DE60221569T2

DE60221569T2 - Acrylsulfonamidderivate zur verwendung als ccr3-antagonisten bei der behandlung von inflammatorischen und immunologischen erkrankungen

Info

Publication number: DE60221569T2
Application number: DE60221569T
Authority: DE
Inventors: Yingfu Nara-shi LI; Akihiko Watanabe; Timothy B. Lowinger; Kevin Bacon; Norihiro Nara-shi KAWAMURA; Takuya Soraku-gun SHINTANI; Tetsuo Nara-shi KIKUCHI; Toshiya Ikoma-shi MORIWAKI; Klaus Kobe-shi URBAHNS; Keiko Saitama-ken FUKUSHIMA; Noriko Nara-shi NUNAMI; Takashi Shiga-ken YOSHINO; Toshiki Ikoma-shi MURATA; Megumi Shiga-ken YAMAUCHI; Hiroko Shiga-ken YOSHINO
Original assignee: Actimis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Axikin Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-09-07
Filing date: 2002-09-04
Publication date: 2008-04-30
Anticipated expiration: 2022-09-05
Also published as: SV2004001225A; ES2354378T3; WO2003022277A1; EP1461038A1; EP1849469A1; EP1461038B9; CA2459432C; ES2294167T3; JP4517047B2; PE20030440A1; US7700586B2; US20050070582A1; MY133303A; US8242118B2; US20100204213A1; EP1461038B1; HN2002000247A; GT200200178A; HK1109867A1; TWI262187B

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Sulfonamid-Derivat, das zur Verwendung als Wirkstoff von pharmazeutischen Zubereitungen geeignet ist. Die erfindungsgemäßen Sulfonamid-Derivate besitzen antagonistische Wirkung gegenüber CCR3 (CC-Chemokinrezeptor 3) und können zur Prophylaxe und Behandlung von mit CCR3-Aktivität assoziierten Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Asthma, atopischer Dermatitis, allergischer Rhinitis und anderen entzündlichen/immunologischen Störungen, verwendet werden.
STAND DER TECHNIK
Chemokine sind chemotaktische Cytokine, zu deren Hauptfunktionen die Migration von Entzündungszellen, die an ihren Oberflächen relevante Chemokinrezeptoren exprimieren, an Entzündungsorte und die Aktivierung von Entzündungszellen gehören. Es gibt zwei Klassen von Chemokinen, C--X--C (alpha) und C--C (i), je nachdem, ob die ersten beiden Cysteine durch eine einzige Aminosäure getrennt (C--X--C) oder benachbart (C--C) sind.
Zur C-C-Familie der Chemokine gehört das Eotaxin, ein Polypeptid mit einer Länge von 8,4 kDa (74 Aminosäuren), das mit hoher Affinität ausschließlich an den Rezeptor CCR3 bindet. In vitro und in vivo verursacht Eotaxin Chemotaxis von CCR3 exprimierenden Entzündungszellen [Elsner J., Hochstetter R., Kimming D. und Kapp A.: Human cotaxin represents a potent activator of the respiratory burst of human eosinophils. Eur. J. Immunol., 26: 1919-1925, 1996].
Der Chemokinrezeptor CCR3 ist ein G-Protein-gekoppelter, sieben Transmembrandomänen aufweisender Rezeptor (GPCR), der an bekannte Liganden bindet, zu denen neben Eotaxin Eotaxin-2 (CCL24), RANTES (CCL5), MCP-3 (CCL7) und MCP-4 (CCL13) gehören. CCR3 wird auf Entzündungszellen exprimiert, die für die Pathologie von chronischem Asthma relevant sind. Derartige Entzündungszellen sind u.a. Eosinophile [Sabroe I., Conroy D.M., Gerard N.P., Li Y., Collins P.S., Post T.W., Jose P.J., Williams T.J., Gerard C.J., Ponath P.D. J. Immunol. 161: 6139-6147, 1998], Basophile [Uguccioni M., Mackay C.R., Ochsenberger B., Loetscher P., Rhis S., LaRosa G.J., Rao P., Ponath P.D., Baggiolini M., Dahinden C.A. J. Clin. Invest. 100: 1137-1143, 1997], TH2-Zellen [Sallusto F., Mackay C.R., Lanzavecchia A. Science. 277: 2005-2007, 1997], Alveolarmakrophagen [Park I.W., Koziel H., Hatch W., Li X., Du B., Groopman J.E. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:864-71, 1999] und Mastzellen [Oliveira S.H. und Lukacs N.W. Inflamm. Res. 50: 168-174, 2001]. In jüngster Zeit wurde berichtet, daß mit TNF-α und IFN-γ stimuliertes BEAS-26, eine Epithelzellinie, CCR3 exprimierte [Stellato C., Brummet M.E., Plitt J.R., Shahabuddin S., Baroody F.M., Liu M., Ponath P.D. und Beck L.A. J. Immunol., 166: 1457-1461, 2001].
In Tiermodellen zeigten Eotaxin-Knockout-Mäuse nach Antigen-Provokation verringerte Eosinophilie [Rothenberg M.E., MacLean J.A., Pearlman E., Luster A.D. und Leder P.J. Exp. Med. 185:785-790, 1997], und in IL5/Eotaxin-Doppelknockout-Mäusen gibt es als Reaktion auf eine Antigen-Provokation keine Eosinophilie oder AHR [Foster P.S., Mould A.W., Yang M., Mackenzie J., Mattes J., Hogan S.P., Mahalingam S., Mckenzie A.N.J., Rothenberg M.E., Young I.G., Matthaei K.I. und Webb D.C. Immunol. Rev., 179: 173-181, 2001]. Klinisch wird Expression von Eotaxin- und CCR3-mRNA und Protein in den Lungengeweben von atopischen Asthmatikern beobachtet und ist mit AHR, verringerter FEV, und Lungeneosinophilie assoziiert [Ying S., Robin D.S., Meng Q., Rottman J., Kennedy R., Ringer D.J., Mackay C.R., Daugherty B.L., Springer M.S., Durham S.R., Williams T.J. und Kay A.B.: Enhanced expression of eotaxin and CCR3 mRNA and Protein in atopic asthma. Association with airway hyperresponsiveness and predominant colocalization of eotaxin mRNA to bronchial epithelial and endothelial cells. Eur. J. Immunol., 27: 3507-3516, 1997; Lamkhioued Renzi P.M., AbiYounes S., GarciaZepada E.A., Allakhverdi Z., Ghaffar O., Rothenberg M.D., Luster A.D. und Hamid Q.: Increased expressions of eotaxin in bronchoalveolar lavage and airways of asthmatics contributes to the chemotaxis of eosinophils to the site of inflammation. J. Immunol., 159: 4593-4601, 1997; Jahnz-Royk K., Plusa T. und Mierzejewska J.: Eotaxin in serum of patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease: relationship with eosinophil cationic Protein and lung function. Mediators of Inflammation, 9: 175-179, 2000]. Außerdem colokalisieren bei der allergischen-Rhinitis CCR3 exprimierende TH2-Lymphozyten mit Eosinophilen in Nasenpolypen in unmittelbarer Nähe Eotaxin exprimierender Zellen [Gerber B.O., Zanni M.P., Uguccioni M., Loetscher M., Mackay C.R., Pichler W.J., Yawalkar N., Baggiolini M., und Moser B.: Functional expression of the eotaxin receptor CCR3 in T lymphocytes co-localizing with eosinophils. CURRENT BIOLOGY 7: 836-843, 1997]. Des weiteren führen Virusinfektionen (RSV, Grippevirus), die bekannte Risikofaktoren bei Asthma sind, zu erhöhter Eotaxinexpression im Lungengewebe, die mit Gewebeeosinophilie korreliert ist [Matsukura S., Kokubo F., Kubo H., Tomita T., Tokunaga H., Kadokura M., Yamamoto T., Kuroiwa Y., Ohno T., Suzaki H. und Adachi M.: Expression of RANTES by normal airway epithelial cells after influenza virus A infection. Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 18: 255-264, 1998; Saito T., Deskin R.W., Casola A., Haeberle H., Olszewska B., Ernest P.B., Alam R., Ogra P.L. und Garofalo R.: Selective regulation of chemokine production in human epithelial cells. J. Infec. Dis., 175: 497-504, 1997].
Es ist somit impliziert worden, daß die Bindung von CCR3 und verwandten Chemokinen einschließlich Eotaxin wichtige Mediatoren von entzündlichen und immunregulatorischen Störungen und Erkrankungen einschließlich Asthma, Rhinitis und allergischen Erkrankungen sowie Autoimmunpathologien wie rheumatoider Arthritis, Morbus Basedow und Atherosklerose darstellt. Es wird auch impliziert, daß die Bindung von CCR3 und verwandtem Chemokin einen wichtigen Faktor von Virusinfektionen einschließlich HIV [(Marone G., de Paulis A., Florin G., Petraroli A., Rossi F., Triggiani M.: Int Arch Allergy Immunol 2001 Jun; 125(2)/89-95), (Li Y., et al.,: Blond 2001 Jun 1: 97(11): 3484-90) und (Marone G., Florin G., Petraroli A., Triggiani M., de Paulis A.: Trends Immunol 2001 May; 22(5): 229-32)], Lungengranulom (Ruth J.H. Lukacs N.W., Warmington K.S., Polak T.J., Burdick M., Kunkel S.L., Strieter R.M., Chensue S.W.: J. Immunol. 1998 Oct 15; 161 (8): 4276-82) und Alzheimer-Krankheiten (Xia M.Q., Qin S.X., Wu L.J., Mackay C.R. und Hyman B.T.: Am J Pathol 1998 Jul; 153 (1): 31-37) darstellt.
Daher stellt CCR3 ein wichtiges Target dar, dessen Antagonismus wahrscheinlich bei der Behandlung derartiger entzündlicher und immunregulatorischer Störungen und Erkrankungen wirksam ist.
In WO 00/76514 und WO 00/76513 werden Cyclopentylmodulatoren der Aktivität von Chemokinrezeptoren einschließlich CCR3 der allgemeinen Formel:
worin
X', x, y, R^1', R^2', R^3', R^4', R^5', R^6', R^7' und R^8' die in der Anmeldung angegebene Bedeutung besitzen, beschrieben.
Auch in anderen Anmeldungen werden CCR3-Modulatoren beschrieben.
Einfache Sulfonamid-Derivate mit antagonistischer Wirkung gegenüber CCR3 werden jedoch in keiner der Literaturstellen und anderen Literaturstellen beschrieben.
Es besteht Bedarf an der Entwicklung einer Verbindung mit effektiver antagonistischer Wirkung gegenüber CCR3, die zur Prophylaxe und Behandlung von mit CCR3-Aktivität assoziierten Erkrankungen verwendet werden kann.
KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Bei ausgiebigen eigenen Studien zur chemischen Modifizierung von Sulfonamid-Derivaten wurde gefunden, daß die Verbindungen der Struktur gemäß der vorliegenden Erfindung unerwarteterweise hervorragende antagonistische Wirkung gegenüber CCR3 aufweisen. Auf der Basis dieser Befunde wurde die vorliegende Erfindung erarbeitet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Sulfonamid-Derivaten der folgenden Formel (I), einer tautomeren oder stereoisomeren Form davon und den Salzen davon gemäß den in den Ansprüchen angegebenen Definition.
worin
X für Phenyl, das durch 0 bis 5 unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus R¹, R², R³, R⁴ und R⁰ ausgewählte Substituenten substituiert ist, oder Pyridin, das durch 0 bis 5 unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus R¹, R², R³ und R⁴ ausgewählte Substituenten substituiert ist, steht, worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxy, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxycarbonyl, Amino, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylamino, Di-C_1-6-Alkylamino mit geraden oder verzweigten Alkylgruppen, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkanoyl, Nitro oder Phenyl bedeutet,
R² Wasserstoff, Halogen, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxy oder Cyano bedeutet oder
R¹ und R² gemeinsam einen Benzolring oder C_5-8-Cycloalkyl, der bzw. das an benachbartes Phenyl bzw. Pyridin anelliert ist, bilden,
R³ Wasserstoff, Halogen oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet,
R⁴ Wasserstoff, Halogen oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet,
R⁰ Wasserstoff, Halogen oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet,
Y für O, NH, NCH₃ S, S(O), oder SO₂ steht, wobei Y in ortho-Position zur R⁷-SO₂-Gruppe steht;
Z¹ für CH steht;
Z² für CH steht;
R⁵ für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen oder Hydroxy substituiert ist, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxy, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxycarbonyl, Amino, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkanoylamino, Phenyl-(CH₂)_q-carbonylamino (worin q für eine ganze Zahl von 0 bis 6 steht), gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylbenzoylamino, Naphthylcarbonylamino, Thenoylamino, Nitro, Cyano, Carboxy, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylsulfonyl, Oxazolidinonyl oder Substituenten der Formel -SO₂-NR⁵¹R⁵² oder -CO-NR⁵¹R⁵² steht,
worin
R⁵¹ und R⁵² unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Cyano oder Carbamoyl substituiert ist, und Tetrazolyl, das gegebenenfalls durch C_1-6-Alkylnitril substituiert ist, ausgewählt sind oder
R⁵¹ und R⁵² gemeinsam mit dem benachbarten N einen gesättigten 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch NH unterbrochen ist,
R⁶ für Wasserstoff, Halogen, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxy steht oder
R⁵ und R⁶ einen an benachbartes Phenyl bzw. Pyridin anellierten Pyrrolring bilden können und
R⁷ für
oder
steht, worin
n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht,
m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht,
R⁷¹ Wasserstoff, C_3-8-Cycloalkyl, das gegebenenfalls durch NH, N-CH₃ oder O unterbrochen ist, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxycarbonyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl substituiert ist, Benzyl, Formyl oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Hydroxy, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxy, Hydroxy-C_1-6-alkoxy mit gerader oder verzweigter Alkoxygruppe, Carboxy, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxycarbonyl, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylthio, Di-C_1-6-alkylamino mit geraden oder verzweigten Alkylgruppen, Mono-, Di- oder Trihalogen oder C_3-8-Cycloalkyl, das gegebenenfalls durch NH oder O unterbrochen ist, substituiert ist,
R⁷¹¹ und R⁷¹² unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, Carbamoyl, Di-C_1-6-alkylaminocarbonyl mit geraden oder verzweigten Alkylgruppen und -NR^711aR^711b ausgewählt sind,
worin
R^711a und R^711b unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl, geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkanoyl und geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkylsulfonyl ausgewählt sind, oder
R⁷¹ und R⁷¹¹ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können;
R⁷² Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet;
R⁷³ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet;
R⁷⁴ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, bedeutet oder
R⁷³ und R⁷⁴ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können, der gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl substituiert und gegebenenfalls durch NH oder O unterbrochen ist;
R⁷⁵ gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylen oder einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bedeutet;
p für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht;
Ring A für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^A das einzige Heteroatom ist;
Ring B für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^B das einzige Heteroatom ist und
Ring C und Ring D gemeinsam einen 7- bis 12-gliedrigen diazabicyclischen Ring bilden.
Ein 7- bis 12-gliedrigen diazabicyclischer Ring steht für ein gesättigtes bicyclisches Ringsystem aus 5-10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Stickstoffatomen, wobei das bicyclische Ringsystem keine Spiroringverknüpfung aufweist. Bevorzugt sind 8- bis 10-gliedrige Ringsysteme.
In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I) gemäß obiger Beschreibung, worin Y für O, S, S(O) oder SO₂ steht, Z¹ für CH oder N steht, Z² für CH oder N steht, mit der Maßgabe, daß Z¹ und Z² nicht beide gleichzeitig N sein können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner eine Verwendung des Sulfonamid-Derivats der Formel (I), einer tautomeren oder stereoisomeren Form davon oder eines physiologisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention einer mit CCR3 in Verbindung stehenden Störung oder Erkrankung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen überraschenderweise eine hervorragende antagonistische Wirkung gegenüber CCR3. Sie eignen sich daher zur Herstellung von Arzneimitteln oder medizinischen Zusammensetzungen, die zur Verwendung zur Behandlung von mit CCR3 in Verbindung stehenden Erkrankungen geeignet sein können.
Im Einzelnen eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen, da sie CCR3 antagonisieren, zur Verwendung zur Behandlung und Prophylaxe folgender Erkrankungen:
Asthma, Rhinitis und allergischer Erkrankungen und Autoimmunpathologien wie rheumatoider Arthritis, Morbus Basedow und Atherosklerose.
Daher stellt CCR3 ein wichtiges Target dar, dessen Antagonismus wahrscheinlich bei der Behandlung und Prophylaxe derartiger entzündlicher und immunregulatorischer Störungen und Erkrankungen wirksam ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Verwendung zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen wie Virusinfektionen einschließlich HIV, Lungengranulom und Alzheimer-Krankheit, da die Erkrankungen auch mit CCR3 in Verbindung stehen.
In einer anderen Ausführungsform handelt es sich bei den Verbindungen der Formel (I) um diejenigen, worin:
X, Y, Z¹, Z², R¹, R², R³, R⁴, R⁰ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung besitzen,
R⁵ Chlor, Iod, Nitro oder Cyano bedeutet und
R⁶ Wasserstoff bedeutet.
In einer anderen Ausführungsform handelt es sich bei den Verbindungen der Formel (I) um diejenigen, worin:
X, Y, Z¹ und Z² die oben angegebene Bedeutung besitzen,
R¹ Halogen oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, bedeutet;
R² Halogen oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, bedeutet;
R³ Wasserstoff bedeutet;
R⁴ Wasserstoff bedeutet;
R⁰ Wasserstoff bedeutet;
R⁵ Halogen, Nitro oder Cyano bedeutet;
R⁶ Wasserstoff bedeutet und
R⁷ für
oder
steht, worin
n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht,
R⁷¹ Wasserstoff, gerades oder verzweigtkettiges C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Hydroxy-C_1-6-alkoxy mit gerader oder verzweigter Alkoxygruppe substituiert ist, C_3-8-Cycloalkyl, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxycarbonyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl substituiert ist, Benzyl oder Formyl bedeutet,
R⁷¹¹ und R⁷¹² unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Carboxy oder geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl ausgewählt sind oder
R⁷¹ und R⁷¹¹ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können;
R⁷² Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet;
R⁷³ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet,
R⁷⁴ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet, oder
R⁷³ und R⁷⁴ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können, der gegebenenfalls durch NH oder O unterbrochen ist;
R⁷⁵ gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylen oder einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bedeutet;
P für eine ganz Zahl von 0 bis 4 steht;
Ring A für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^A das einzige Heteroatom ist;
Ring B für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^B das einzige Heteroatom ist; und
Ring C und Ring D gemeinsam einen 7- bis 12-gliedrigen diazabicyclischen Ring bilden.
In einer anderen Ausführungsform handelt es sich bei den Verbindungen der Formel (I) um diejenigen, worin:
X, Y, Z¹ und Z² die oben angegebene Bedeutung besitzen,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Chlor oder Methyl stehen;
R³ Wasserstoff oder Fluor bedeutet;
R⁴ Wasserstoff bedeutet;
R⁰ Wasserstoff bedeutet;
R⁵ Chlor, Iod, Nitro oder Cyano bedeutet;
R⁶ Wasserstoff bedeutet und
R⁷ für
oder
steht, worin
n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht,
R⁷¹ Wasserstoff, gerades oder verzweigtkettiges C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Hydroxy-C_1-6-alkoxy mit gerader oder verzweigter Alkoxygruppe substituiert ist, C_3-8-Cycloalkyl, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxycarbonyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl substituiert ist, Benzyl oder Formyl bedeutet,
R⁷¹¹ und R⁷¹² unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Carboxy oder geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl ausgewählt sind oder
R⁷¹ und R⁷¹¹ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können;
R⁷² Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet;
R⁷³ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet,
R⁷⁴ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet, oder
R⁷³ und R⁷⁴ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können, der gegebenenfalls durch NH oder O unterbrochen ist;
R⁷⁵ gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylen oder einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bedeutet;
P für eine ganz Zahl von 0 bis 4 steht;
Ring A für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^A das einzige Heteroatom ist;
Ring B für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^B das einzige Heteroatom ist; und
Ring C und Ring D gemeinsam einen 7- bis 12-gliedrigen diazabicyclischen Ring bilden.
In einer anderen Ausführungsform handelt es sich bei den Verbindungen der Formel (I) um diejenigen, worin:
X, Y, Z¹ und Z² die oben angegebene Bedeutung besitzen,
R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Amino, Dimethylamino, Acetyl oder Nitro bedeutet;
R² Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Isopropyl, tert-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Cyano bedeutet;
R³ Wasserstoff oder Fluor bedeutet;
R⁴ Wasserstoff bedeutet;
R⁰ Wasserstoff bedeutet;
R⁵ Chlor, Iod, Nitro oder Cyano bedeutet;
R⁶ Wasserstoff bedeutet und
R⁷ für

