jeweils -O- darstellen oder außerdem, unabhängig voneinander, -O- oder -S- darstellen; X&sub2; C&sub2;-C&sub7;-Alkylen oder C&sub2;-C&sub4;-Alkylenphenylen-C&sub2;-C&sub4;-alkylen ist;
  • wobei die Phenylringe der Formel I unsubstituiert sein können oder außerdem, unabhängig voneinander, mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl und C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy;
  • wobei Phenyl in den vorstehenden Definitionen unsubstituiert ist oder außerdem, unabhängig voneinander, substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl und C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei -CO-R&sub1; in Stellung 4 (para) oder 3 oder 5 (meta) des entsprechenden Phenylringes hinsichtlich -X&sub1;- angeordnet ist; R&sub2;- in Stellung 2 (ortho) des entsprechenden Phenylringes hinsichtlich -X&sub1;- angeordnet ist und -C(=NH)-NH-R&sub3; in 4-Stellung (para) des entsprechenden Phenylringes hinsichtlich -X&sub3;- angeordnet ist.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel IA
  • und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin
  • R&sub1; Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, wie Diethylamino oder Diisopropylamino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylphenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, wie Methylbenzylamino, Di-C&sub3;-C&sub6;-cycloalkylamino, wie Dicyclohexylamino, darstellt, das unsubstituiert oder substituiert ist mit C&sub1;- C&sub4;-Alkyl oder 1-Piperidino, substituiert mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, wie 2-Methyl-1-piperidino;
  • R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, wie Methoxy, darstellt;
  • R&sub3; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder Octoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl, wie Acetyl, Benzoyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, 3,4-Dimethoxybenzoyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylcarbonyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, wie 2-Isopropyl-5-methylcyclohexylcarbonyl, ist, bedeutet;
  • X&sub1; und X&sub3; -O- sind;
  • X&sub2; C&sub4;-C&sub7;-Alkylen, wie Pentylen, darstellt;
  • wobei die Phenylringe der Formel IA unsubstituiert oder außerdem unabhängig voneinander substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel IA und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin:
  • R&sub1; Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, wie Diethylamino oder Diisopropylamino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylphenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, wie Methylbenzylamino, Di-C&sub3;-C&sub6;-cycloalkylamino, wie Dicyclohexylamino, das unsubstituiert oder substituiert ist mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, 1- Piperidino, substituiert mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, wie 2-Methyl-1-piperidino, darstellt;
  • R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, wie Methoxy, darstellt;
  • R&sub3; C&sub1;-C&sub4;-Alkansulfonyl, wie Methan-, Ethan- oder Isopropansulfonyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkansulfonyl, wie Benzylsulfonyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkansulfonyl, wie Cyclohexansulfonyl, oder Phenylsulfonyl darstellt oder Aminocarbonyl darstellt, das substituiert ist mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl oder Phenyl;
  • X&sub1; und X&sub3; -O- sind;
  • X&sub2; C&sub4;-C&sub7;-Alkylen, wie Pentylen, darstellt.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel IA und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin:
  • R&sub1; Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, wie Diethylamino oder Diisopropylamino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylphenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, wie Methylbenzylamino, Di-C&sub3;-C&sub6;-cycloalkylamino, wie Dicyclohexylamino, das unsubstituiert oder substituiert ist mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, 1- Piperidino, substituiert mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, wie 2-Methyl-1-piperidino, darstellt;
  • R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, wie Methoxy, darstellt;
  • R&sub3; Wasserstoff ist;
  • X&sub1; und X&sub3; -O- sind;
  • X&sub2; C&sub4;-C&sub7;-Alkylen, wie Pentylen, darstellt.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel IA und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin:
  • R&sub1; Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, wie Diisopropylamino, darstellt;
  • R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, wie Methoxy, darstellt;
  • R&sub3; C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder Octoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl, wie Acetyl, Benzoyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, wie 3,4-Dimethoxybenzoyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylcarbonyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, wie 2-Isopropyl-5-methylcyclohexylcarbonyl, darstellt;
  • X&sub1; und X&sub3; -O- sind;
  • X&sub2; C&sub4;-C&sub7;-Alkylen, insbesondere Pentylen, darstellt.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel IA und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin:
  • R&sub1; Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, wie Diethylamino oder Diisopropylamino, darstellt;
  • R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, wie Methoxy, darstellt;
  • R&sub3; Wasserstoff darstellt;
  • X&sub1; und X&sub3; -O- sind;
  • X&sub2; C&sub4;-C&sub7;-Alkylen, insbesondere Pentylen, darstellt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere neue Verbindungen, ausgewiesen in den Beispielen und betrifft Herstellungsverfahren, die hier beschrieben sind.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung. Die Herstellung der Verbindungen der Formel I ist beispielsweise dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) in einer Verbindung der Formel IIa
  • oder einem Salz davon, worin Z&sub1; ein Rest ist, der in den variablen Rest -CO-R&sub1; umgewandelt werden kann,
  • Z&sub1; in den variablen Rest -CO-R&sub1; umgewandelt wird oder
  • b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; Wasserstoff darstellt, in einer Verbindung der Formel IIIa
  • oder einem Salz davon, worin Z&sub2; ein Rest ist, der in den variablen Rest -C(=NH)-NH-R&sub3; umgewandelt werden kann, Z&sub2; in den variablen Rest -C(=NH)-NH-R&sub3; umgewandelt wird, oder
  • c) eine Verbindung der Formel IVa
  • oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel IVb
  • oder einem Salz davon umgesetzt wird, wobei Z&sub3; eine Gruppe der Formel -X&sub1;-X&sub2;-Z&sub5; darstellt und Z&sub4; -Z&sub6; darstellt, oder Z&sub3; -Z&sub6; darstellt und Z&sub4; eine Gruppe der Formel Z&sub5;-X&sub2;-X&sub3;- darstellt, worin einer der Reste Z&sub5; und Z&sub6; Hydroxy oder Mercapto darstellt und der andere Hydroxy, Mercapto oder reaktiv verestertes Hydroxy darstellt, und, falls erwünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon, erhältlich nach dem Verfahren oder in anderer Weise in eine andere Verbindung oder ein Salz davon gemäß der Erfindung, Umwandeln einer freien Verbindung der Formel I, erhältlich nach dem Verfahren, in ein Salz, Umwandeln eines Salzes, erhältlich nach dem Verfahren, in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz oder erneutes Lösen eines Isomerengemisches, erhältlich nach dem Verfahren und Isolieren der gewünschten Verbindung.
  • Salze der Ausgangsmaterialien, die mindestens 1 basisches Zentrum enthalten, beispielsweise der Formel IIa, sind geeignete Säureadditionssalze, während Salze der Ausgangsmaterialien, die eine Säuregruppe enthalten, als Salze mit Basen vorliegen.
  • Ein Rest Z&sub1;, der in den variablen Rest -CO-R&sub1; umgewandelt werden kann, ist beispielsweise Cyano, Carboxy oder ein Salz oder aktiviertes Carboxy.
  • Ein Rest Z&sub2;, der in einen variablen Rest -C(=NH)-NH- R&sub3; umgewandelt werden kann, ist beispielsweise (Nieder)alkoxyiminocarbonyl oder Halogeniminocarbonyl [Halogeno-C(=NH)-].
  • Reaktiv verestertes Hydroxy (beispielsweise Z&sub5; oder Z&sub6;) ist insbesondere hydroxyverestert mit einer starken anorganischen Säure oder organischen Sulfonsäure und ist beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, Sulfonyloxy, wie Hydroxysulfonyloxy, Halogensulfonyloxy, wie Fluorsulfonyloxy, (C&sub1;-C&sub7;-)Alkansulfonyloxy, das, falls erwünscht, substituiert ist, beispielsweise mit Halogen, wie Methan- oder Trifluormethansulfonyloxy, (C&sub5;-C&sub7;-)Cycloalkansulfonyloxy, wie Cyclohexansulfonyloxy oder Benzolsulfonyloxy, das, falls erwünscht, substituiert ist, beispielsweise mit (C&sub1;-C&sub7;-)Alkyl oder Halogen, wie p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonyloxy.
  • Die in den vorstehenden und nachstehenden Varianten beschriebenen Reaktionen werden in üblicher Weise ausgeführt, beispielsweise in Abwesenheit oder üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches davon, wobei die Reaktion erforderlichenfalls unter Kühlen, bei Raumtemperatur, oder unter Erwärmen, beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa -80ºC bis zum Siedepunkt des Reaktionsmediums, vorzugsweise von etwa -10ºC bis etwa +180ºC und, falls erforderlich, in einem geschlossenen Gefäß unter Druck in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt wird.
    • Verfahren a):
  • Eine Verbindung der Formel IIa, worin Z&sub1; eine aktivierte Carboxygruppe (Z&sub1;) ist, ist beispielsweise ein Anhydrid davon, einschließlich einem Mischanhydrid, wie einem Säurehalogenid, beispielsweise Chlorid, oder ein Anhydrid mit einem Ameisensäureester, einem aktivierten Carbonsäureester, wie Cyanomethyl, (4-)Nitrophenyl, Polyhalogenphenyl, beispielsweise penta-Chlorphenylestern.
  • Die Reaktion wird beispielsweise mit einem Mittel ausgeführt, geeignet zur Einführung von R&sub3;, beispielsweise einem Amin der Formel H-R&sub1;. Die Reaktion mit Verbindungen der Formel IIa, worin Z&sub1; Carboxy oder eln Salz davon bedeutet, findet beispielsweise unter Wasser eliminierenden Bedingungen statt, beispielsweise unter azeotroper Entfernung des Reaktionswassers oder durch Behandlung mit einem geeigneten Kondensationsmittel, beispielsweise mit N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Die Reaktion mit einem aktivierten Carboxyderivat kann vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base ausgeführt werden.
  • Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetallhydroxide, -hydride, -amide, -alkanolate, -carbonate, -triphenylmethylide, -di(niederalkyl) amide, Aminoalkylamide oder Niederalkylsilylamide oder Naphthalinamine, Niederalkylamine, basische Heterocyclen, Ammoniumhydroxide und ebenfalls carbocyclische Amine. Beispiele, die erwähnt werden können, sind Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Natriumamid, Natrium(m)ethoxid, Kalium-tert-butoxid, Kaliumcarbonat, Lithiumtriphenylmethylid, Lithiumdiisopropylamid, Kalium-3-(aminopropyl)amid, Kalium-bis(trimethylsilyl)amid, Dimethylaminonaphthalin, Di- oder Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, Benzyltrimethylammoniumhydroxid, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en (DBN) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU).