oder
steht, worin
n für die ganze Zahl 1 steht,
m für eine unter 1 oder 2 ausgewählte ganze Zahl steht,
R⁷¹ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht;
R⁷¹¹ für Wasserstoff, Methyl oder Carboxy steht;
R⁷² für Wasserstoff oder Methyl steht oder
R⁷¹ und R⁷¹¹ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5-gliedrigen gesättigten Ring bilden können;
R⁷² Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet;
R⁷³ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R⁷⁴ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet oder
R⁷³ und R⁷⁴ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom Piperidino, Morpholino oder Pyrrolidino bilden können;
R⁷⁵ Phenyl bedeutet;
P für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht;
Ring A für Piperidino oder Pyrrolidino steht;
Ring B für Pyrrolidino steht und
Ring C und Ring D gemeinsam einen 7- bis 12-gliedrigen diazabicylischen Ring bilden.
Noch andere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) repräsentieren die Formel (I-2) und sind diejenigen
worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxy, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxycarbonyl, Amino, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylamino, Di-C_1-6-alkylamino mit geraden oder verzweigten Alkylgruppen, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkanoyl oder Nitro bedeutet,
R² Wasserstoff, Halogen, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxy oder Cyano bedeutet oder
R¹ und R² einen Benzolring oder C_5-8-Cycloalkyl, der bzw. das an benachbartes Phenyl anelliert ist, bilden können;
R³ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
Y für O, NH, NCH₃, S, S(O) oder SO₂ steht;
R⁵ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen oder Hydroxy substituiert ist, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxy, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxycarbonyl, Amino, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkanoylamino, Phenyl-(CH₂)_q-carbonylamino (worin q für eine ganze Zahl von 0 bis 6 steht), gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylbenzoylamino, Naphthylcarbonylamino, Thenoylamino, Nitro, Cyano, Carboxy, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylsulfonyl, Oxazolidinonyl oder Substituenten der Formel -SO₂-NR⁵¹R⁵² oder -CO-NR⁵¹R⁵² bedeutet,
worin
R⁵¹ und R⁵² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Cyano oder Carbamoyl substituiert ist, oder Tetrazolyl, das gegebenenfalls durch C_1-6-Alkylnitril substituiert ist, steht oder R⁵¹ und R⁵² gemeinsam mit dem benachbarten N einen gesättigten 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch NH unterbrochen ist,
R⁶ Wasserstoff, Halogen, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxy bedeutet oder
R⁵ und R⁶ einen an benachbartes Phenyl anellierten Pyrrolring bilden können und.
R⁷ für
oder
steht, worin
n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht,
R⁷¹ Wasserstoff, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Hydroxy-C_1-6-alkoxy mit gerader oder verzweigter Alkoxygruppe substituiert ist, C_3-8-Cycloalkyl, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxycarbonyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl substituiert ist, Benzyl oder Formyl bedeutet,
R⁷¹¹ und R⁷¹² unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, Carbamoyl, Di-C_1-6-alkylaminocarbonyl mit geraden oder verzweigten Alkylgruppen oder -NR^711aR^711b ausgewählt sind,
worin
R^711a und R^711b unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl, geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkanoyl oder geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkylsulfonyl ausgewählt sind, oder
R⁷¹ und R⁷¹¹ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können;
R⁷² Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet;
R⁷³ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet;
R⁷⁴ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet; oder
R⁷³ und R⁷⁴ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können, der gegebenenfalls durch NH oder O unterbrochen ist;
R⁷⁵ gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylen oder einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bedeutet;
P für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht;
Ring A für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^A das einzige Heteroatom ist;
Ring B für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^B das einzige Heteroatom ist; und
Ring C und Ring D gemeinsam einen 7- bis 12-gliedrigen diazabicyclischen Ring bilden.
Noch andere bevorzugte Verbindungen der Formel (I-2) sind diejenigen, worin:
R¹ Wasserstoff, Halogen, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxy, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxycarbonyl, Amino, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylamino, Di-C_1-6-alkylamino mit geraden oder verzweigten Alkylgruppen, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkanoyl oder Nitro bedeutet,
R² Wasserstoff, Halogen, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxy oder Cyano bedeutet oder
R¹ und R² einen Benzolring oder C_5-8-Cycloalkyl, der bzw. das an benachbartes Phenyl anelliert ist, bilden können;
R³ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
Y für O, NH, NCH₃, S, S(O) oder SO₂ steht;
R⁵ Chlor, Iod, Nitro oder Cyano bedeutet,
R⁶ Wasserstoff bedeutet; und
R⁷ für
oder
steht, worin
n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht,
R⁷¹ Wasserstoff, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Hydroxy-C_1-6-alkoxy mit gerader oder verzweigter Alkoxygruppe substituiert ist, C_3-8-Cycloalkyl, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxycarbonyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl substituiert ist, Benzyl oder Formyl bedeutet,
R⁷¹¹ und R⁷¹² unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Carboxy oder geradem oder verzweigtkettigem C_1-6-Alkyl ausgewählt sind oder
R⁷¹ und R⁷¹¹ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können;
R⁷² Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet;
R⁷³ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet;
R⁷⁴ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet; oder
R⁷³ und R⁷⁴ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können, der gegebenenfalls durch NH oder O unterbrochen ist;
R⁷⁵ gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylen oder einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bedeutet;
P für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht;
Ring A für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^A das einzige Heteroatom ist;
Ring B für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^B das einzige Heteroatom ist; und
Ring C und Ring D gemeinsam einen 7- bis 12-gliedrigen diazabicyclischen Ring bilden.
In einer anderen Ausführungsform handelt es sich bei den Verbindungen der Formel (I-2) um diejenigen, worin:
R¹ Wasserstoff, Halogen, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, bedeutet;
R² Wasserstoff, Halogen oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, bedeutet;
R³ Wasserstoff oder Halogen bedeutet;
Y O, NH, NCH₃, S, S(O) oder SO₂ bedeutet;
R⁵ Halogen, Nitro oder Cyano bedeutet,
R⁶ Wasserstoff bedeutet; und
R⁷ für

oder
steht, worin
n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht,
m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht,
R⁷¹ Wasserstoff, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Hydroxy-C_1-6-alkoxy mit gerader oder verzweigter Alkoxygruppe substituiert ist, C_3-8-Cycloalkyl, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxycarbonyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl substituiert ist, Benzyl oder Formyl bedeutet,
R⁷¹¹ für Wasserstoff, Methyl oder Carboxy steht,
R⁷¹² für Wasserstoff oder Methyl steht oder
R⁷¹ und R⁷¹¹ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können;
R⁷² Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet;
R⁷³ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet;
R⁷⁴ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet; oder
R⁷³ und R⁷⁴ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können, der gegebenenfalls durch NH oder O unterbrochen ist;
R⁷⁵ gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylen oder einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bedeutet;
P für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht;
Ring A für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^A das einzige Heteroatom ist;
Ring B für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^B das einzige Heteroatom ist; und
Ring C und Ring D gemeinsam einen 7- bis 12-gliedrigen diazabicyclischen Ring bilden.
In einer anderen Ausführungsform handelt es sich bei den Verbindungen der Formel (I-2) um diejenigen, worin:
R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen;
Y O, NH, NCH₃, S, S(O) oder SO₂ bedeutet;
R⁵ Chlor, Iod, Nitro oder Cyano bedeutet,
R⁶ Wasserstoff bedeutet; und
R⁷ für
oder
steht, worin
n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht,
m für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht,
R⁷¹ Wasserstoff, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Hydroxy-C_1-6-alkoxy mit gerader oder verzweigter Alkoxygruppe substituiert ist, C_3-8-Cycloalkyl, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxycarbonyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl substituiert ist, Benzyl oder Formyl bedeutet,
R⁷¹¹ für Wasserstoff, Methyl oder Carboxy steht, oder
R⁷¹ und R⁷¹¹ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können;
R⁷² Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet;
R⁷³ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet;
R⁷⁴ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet; oder
R⁷³ und R⁷⁴ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können, der gegebenenfalls durch NH oder O unterbrochen ist;
R⁷⁵ gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylen oder einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bedeutet;
P für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht;
Ring A für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^A das einzige Heteroatom ist;
Ring B für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^B das einzige Heteroatom ist; und
Ring C und Ring D gemeinsam einen 7- bis 12-gliedrigen diazabicyclischen Ring bilden.
In einer anderen Ausführungsform handelt es sich bei den Verbindungen der Formel (I-2) um diejenigen, worin:
R¹ Halogen oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, bedeutet;
R² Halogen oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, bedeutet;
R³ Wasserstoff oder Fluor bedeutet;
Y O, NH, NCH₃, S, S(O) oder SO₂ bedeutet;
R⁵ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Amino, Acetylamino, Isobutylcarbonylamino, tert-Butylcarbonylamino, Benzoylamino, Benzylcarbonylamino, Phenethylcarbonylamino, Methylbenzoylamino, Naphthylcarbonylamino, Thenoylamino, Nitro, Cyano, Methylsulfonyl, Dimethylaminosulfonyl, Piperazinosulfonyl, Dimethylaminocarbonyl oder Piperazinocarbonyl bedeutet;
R⁶ Wasserstoff, Methyl oder Methoxy bedeutet; oder
R⁵ und R⁶ einen an benachbartes Phenyl anellierten Pyrrolring bilden können; und
R⁷ für

oder
steht, worin
n für die ganze Zahl 1 steht,
m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 steht,
R⁷¹ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, sec-Butyl, verzweigtes Pentyl, Hydroxyethyl, Hydroxyethoxyethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, tert-Butoxycarbonyl, Phenyl, Tolyl, Benzyl oder Formyl bedeutet,
R⁷¹¹ für Wasserstoff, Methyl oder Carboxy steht,
R⁷¹² für Wasserstoff oder Methyl steht oder
R⁷¹ und R⁷¹¹ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5-gliedrigen gesättigten Ring bilden können;
R⁷² Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet;
R⁷³ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R⁷⁴ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet oder
R⁷³ und R⁷⁴ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom Piperidino, Morpholino oder Pyrrolidino bilden können;
R⁷⁵ Phenyl bedeutet;
P für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht;
Ring A für Piperidin oder Pyrrolidin steht;
Ring B für Pyrrolidin steht und
Ring C und Ring D gemeinsam einen 7- bis 12-gliedrigen diazabicyclischen Ring bilden.
In einer anderen Ausführungsform handelt es sich bei den Verbindungen der Formel (I-2) um diejenigen, worin:
R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Amino, Dimethylamino, Acetyl oder Nitro bedeutet;
R² Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Isopropyl, tert-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, oder Cyano bedeutet;
R³ Wasserstoff oder Fluor bedeutet;
Y O, NH, NCH₃, S, S(O) oder SO₂ bedeutet;
R⁵ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Amino, Acetylamino, Isobutylcarbonylamino, tert-Butylcarbonylamino, Benzoylamino, Benzylcarbonylamino, Phenethylcarbonylamino, Methylbenzoy lamino, Naphthylcarbonylamino, Thenoylamino, Nitro, Cyano, Methylsulfonyl, Dimethylaminosulfonyl, Piperazinosulfonyl, Dimethylaminocarbonyl oder Piperazinocarbonyl bedeutet;
R⁶ Wasserstoff, Methyl oder Methoxy bedeutet; oder
R⁵ und R⁶ einen an benachbartes Phenyl anellierten Pyrrolring bilden können; und
R⁷ für
oder
steht, worin
n für die ganze Zahl 1 steht,
m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 steht,
R⁷¹ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, sec-Butyl, verzweigtes Pentyl, Hydroxyethyl, Hydroxyethoxyethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, tert-Butoxycarbonyl, Phenyl, Tolyl, Benzyl oder Formyl bedeutet,
R⁷¹¹ für Wasserstoff, Methyl oder Carboxy steht,
R⁷² für Wasserstoff oder Methyl steht oder
R⁷¹ und R⁷¹¹ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5-gliedrigen gesättigten Ring bilden können;
R⁷² Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet;
R⁷³ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R⁷⁴ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet oder
R⁷³ und R⁷⁴ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom Piperidino, Morpholino oder Pyrrolidino bilden können;
R⁷⁵ Phenyl bedeutet;
P für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht;
Ring A für Piperidino oder Pyrrolidino steht;
Ring B für Pyrrolidin steht und
Ring C und Ring D gemeinsam einen 7- bis 12-gliedrigen diazabicyclischen Ring bilden.
In einer anderen Ausführungsform handelt es sich bei den Verbindungen der Formel (I-2) um diejenigen, worin:
R¹ Chlor, Brom oder Methyl bedeutet;
R² Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methyl bedeutet;
R³ Wasserstoff oder Fluor bedeutet;
Y O, S oder S(O) bedeutet;
R⁵ Wasserstoff, Chlor, Nitro oder Cyano bedeutet;
R⁶ Wasserstoff bedeutet;
R⁷ für