  • Vorzugsweise werden jene Verbindungen der Formel IIa angewendet, worin Z&sub1; aktiviertes Carboxy bedeutet. Die entsprechende Reaktion wird unter Verwendung eines Amins der Formel H-R&sub1;- ausgeführt. Bevorzugte Verbindungen der Formel IIa sind entsprechende Säurehalogenide, wie Säurechlorid- oder -bromid-Derivate davon.
    • Verfahren b):
  • Alkoxyiminocarbonyl ist beispielsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyiminocarbonyl, wie Methoxy- oder Ethoxyiminocarbonyl, wohingegen Halogeniminocarbonyl beispielsweise Chloriminocarbonyl ist.
  • Jene Verbindungen der Formel IIIa werden vorzugsweise verwendet, worin Z&sub2; C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyiminocarbonyl ist, wie Methoxy- oder Ethoxyiminocarbonyl. Die Reaktion wird vorzugsweise durch Umsetzung mit Ammoniak ausgeführt unter Verwendung einer Säure, die zu dem entsprechenden Säureadditionssalz des Produkts führt. Als Säuren werden beispielsweise anorganische Säuren, wie Mineralsäuren, beispielsweise Schwefelsäure, eine Phosphorsäure oder eine Chlorwasserstoffsäure oder organische Carbonsäuren, wie (C&sub1;-C&sub4;)-Alkancarbonsäuren, die beispielsweise unsubstituiert oder substituiert sind mit Halogen, z.B. Essigsäure, wie gesättigte oder ungesättigte Dicarbonsäuren, beispielsweise Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Phthal- oder Terephthalsäure, wie Hydroxycarbonsäuren, beispielsweise Ascorbin-, Glycol-, Milch-, Äpfel-, Wein- oder Zitronensäure, wie Aminosäuren, beispielsweise Asparagin- oder Glutaminsäure, Benzoesäure oder organische Sulfonsäuren, wie (C&sub1;-C&sub4;)-Alkan- oder Arylsulfonsäuren, die unsubstituiert oder substituiert sind, beispielsweise mit Halogen, z.B. Methan- oder Toluolsulfonsäure. Bevorzugte Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, organische Sulfonsäuren, insbesondere Methansulfonsäure oder Dicarbonsäuren, insbesondere Maleinsäure.
    • Verfahren c):
  • Jene Verbindungen der Formel IVa und IVb werden vorzugsweise angewendet, worin Z&sub3; eine Gruppe der Formel -X&sub1;-X&sub2;- Z&sub5; bedeutet, worin Z&sub5; Halogen bedeutet, insbesondere Brom, und Z&sub4; Hydroxy ist.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base ausgeführt, beispielsweise wie vorstehend genannt, z.B. Cäsiumcarbonat.
  • Das Ausgangsmaterial kann gemäß nachstehenden, an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Um das Ausgangsmaterial nach Formel IIa herzustellen, wird beispielsweise eine Verbindung der Formel
  • wobei Z&sub3; vorzugsweise eine Gruppe der Formel -X&sub1;-X&sub2;- Z&sub5; bedeutet, wobei Z&sub5; vorzugsweise reaktiv verestertes Hydroxy ist, mit einer Verbindung der Formel
  • worin Z&sub4; Hydroxy oder Mercapto bedeutet, gefolgt von einem Verfahren, wie beschrieben in Verfahren c), umgesetzt. Wenn eine der Variablen Z&sub3; und Z&sub5; reaktiv verestertes Hydroxy bedeutet, gibt die andere vorzugsweise Hydroxy oder Mercapto wieder.
  • Eine Verbindung der Formel IVB kann beispielsweise durch Umwandeln von Z&sub2; in einer Verbindung der Formel
  • wobei Z&sub2; einen Rest bedeutet, der in die Variable -C(=NH)-NH-R&sub3; umgewandelt werden kann, gefolgt vom Verfahren, beschrieben in Verfahren b), hergestellt werden. Verbindungen der Formeln (IIb) und (IIc) sind bekannt oder können gemäß an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.
  • Vorzugsweise ist Z&sub3; eine Gruppe der Formel X&sub1;-X&sub2;-Z&sub5;, wobei Z&sub5; vorzugsweise reaktiv verestertes Hydroxy ist, wie Chlor oder Brom und Z&sub4; Hydroxy oder außerdem Mercapto bedeutet. Eine entsprechende Verbindung der Formel IIb kann beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel Z&sub5;-X&sub2;- Z&sub5; (IId) mit einer Verbindung der Formel
  • hergestellt werden, vorzugsweise in Gegenwart einer Base.
  • Um das Ausgangsmaterial der Formel IIIa herzustellen, wird Z&sub1; einer Verbindung der Formel (IIb) in einen Rest -CO- R&sub1; umgewandelt, behandelt gemäß dem Verfahren wie beschrieben in Verfahren a) unter Gewinnung einer Verbindung der Formel
  • die im nächsten Schritt mit einer Verbindung der Formel (IIc) umgesetzt wird, gefolgt von dem Verfahren wie beschrieben in Verfahren c).
  • Die Erfindung schließt außerdem eine beliebige Variante der vorliegenden Verfahren ein, bei denen ein in einer beliebigen Stufe davon erhältliches Produkt als Ausgangsmaterial verwendet wird und die übrigen Schritte ausgeführt werden oder das Verfahren an einer beliebigen Stufe davon unterbrochen wird oder bei dem die Ausgangsmaterialien unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden oder wobei die Reaktionskomponenten in Form ihrer Salze oder optisch reiner Antipoden verwendet werden.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung, die durch das Verfahren erhältlich ist, kann in eine andere Verbindung gemäß dem Verfahren in an sich bekannter Weise umgewandelt werden.
  • Wenn eine der Variablen monosubstituiertes Amino enthält, (beispielsweise R&sub1;) können entsprechende Verbindungen der Formel I oder Salze davon in an sich bekannter Weise N- alkyliert werden, gleichfalls kann N-monosubstituiertes Carbamoyl (beispielsweise R&sub1;) außerdem N-alkyliert werden. Die (Aryl)alkylierung wird beispielsweise unter Verwendung eines Reaktivesters eines (Aryl-)C&sub1;-C&sub7;-alkylhalogenids, z.B. eines Bromids oder Jodids, eines (Aryl-)C&sub1;-C&sub7;-alkylsulfonats, beispielsweise eines Methansulfonats oder p-Toluolsulfonats oder eines Di-C&sub1;-C&sub7;-alkylsulfats, beispielsweise eines Dimethylsulfats, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, ausgeführt werden, wie in Gegenwart von Natriumhydroxidlösung oder Kaliumhydroxidlösung und vorteilhafterweise in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, wie Tetrabutylammoniumbromid oder Benzyltrimethylammoniumchlorid, wobei jedoch stärkere basische Kondensationsmittel, wie Alkalimetallamide, Hydride oder Alkoxide, z.B. Natriumamid, Natriumhydrid oder Natriumethoxid, erforderlich sein können.
  • Wenn R&sub3; Wasserstoff bedeutet, kann die entsprechende Amidinogruppe sinngemäß N-acyliert werden. Die Acylierung wird in üblicher Weise ausgeführt unter Verwendung eines üblichen Acylierungsmittels. Ein Beispiel eines üblichen Acylierungsmittels ist eine Verbindung der Formel Ac-Z&sub7; (IIIa), wobei Ac einen Acylrest entsprechend der Variablen R&sub3; bedeutet und Z&sub7; eine entsprechend reaktiv aktivierte Hydroxylgruppe bedeutet. Geeignete Hydroxylgruppen können z.B. durch starke Säuren aktiviert werden, wie Halogenwasserstoff- oder Carbonsäure, z.B. durch Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoffsäure, eine gegebenenfalls substituierte, beispielsweise durch Halogen substituierte, Alkancarbonsäure oder durch eine Säure der Formel Ac-OH oder durch geeignete aktivierende oder kuppelnde Mittel des Typs, der nachstehend im einzelnen erläutert wird, insbesondere in situ. Ac-Z&sub7; kann außerdem einen aktivierten Ester wiedergeben, wobei Z&sub7; insbesondere Cyanomethoxy, (4)-Nitrophenoxy oder Polyhalogen-, wie Pentachlor-, -phenoxy bedeutet. Aktivierende und kuppelnde Mittel, die angewendet werden können, sind insbesondere Carbodiimide, beispielsweise N,N'-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkyl- oder N,N'-Di-C&sub5;-C&sub7;-cycloalkylcarbodiimid, wie Diisopropylcarbodiimid oder N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, vorteilhafterweise durch Zugabe eines aktivierenden Katalysators, wie N-Hydroxysuccinimid oder gegebenenfalls substituiert, beispielsweise mit Halogen, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy, N-Hydroxybenztriazol oder N-Hydroxy-5- norbornen-2,3-dicarboxamid, außerdem Halogenameisensäure-C&sub1;- C&sub4;-alkylester, beispielsweise Chlorameisensäureisobutylester, geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise N,N-Carbonyldiimidazol, geeignete 1,2-Oxazoliumverbindungen, z.B. 2- Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3'-sulfonat oder 2-tert-Butyl-5- methylisoxazoliumperchlorat, geeignete Acylaminoverbindungen, beispielsweise 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder geeignete Phosphorylcyanamide oder Azide, beispielsweise Diethylphosphorylcyanamid oder Diphenylphosphorylazid, außerdem Triphenylphosphindisulfid oder 1-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-2-halogenpyridiniumhalogenide, beispielsweise 1-Methyl-2-chlorpyridiniumjodid. Z&sub7; bedeutet vorzugsweise Halogen, wie Chlor oder Brom und Ac-O-.
  • Wenn die Verbindungen der Formel (I) oder (IA) ungesättigte Reste enthalten, wie (Nieder)alkenylgruppen, können diese in bekannter Weise in gesättigte Reste umgewandelt werden. Beispielsweise werden Mehrfachbindungen durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, die für diesen Zweck geeignet sind, beispielsweise Nickel, wie Raney-Nickel und Edelmetallen oder deren Derivaten, beispielsweise Oxiden, wie Palladium oder Platinoxid, die, falls erforderlich, auf einen Träger angewendet werden können, beispielsweise Kohlenstoff oder Calciumcarbonat, hydriert. Die Hydrierung kann mit Drücken zwischen 1 und etwa 100 at bei Raumtemperatur, zwischen etwa -80ºC bis etwa 200ºC, insbesondere zwischen Raumtemperatur und etwa 100ºC ausgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel ausgeführt, wie Wasser, einem Niederalkanol, beispielsweise Ethanol, Isopropanol oder n-Butanol, einem Ether, beispielsweise Dioxan oder einer Niederalkancarbonsäure, beispielsweise Essigsäure.
  • Die Erfindung betrifft auch neue Ausgangsmaterialien und Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.
  • In Abhängigkeit von der Wahl der Ausgangsmaterialien und der Verfahren können die neuen Verbindungen in Form eines der möglichen Isomere oder Gemische davon angewendet werden, beispielsweise als im wesentlichen reine geometrische (cis oder trans) Isomere, optische Isomere (Antipoden) , Racemate oder Gemische davon. Die vorstehend genannten möglichen Isomere oder Gemische davon sind innerhalb des Bereichs der Erfindung.
  • Beliebige Gemische von Isomeren können auf der Basis der physikochemischen Unterschiede der Bestandteile in reine geometrische oder optische Isomere, Diastereoisomere, Racemate, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation getrennt werden.
  • Beliebige sich ergebende Racemate oder Endprodukte oder Zwischenprodukte können in die optischen Antipoden durch übliche Verfahren getrennt werden, beispielsweise durch Trennen der diastereoisomeren Salze davon, erhältlich mit einer optisch aktiven Säure oder Base und Freisetzen der optisch aktiven Säure oder Basenverbindung. Das Amidin (worin R&sub3; Wasserstoff bedeutet) kann somit in seine optischen Antipoden getrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes, gebildet mit einer optisch aktiven Säure.
  • Schließlich werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form erhalten oder als Salz davon.
  • Im Hinblick auf die enge Verwandtschaft zwischen den freien Verbindungen und Verbindungen in Form ihrer Salze, ist, wenn immer eine Verbindung in diesem Zusammenhang genannt wird, ein entsprechendes Salz ebenfalls gemeint, vorausgesetzt, daß ein solches möglich oder unter den Umständen geeignet ist.
  • Die Verbindungen, einschließlich ihrer Salze, können ebenfalls in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere Lösungsmittel, die für ihre Kristallisation verwendet wurden, einschließen.
  • Die pharmazeutischen Mittel gemäß der Erfindung sind jene, die zur enteralen, wie oralen oder rektalen, transdermalen und parenteralen Verabreichung an Säuger, einschließlich Menschen, geeignet sind zur Entgegenwirkung der LTB&sub4;-Rezeptoren und zur Behandlung eines Zustandes oder Syndroms, das für den selektiven Antagonismus von LTB&sub4;-Rezeptoren empfänglich ist, umfassend eine wirksame Menge einer pharmakologisch wirksamen Verbindung der Erfindung allein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern.
  • Die neuen pharmazeutischen Produkte enthalten beispielsweise etwa 10 % bis etwa 80 %, vorzugsweise etwa 20 % bis etwa 60 % des Wirkstoffs. Beispiele für pharmazeutische Produkte gemäß der Erfindung für enterale oder parenterale Verabreichung sind jene in Einheitsdosierungsformen, wie beschichtete Tabletten, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien sowie Ampullen. Diese werden in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise unter Verwendung üblichen Mischens, Granulierens, Beschichten, Lösens oder Gefriertrockenverfahren. Die pharmazeutischen Produkte zur oralen Verwendung können somit durch Kombination des Wirkstoffs mit festen Exzipienten, falls geeignet, Granulieren eines Gemisches, und Verarbeiten des Gemisches zu Granulat, falls erforderlich oder gewünscht, nach Zugabe geeigneter Hilfsstoffe zu Tabletten oder Kernen von beschichteten Tabletten, erhalten werden.
  • Die pharmakologischen Wirkstoffe der Erfindung sind zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet, umfassend eine wirksame Menge davon zusammen mit einem Gemisch mit Exzipienten oder Trägern, die zur entweder enteralen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind. Bevorzugt sind Tabletten und Gelatinekapseln, umfassend den Wirkstoff zusammen mit a), Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, Glucose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Glycin; b) Gleitmittel, beispielsweise Siliciumoxid, Talkum, Stearinsäure, deren Magnesium- oder Calciumsalz und/oder Polyethylenglycol; für Tabletten ebenfalls c) Bindemittel, beispielsweise Magnesiumaluminiumsilicat, Stärkepaste, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; falls erwünscht d) Sprengmittel, beispielsweise Stärken, Agar, Alginsäure oder deren Natriumsalz oder schäumende Gemische und/oder e) Absorptionsmittel, Färbemittel, Aromamittel und Süßungsmittel. Injizierbare Mittel sind vorzugsweise wässerige isotonische Lösungen oder Suspensionen und Suppositorien können vorzugsweise aus fetten Emulsionen oder Suspensionen hergestellt werden. Die Zusammensetzungen können sterilisiert werden und/oder Hilfsstoffe enthalten, wie konservierende, stabilisierende, benetzende oder emulgierende Mittel, Lösung vermittelnde Stoffe, Salze zur Regulation des osmotischen Drucks und/oder Puffer. Kerne von beschichteten Tabletten werden mit geeigneten, gegebenenfalls enterischen Beschichtungen unter Verwendung u.a. von konzentrierten Zuckerlösungen, die gegebenenfalls Gummi arabicum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen, die organische Lösungsmittel enthalten oder Lösungsmittelgemische oder zur Herstellung von enterischen Beschichtungen, Lösungen von geeigneten Celluloseprodukten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, versehen. Färbemittel oder Pigmente können zu den Tabletten oder Beschichtungen der beschichteten Tabletten zugegeben werden, beispielsweise um verschiedene Dosierungen an Wirkstoff anzuzeigen. Zusätzlich können sie einen oder mehrere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Mittel können gemäß üblichem Mischen, Granulieren oder Beschichtungsverfahren in betreffender Weise hergestellt werden und enthalten etwa 0,1 bis 75 %, vorzugsweise etwa 1 bis 50 %, Wirkstoff.
  • Geeignete Formulierungen zur transdermalen Anwendung schließen eine wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung mit Träger ein. Vorteilhafte Träger sind absorbierbare pharmakologisch verträgliche Lösungsmittel, die den Durchtritt durch die Haut des Patienten unterstützen. Charakteristischerweise werden transdermale Vorrichtungen in Form einer Bandage bereitgestellt, umfassend ein Rückenelement, ein Reservoir, das die Verbindung enthält, gegebenenfalls mit Träger, gegebenenfalls eine Abgabemenge steuernde Sperrschicht zur Abgabe der Verbindung an die Haut des Patienten in kontrollierter und vorbestimmter Weise über einen längeren Zeitraum und Mittel zur Befestigung der Vorrichtung an der Haut.
  • Im Zusammenhang mit anderem Wirkstoff kann eine erfindungsgemäße Verbindung entweder gleichzeitig bevor oder nach dem anderen Wirkstoff verabreicht werden oder getrennt über den gleichen oder verschiedenen Verabreichungsweg oder zusammen mit derselben pharmazeutischen Formulierung.
  • Die Arzneimittel gemäß Anspruch 1 können beispielsweise im Fall von rheumatischer Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung, Psoriasis, Magenleiden, hervorgerufen durch nicht steroide entzündungshemmende Arzneimittel, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (ARDS), Herzinfarkt Heuschnupfen, durch Hämodialyse hervorgerufener Mangel an neutrophilen Leukozyten im Blut und Spätphasenasthma verwendet werden.
  • Die Dosierung der verabreichten aktiven Verbindung hängt von der Art des Warmblüters (Säuger), dem Körpergewicht, Alter und dem einzelnen Zustand und von der Verabreichungsform ab. Eine Dosiereinheit zur oralen Verabreichung an einen Säuger mit etwa 70 kg kann beispielsweise zwischen etwa 1 und etwa 1000 mg/kg pro Tag Wirkstoff enthalten.
  • Die nachstehenden Beispiele sind zur Erläuterung der Erfindung vorgesehen, sind aber nicht vorgesehen, diese darauf zu beschränken. Temperaturangaben sind in Grad Celsius ausgewiesen. Falls nicht anders ausgewiesen, werden alle Verdampfungen unter vermindertem Druck ausgeführt, vorzugsweise zwischen etwa 15 und 100 mm Hg. Die Struktur der Endprodukte, Zwischenprodukte und Ausgangsprodukte wird durch übliche analytische Verfahren bestätigt, beispielsweise Mikroanalyse und spektroskopische Eigenschaften (beispielsweise MS, IR, NMR). Abkürzungen, die verwendet werden, sind auf dem Fachgebiet üblich.
    • Beispiel 1:
  • Eine bei 0ºC gerührte Lösung von 4-[5-[2- Methoxy-4-[N,N-bis(1-methylethyl)-aminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester (420 ml, 0,87 mMol) in 20 ml wasserfreiem Ethanol wird mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas für 5 Minuten behandelt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird die erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt, erneut in Chloroform (20 ml) gelöst und erneut eingeengt. Das erhaltene Hydrochloridsalz wird dann in Ethanol (40 ml) gelöst, in ein Druckgefäß überführt und mit wasserfreiem Ammoniak für 10 Minuten bei 0ºC behandelt. Das Druckgefäß wird verschlossen und für 45 Minuten auf 100ºC erhitzt. Nach Kühlen und Einengen im Vakuum wird das erhaltene Material durch Kieselgelchromatographie (15 g) mit 3-20 % Methanol/Dichlormethan als Eluent gereinigt unter Erhalt von 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid als einen farblosen Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub3;O&sub4;Cl-1,0 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 61,22; % H: 7,91; % N: 8,24;
  • Gefunden: % C: 61,48; % H: 7,57; % N: 8,22. (i-Prop = Isopropyl)
  • Der Ausgangsstoff 4-[5-[2-Methoxy-4-[N,N-bis(1-methylethyl)-aminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester kann zum Beispiel wie folgt hergestellt werden:
  • Eine bei 0ºC gerührte Lösung von 4-Hydroxybenzonitril (50,7 g, 426 mMol) in 1400 ml Dichlormethan und 75 ml wasserfreiem Ethanol wird mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas (110 g) innerhalb 1,5 Stunden behandelt. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur für 64 Stunden gerührt und die erhaltenen Feststoffe gesammelt und mit 500 ml Diethylether und 2 x 1000 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die verbleibenden Feststoffe (60,4 g) werden in 1200 ml Wasser gelöst und die festen Rückstände filtriert. Zu dem Filtrat wird eine Lösung von Natriumhydroxid (12,57 g) in 150 ml Wasser gegeben. Der erhaltene weiße Feststoff wird filtriert und mit Wasser gewaschen unter Erhalt von 4-Hydroxybenzolcarboximidoethylester.