oder
steht, worin
R⁷¹ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl steht,
R⁷¹¹ für Wasserstoff, Methyl oder Carboxy steht,
R⁷² für Wasserstoff oder Methyl steht;
R⁷² Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet;
R⁷³ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet;
R⁷⁴ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet oder
R⁷³ und R⁷⁴ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom Piperidino oder Pyrrolidino bilden können;
R⁷⁵ Phenyl bedeutet;
P für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 steht;
Ring A für Piperidino oder Pyrrolidino steht und
Ring B für Pyrrolidin steht.
Bevorzugt sind die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen:
1-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-4-ethylpiperazin,
1-{[2-(3,5-Dich lorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}piperazin,
1-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-4-isopropylpiperazin,
4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzonitril,
1-{[5-Chlor-2-(3,5-dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-4-ethylpiperazin,
1-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-4-(1-pyrrolidinyl)piperidin,
4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]sulfonyl}benzonitril,
4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzonitril,
1-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-N,N-diethyl-3-pyrrolidinamin,
(2S)-1-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-2-(1-pyrrolidinylmethyl)pyrrolidin,
3-[(4aR,7aR)-Octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-ylsulfonyl]-4-(3,5-dichlorphenoxy)benzonitril,
4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzonitril,
4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfinyl]-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzonitril,
1-{[2-(3,5-Dibromphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}piperazin,
1-{[2-(3,5-Dichlor-2-fluorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}piperazin,
1-{[5-Cyano-2-(3,5-dichlorphenoxy)phenyl]sulfonyl}-2-piperazincarbonsäure,
1-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-2-piperazincarbonsäure,
1-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan,
1-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan,
1-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-3,5-dimethylpiperazin,
3-(1,4-Diazepan-l-ylsulfonyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)benzonitril,
1'-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-1,3'-bipyrrolidin,
3-(1,3'-Bipyrrolidin-1'-ylsulfonyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)benzonitril,
1-({2-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-5-nitrophenyl}sulfonyl)-4-(1-pyrrolidinyl)piperidin,
4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-(hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-ylsulfonyl)benzonitril und
3-(1,4-Diazepan-1-ylsulfonyl)-4-[(3,5-dichlorphenyl)sulfanyl]benzonitril
und eine tautomere oder stereoisomere Form davon und physiologisch unbedenkliche Salze davon.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann durch Kombination verschiedener bekannter Verfahren hergestellt werden. In einigen Ausführungsformen werden einer oder mehrere der Substituenten, wie eine Aminogruppe, Carboxylgruppe und Hydroxylgruppe, der als Ausgangsstoffe oder Zwischenprodukte verwendeten Verbindungen vorteilhafterweise durch eine dem Fachmann bekannte Schutzgruppe geschützt. Beispiele für die Schutzgruppen werden in „Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)" von Greene und Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999, beschrieben.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I-a) kann durch die nachstehende Reaktion A oder A' hergestellt werden.
worin
X, Z¹, Z² und R⁶ die oben angegebene Bedeutung besitzen, Y' O, NH oder S bedeutet, R^5' Nitro, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylsulfonyl oder Carboxy bedeutet und R^7' die gleiche Bedeutung hat wie R⁷ gemäß obiger Definition oder geschütztes R⁷ bedeutet. Reaktion A
Verbindung 1 (worin L und L' gleich oder verschieden sind und für eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, z.B. ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom; eine C_6-10-Arylsulfonyloxygruppe, z.B. Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy; und eine C_1-4-Alkylsulfonyloxygruppe, z.B. Trifluormethansulfonyloxy, Methansulfonyloxy und dergleichen, stehen) und H-R^7' können in einem Lösungsmittel einschließlich beispielsweise halogenierter Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan; Ethern, wie Diethylether, Isopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran (THF) und 1,2-Dimethoxyethan; Nitrilen, wie Acetonitril; Amiden, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon; Sulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid, u.a. zu Verbindung 2 umgesetzt werden. Gegebenenfalls können zwei oder mehr der aus der obigen Liste ausgewählten Lösungsmittel gemischt und verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel etwa -10°C bis 200°C und vorzugsweise etwa 10°C bis 80°C, ist aber nicht auf diese Werte beschränkt. Die Umsetzung kann in der Regel über einen Zeitraum von 30 minuten bis 48 h und vorzugsweise 1 h bis 24 h durchgeführt werden.
Die Umsetzung kann vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Beispiele für die Base sind u.a. ein Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid; ein Alkalimetallalkoxid, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert-butoxid; ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Carbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat; organische Amine, wie Pyridin, Triethylamin und N,N-Diisopropylethylamin u.a.
Die Verbindung 2 und HY'-X (worin X und Y' die gleiche Bedeutung wie oben besitzen) können auf ähnliche Art und Weise wie A-1 und H-R^7' zur Verbindung (I-a) umgesetzt werden. Reaktion A'
Verbindung 3 (worin L gleich oder verschieden ist und für eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, z.B: ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom; eine C_6-10-Arylsulfonyloxygruppe, z.B. Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy; und eine C_1-4-Alkylsulfonyloxygruppe, z.B. Trifluormethansulfonyloxy, Methansulfonyloxy und dergleichen, steht, W für Nitro, Halogen, Thiol, C_1-6-Alkylsulfinyl, Sulfinsäure, Sulfonsäure, Sulfonamid und dergleichen steht) und HY'-X können auf ähnliche Art und Weise wie bei der Herstellung von I-a aus Verbindung 2 und HY'-X zur Verbindung 4 umgesetzt werden.
Verbindung 4 kann nach einem bekannten Verfahren in einem Lösungsmittel einschließlich beispielsweise halogenierter Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan; Ethern, wie Diethylethern, Isopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran (THF) und 1,2-Dimethoxyethan; Nitrilen, wie Acetonitril; Amiden, wie N,N-Dimethylformanid (DMF), N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon; Sulfoxiden wie Dimethylsulfoxid (DMSO); organischen Säuren, wie Essigsäure; anorganischen Säuren, wie HCl und H₂SO₄; Wasser u.a. in Verbindung 5 (worin L' die oben angegebene Bedeutung besitzt) umgewandelt werden. Gegebenenfalls können zwei oder mehr der aus der obigen Liste ausgewählten Lösungsmittel gemischt und verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel etwa -10°C bis 200°C und vorzugsweise etwa 10°C bis 80°C, ist aber nicht auf diese Werte beschränkt. Die Umset zung kann in der Regel über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 48 h und vorzugsweise 1 bis 24 h durchgeführt werden.
Dann können Verbindung 5 und H-R⁷ ^' auf ähnliche Art und Weise wie bei der Herstellung von Verbindung 2 aus Verbindung 1 und H-R^7' zu (I-a) umgesetzt werden.
Die Verbindung (I-a) kann zur Modifizierung von R^7', z.B. zur Entschützung, oder zur Modifizierung von R⁵ ^' zwecks Erhalt der Verbindung mit einer Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Cyano-, C_1-6-Alkoxy- oder Amidgruppe weiter umgesetzt werden.
Alternativ dazu kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I-b) durch die nachstehende Reaktion B hergestellt werden.
worin
X, Z¹ und Z² die oben angegebene Bedeutung besitzen, R^5' Halogen, Carboxy oder Nitro bedeutet und R⁷ ^' die gleiche Bedeutung wie R⁷ gemäß obiger Definition besitzt oder geschütztes R⁷ bedeutet. Reaktion B
Die Reaktion B ist besonders vorteilhaft, wenn R⁵ ^' Br bedeutet.
Zunächst können Verbindung 6 und Sulfonsäurehalogenid (z.B. Chlorsulfonsäure) oder ein Äquivalent davon in einem Lösungsmittel einschließlich beispielsweise halogenierter Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan; Ethern, wie Diethylether, Isopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran (THF) und 1,2-Dimethoxyethan; Nitrilen, wie Acetonitril; Amiden, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon; Sulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), u.a., zu Verbindung 7 (worin L' die oben angegebene Bedeutung besitzt) umgesetzt werden. Gegebenenfalls können zwei oder mehr der aus der obigen Liste ausgewählten Lösungsmittel gemischt und verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel etwa -10°C bis 200°C und vorzugsweise etwa 10°C bis 80°C, ist aber nicht auf diese Werte beschränkt. Die Umsetzung kann in der Regel über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 48 h und vorzugsweise 1 bis 24 h durchgeführt werden.
Die Verbindung 8 kann aus Verbindung 7 in zwei Schritten hergestellt werden; (Schritt 1) Umsetzung mit H-R^7' und (Schritt 2) Entschützung der Methoxygruppe. (Schritt 1) Die Umsetzung von Verbindung 7 und H-R^7' kann auf ähnliche Art und Weise wie bei der Herstellung von Verbindung 2 aus Verbindung 1 und H-R^7' durchgeführt werden.
(Schritt 2) Die nachfolgende Entschützung der Methoxygruppe zwecks Erhalt von 8-3 kann durch Umsetzung mit Lewis-Säure, wie beispielsweise BBr₃, in einem Lösungsmittel einschließlich halogenierter Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan; Nitrilen, wie Acetonitril; Amiden, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, u.a., erfolgen. Gegebenenfalls können zwei oder mehr der aus der obigen Liste ausgewählten Lösungsmittel gemischt und verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel etwa -10°C bis 200°C und vorzugsweise etwa 10°C bis 80°C, ist aber nicht auf diese Werte beschränkt. Die Umsetzung kann in der Regel über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 48 h und vorzugsweise 1 bis 24 h durchgeführt werden.
Die Verbindung 8 kann mit X-L' (worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, L' für eine Abgangsgruppe, wie Boronsäure, ein Halogenatom, z.B. ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, steht) zur Verbindung (I-b) umgesetzt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel einschließlich beispielsweise halogenierter Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan; Ethern, wie Diethylether, Isopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran (THF) und 1,2-Dimethoxyethan; aromatischer Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Nitrilen, wie Acetonitril; Amiden, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon; Sulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), u.a., durchgeführt werden. Gegebenenfalls können zwei oder mehr der aus der obigen Liste ausgewählten Lösungsmittel gemischt und verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel etwa -10°C bis 200°C und vorzugsweise etwa 10°C bis 100°C, ist aber nicht auf diese Werte beschränkt. Die Umsetzung kann in der Regel über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 48 h und vorzugsweise 1 bis 24 h durchgeführt werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Katalysators einschließlich beispielsweise Kupfersalzen, wie Kupfer(II)-acetat, Palladiumsalzen, wie Palladium(II)-acetat, u.a. durchgeführt werden. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Beispiele für die Base sind u.a. ein Alkalimetallalkoxid, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert-butoxid; ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Carbonate, wie Cäsiumcarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbo nat und Kaliumhydrogencarbonat; organische Amine, wie Pyridin, Triethylamin und N,N-Diisopropylethylamin, u.a.
Die Verbindung (I-b) kann zur Modifizierung von R^7', z.B. zur Entschützung, oder zur Modifizierung von R⁵' zwecks Erhalt der Verbindung mit einer Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Cyano-, C_1-6-Alkoxy- oder Amidgruppe weiter umgesetzt werden.
Die nachstehende Verbindung (I-c) kann vorteilhafterweise durch die nachstehende Reaktion C hergestellt werden.
worin
X, Z¹, Z² und R^5' die oben angegebene Bedeutung besitzen, Y'NH oder S bedeutet und R^7' die gleiche Bedeutung wie R⁷ gemäß obiger Definition besitzt oder geschütztes R⁷ bedeutet. Reaktion C
Zunächst kann die Verbindung 8, die wie in Reaktion B beschrieben hergestellt werden kann, entweder mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder mit Trifluormethansulfonsäurechlorid zu Verbindung 9 umgesetzt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel einschließlich beispielsweise halogenierter Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan; Ethern, wie Diethylether, Isopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran (THF) und 1,2- Dimethoxyethan; aromatischer Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Nitrilen, wie Acetonitril; Amiden, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon; Sulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid, u.a. durchgeführt werden. Gegebenenfalls können zwei oder mehr der aus der obigen Liste ausgewählten Lösungsmittel gemischt und verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel etwa -10°C bis 200°C und vorzugsweise etwa 0°C bis 100°C, ist aber nicht auf diese Werte beschränkt. Die Umsetzung kann in der Regel über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 48 h und vorzugsweise 1 bis 24 h durchgeführt werden. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Beispiele für die Base sind u.a. organische Amine, wie Pyridin, Triethylamin und N,N-Diisopropylethylamin, u.a.
Dann können Verbindung 9 und HY'X auf ähnliche Art und Weise wie bei I-a aus Verbindung 2 und HY'-X zu Verbindung (I-c) umgesetzt werden.
Die Verbindung (I-c) kann zur Modifizierung von R^7', z.B. zur Entschützung, oder zur Modifizierung von R⁵ ^' zwecks Erhalt der Verbindung mit einer Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Cyano-, C_1-6-Alkoxy- oder Amidgruppe weiter umgesetzt werden.
Die nachstehende Verbindung (I-d) kann durch die nachstehende Reaktion D hergestellt werden.
worin
X, Z¹, Z², R^5' und R⁶ die oben angegebene Bedeutung besitzen, Y' SO oder SO₂ bedeutet und R⁷ ^' die gleiche Bedeutung wie R⁷ gemäß obiger Definition besitzt oder geschütztes R⁷ bedeutet. Reaktion D
Die Sulfoxidverbindungen der Formel (I-d') können durch Oxidation von Verbindung (I-a') mit einem geeigneten Oxidationsmittel einschließlich u.a. Peroxid, wie Wasserstoffperoxid, t-Butylperoxid; Persäuren, wie meta-Chlorperbenzoesäure, und dergleichen hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel einschließlich beispielsweise halogenierter Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan; aromatischer Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Nitrilen, wie Acetonitril; Amiden, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, u.a. durchgeführt werden. Gegebenenfalls können zwei oder mehr der aus der obigen Liste ausgewählten Lösungsmittel gemischt und verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel etwa -10°C bis 200°C und vorzugsweise etwa 0°C bis 100°C, ist aber nicht auf diese Werte beschränkt. Die Umsetzung kann in der Regel über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 48 h und vorzugsweise 1 bis 24 h durchgeführt werden.
Die Sulfonverbindungen der Formel (I-d) können durch Oxidation von Verbindung (I-a') mit einem Oxidationsmittel wie beispielsweise Natriumperiodat (NaIO₄) oder Natriumhypochlorit (NaOCl) in Gegenwart von Katalysator, wie beispielsweise Ruthenium(III)-chlorid, hergestellt werden.
Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel einschließlich beispielsweise halogenierter Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan; aromatischer Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Nitrilen, wie Acetonitril; Amiden, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon; Wasser u.a. durchgeführt werden. Gegebenenfalls können zwei oder mehr der aus der obigen Liste ausgewählten Lösungsmittel gemischt und verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel etwa -10°C bis 200°C und vorzugsweise etwa 0°C bis 100°C, ist aber nicht auf diese Werte beschränkt. Die Umsetzung kann in der Regel über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 48 h und vorzugsweise 1 bis 24 h durchgeführt werden.
Die Sulfonverbindungen der Formel (I-d) können auch durch Oxidation von Verbindung (I-d') auf ähnliche Art und Weise wie bei der Oxidation von Verbindung (I-a') hergestellt werden.
Die Verbindung (I-d') und (I-d) kann ferner zur Modifizierung von R^7', z.B. zur Entschützung, oder zur Modifizierung von R^5' zwecks Erhalt der Verbindung mit einer Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Cyano-, C_1-6-Alkoxy- oder Amidgruppe weiter umgesetzt werden.
Wenn die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon tautomere Isomere und/oder Stereoisomere (z.B. geometrische Isomere und Konformationsisomere) aufweist, fallen auch alle separaten Isomere und Gemische davon in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
Wenn die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon einen asymmetrischen Kohlenstoff in der Struktur aufweist, fallen auch optisch aktive Verbindungen und razemische Gemische davon in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
Typische Salze der Verbindung der Formel (I) sind u.a. durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Mineralsäure oder organischen Säure oder einer organischen oder anorganischen Base hergestellte Salze. Derartige Salze sind als Säureadditionssalze bzw. Basenadditionssalze bekannt.
Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen sind u.a. anorganische Säuren, wie u.a. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure und dergleichen, und organische Säuren, wie u.a. p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxasäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen.
Basenadditionssalze sind u.a. die von anorganischen Basen, wie u.a. Ammoniumhydroxiden, Alkalimetallhydroxiden, Erdalkalimetallhydroxiden, Carbonaten, Hydrogencarbonaten und dergleichen, und organischen Basen, wie u.a. Ethanolamin, Triethylamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan und dergleichen, abgeleiteten Salze. Beispiele für anorganische Basen sind u.a. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat und dergleichen.
Die erfindungsgemäße Verbindung oder ein Salz davon kann je nach ihren Substituenten zur Bildung von Niederalkylestern oder bekannten anderen Estern und/oder Hydraten oder anderen Solvaten modifiziert werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in oralen Formen, wie u.a. normalen und magensaftresistent beschichteten Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Granulaten, Elixieren, Tinkturen, Lösungen, Suspensionen, Sirupen, Feststoff- und Flüssigkeitsaerosolen und Emulsionen, verabreicht werden. Sie können auch in parenteralen Formen, wie u.a. intravenösen, intraperetonealen, subkutanen, intramuskulären und ähnlichen Formen, die dem Durchschnittsfachmann in der Pharmazie gut bekannt sind, verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in intranasaler Form über die topische Verwendung geeigneter intranasaler Vehikel oder über transdermale Routen unter Verwendung von transdermalen Zufuhrsystemen, die dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind, verabreicht werden.
Das Dosierungsschema unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird vom Durchschnittsfachmann im Hinblick auf verschiedene Faktoren einschließlich u.a. Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Empfängers, der Schwere des zur behandelnden Zustands, des Verabreichungswegs, des Niveaus der metabolischen und exkretorischen Funktion des Empfängers, der eingesetzten Dosierungsform und der eingesetzten speziellen Verbindung bzw. des eingesetzten speziellen Salzes davon ausgewählt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen formuliert. Hilfsstoffe sind inerte Substanzen, wie u.a. Träger, Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Gleitmittel, Lösungsvermittler, Suspendiermittel, Bindemittel, Tablettensprengmittel und Verkapselungsmaterial.
Noch eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Formulierung, die eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Hilfsstoffe, die mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich und für deren Empfänger nicht schädlich sind, enthält. Erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierungen werden hergestellt, indem man eine therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen dafür vereinigt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann der Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel gemischt oder in einem Träger, der in Form einer Kapsel, eines Tütchens, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann, eingeschlossen werden. Die Träger können als Verdünnungsmittel dienen, bei dem es sich um festes, halbfestes oder flüssiges Material, das als Vehikel fungiert, handeln kann, oder in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen, Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten, Weichund Hartgelatinekapseln, Suppositorien, sterilen Injektionslösungen und steril verpackten Pulvern vorliegen.
Für die orale Verabreichung kann der Wirkstoff mit einem oralen und nicht toxischen pharmazeutisch unbedenklichen Träger vereinigt werden, wie u.a. Lactose, Stärke, Saccharose, Glukose, Natriumcarbonat, Mannit, Sorbitol, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Calciumsulfat, Methylzellulose und dergleichen; gegebenenfalls zusammen mit Sprengmitteln, wie u.a. Maisstärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthan, Alginsäure und dergleichen; und gegebenenfalls Bindemitteln, beispielsweise u.a. Gelatine, Gummi arabicum, natürliche Zucker, Beta-Lactose, Maissüßstoffe, natürliche und synthetische Gummen, Gummi arabicum, Tragant, Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse und dergleichen; und gegebenenfalls Gleitmitteln, beispielsweise u.a. Magnesiumstearat, Natriumstearat, Stearinsäure, Natriumoleat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Talk und dergleichen.
In Pulverformen kann es sich bei dem Träger um einen feinteiligen Feststoff in Abmischung mit dem feinteiligen Wirkstoff handeln. Der Wirkstoff kann mit einem Träger mit Bindeeigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt und in der zur Herstellung von Tabletten gewünschten Form und Größe kompaktiert werden. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise etwa 1 bis etwa 99 Gew.-% des Wirkstoffs, bei dem es sich um die neue Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung handelt. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarboxymethylzellulose, niedrigschmelzende Wachse und Kakaobutter.
Zu den sterilen flüssigen Formulierungen gehören Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere. Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, wie sterilem Wasser, einem sterilen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von sterilem Wasser und sterilem organischen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert werden.
Der Wirkstoff kann auch in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise wäßrigem Polypropylenglykol gelöst werden. Andere Zusammensetzungen können durch Dispergieren des feinteiligen Wirkstoffs in wäßriger Stärkeoder Natriumcarboxymethylzelluloselösung oder in einem geeigneten Öl hergestellt werden.
Die Formulierung kann in Dosierungseinheitsform vorliegen, bei der es sich um eine eine Einzeldosis enthaltende physikalisch diskrete Einheit handelt, die zur Verabreichung in Menschen oder anderen Säugetieren geeignet ist. Bei einer Dosierungseinheit kann es sich um eine Kapsel oder Tabletten oder eine Anzahl von Kapseln oder Tabletten handeln. Eine „Einzeldosis" ist eine vorbestimmte Menge des erfindungsgemäßen Wirkstoffs, die zur Erzielung der gewünschten therapeutischen Wirkung in Assoziation mit einem oder mehreren Hilfsstoffen berechnet ist. Die Wirkstoffmenge in einer Einzeldosis kann von etwa 0,1 bis etwa 1000 Milligramm oder mehr gemäß der involvierten speziellen Behandlung variiert oder eingestellt werden.
Typische orale Dosierungen der vorliegenden Erfindung bei Verwendung für die angegebenen Wirkungen liegen im Bereich von etwa 0,01 mg/kg/Tag bis etwa 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 0,1 mg/kg/Tag bis 30 mg/kg/Tag und ganz besonders bevorzugt von etwa 0,5 mg/kg/Tag bis etwa 10 mg/kg/Tag. Im Fall der parenteralen Verabreichung hat es sich im allgemeinen als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,001 bis 100 mg/kg/Tag und vorzugsweise 0,01 mg/kg/Tag bis 1 mg/kg/Tag zu verabreichen. Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer einzigen Tagesdosis verabreichen oder die Gesamttagesdosis in Teildosen zweimal, dreimal oder öfter pro Tag verabreichen. Bei Zufuhr über transdermale Formen ist die Verabreichung natürlich kontinuierlich.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend in Form von Beispielen ausführlich beschrieben, die jedoch nicht so zu verstehen sind, daß sie den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung definieren.
In den nachfolgenden Beispielen beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozent, sofern nicht anders vermerkt.
¹H-NMR-Spektren wurden auf einem Bruker-DRX-300-Spektrometer (300 MHz für ¹H) in CDCl₃ aufgenommen. Chemische Verschiebungen sind in Teilen pro Million (ppm) mit Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard bei null ppm angegeben. Kopplungskonstanten (J) sind in Hertz angegeben, und die Abkürzungen s, d, t, q, m und br beziehen sich auf Singulett, Doublett, Triplett, Quartett, Multiplett bzw. breit. Massenspektroskopische Daten wurden auf einem FINNIGAN MAT 95 aufgenommen. DC wurde auf einer vorbeschichteten Kieselgelplatte (Merck-Kieselgel 60 F-254) durchgeführt. Für alle säulenchromatographischen Trennungen wurde Kieselgel (WAKO-Gel C-200 (75-150 μm)) verwendet.
Alle Chemikalien besaßen p.a.-Qualität und wurden von Sigma-Aldrich, Wako pure chemical industries, Ltd. Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd. Maybridge plc, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Kanto Chemical Co., Ltd. bezogen.
Die Wirkungen der vorliegenden Verbindungen wurden anhand der folgenden Assays und pharmakologischen Tests untersucht.
[Bestimmung von IC50-Werten von Verbindungen im Rezeptorbindungsassay]
(1) Zelle
Es wurden humane CCR3-transformierte K562-Zellen verwendet. Die klonierte CCR3-cDNA wurde mit pcDNA3-Vektor konstruiert und in eine K562-Zellinie transfiziert. Die humanen CCR3-transformierten K562-Zellen wurden in RPMI-1640 (Kat.-Nr.22400-089, Life Technologies) mit 10% FCS (Kat.-Nr.A-1115-L, Hyclone), 55 μM 2-Mercaptoethanol (Kat.-Nr.21985-023, Life Technologies), 1 mM Natriumpyruvat (Kat.-Nr.11360-070, Life Technologies), 100 Einheiten/ml Penicillin G und 100 μg/ml Streptomycin (Kat.-Nr.15140-122, Life Technologies) und 0,4 mg/ml Geneticin (Kat.-Nr.10131-035, Life Technologies) (im folgenden als "Kulturmedium" bezeichnet) gehalten. Vor dem Rezeptorbindungsassay wurden Zellen zur Erhöhung der Expression von CCR3 20-24 Stunden mit 5 mM Natriumbutyrat (Kat.-Nr.193-01522, Wako) enthaltendem Kulturmedium (2 × 10⁵ Zellen/ml) vorbehandelt.
(2) Rezeptorbindungsassay (RBA)
In einer Zelldichte von 2 × 10⁶ Zellen/ml in Bindepuffer (25 mM HEPES pH 7,6, 1 mM CaCl₂, 5 mM MgCl₂, 0,5% BSA, 0,1% NaN₃) suspendierte Butyrat-vorbehandelte Zellen wurden mit 60 μl/Well in die 96-Well-Rundbodenpolypropylenplatte (Kat.-Nr.3365, Costar) gegeben. Mit dem Bindepuffer verdünnte Verbindungen (Konzentration 4mal so groß wie die Endkonzentration) wurden mit 30 μl/Well in die Polypropylenplatte gegeben. Mit Bindepuffer auf eine Konzentration von 0,4 nM (Endkonzentration 0,1 nM) verdünntes [¹²⁵I]-markiertes humanes Eotaxin (Kat.-Nr.IM290, Amersham Pharmacia Biotech) wurde mit 30 μl/Well in die Polypropylenplatte gegeben. Insgesamt 120 μl/Well Bindereaktionsmischung (60 μl/Well Zellsuspension, 30 μl/Well Verbindungslösung und 30 μl/Well [¹²⁵1]-markiertes Eotaxin) wurden in der Polypropylenplatte 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Danach wurden 100 μl/Well der Reaktionsmischung auf eine Filtrationsplatte (Kat.-Nr.MAFB-N0B, Millipore) überführt und 2mal mit dem Waschpuffer (25 mM HEPES pH 7,6, 1 mM CaCl₂, 5 mM MgCl₂, 0,5% BSA, 0,1% NaN₃, 0,5 M NaCl) gewaschen. Vor der Verwendung wurde die 96-Well-Filtrationsplatte 2-4 Stunden bei Raumtemperatur mit 100 μl/Well 0,5%igem Polyethylenimin (Kat.-Nr.P-3143, Sigma) vorbehandelt und zweimal mit dem Waschpuffer gewaschen. Die nichtspezifische Bindung wurde durch parallele Inkubation in Gegenwart von 500 nM nichtmarkiertem Eotaxin (Kat.-Nr.23209, Genzyme Techne) bestimmt. Die auf dem Filter verbliebenen Radioaktivitäten wurden nach Zugabe von 45 μl/Well Szintillationsmittel (Microscint20, Kat.- Nr.6013621, Packard) mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler (Top-Count, Packard) gemessen. Nach Berechnung der prozentualen Inhibierung bei jeder Verbindungskonzentration wurden aus der Inhibierungskurve IC50-Werte bestimmt.
[Bestimmung von IC50-Werten von Verbindungen beim Calciummobilisierungsassay] (IC50 Ca2+)
(1) Zelle
Es wurden humane CCR3-transformierte K562-Zellen verwendet. Die humanen CCR3-transformierten K562-Zellen wurden in RPMI-1640 mit 10% FCS, 55 μM 2-Mercaptoethanol (Kat.-Nr.21985-023, Life Technologies), 1 mM Natriumpyruvat, 100 Einheiten/ml Penicillin G und 100 μg/ml Streptomycin und 0,4 mg/ml Geneticin gehalten. Vor dem Calciummobilisierungsassay wurden Zellen zur Erhöhung der Expression von CCR3 20-24 Stunden mit 5 mM Natriumbutyrat enthaltendem Kulturmedium (2 × 10⁵ Zellen/ml) vorbehandelt.
(2) Calciummobilisierungsassay
Butyrat-vorbehandelte Zellen wurden in Beladungspuffer (Hanks-Lösung Kat.-Nr.05906 Nissui, 20 mM HEPES pH 7,6, 0,1% BSA, 1 mM Probenecid Kat.-Nr.P-8761 Sigma, 1 μM Fluo-3AM, 0,01% Pluronic F-127 Kat.-Nr.P-6866 Molecular Probes) in einer Zelldichte von 1 × 10⁷ Zellen/ml mit Fluo-3AM (Kat.-Nr.F-1242, Molecular Probes) beladen. Dann wurden die Zellen mit Calciumassaypuffer (Ranks-Lösung Kat.-Nr.05906 Nissui, 20 mM HEPES pH 7,6, 0,1% BSA, 1 mM Probenecid Kat.-Nr.P-8761 Sigma) gewaschen. Die Zellsuspension (3,3 × 10⁶ Zellen/ml) wurde mit 60 μl/Well in die schwarze 96-Well-Platte mit durchsichtigem Boden (Kat.-Nr.3904, Costar) gegeben. 10 Minuten vor dem Assay wurden mit dem Calciumassaypuffer verdünnte Verbindungen (Konzentration 5mal so groß wie die Endkonzentration) mit 20 μl/Well in die Platte gegeben. Mit dem Calciumassaypuffer auf eine Konzentration von 50 nM (Endkonzentration 10 nM) verdünntes humanes rekombinantes Eotaxin wurde in eine Polypropylenplatte (Kat.-Nr.3365, Costar) gegeben. Nach Stimulierung mit 10 nM Eotaxin wurde die Mobilisierung von cytoplasmatischem Calcium mittels FDSS-6000 oder FDSS-3000 (Hamamatsu Photonics) gemessen. Nach Berechnung der prozentualen Inhibierung bei jeder Verbindungskonzentration wurden aus der Inhibierungskurve IC50-Werte bestimmt.
[Bestimmung von IC50-Werten von Verbindungen beim Chemotaxis-Assay]
(1) Zelle
Es wurden humane CCR3-transformierte L1.2-Zellen verwendet. Unter Bezugnahme auf die in J. Exp. Med. 183:2437-2448, 1996, beschriebenen Methoden wurde ein stabiler humanes CCR3 exprimierender L1.2-Transformant etabliert. Die humanen CCR3-transformierten L1.2-Zellen wurden in RPMI-1640 mit 10% FCS, 100 Einheiten/ml Penicillin G und 100 μg/ml Streptomycin und 0,4 mg/ml Geneticin gehalten. Einen Tag von dem Chemotaxis-Assay wurden die Zellen zur Erhöhung der Expression von CCR3 20-24 Stunden mit 5 mM Natriumbutyrat enthaltendem Kulturmedium (5 × 10⁵ Zellen/ml) vorbehandelt.
(2) Chemotaxis-Assay
Butyrat-vorbehandelte Zellen wurden in einer Zelldichte von 1,1 × 10 Zellen/ml in Chemotaxispuffer (Hanks'-Lösung Kat.-Nr.05906 Nissui, 20 mM HEPES pH 7,6, 0,1% Humanserumalbumin Kat.-Nr.A-1887 Sigma) suspendiert. Eine Mischung von 90 μl Zellsuspension und 10 μl mit Chemotaxispuffer verdünnter Verbindungslösung (Konzentration 10mal so groß wie die Endkonzentration) wurde 10 Minuten bei 37°C vorinkubiert. Die Mischung von Zellen und Verbindungen wurde in die obere Kammer der 24-Well-Chemotaxiskammer (Transwell^TM, Kat.-Nr.3421, Costar, Porengröße 5 μm) gegeben. In die untere Kammer der Chemotaxisplatte wurden 0,5 ml mit Chemotaxispuffer verdünnte 10 nM Lösung von humanem rekombinanten Eotaxin (Kat.-Nr.23209, Genzyme Techne) gegeben. Dann wurde im CO₂-Inkubator 4 Stunden bei 37°C Chemotaxis durchgeführt. Nach 4 h Inkubation wurden migrierte Zellen mittels FACScan (Becton Dickinson) gezählt. Nach Berechnung der prozentualen Inhibierung bei jeder Verbindungskonzentration wurden aus der Inhibierungskurve IC50-Werte bestimmt.
[Selektivitätstest]
Der Selektivitätstest wurde beim Calciummobilisierungsassay und beim Rezeptorbindungsassay durch Verwendung von stabilen CCR1-, CCR2-, CCR4-, CCR5-, CCR7-, CCR8-, CXCR1- und PAR-1-Transformanten (PAR = Peptidase Activate Receptor) durchgeführt. Die Methoden für den Test sind die gleichen wie bei CCR3. Der einzige Unterschied besteht darin, daß für diese Selektivitätstests andere stabile Transformanten verwendet wurden.
[Bestimmung von IC50-Werten von Verbindungen beim Chemotaxis-Assay unter Verwendung von humanen Eosinophilen]
Aus peripherem Blut wurden humane Eosinophile isoliert. In einem 50-ml-Röhrchen (Nr.2335-050, Iwaki, Japan) wurden 15 ml Mono-Poly Resolving Medium (Nr.16-980-49DN, ICN Biomedicals Co. Ltd., Japan) vorsichtig mit 25 ml heparinisiertem Blut überschichtet, wonach bei Raumtemperatur 20 min bei 400 G zentrifugiert wurde. Danach wurden die roten Blutkörperchen durch hypotonische Lyse entfernt. Aus polymorphonukleären Leukozyten wurde 30 min bei 4°C mit anti-human-CD16-Microbeads (Nr.130-045-701, Milteynyi Biotec GmbH, Deutschland) inkubiert. Nach Waschen der Zellen wurden magnetisch markierte Neutrophile dann durch Aufbringen der Zellsuspension auf BS-Säulen (Nr.130-041-304, Milteynyi Biotec GmbH, Deutschland), die an VarioMACS (Nr.130-090-282, Milteynyi Biotec GmbH, Deutschland) angeschlossen waren, depletiert.
Der Chemotaxis-Assay unter Verwendung der erhaltenen Eosinophile erfolgte nach den gleichen Protokollen wie bei Verwendung der stabilen CCR3-Transformanten, L1.2-Zellen.
[Primaten-Modell für Asthma: Protokoll]
Materialien und Methoden:
Bei dieser Studie wurden wild gefangene, erwachsene männliche Cynomolgus-Affen (Macaca fascicularis) mit einem Gewicht von 4,0 bis 9,0 kg (Charles River BRF, Inc.) verwendet: Alle untersuchten Tiere zeigten eine natürlich vorkommende respiratorische Empfindlichkeit gegenüber inhaliertem Ascaris-suum-Extrakt. Die Tiere waren einzeln in klimatisierten Räumen in offenen Netzkäfigen untergebracht und erhielten zweimal täglich Futter und Wasser ad libitum. Jedem Tier wurde ungefähr 12 Stunden vor dem Studientag das Futter entzogen. Für jede Studie wurden die Tiere mit Ketaminhydrochlorid (7 mg/kg, i.m.; Ketaset, Fort Dodge, IA) und Xylazin (1,2 mg/kg, i.m.; Bayer Corp., Elkart, IN) anästhesiert, mit einem Endotrachealtubus mit Manschette (Innendurchmesser 5,0 mm; Mallinckrodt Critical Care, Glen Falls, NY) intubiert und in einem speziell konzipierten Stützstuhl gesetzt. Die Anästhesie wurde bei Bedarf mit Ketamin (5 mg/kg, i.m.) supplementiert.
Studienprotokoll:
3 Tage vor (Tag 0) und 3 Tage nach (Tag 10) drei Inhalationen von Ascaris-suum-Extrakt an jedem zweitem Tag (Tage 3, 5, 7) wurden die Atemwegsreagibilität (AR) gegenüber inhaliertem Methachrolin gefolgt von bronchoalveolarer Lavage (BAL) zur Beurteilung der zellulären Zusammensetzung der Atemwege (Aiway Cellulare Composition, ACC) bestimmt. Die Tiere wurden zwischen Studien 6-8 Wochen ausruhen gelassen, damit die Atemwegsreagibilität und Entzündung auf Basislinienniveaus (vor Verabreichung von Antigen) zurückkehren konnten. Vor und nach den Behandlungsstudien wurden Vehikelkontrollstudien durchgeführt, um sicherzustellen, daß im Lauf der Zeit keine Änderungen der Antigenempfindlichkeit auftraten.
Die in Ethanol:PEG400:Wasser (10:50:40 v/v) gelösten Testverbindungen wurden unter leichter Anästhesie verabreicht.
Aerosolzufuhrsystem und Inhalationsprovokationen:
Aerosolinhalationsprovokationen wurden durch intermittierende Überdruckbeatmung mit einem Beatmungsgerät Mark 7A und Mikrovernebler (Model 8158) von Bird verabreicht. Jede Provokation bestand aus 30 Atemzügen (maximaler Inspirationsdruck = 20 cmH₂O). Ascaris-suum-Extrakt (Greer Laborstories, Lenoir, NC) wurde mit PBS bis zu einer vorher für jedes Tier bestimmten Endschwellenkonzentration verdünnt und als Aerosol (Teilchengröße <2 μm) verabreicht. Methacholin (Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri) wurde in einer Konzentration von 100 mg/ml in PBS gelöst, wonach für die Vernebelung Reihenverdünnungen von 30, 10, 3, 1, 0,3 und 0,1 mg/ml hergestellt wurden.
Messung der Respirationssystemresistenz (Rrs):
Das Tier wurde über den Endotrachealtubus an einen Harvard-Ventilator (Harvard Apparatus, S. Natick, MA) angeschlossen und mit einer Rate zwischen 30-35 Atemzügen pro Minute beatmet. Der Luftstrom wurde mit einem Pneumotachographen nach Fleisch (Hans Rudolph) gemessen, und der Toraxdruck wurde mit einem Validyne- Druckaufnehmer (als Differenz zwischen dem Druck am distalen Ende des Endotrachealtubus und Raumdruck) gemessen. Der Pneumotachograph und Validyne waren an einen Vorverstärker und dann in einem MI²-Atemanalysator (Malvern, PA) angeschlossen. Unter Verwendung der Primärsignale von Strom und Druck berechnete der Analysator die Atemwegsresistenz und -compliance (sowie eine Reihe anderer Atemparameter).
Methacholin-Dosis-Reaktions-Bestimmungen:
Zur Beurteilung der Atemwegsreagibilität gegenüber inhaliertem Methacholin wurden durch Verabreichung von zunehmenden Konzentrationen von Methacholin bis zum Erhalt von Rrs-Anstiegen zwischen 100 und 200% kumulative Dosis-Reaktions-Kurven erstellt. Vor der ersten Methacholindosis wurde eine Vehikelkontrollprovokation durchgeführt. Nach der Aerosolprovokation wurden Rrs-Änderungen über einen Zeitraum von 10 Minuten kontinuierlich gemessen. Die Aerosolprovokationen erfolgten in einem Abstand von 5 bis 10 Minuten oder nach Rückkehr der Rrs auf Basislinienwerte.
Bestimmung von PC₁₀₀-Werfen:
Die mit PBS erhaltene Resistenz wurde als Nullpunkt genommen. Die prozentuale Erhöhung der Resistenz über null bei jeder Methacholindosis wurde in den Computer eingegeben, und das Programm verwendete einen Algorithmus zur Bestimmung der genauen Methacholinkonzentration, die einen Anstieg der Resistenz von 100% über die Basislinie verursachte (PC₁₀₀). Differenzen (Tag 10-Tag 0) der PC₁₀₀-Werte wurden als Logarithmen (Basis 10) berechnet, um die Daten zu normalisieren und der großen Variation der PC₁₀₀-Absolutwerte zwischen Tieren Rechnung zu tragen.
Bronchoalveolare Lavage:
Nach den Methacholin-Dosis-Reaktions-Bestimmungen wurde jeder Affe in Rückenlage gebracht, wonach ein faseroptisches Bronchoskop (Olympus Optical, Modell 3C-10, Lake Success, NY) an der Carina vorbei eingeführt und in einen Bronchus der fünften bis siebten Generation eingekeilt wurde. Es wurden insgesamt 15 ml hydrogencarbonatgepufferte Kochsalzlösung (pH 7,4) infundiert und über einen Kanal im Bronchoskop sanft abgesaugt. Die gesammelten Proben wurden sofort 10 Minuten bei 4°C bei 2000 U/min zentrifugiert. Die resultierenden Pellets wurden in Ca++- und Mg++-freier Hanks-Balanced-Salt-Solution resuspendiert. Zur Vermeidung möglicher Effekte der BAL-Prozedur auf die zelluläre Zusammensetzung der Lunge wurde die BAL an alternierenden rechten und linken Lungen durchgeführt. Die Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen pro Milliliter BAL-Fluid wurde mit einem Coulter-Counter (Coulter Corp., Miami, FL) erhalten. Die BAL-Zellzusammensetzung wurde durch Zählen von mindestens 200 Zellen eines mit Wright-Lösung angefärbten Cytospinpräparats bestimmt.
Blutproben:
Blutproben wurden vor und 30 Minuten, 1 h und 2 h nach der ersten Dosis der Testverbindungen (am Morgen von Tag 2), unmittelbar vor jeder nachfolgenden Dosis und 30 Minuten, 1 h und 2 h nach der letzten Dosis (am Abend von Tag 9) entnommen. Blut aus der Oberschenkelvene wurde in EDTA aufgefangen und 15 Minuten bei 4°C bei 1500 U/min. zentrifugiert, wonach das Plasma bis zum Assay auf die Testverbindungen bei -70°C aufbewahrt wurde.
Statistische Analyse:
Alle Daten wurden mit Hilfe des t-Tests nach Student statistisch ausgewertet, wobei ein p-Wert <0,05 als statistisch signifikant erachtet wurde.
Die Ergebnisse des Rezeptorbindungsassays (RBA) und des Ca²⁺-Mobilisierungsassays (Ca² ⁺) sind in den nachstehenden Beispielen und Tabellen der Beispiele aufgeführt. Die Daten entsprechen den Verbindungen in der bei der Festphasensynthese erhaltenen Form und somit Reinheitsniveaus von etwa 40 bis 90%. Aus praktischen Gründen werden die Verbindungen folgendermaßen in drei Wirkungsklassen eingeteilt: IC50 = A 1 μM < B 10 μM < C
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auch bei Rezeptorbindungsassays eine mehr als 100fache Selektivität gegen CCR1, CCR5, CCR7, CCR8 und CXCR1.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine dosisabhängige Hemmwirkung auf die Eotaxin-induzierte Chemotaxis von humanen Eosinophilen und starke Wirkung bei in-vivo-Assays. Beispiel 1-1