  • Eine gerührte Lösung von 4-Hydroxybenzolcarboximidoethylester (32,0 g, 194 mMol) in 250 ml wasserfreiem N,N- Dimethylformamid wird mit Cäsiumcarbonat (75,7 g, 232 mMol) und 1,5-Dibrompentan (89,1 g, 387 mMol) behandelt und auf 70ºC für 1,5 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und das erhaltene Filtrat im Vakuum eingeengt (< 1 mTorr) unter Erhalt eines gelben Öls (85,7 g). Dieses Material wird durch Kieselgelchromatographie (850 g) mit 10-60 % Essigsäureethylester/Hexan als Eluent gereinigt unter Erhalt von 4-[5-Brompentoxy]benzolcarboximidoethylester als ein farbloses Öl.
  • Eine gerührte Lösung von 4-Hydroxy-3-methoxy-N,N- bis(1-methylethyl)benzolcarboxamid (319 mg, 1,27 mMol) in 3,5 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformairtid wird mit Cäsiumcarbonat (435 mg, 1,33 mMol) und 4-[5-Brompentoxy]benzolcarboximidoethylester (400 mg, 1,27 mMol) behandelt und für 1,0 Stunden auf 70ºC erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt unter Erhalt eines gelben Öls. Dieses Material wird durch Kieselgelchromatographie (22 g) mit 30-75 % Essigsäureethylester/Hexan als Eluent gereinigt unter Erhalt von 4-[5- [2-Methoxy-4-[N,N-bis(1-methylethyl)-aminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester als ein farbloses Öl.
    • Beispiel 2:
  • In einer Weise, analog zu jener, beschrieben in Beispiel 1, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy- N,N-diethylbenzamidmonohydrochlorid wird erhalten aus 4-[5- [2-Methoxy-4-(N,N-diethylaminocarbonyl)phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester (1,25 g) als farbloser Schaum.
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub3;O&sub4;Cl-0,5 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 60,94; % H: 7,46; % N: 8,88;
  • Gefunden: % C: 61,10; % H: 7,47; % N: 8,99.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy- N-methylbenzamidmonohydrochlorid wird erhalten aus 4-[5-(2- Methoxy-4-[N-methylaminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester (475 mg) als weiße Kristalle, Fp. = 105- 108ºC.
  • 1-[4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxybenzoyl]piperidinmonohydrochlorid wird erhalten aus 4-[5- [2-Methoxy-4-(1-piperidinylcarbonyl)phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester (390 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub3;O&sub4;Cl;
  • Theorie: % C: 63,08; % H: 7,20; % N: 8,83;
  • Gefunden: % C: 63,05; % H: 6,97; % N: 8,54.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy- N-(phenylmethyl)benzamidmonohydrochlorid wird erhalten aus 4- [5-[2-Methoxy-4-[N-(phenylmethyl)aminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester (412 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub3;O&sub4;Cl-0,5 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 63,95; % H: 6,56; % N: 8,29;
  • Gefunden: % C: 64,11; % H: 6,80; % N: 8,29.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy- N,N-di-n-propylbenzamidmonohydrochlorid wird erhalten aus 4- [5-[2-Methoxy-4-[N,N-dipropylaminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester (1,30 g) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub6;N&sub3;O&sub4;Cl-0,5 H&sub2;O; Theorie: % C: 62,45; % H: 7,65; % N: 8,40; Gefunden: % C: 62,56; % H: 7,78; % N: 8,66.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy- N,N-dimethylbenzamidmonohydrochlorid wird erhalten aus 4-[5- [2-Methoxy-4-[N,N-dimethylaminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester (474 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub3;O&sub4;Cl-1,0 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 58,21; % H: 7,11; % N: 9,25;
  • Gefunden: % C: 58,35; % H: 6,82; % N: 9,64.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy- N-methyl-N-(phenylmethyl)-benzamidmonohydrochlorid wird erhalten aus 4-[5-[2-Methoxy-4-[N-methyl-N-(phenylmethyl)aminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester (550 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub3;O&sub4;Cl-1,0 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 63,45; % H: 6,85; % N: 7,93;
  • Gefunden: % C: 63,74; % H: 6,61; % N: 7,96.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy- N-ethylbenzamidmonohydrochlorid wird erhalten aus 4-[5-[2- Methoxy-4-[N-ethylaminocarbony]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester (490 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub3;O&sub4;Cl-0,5 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 59,39; % H: 7,02; % N: 9,44;
  • Gefunden: % C: 59,58; % H: 6,92; % N: 9,46.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy- N-(1,1-dimethylethyl)benzamidmonohydrochlorid wird erhalten aus 4-[5-[2-Methoxy-4-N-(1,1-dimethylethyl)aminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester (530 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub3;O&sub4;Cl-0,5 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 60,94; % H: 7,46; % N: 8,88;
  • Gefunden: % C: 60,90; % H: 7,35; % N: 8,84.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy- N-n-propylbenzamidmonohydrochlorid wird erhalten aus 4-[5-[2- Methoxy-4- [N-n-propylaminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester (538 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub3;O&sub4;Cl-0,5 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 60,19; % H: 7,25; % N: 9,15;
  • Gefunden: % C: 60,27; % H: 7,14; % N: 9,09.
  • 1-[4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxybenzoyl]-2-methylpiperidinmonohydrochlorid wird erhalten aus 4-[5-[2-Methoxy-4-(2-methyl-1-piperidinylcarbonyl)phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester (573 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub6;N&sub3;O&sub4;Cl-0,5 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 62,57; % H: 7,47; % N: 8,42;
  • Gefunden: % C: 62,55; % H: 7,17; % N: 8,32.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxybenzoyl]morpholinmonohydrochlorid wird erhalten aus 4-[5-[2- Methoxy-4-[1-morpholinocarbonyl]-phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub3;O&sub5;Cl-0,75 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 58,64; % H: 6,87; % N: 8,55;
  • Gefunden: % C: 58,61; % H: 6,60; % N: 8,58.
  • 1-[4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxybenzoyl]-N,N-diethyl-3-piperidincarboxamidmonohydrochlorid wird erhalten aus 1-[4-[5-[4-Ethoxyiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-2-methoxybenzoyl]-N,N-diethyl-3-piperidincarboxamid (1,00 g) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub5;Cl-1,0 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 60,85; % H: 7,49; % N: 9,46;
  • Gefunden: % C: 60,86; % H: 7,51; % N: 9,40.
  • 1-[4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxybenzoyl]pyrrolidinmonohydrochlorid wird erhalten aus 4-[5- [2-Methoxy-4-(1-pyrrolidinylcarbonyl)phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester (731 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub3;O&sub4;Cl-0,75 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 60,62; % H: 7,10; % N: 8,84;
  • Gefunden: % C: 60,31; % H: 6,87; % N: 8,84.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-N,N-diethylbenzamidmonohydrochlorid wird erhalten aus 4-[5-[4-[N,N- Diethylaminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester (678 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub3;O&sub3;Cl-0,75 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 61,73: % H: 7,55; % N: 9,39;
  • Gefunden: % C: 61,69; % H: 7,29; % N: 9,29.
  • 3-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-N,N-diethylbenzamidmonohydrochlorid (327 mg) wird erhalten aus 3- [5-[4-[N,N-Diethylaminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester (475 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub3;O&sub3;Cl-1,25 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 60,52; % H: 7,62; % N: 9,20;
  • Gefunden: % C: 60,71; % H: 7,31; % N: 9,14.
  • 2-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-N,N-diethylbenzamidmonohydrochlorid wird erhalten aus 2-[5-[4-[N,N- Diethylaminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester (278 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub3;O&sub3;Cl-1,25 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 60,52; % H: 7,62; % N: 9,20;
  • Gefunden: % C: 60,51; % H: 7,18; % N: 9,36.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-N,N-dicyclohexyl-3-methoxybenzamidmonohydrochlorid wird erhalten aus 4-[5- [2-Methoxy-4- [N,N-dicyclohexylaminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester (663 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub6;N&sub3;O&sub4;Cl-0,75 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 65,74; % H: 8,02; % N: 7,19;
  • Gefunden: % C: 65,83; % H: 7,93; % N: 7,18.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy- N- (1-methylethyl) -N-(phenylmethyl) benzamidmonohydrochlorid wird erhalten aus 4-[5-[2-Methoxy-4-[N-(1-methylethyl)-N- (phenylmethyl)aminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester (483 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub8;N&sub3;O&sub4;Cl-0,75 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 65,09; % H: 7,19; % N: 7,59;
  • Gefunden: % C: 65,08; % H: 6,90; % N: 7,64.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy- N-cyclohexyl-N-(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid wird erhalten aus 4-[5-[3-Methoxy-4-[N-cyclohexyl-N-(1-methylethyl) aminocarbonyl] phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester (727 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub2;N&sub3;O&sub4;Cl-0,5 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 64,36; % H: 8,01; % N: 7,76;
  • Gefunden: % C: 64,44; % H: 7,80; % N: 7,77.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-N,N-bis(1- methylethyl)benzamidmonohydrochlorid wird erhalten aus 4-[5- [4-[N,N-Bis(1-methylethyl)-aminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester (419 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub3;O&sub3;Cl-1,0 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 62,55; % H: 7,97; % N: 8,75;
  • Gefunden: % C: 62,20; % H: 7,57; % N: 8,68.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)-3-methoxyphenoxy]pentoxy]- N,N-bis(1-methylethyl)benzamid wird erhalten aus 4-[5-[4- [N,N-Bis(1-methylethyl)aminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]-2-methoxybenzolcarboxinidoethylester (1,00 g) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub4;Cl;
  • Theorie: % C: 68,54; % H: 8,18; % N: 9,22;
  • Gefunden: % C: 68,18; % H: 7,82; % N: 8,82.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-N-methyl- N-phenylbenzamidmonohydrochlorid wird erhalten aus 4-[5-[4- [N-Methyl-N-phenylaminocarbonyl]-phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub3;O&sub3;Cl-0,75 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 64,86; % H: 6,59; % N: 8,73
  • Gefunden: % C: 65,02; % H: 6,36; % N: 8,80.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-N-(1-methylethyl)-N-phenylbenzamidmonomethansulfonat wird erhalten aus 4-[5-[4-[N-(1-Methylethyl)-N-phenylaminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;SO&sub6;;
  • Theorie: % C: 62,68; % H: 6,71; % N: 7,56;
  • Gefunden: % C: 62,64; % H: 6,68; % N: 7,67.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-2-chlor- N,N-bis(1-methylethyl)-benzamidmonohydrochlorid wird erhalten aus 4-[5-[3-Chlor-4-[N,N-bis(1-methylethyl)aminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester als ein farbloser Schaum, Fp. 125-128ºC.