(1) Zu einer Lösung von 2-Chlor-5-nitrobenzolsulfonylchlorid (3,84 g, 15 mmol) in trockenem THF (30 ml) wurde bei 0°C unter Rühren eine Mischung von Boc-Piperazin (3,07 g, 16,5 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (2,33 g, 18 mmol) in trockenem THF (10 ml) getropft. Die Mischung wurde dann 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit CH₂Cl₂ versetzt. Die Mischung wurde nacheinander mit 0,5 N wäßrigem HCl, Kochsalzlösung, gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde 4-[(2-Chlor-5-nitrophenyl)sulfonyl]-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester in Form eines weißen Pulvers (5,80 g, 95,3%) erhalten.
(2) Eine Lösung von 3,5-Dimethylphenol (1,92 g, 15,72 mmol) in DMF (50 ml) wurde bei 0°C unter Rühren mit NaH (60%ig, 0,629 g, 15,72 mmol) versetzt. Nach 30 Minuten wurde die Mischung mit 4-[(2-Chlor-5-nitrophenyl)sulfonyl]-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (5,80 g, 14,29 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 4-{[2-(3,5- Dimethylphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester in Form eines weißen Pulvers (6,90 g, 98,2%) ergab: Fp. 232-233°C; 1H-NMR (500 MHz, CDCl₃) 1,45 (9H, s), 2,35 (6H, s), 3,35 (4H, t, J = 6 Hz), 3,51 (4H, t, J = 5 Hz), 6,72 (2H, s), 6,91-6,95 (2H, m), 8,26 (1H, t), 8,86 (1H, s); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₂₃H₂₉N₃O₇S [M+H]⁺ 492, gefunden: 492. Molekulargewicht: 491,5675 RBA-Wirkungsgrad: C Ca²⁺-Wirkungsgrad: C

Beispiel 1-2

(1) Eine Suspension von in Beispiel 1-1 hergestelltem 4-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (620 mg, 1,26 mmol) in CH₂Cl₂ (3 ml) wurde bei 0°C mit Trifluoressigsäure (2 ml) versetzt, wonach die Mischung 3 h bei 0°C gerührt wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 20 ml Toluol zugegeben, wonach das Lösungsmittel erneut im Vakuum abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ (15 ml) versetzt, wonach die Mischung auf 0°C abgekühlt wurde. Nach Zugabe von 4 N HCl-Lösung in 1,4-Dioxan (2 ml) wurde die Mischung 15 min bei 0°C gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Diethylether (5 ml) versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 1-{[2-(3,5-dimethylphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}piperazin-hydrochlorid (480 mg, 88,9%) ergab; Fp. 264-266°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,33 (6H, s), 3,18 (4H, br), 3,56 (4H, br), 6,96 (2H, s), 7,03-7,05 (2H, m), 8,45 (1H, q, J = 9,2 Hz), 8,60 (H, d, J = 2,8 Hz), 9,38 (2H, br); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₁₈H₂₁N₃O₅S [M+H]⁺ 392, Gefunden: 392. Molekulargewicht: 427,9101 RBA-Wirkungsgrad: A Ca²⁺-Wirkungsgrad: A

In Analogie zu obigem Beispiel 1-1 oder 1-2 wurden die Verbindungen in Beispiel 1-3 bis 1-100 gemäß Tabelle 1 synthetisiert. Tabelle 1

Beispiel 2-1

(1) Eine Lösung von 3,5-Dimethylthiophenol (82,94 mg, 0,60 mmol) in trockenem THF (5 ml) wurde mit NaH (60%ig, 24 mg, 0,60 mmol) versetzt. Nach 10 Minuten wurde die Lösung mit in Schritt (1) von Beispiel 1-1 hergestelltem 4-[(2-Chlor-5-nitrophenyl)sulfonyl]-1-piperazincarbonsäure-tert- butylester (162 mg, 0,4 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 60 mg K₂CO₃ wurde die Mischung 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von EtOAc wurde die Mischung nacheinander mit 10%igem wäßrigem Na₂CO₃ und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bis zu einem Volumen von 3 ml abgedampft, wonach der angefallene weiße Kristall abfiltriert und getrocknet wurde, was 4-({2-[(3,5-Dimethylphenyl)sulfanyl]-5-nitrophenyl}sulfonyl)-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (148 mg, 72,9%) ergab.
(2) Eine Lösung von 4-({2-[(3,5-Dimethylphenyl)sulfanyl]-5-nitrophenyl}sulfonyl)-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (100 mg, 0,20 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (3 ml) wurde mit 4 N HCl-Lösung (0,5 ml) in 1,4-Dioxan versetzt, wonach die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 5 ml Diethylether versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 1-({2-[3,5-Dimethylphenyl)sulfanyl)-5-nitrophenyl}sulfonyl)piperazin-hydrochlorid (82 mg, 93,8%) ergab: Fp. 225-227°C, 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 (6H, s), 3,18 (4H, br), 3,63 (4H, br), 7,09 (1H, d, J = 9 Hz), 7,25 (1H, s), 7,31 (2H, s), 8,30 (1H, q, J = 9 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2), 9,57 (2H, br); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₁₈H₂₁N₃O₄S₂ [M+H]⁺ 408, gefunden: 408. Molekulargewicht: 443,9747 RBA-Wirkungsgrad: A Ca²⁺-Wirkungsgrad: A