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub3;Cl&sub2;-0,5 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 59,57; % H: 7,28; % N: 8,01;
  • Gefunden: % C: 59,40; % H: 7,17; % N: 8,31.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-2-methyl- N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid wird erhalten aus 4-[5-[3-Methyl-4-[N,N-bis(1-methylethyl)aminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub3;-1,0 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 63,20; % H: 8,16; % N: 8,50;
  • Gefunden: % C: 63,59; % H: 8,18; % N: 8,19.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-2-methoxy- N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid wird erhalten aus 4-[5-[3-Methoxy-4-[N,N-bis(1-methylethyl)aminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester als ein farbloser Schaum, Fp. 130-134ºC.
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub3;O&sub4;-0,5 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 62,32; % H: 7,84; % N: 8,38;
  • Gefunden: % C: 61,94; % H: 7,73; % N: 7,90.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-2,6-dichlor-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid wird erhalten aus 4-[5-[3,5-Dichlor-4-[N,N-bis(1-methylethyl)aminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub3;O&sub3;Cl&sub3;-0,5 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 55,61; % H: 6,53; % N: 7,78;
  • Gefunden: % C: 55,81; % H: 6,39; % N: 7,64.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-2,6-dimethyl-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid wird erhalten aus 4-[5-[3,5-Dimethyl-4-[N,N-bis(1-methylethyl)aminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub0;N&sub3;O&sub3;Cl-1,0 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 63,82; % H: 8,33; % N: 8,26;
  • Gefunden: % C: 63,82; % H: 7,82; % N: 7,99.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3,5-dibrom-N,N-bis(1-methylethyl)-benzamidmonomethansulfonat wird erhalten aus 4-[5-[2,6-Dibrom-4-[N,N-bis(1-methylethyl)aminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub6;SBr&sub2;;
  • Theorie: % C: 45,96; % H: 5,49; % N: 6,18;
  • Gefunden: % C: 45,86; % H: 5,53; % N: 6,10.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-2-hydroxy- N,N-bis(1-methylethyl)-benzamidmonohydrochlorid wird erhalten aus 4-[5-[3-Hydroxy-4-[N,N-bis(1-methylethyl)aminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylester als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub6;N&sub3;O&sub4;Cl-1,0 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 60,53; % H: 7,72; % N: 8,47;
  • Gefunden: % C: 60,57; % H: 7,31; % N: 8,06.
  • 3-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-4-methoxy- N,N-bis(1-methylethyl)-benzamidmonohydrochlorid, Fp. 87-90ºC.
  • 3-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-4-methoxy- N,N-diethyl]benzamidmonohydrochlorid, Fp. 73-75ºC.
  • 3-[5-[4-(Aminoiminomethyl)-3-chlorphenoxy]pentoxy]- N,N-bis(1-methylethyl)-benzamidmonohydrochlorid, Fp. 72-76ºC.
  • 4-[5-[4-Aminoiminomethyl-3-hydroxyphenoxy]-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidhydrochlorid.
    • Beispiel 3:
  • Eine bei 0ºC gerührte Lösung von 4-[5-[4- (Aminoiminomethyl) phenoxy]pentoxy] -3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid (1,9 g, 3,86 mMol) in 20 ml Wasser wird bei 0ºC mit 20 ml 1,0N wässeriger Natriumhydraxidlösung behandelt. Die Lösung wird mit vier 50 ml-Portionen Dichlormethan nacheinander extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wird mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt zu 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid (1,75 g) als ein farbloser Schaum. Ein Teil dieses Materials (500 mg, 1,1 mMol) wird in 1 ml Ethanol gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von Maleinsäure (127 mg) in 1 ml Ethanol behandelt. Diethylether (10 ml) wird tropfenweise zugegeben, um die Kristallisation herbeizuführen. Das kristalline Produkt wird durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet zu 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid-(Z)-2- butendisäuresalz (1:1) (525 mg), Fp. = 145-146ºC.
  • CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub8;;
  • Theorie: % C: 63,03; % H: 7,23; % N: 7,35;
  • Gefunden: % C: 62,97; % H: 7,04; % N: 7,29.
    • Beispiel 4:
  • In analoger Weise, wie beschrieben in Beispiel 3, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy- N,N-bis(1-methylethyl)-benzamidmonomethansulfonat wird erhalten aus 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy- N,N-bis(1-methylethyl)benzamid (500 mg) und Methansulfonsäure, Fp. = 122-123ºC.
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy- N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmono-2-hydroxyethansulfonat wird erhalten aus 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)-phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid (500 mg) und Ammonium-2-hydroxyethansulfonat, Fp.= 118-120ºC.
    • Beispiel 5:
  • Eine gerührte Lösung von 4-[5-[4- (Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid (200 mg) in 4,0 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird bei 0ºC schrittweise mit Triethylamin (0,068 ml, 0,48 mMol) und Chlorameisensäureethylester (39 mg) behandelt. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt, im Vakuum eingeengt und die erhaltenen Feststoffe werden zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Material wird durch Kieselgelsäulenchromatographie (15 g) mit 70-100 % Essigsäureethylester/Hexan als Eluent gereinigt zu 4-[5-[4- [Imino(methoxycarbonylamino)methyl]phenoxy]pentoxy]- 3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid (i-Prop = Isopropyl)
  • als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub6;;
  • Theorie: % C: 65,48; % H: 7,65; % N: 8,18;
  • Gefunden: % C: 65,46; % H: 7,65; % N: 8,05.
    • Beispiel 6:
  • In analoger Weise, wie beschrieben in Beispiel 5, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 4-[5-[4-[Imino(phenylmethoxycarbonylamino)methyl]phenoxy]pentoxy] -3- methoxy-N,N- bis (1-methylethyl)benzamid wird erhalten aus 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]-pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid (200 mg) und Chlorameisensäurebenzylester (73 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub3;N&sub3;O&sub6;-0,5 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 68,21; % H: 7,41; % N: 7,02;
  • Gefunden: % C: 68,14; % H: 7,26; % N: 6,85.
  • 4-[5-[4-[(Benzoylamino)iminomethyl]phenoxy]pentoxy]- 3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid wird erhalten aus 4- [5-[4-(Aminoiminomethyl) -phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid (200 mg) und Benzoylchlorid (61 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub5;;
  • Theorie: % C: 70,82; % H: 7,38; % N: 7,51
  • Gefunden: % C: 71,11; % H: 7,65; % N: 7,06.
  • 4-[5-[4-[Imino(1-oxo-3-phenyl-2-propenylamino)methyl]phenoxy]pentoxy] -3-methoxy -N,N-bis(1-methylethyl)benzamid wird erhalten aus 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid (400 mg) und Cinnamoylchlorid (142 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub3;N&sub3;O&sub5;;
  • Theorie: % C: 71,77; % H: 7,40; % N: 7,17;
  • Gefunden: % C: 71,95; % H: 7,60; % N: 6,91.
  • 4-[5-[4-[Imino[[[2-(1-methylethyl)-5-methylcyclohexyl]oxycarbonyl]amino]methyl]-phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N- bis(1-methylethyl)benzamid wird erhalten aus 4-[5-[4- (Aminoiminomethyl)phenoxy] pentoxy] -3-methoxy -N,N-bis(1-methylethyl)-benzamidmonohydrochlorid (300 mg) und Chlorameisensäure-L-menthylester (140 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub5;&sub5;N&sub3;O&sub6;;
  • Theorie: % C: 69,67; % H: 8,69; % N: 6,59;
  • Gefunden: % C: 70,35; % H: 8,38; % N: 6,18.
  • 4-[5-[4-[Imino[octyloxycarbonyl]amino]methyl]phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid wird erhalten aus 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]-pentoxy]-3- methoxy -N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid (300 mg) und Chlorameisensäureoctylester (123 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub5;&sub3;N&sub3;O&sub6;;
  • Theorie: % C: 68,71; % H: 8,73; % N: 6,87;
  • Gefunden: % C: 68,61; % H: 8,50; % N: 6,39.
  • 4-[5-[4-[[[9H-Fluoren-9-yl)methoxycarbonyl]amino]iminomethyl]phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid wird erhalten aus 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy] -3-methoxy -N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid (300 mg) und Chlorameisensäure-9-fluorenylmethylester (166 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub4;&sub7;N&sub3;O&sub6;:
  • Theorie: % C: 72,65; % H: 6,99; % N: 6,20;
  • Gefunden: % C: 72,40; % H: 7,09; % N: 5,93.
  • 4-[5-[4-[Imino[(methylsulfonyl)amino]methyl]phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid wird erhalten aus 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid (300 mg) und Methansulfonylchlorid (73 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub6;S;
  • Theorie: % C: 60,77; % H: 7,37; % N: 7,87;
  • Gefunden: % C: 60,85; % H: 7,55; % N: 7,66.
  • 4-[5-[4-[Imino[(phenylsulfonyl)amino]methyl]phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid wird erhalten aus 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy- N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid (300 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub6;S;
  • Theorie: % C: 64,51; % H: 6,94; % N: 7,05;
  • Gefunden: % C: 64,73; % H: 7,17; % N: 6,86.
  • 4-[5-[4-[Imino[octyloxycarbonyl]amino]methyl]phenoxy]pentoxy]-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid wird erhalten aus 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)-phenoxy]pentoxy]-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid (250 mg) und Chlorameisensäureoctylester (103 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub5;&sub1;N&sub3;O&sub5;; Theorie: % C: 70,19; % H: 8,84; % N: 7,72; Gefunden: % C: 70,28; % H: 8,82; % N: 7,05.
  • 4-[5-[4-[[[2-(Dimethylamino)ethyl]methylamino]carbonyl]amino]iminomethyl]-phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamiddihydrochlorid wird erhalten aus 4-[5- [4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid (445 mg) und Phenyl[2-(dimethylamino)ethyl]methylcarbamat (450 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub5;&sub1;N&sub5;O&sub5;Cl&sub2;-1,0 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 56,97; % H: 7,91; % N: 10,38;
  • Gefunden: % C: 56,64; % H: 7,83; % N: 10,10.
  • 4-[5-[4-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonylamino]iminomethyl]phenoxy]pentoxy] -3-methoxy -N,N-bis(1-methylethyl)benzamid wird erhalten aus 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid und t-Butoxycarbonylanhydrid (BOC), als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub6;-0,5 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 65,93; % H: 8,21; % N: 7,44;
  • Gefunden: % C: 66,26; % H: 8,29; % N: 7,44.
  • 4-[5-[4-[[2,2-Dimethyl-1-oxopropyl)amino]iminomethyl]phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid wird erhalten aus 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)-phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid und Pivaloylchlorid als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub5;-0,5 H&sub2;O;
  • Theorie: % C: 68,99; % H: 8,40; % N: 7,79;
  • Gefunden: % C: 68,89; % H: 8,43; % N: 7,55.
  • 4-[5-[4-[(1-Oxobutylamino)iminomethyl]phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid wird erhalten aus 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N- bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid und Butyrylchlorid als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub3;N&sub3;O&sub5;;
  • Theorie: % C: 68,54; % H: 8,25; % N: 7,99;
  • Gefunden: % C: 68,52; % H: 8,09; % N: 7,68.
  • 4-[5-[4-[[(1-Methylethoxycarbonyl)amino]iminomethyl]phenoxy]pentoxy] -3-methoxy -N,N- bis(1-methylethyl)benzamid wird erhalten aus 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid und Chlorameisensäureisopropylester als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub3;N&sub3;O&sub6;;
  • Theorie: % C: 66,52; % H: 8,00; % N: 7,76;
  • Gefunden: % C: 66,15; % H: 7,80; % N: 7,48.
  • 4-[5-[4-[(Acetylamino)iminomethyl]phenoxy]pentoxy]-3- methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid wird erhalten aus 4- [5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1- methylethyl)benzamidmonohydrochlorid und Acetylchlorid als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub5;;
  • Theorie: % C: 67,58; % H: 7,90; % N: 8,44;
  • Gefunden: % C: 67,46; % H: 8,10; % N: 8,10.
    • Beispiel 7:
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid (3,65 kg, 8,01 Mol) wird in Acetonitril (29,2 l) unter Erwärmen auf 60ºC gelöst und gravimetrisch in einen 20 Gallon-Reaktor filtriert. Das Produkt kristallisiert aus und wird erneut erwärmt, um Lösung zu bewirken. Eine heiß gefilterte Lösung von Maleinsäure (930 g, 8,02 Mol) in Acetonitril (9,2 l) wird schnell zugegeben und eine exotherme Erwärmung auf 63ºC findet statt. Ein Feststoff kristallisiert aus und wird dann erneut gelöst. Das Reaktionsgemisch wird bis 55ºC gerührt, während an diesem Punkt die Kristallisation beginnt. Das Heißwasserbad wird durch ein Eisbad ersetzt und die Suspension auf 10ºC gekühlt und filtriert. Ein zweites Reaktionsgemisch von derselben Größe wird gleichzeitig umgesetzt und zusammen mit dem ersten Reaktionsgemisch filtriert. Das Produkt wird mit Acetonitril (4 x 2l) gewaschen und im Vakuum (80ºC, 3 mm Hg) für 24 Stunden und bei 83ºC für weitere 24 Stunden getrocknet zu einem Rohprodukt (95,9 %, HPLC 99,3 %). Acetonitril (43,9 l), Wasser (4,39 l) und 4-39 l) und 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid-(Z)-2-butendisäuresalz (1:1) (8,780 g) werden in einem 20-Gallon-Reaktor vereinigt und auf 60ºC erhitzt, um Lösung zu bewirken, Aktivkohle G-60 (440 g) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch 1/2 Stunde bei 60ºC gerührt und gravimetrisch durch einen erhitzten Trichter in einen anderen 20-Gallon-Reaktor filtriert. Das Produkt wird bei Umgebungstemperatur für 66 Stunden kristallisieren lassen. Es wird über Nacht für 15 Stunden leicht gerührt und filtriert, mit Wasser (3 x 4 l) gewaschen und im Vakuum (85ºC, 3 mm Hg) unter einem Stickstoffstrom für 24 Stunden getrocknet zu 4- [5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1- methylethyl)benzamid-(Z)-2-butendisäuresalz (1:1), Fp.=164- 166ºC.
  • Das Ausgangsmaterial kann, zum Beispiel, wie folgt hergestellt werden:
  • Zu einer Lösung von 1-Brom-5-chlorpentan (3794 g, 20,45 Mol) in Acetonitril (38 l) werden 4-Cyanophenol (2437 g, 20,45 Mol) und gepulvertes Kaliumcarbonat (2827 g, 20,45 Mol) zugegeben. Diese Suspension wird unter Rühren unter Stickstoff bei 96ºC Badtemperatur (82ºC-innen) für 20 Stunden erhitzt. Zusätzliches gepulvertes Kaliumcarbonat (2827 g, 20,45 Mol) wird dann zu dem heißen Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Kaliumjodid (3397 g, 20,45 Mol) und Methylvanillat (3725 g, 20,45 Mol). Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff für weitere 3 Tage erhitzt bis das DC zeigt, daß keine Chlorzwischenverbindung vorliegt. Das Bad wird entfernt und das Rühren gestoppt. Das Reaktionsgemisch wird heiß durch eine Filterlage in einen weiteren 20-Gallon-Reaktor filtriert. Das Filtrat wird gerührt und mit einem Eisbad auf 10ºC für 3 Stunden gekühlt und das Produkt filtriert, mit Diethylether (4 x 1 l) gewaschen und im Vakuum getrocknet (50ºC, 3 mm Hg) zu 4-[5-(4-Cyanophenoxy)-pentoxy]-3-methoxybenzoesäuremethylester, Fp. 105-107ºC, HPLC zeigt eine Reinheit von 99,8 % an. 4-[5-(4-Cyanophenoxy)-pentoxy]-3-methoxybenzoesäuremethylester (3600 g, 9,74 Mol) wird in Tetrahydrofuran (36 l) unter Erwärmen auf 30ºC gelöst. Die Lösung wird dann auf 20ºC gekühlt und eine Lösung von Tetrabutylammoniumhydroxid (40 % in Wasser, 7,1 l, 1,64 M) wird innerhalb 20 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann bei einer Innentemperatur von 25ºC für 7 Stunden und über Nacht bei Raumtemperatur (23ºC) gerührt. Nach Kühlen auf 10ºC mit einem Eisbad wird Salzsäure (1,0 N, 14,4 l) innerhalb 1 Stunde zugegeben. Nach Rühren und Kühlen auf 10ºC für drei Stunden wird das Produkt filtriert, mit Wasser (24 l) gewaschen und im Vakuum (76ºC, 3 mm Hg) getrocknet unter Erhalt von 4-[5- (4-Cyanophenoxy)pentoxy]-3-methoxybenzoesäure, Fp. 159-161ºC.
  • HPLC zeigt 99, 1 % Reinheit. Ein zweiter Teil Säure wird aus den Filtraten nach Verdünnen mit weiterem Wasser (20 l) erhalten. Das Produkt wird filtriert, mit Wasser (4 x 3 l) gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Erhalt von 4-[5-(4- Cyanophenoxy)-pentoxy]-3-methoxybenzoesäure. Fp. 158-160ºC, (HPLC zeigt 98,3 % Reinheit).
  • 4-[5-(4-Cyanophenoxy)pentoxy]-3-methoxybenzoesäure (3600 g, 10,13 Mol) wird in Dichlormethan (36 l) suspendiert und Thionylchlorid (1345 g, 11,30 Mol) wird tropfenweise innerhalb 20 Minuten, gefolgt von Dimethylformamid (74,4 g, 10,0 Mol) dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 21 Stunden gerührt; nach 6 Stunden wird eine vollständige Lösung erhalten. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt (50ºC, 3 mmHg) unter Erhalt von 4-[5-(4-Cyanophenoxy)pentoxy]-3-methoxybenzoylchlorid als einen Feststoff, der dann erneut in Dichlormethan (36 l) ohne weitere Reinigung gelöst wird und auf 5ºC mit einem Eisbad gekühlt wird. Diisopropylamin (3077 g, 30,40 Mol) wird tropfenweise über einen Zeitraum von 1 Stunde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 20ºC für 3 Stunden gerührt und anschließend wird N,N-Dimethylethylendiamin (80,3 g, 0,91 Mol) zugegeben. Die Umsetzung wird durch DC (2:1, Essigsäureethylester/Hexan, Kieselgelplatten) verfolgt bis kein Nebenprodukt (Bis-anhydrid von 4-[5-(4-Cyano-phenoxy)pentoxy]-3-methoxybenzoesäure) gefunden wird. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (18 l) wird zugegeben, gerührt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wird mit Salzsäure (1,0 N, 23 l), Wasser (18 l), Ammoniumhydroxid (0,5 N, 2 x 23 l), Wasser (18 l) und Salzlösung (18 l) gewaschen. Die abgetrennte Dichlormethanlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt (50ºC, 3 mm Hg) unter Erhalt von 4-[5-(4-Cyanophenoxy)-pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)-benzamid als einen Feststoff. Der Feststoff wird in 2 B Ethanol (21,5 l) unter Erwärmen gelöst und zu der Lösung wird Wasser (8,6 l) gegeben. Das Produkt wird über Nacht in einem Eisbad kristallisieren lassen. Das Produkt wird filtriert, mit ETOH/H&sub2;O (5:2, 2 x 2 l) gewaschen und im Vakuum (54ºC, 3 mm Hg) getrocknet unter Erhalt von 3700 g (83,2 %) 4-[5-(4-Cyanophenoxy)pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)-benzamid, Fp. 90-92ºC. HPLC zeigt eine Reinheit von > 99,7 %.
  • Ethanol (28, 6,0 l) wird in einem Eisbad auf 0ºC gekühlt und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff über einen Zeitraum von 7 1/2 Stunden gesättigt. Die Lösung wird in dem Eisbad über Nacht stehen gelassen und die Chlorwasserstoffzugabe eine weitere Stunde bei 0ºC fortgesetzt. 4-[5-(4-Cyanophenoxy)pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid (4200 g, 9,57 Mol) wird schnell innerhalb 30 Minuten zugegeben und die Exothermie erhöht die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 10ºC. Chlorwasserstoffzugabe wird für 6 Stunden fortgesetzt und die purpurfarbene Lösung wird über Nacht bei 20ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch DC (Essigsäureethylester/Hexan, 2:1) unter Verwendung von Kieselgelplatten verfolgt. Insgesamt sind 4-5 Tage zur Beendigung dieser Reaktion unter periodischer wiederholter Sättigung mit Chlorwasserstoff erforderlich. Die dicke purpurfarbene Lösung wird in einen 20-Gallon-Reaktor überführt und mit wasserfreiem Diethylether (2 x 30 l) verrieben, unter Entfernen der Etherlösung nach jedem Waschen. Der Reaktor wird unter Vakuum gesetzt (3 mm Hg) für 0,5 Stunden, um das meiste des Chlorwasserstoffs zu vertreiben, wobei 4-[5-[3-Methoxy-4-[N,N-bis(1- methylethyl)aminocarbonyl]phenoxy]pentoxy]benzolcarboximidoethylestermonohydrochlorid als ein dickes purpurfarbenes Öl gewonnen wird.
  • Ethanol 2 B (42 l) wird in den Reaktor gegeben und das 4-[5-[3-Methoxy-4-[N,N-bis(1-methylethyl)aminocarbonyl]phenoxy]-pentoxy]-benzolcarboximidoethylestermonohydrochlorid wird gelöst. Die Lösung wird auf 5ºC gekühlt und wasserfreies Ammoniak wird in die Lösung für 7,5 Stunden geblasen bis Sättigung erhalten wird. Nach Rühren über Nacht in einen Eisbad wird die Ammoniakzugabe für weitere 7,5 Stunden bei 5ºC fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch DC (CH&sub2;Cl&sub2;,/MeOH, 9:1) unter Verwendung von Kieselgelplatten verfolgt. Insgesamt sind vier Tage unter periodischer wiederholter Sättigung mit Ammoniakgas erforderlich. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat in zwei gleiche Portionen geteilt.
  • Einengen im Vakuum (55ºC, 3 mm Hg) ergibt eine ölige viskose Suspension, die in einen 20-Gallon-Reaktor überführt wird. Diese wird mit Salzsäure (12 N, 560 ml), verdünnt mit Wasser (44 l), zusammengemischt. An diesem Punkt löst sich die Verbindung (pH ist 1,62). Die Lösung wird mit Diethylether (3 x 18 l) gewaschen und der pH auf 12,6 mit einer 6 N Natriumhydroxidlösung (3,0 l) eingestellt. Die ölige Suspension kristallisiert nach Rühren über Nacht bei 20ºC. Das Produkt wird filtriert, mit Wasser (5 x 4 l) gewaschen und im Vakuum (60ºC, 3 mm Hg) zu dem Produkt getrocknet. Die zweite Hälfte des Reaktionsgemisches wird in ähnlicher Weise aufgearbeitet zu 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N- bis(1-methylethyl]benzamid, Fp. 112-114ºC. HPLC zeigt eine Reinheit von 98,5 % an.
    • Beispiel 8:
  • Eine gerührte Lösung von 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy -N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid (200 ml, 0,41 mMol) in 4,0 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird bei 0ºC nacheinander mit Triethylamin (0,068 ml, 0,48 mMol) und Methylisocyanat (0,030 ml, 0,49 mMol) behandelt. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt, im Vakuum eingeengt und die erhaltenen Feststoffe werden zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Material wird durch Kieselgelsäulenchromatographie (15 g) mit 70-100 % Essigsäureethylester/Hexan als Eluent gereinigt unter Erhalt von 4-[5-[4-[Imino-(methylaminocarbonylamino)methyl]phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub5;;
  • Theorie: % C: 65,60; % H: 7,87: % N: 10,93;
  • Gefunden: % C: 65,79; % H: 7,61; % N: 10,90.
    • Beispiel 9:
  • In analoger Weise, wie beispielsweise in Beispiel 8 beschrieben, können die nachstehenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 4-[5-[4-[Imino[(3,4-dimethoxyphenyl)carbonylamino]methyl]phenoxy]pentoxy] -3-methoxy -N,N-bis(1-methylethyl)benzamid wird erhalten aus 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy -N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid (400 mg) und 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid (170 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub7;;
  • Theorie: % C: 67,83; % H: 7,32; % N: 6,78;
  • Gefunden: % C: 68,19; % H: 7,55; % N: 6,23.
  • 4-[5-[4-[Imino[[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]amino]methyl]phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid wird erhalten aus 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid (300 mg) und Isopropylisocyanat (54 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub4;N&sub4;O&sub5;;
  • Theorie: % C: 66,64; % H: 8,20; % N: 10,36;
  • Gefunden: % C: 66,94; % H: 8,09; % N: 9,99.
  • 4-[5-[4-[(Ethylamino)carbonyl]amino]iminomethyl]phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid wird erhalten aus 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3- methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid (300 mg) und Ethylisocyanat (45 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub5;;
  • Theorie: % C: 66,13: % H: 8,0; % N: 10,64;
  • Gefunden: % C: 66,35; % H: 7,96; % N: 10,25.
  • 4-[5-[4-[Imino[[(phenylamino)carbonyl]amino]methyl]phenoxy]pentoxy] -3-methoxy -N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid (240 mg) wird erhalten aus 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid (300 mg) und Phenylisocyanat (76 mg) als ein farbloser Schaum:
  • CHN berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub5;;
  • Theorie: % C: 68,97: % H: 7,37; % N: 9,75;
  • Gefunden: % C: 69,20; % H: 7,75; % N: 9,37.
    • Beispiel 10:
  • In analoger Weise, wie beispielsweise in einem der vorangehenden Beispiele beschrieben, können die nachstehenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-N-ethyl-N- phenylbenzamidmonohydrochlorid;
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-2,6-dimethoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid;
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3,5-dimethoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid;
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-2,3-dimethoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid;
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3,5-dichlor-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid;
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-2-methoxy- 6-methyl-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid;
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-chlor- N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid;
  • 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-brom- N,N-bis(1- -methylethyl)benzamidmonohydrochlorid;
  • 5-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-2-methoxy- N,N-bis(1-methylethyl)benzamidmonohydrochlorid;
  • 5-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-2-brom- N,N-bis(1- -methylethyl)benzamidmonohydrochlorid;
  • 1-[4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]benzoyl]-2,2,6,6-tetramethylbenzamidmonohydrochlorid;
  • 4-[5-[4-[(3-Pyridylcarbonylamino)iminomethyl]phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid;
  • 4-[5-[4-[(4-Pyridylcarbonylamino)iminomethyl]phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid;
  • 4-[5-[4-[1-Imidazolylcarbonylamino)iminomethyl]phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid.
    • Beispiel 11: a) Herstellung von 10 000 Tabletten, jede 20 mg des Wirkstoffes enthaltend, beispielsweise, 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy- N,N-bis(1-methylethyl)benzamid-(Z)-2-butendisäuresalz (1:1):
  • Wirkstoff 200,0 g
  • Lactose 2535,00 g
  • Maisstärke 125,00 g
  • Polyethylenglycol 6 000 150,00 g
  • Magnesiumstearat 40,00 g
  • Gereinigtes Wasser q.s.
    • Verfahren:
  • Alle Pulver werden durch ein Sieb mit Öffnungen von 0,6 mm gegeben. Die Trockensubstanz, Lactose, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert und die Suspension wird zu der kochenden Lösung aus Polyethylenglycol in 250 ml Wasser gegeben. Die gebildete Paste wird zu den Pulvern gegeben, die granuliert werden, falls erforderlich, mit einer zusätzlichen Menge an Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35ºC getrocknet, auf einem Sieb mit 1,2 mm Öffnungen gebrochen und in Tabletten gepreßt, unter Verwendung von Preßstempeln, die an der Oberseite zweigeteilt sind.
    • Beispiel 12:
  • Analoge Tabletten werden hergestellt, enthaltend etwa 10-100 mg von einer der anderen Verbindungen, die hierin offenbart und beispielhaft angeführt sind.
    • b) Herstellung von 1 000 Kapseln, jeweils 40 mg des Wirkstoffes enthaltend, zum Beispiel 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)-benzamid-(Z)-2-butendisäuresalz (1:1):
  • Wirkstoff 40,00 g
  • Lactose 177,00 g
  • Modifizierte Stärke 80,00 g
  • Magnesiumstearat 3,00 g
    • Verfahren:
  • Alle Pulver werden durch ein Sieb mit Öffnungen von 0,6 mm gegeben. Die Trockensubstanz wird in einen geeigneten Mischer gegeben und zuerst mit Magnesiumstearat vermischt, dann mit der Lactose und Stärke bis sie homogen ist. Nr. 2 harte Gelatinekapseln werden mit 300 mg des jeweiligen Gemisches gefüllt unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine.
  • Analoge Kapseln werden hergestellt, enthaltend etwa 10-100 mg von einer der anderen Verbindungen, die hierin offenbart und beispielhaft angeführt sind.

Claims (25)

1. Verbindung der Formel
worin:
R&sub1; Amino darstellt, das mono- oder disubstituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einem araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einem aromatischen Rest und einem cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder Amino ist, das disubstituiert ist mit einem zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest;
R&sub2; Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt oder Hydroxy ist, das mit einem aliphatischen Alkohol, araliphatischen Alkohol oder aromatischen Alkohol verethert ist oder das mit einer aliphatischen oder araliphatischen Carbonsäure verestert ist;
R&sub3; Wasserstoff oder einen Acylrest darstellt, der von einer organischen Kohlensäure, einer organischen Carbonsäure, einer Sulfonsäure oder einer Carbaminsäure abgeleitet ist;
X&sub1; und X&sub3; unabhängig voneinander Sauerstoff (-O-) oder Schwefel (-S-) darstellen; und
X&sub2; einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der durch einen aromatischen Rest unterbrochen sein kann;
wobei die Phenylringe der Formel I unabhängig voneinander weiterhin substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, Hydroxy und Hydroxy, das mit einem aliphatischen Alkohol verethertist oder mit einer aliphatischen oder araliphatischen Carbonsäure verestert ist;
wobei Aryl in den vorstehenden Definitionen unabhängig voneinander zusätzlich substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, Hydroxy und Hydroxy, das mit einem aliphatischen Alkohol verethert ist oder mit einer aliphatischen oder araliphatischen Carbonsäure verestert ist;
wobei ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit einem aliphatischen Rest substituiert sein kann; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R&sub1; Amino, das mono- oder disubstituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Alkenyl, C&sub3;- C&sub7;-Alkinyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub7;-alkyl, Phenyl-C&sub2;-C&sub7;-alkenyl, Phenyl- C&sub2;-C&sub7;-alkinyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Fluorenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl, jeweils unsubstituiert oder mono- oder polysubstituiert mit C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, oder Amino darstellt, das mit C&sub2;-C&sub6;-Alkylen disubstituiert ist;
R&sub2; Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub7;-Alkinyl, C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub7;-Alkenyloxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub7;-alkoxy, Phenoxy, C&sub2;-C&sub8;-Alkanoyloxy, C&sub3;-C&sub8;-Alkenoyloxy oder Phenyl-C&sub2;-C&sub8;-alkanoyloxy darstellt;
R&sub3; Wasserstoff, Alkoxycarbonyl oder Alkenyloxycarbonyl darstellt, jeweils unsubstituiert oder substituiert mit Phenyl, Naphthyl, Indanyl oder Fluorenyl oder Cycloalkoxycarbonyl ist, das unsubstituiert oder mono- oder polysubstituiert mit C&sub1;-C&sub7;-Alkyl ist oder C&sub1;-C&sub7;-Alkanoyl oder Phenyl-C&sub2;- C&sub7;-alkanoyl ist oder Benzoyl, Naphthoyl, Indanoyl oder Fluorenoyl ist, oder C&sub1;-C&sub7;-Alkansulfonyl Phenyl-C&sub1;-C&sub7;-alkansulfonyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkansulfonyl oder Phenylsulfonyl ist oder Aminocarbonyl ist, das mit C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub7;-alkyl oder Phenyl substituiert ist;
X&sub1; und X&sub3; unabhängig voneinander O oder S sind;
X&sub2; C&sub2;-C&sub8;-Alkylen, C&sub2;-C&sub4;-Alkylenphenylen-C&sub2;-C&sub4;-alkylen oder C&sub2;-C&sub4;-Alkylennaphthylen-C&sub2;-C&sub4;-alkylen ist;
wobei die Phenylringe der Formel I unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub7;-Alkinyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub7;- Alkenyloxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub7;-alkoxy, C&sub2;-C&sub8;-Alkanoyloxy, C&sub3;-C&sub7;-Alkenoyloxy und Phenyl-C&sub2;-C&sub8;-alkanoyloxy;
wobei die aromatischen Reste in den vorstehenden Definitionen unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub7;-Alkinyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub7;-Alkenyloxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub7;- alkoxy, C&sub2;-C&sub8;-Alkanoyloxy, C&sub3;-C&sub8;-Alkenoyloxy und Phenyl-C&sub2;- C&sub8;-alkanoyloxy oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R&sub1; Amino darstellt, das mono- oder disubstituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, Phenyl- C&sub1;-C&sub7;-alkyl, Phenyl und C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, unsubstituiert oder mono- oder polysubstituiert mit einem C&sub1;- C&sub7;-Alkyl oder Amino ist, das mit C&sub3;-C&sub6;-Alkylen disubstituiert ist;
R&sub2; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy oder Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy darstellt;
R&sub3; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkoxycarbonyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl, Phenyl-C&sub2;-C&sub5;-alkanoyl, Benzoyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy, oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylcarbonyl ist, das unsubstituiert oder substituiert ist mit C&sub1;-C&sub7;-Alkyl oder Naphthoyl, Indanoyl oder Fluorenoyl oder C&sub1;-C&sub7;-Alkansulfonyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub7;-alkansulfonyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkansulfonyl oder Phenylsulfonyl ist oder Aminocarbonyl ist, das mit C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub7;-alkyl oder Phenyl substituiert ist;
X&sub1; und X&sub3; jeweils -O- sind oder außerdem unabhängig voneinander -O- oder -S- sind;
X&sub2; C&sub2;-C&sub7;-Alkylen oder C&sub2;-C&sub4;-Alkylenphenylen-C&sub2;-C&sub4;-alkylen ist;
wobei die Phenylringe der Formel I unsubstituiert sein können oder außerdem unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl und C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy;
wobei Phenyl in den vorstehenden Definitionen unsubstituiert ist oder außerdem unabhängig voneinander mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl und C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
4. Verbindung nach Anspruch 1 worin
-CO-R&sub1; in Stellung 4 (para) oder 5 (meta) angeordnet ist; R&sub2;- in Stellung 2 (ortho) angeordnet ist; und -C(=NH)- NH-R&sub3; in Stellung 4 (para) des entsprechenden Phenylrings angeordnet ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel IA
worin
R&sub1; Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylphenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, Di-C&sub3;-C&sub6;-cycloalkylamino darstellt, das unsubstituiert oder substituiert ist mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder 1-Piperidino, substituiert mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl;
R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy darstellt;
R&sub3; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub4;- alkoxycarbonyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl, Benzoyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylcarbonyl, das unsubstituiert oder substituiert mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, bedeutet;
X&sub1; und X&sub3; -O- sind;
X&sub2; C&sub4;-C&sub7;-Alkylen darstellt;
wobei die Phenylringe der Formel IA unsubstituiert oder außerdem unabhängig voneinander substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
6. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel IA, worin
R&sub1; Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylphenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, Di-C&sub3;-C&sub6;-cycloalkylamino, das unsubstituiert oder substituiert ist mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, 1-Piperidino, substituiert mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, darstellt;
R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy darstellt;
R&sub3; C&sub1;-C&sub4;-Alkansulfonyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkansulfonyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkansulfonyl oder Phenylsulfonyl darstellt oder Aminocarbonyl darstellt, das substituiert ist mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl oder Phenyl;
X&sub1; und X&sub3; -O- sind;
X&sub2; C&sub4;-C&sub7;-Alkylen darstellt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
7. Verbindung nach Anspruch 5 der Formel IA, worin
R&sub1; Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino darstellt;
R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy darstellt;
R&sub3; C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkoxycarbonyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl, Benzoyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylcarbonyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, darstellt;
X&sub1; und X&sub3; -O- sind;
X&sub2; C&sub4;-C&sub7;-Alkylen darstellt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
8. Verbindung nach Anspruch 5 der Formel IA, worin
R&sub1; Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino darstellt;
R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy darstellt;
R&sub3; Wasserstoff darstellt;
X&sub1; und X&sub3; -O- sind;
X&sub2; C&sub4;-C&sub7;-Alkylen darstellt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
9. Verbindung nach Anspruch 5 der Formel IA, worin
R&sub1; Diethylamino oder Diisopropylamino darstellt;
R&sub2; Wasserstoff oder Methoxy darstellt;
R&sub3; Wasserstoff darstellt;
X&sub1; und X&sub3; -O- sind;
X&sub2; Pentylen darstellt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
10. 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3- methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1.
11. 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3- methoxy-N,N-diethylbenzamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1.
12. 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-3- methoxy-N-(1-methylethyl)-N-(phenylmethyl)benzamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1.
13. 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl) phenoxy] pentoxy]-N,Nbis(1-methylethyl)benzamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1.
14. 3-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-N,N- bis(1-methylethyl)benzamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1.
15. 4-[5-[4-(Aminoiminomethyl)phenoxy]pentoxy]-2-hydroxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1.
16. 4-[5-[4-[(Benzoylamino)iminomethyl]phenoxy]pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1.
17. 4-[5-[4-[Imino[octyloxycarbonyl]amino]methyl]phenoxy]pentoxy] -3-methoxy -N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1.
18. 4-[5-[4-[Imino[octyloxycarbonyl]amino]methyl]phenoxy]pentoxy]-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1.
19. 4-[5-[4-[Imino(phenylmethoxycarbonylamino)methyl]phenoxy]pentoxy] -3-methoxy -N,N-bis(1-methylethyl)benzamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1.
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen definiert nach Formel I in Anspruch 1 und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, umfassend
a) Umwandeln in einer Verbindung der Formel IIa
oder einem Salz davon, worin Z&sub1; ein Rest ist, der in den variablen Rest -CO-R&sub1; umgewandelt werden kann,
von Z&sub1; in den variablen Rest -CO-R&sub1;, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; Wasserstoff darstellt, in einer Verbindung der Formel IIIa
oder einem Salz davon, worin Z&sub2; ein Rest ist, der in den variablen Rest -C(=NH)-NH-R&sub3; umgewandelt werden kann, Umwandeln von Z&sub2; in den variablen Rest -C(=NH)-NH-R&sub3;, oder
c) Umsetzen einer Verbindung der Formel IVa
oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel IVB
oder einem Salz davon, worin Z&sub3; eine Gruppe der Formel -X&sub1;-X&sub2;-Z&sub5; darstellt und Z&sub4; -Z&sub6; darstellt, oder Z&sub3; -Z&sub6; darstellt und Z&sub4; eine Gruppe der Formel Z&sub5;-X&sub2;-X&sub3;- darstellt, worin einer der Reste Z&sub5; und Z&sub6; Hydroxy oder Mercapto darstellt und der andere Hydroxy, Mercapto oder reaktiv verestertes Hydroxy darstellt, und, falls erwünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon, erhältlich nach dem Verfahren oder in anderer Weise in eine andere Verbindung oder ein Salz davon gemäß der Erfindung, Umwandeln einer freien Verbindung der Formel I, erhältlich nach dem Verfahren, in ein Salz Umwandeln eines Salzes, erhältlich nach dem Verfahren, in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz oder erneutes Lösen eines Isomerengemisches, erhältlich nach dem Verfahren und Isolieren der gewünschten Verbindung.
21. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und übliche Träger.
22. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder Salzen davon und üblichen Trägern zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen.
23. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder Salze davon zur Verwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
24. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder Salze davon zur Verwendung als Antagonist von LTB&sub4; auf polymorphkernige Human-Leukozyten.
25. Pharmazeutische Zusammensetzung, geeignet zur Gegenwirkung für LTB&sub4;-Rezeptoren bei Säugern, umfassend eine wirksame LTB&sub4;-Rezeptoren entgegenwirkende Menge der Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen Träger.
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