In Analogie zu obigem Beispiel 2-1 wurden die Verbindungen in Beispiel 2-2 bis 2-24 gemäß Tabelle 2 synthetisiert. Tabelle 2

Beispiel 3-1

(1) Eine Lösung von 3,5-Dimethylanilin (96,9 mg, 0,80 mmol) in trockenem THF (15 ml) wurde mit NaH (60%ig, 24 mg, 0,6 mmol) gefolgt von in Schritt (1) von Beispiel 1-1 hergestelltem 4-[(2-Chlor-5-nitrophenyl)sulfonyl]-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (162,3 mg, 0,40 mmol) versetzt, wonach die Mischung 2 h bei 80°C gerührt wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 15 ml Eis- Wasser versetzt. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Das vereinigte Extrakt wurde nacheinander mit gesättigtem wäßrigem NaHCo₃ und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 10 ml Diethylether versetzt, wonach der angefallene Niederschlag abfiltriert und getrocknet wurde, was 4-({2-[(3,5-Dimethylphenyl)amino]-5-nitrophenyl}sulfonyl)-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (110 mg, 56,1%) ergab.
(2) Eine Suspension von 4-({2-[(3,5-Dimethylphenyl)amino]-5-nitrophenyl}sulfonyl)-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (150 mg, 0,31 mmol) in CH₂Cl₂ (2 ml) wurde mit 4 N HCl-Lösung in 1,4-Dioxan (1 ml) versetzt, wonach die Mischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats wurde der Rückstand mit 5 ml Diethylether versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was N-(3,5-Dimethylphenyl)-4-nitro-2-(1-piperazinylsulfonyl)anilin-dihydrochlorid (115 mg, 81,2%) ergab: Fp. 175-179°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (6H, s), 3,18 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,44 (4H, q, J = 5,3 Hz), 6,97 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,25 (1H, q, J = 9,4 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,64 Hz), 8,47 (1H, s), 9,23 (2H, br); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₁₈H₂₂N₄O₄S [M+H]⁺ 391, gefunden: 391. Molekulargewicht: 463,3864 RBA-Wirkungsgrad: A

In Analogie zu obigem Beispiel 3-1 wurden die Verbindungen in Beispiel 3-2 bis 3-12 gemäß Tabelle 3 synthetisiert. Tabelle 3

Beispiel 4-1

(1) Zu einer Lösung von 2-Chlor-5-nitrobenzolsulfonylchlorid (2,05 g, 8 mmol) in THF (60 ml) wurde eine Lösung von 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin (1,23 g, 8 mmol) und Net₃ (0,89 g, 8,8 mmol) in THF (15 ml) getropft. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die obige Mischung mit 3,5-Dichlorphenol (1,96 g, 12 mmol) gefolgt von NaH (60%ig, 0,96 g, 12 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 8 h bei 65°C gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit THF, Et₂O und Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 1-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-4-(1-pyrrolidinyl)piperidin in Form eines weißes Pulvers (3,2 g, 79,9%) ergab: Fp. 217-218°C; 1H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1,26 (2H, s), 1,63 (4H, d, J = 10 Hz), 1,77 (4H, s), 1,92 (2H, d, J = 6,1 Hz), 2,15 (1H, m), 2,34 (6H, 2), 2,97 (2H, p, J = 10 Hz), 3,86 (2H, q, J = 9,3 Hz), 6,74 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,94 (1H, s), 8,24 (1H, q, J = 9,1 Hz), 8,86 (1H, d, J = 2,85 Hz), HPLC-MS (ESI): berechnet für C₂₁H₂₃C₁₂N₃O₅S [M+H]⁺ 501, gefunden: 500 und 502. Molekulargewicht: 500,4046 IC₅₀ (CCR3): 8 μM IC₅₀ (Ca² ⁺): 7 μM IC₅₀ (Chemotaxis): 5 μM

In Analogie zu obigem Beispiel 4-1 wurden die Verbindungen in Beispiel 4-2 bis 4-41 gemäß Tabelle 4 synthetisiert. Tabelle 4

Beispiel 5-1

(1) Eine Mischung von in Schritt (2) von Beispiel 1-1 hergestelltem 4-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tertbutylester (6,80 g, 13,83 mmol) und 10% Pd-C (1) in Methanol (600 ml) wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur unter 1 ATM H₂ gerührt. Nach Abfiltrierten des Pd-C wurde das Filtrat auf 30 ml eingeengt. Die angefallenen Kristalle wurden abfiltriert, was 4-{[5-Amino-2-(3,5-Dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (6,0 g, 94,0%) ergab: HPLC-MS (ESI): berechnet für C₂₃H₃₁N₃O₅S [M+H]⁺ 462, gefunden: 462. Molekulargewicht: 461,5846 RBA-Wirkungsgrad: C Ca²⁺-Wirkungsgrad: C

Beispiel 5-2

(1) Eine Mischung von Kupfer(I)-Chlorid (39,6 mg, 0,4 mmol) und tert-Butylnitrit (41,2 mg, 0,4 mmol) in CH₃CN (10 ml) wurde bei 60°C mit in Beispiel 5-1 hergestelltem 4-{[5-Amino-2-(3,5-Dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (92,3 mg, 0,2 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 2 h bei 65-70°C gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ versetzt, wonach die Mischung nacheinander mit 15 ml 4 N NaOH und 30 ml Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch präparative DC an Kieselgel (CH₂Cl₂/CH₃OH = 35/1) gereinigt, was 4-{[5-Chlor-2-(3,5- dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (56,0 mg, 58,2%) ergab.
(2) Eine Suspension von 4-{[5-Chlor-2-(3,5-dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (40,0 mg, 0,08 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (1,5 ml) wurde mit 0,3 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in 1,4-Dioxan versetzt, wonach die Mischung 5 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Diethylether (5 ml) versetzt. Der angefallene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 1-{[5-Chlor-2-(3,5-dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}piperazin-hydrochlorid (24,0 mg, 69,2%) ergab: Fp. 202-204°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,3 (6H, s), 3,14 (4H, be), 3,50 (4H, br), 6,82 (2H, s), 6,91 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,70 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,57 (2H, br); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₁₈H₂₁ClN₂O₃S [M+H]⁺ 381, gefunden: 381. Molekulargewicht: 417,3576 RBA-Wirkungsgrad: A Ca² ⁺-Wirkungsgrad: A

In Analogie zu obigem Beispiel 5-1 oder 5-2 wurden die Verbindungen in Beispiel 5-3 bis 5-8 gemäß Tabelle 5 synthetisiert.
Tabelle 5
Beispiel 6-1

(1) Eine Lösung von in Schritt (1) von Beispiel 5-1 hergestelltem 4-{[5-Amino-2-(3,5-Dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (138,5 mg, 0,30 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde bei 0°C mit Nitrosoniumtetrafluoroborat (38,5 mg, 0,33 mmol) versetzt, wonach die Lösung 30 min bei 0°C gerührt wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Methanol (5 ml) gelöst, wonach die Lösung bei 0°C mit einer Lösung von Cu₂O (64,4 mg, 0,45 mmol) und CuSO₄·3H₂O (724,8 mg, 3 mmol) in 10 ml Wasser versetzt wurde. Die Mischung wurde 30 min bei 0°C gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde Essigsäureethylester zugegeben. Die Mischung wurde nacheinander mit 1 N wäßrigem NaOH und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch präparative DC an Kieselgel (CH₂Cl₂/CH₃OH = 20/1) gereinigt, was 4-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-hydroxyphenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (39,0 mg, 28,1%) ergab.
(2) eine Suspension von 4-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-hydroxyphenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (12,0 mg, 0,03 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (1 ml) wurde mit 4 N HCl-Lösung in 1,4-Dioxan (0,18 ml) versetzt, wonach die Mischung 5 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 3 ml Diethylether versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(1-piperazinylsulfonyl)phenolhydrochlorid (9,0 mg, 87,0%) ergab: Fp. >286; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,24 (6H, s), 3,12 (4H, br), 3,36 (4H, br), 6,56 (2H, s), 6,76 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 9 Hz), 7,08 (1H, q, J = 9 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,6 Hz), 9,03 (2H, br), 10,06 (1H, s); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₁₈H₂₂N₂O₄S [M+H]⁺ 363, gefunden: 363. Molekulargewicht: 398,9120 RBA-Wirkungsgrad: C Ca²⁺-Wirkungsgrad: C

Beispiel 6-2

(1) Eine Lösung von in Schritt (1) von Beispiel 6-1 hergestelltem 4-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-hydroxyphenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (20,0 mg, 0,04 mmol) in trockenem DMF (1 ml) wurde mit Methyliodit (30,7 mg, 0,22 mmol) und K₂CO₃ (12 mg, 0,09 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 3 ml Eiswasser zugegeben. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit 1 N wäßrigem NaOH und Wasser gewaschen und getrocknet, was 4-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-methoxyphenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester in Form eines weißen Pulvers (20,0 mg, 97,1%) ergab.
(2) Eine Lösung von 4-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-methoxyphenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (18,0 mg, 0,04 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (1 ml) wurde mit 4 N HCl-Lösung (0,2 ml) in 1,4-Dioxan versetzt, wonach die Mischung 5 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 3 ml Diethylether versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(1-piperazinylsulfonyl)phenol-hydrochlorid (12,0 ml, 76,9%) ergab: Fp. 175-177°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,25 (6H, s), 3,12 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,40 (4H, d, J = 4,5 Hz), 3,82 (3H, s), 6,62 (2H, s), 6,80 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,27 (1H, q, J = 9,1 Hz), 7,33 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9,24 (2H, br); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₁₉H₂₄N₂O₄S [M+H]⁺ 377, gefunden: 377. Molekulargewicht: 412,9391 RBA-Wirkungsgrad: A Ca²⁺-Wirkungsgrad: B

In Analogie zu obigem Beispiel 6-1 oder 6-2 wurden die Verbindungen in Beispiel 6-3, 6-4 und 6-5 gemäß Tabelle 6 synthetisiert. Tabelle 6
Beispiel 7-1

(1) Zu einer Mischung von in Schritt (1) von Beispiel 5-1 hergestelltem 4-{[5-Amino-2-(3,5-dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (369 mg, 0,80 mmol) und Triethylamin (97 mg, 0,96 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (20 ml) wurde bei 0°C unter Rühren eine Lösung von Phenylacetylchlorid (130 mg, 0,84 mmol) in THF (5 ml) getropft. Dann wurde die Mischung 3 h bei RT gerührt und mit CH₂Cl₂ versetzt. Die Mischung wurde nacheinander mit 0,5 N wäßrigem HCl, Kochsalzlösung, gesättigtem wäßrigen NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit trockenem CH₂Cl₂ (15 ml) versetzt. Die Lösung wurde bei 0°C unter Rühren mit 4 N HCl-Lösung in 2,4-Dioxan (1 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, was Produkt in Form von HCl-Salz ergab. Das HCl-Salz wurde in 10 ml Eiswasser suspendiert, wonach der pH-Wert der Mischung durch Zugabe von gesättigtem wäßrigen NaHCO₃ auf 8 eingestellt wurde, wonach mit CH₂Cl₂ extrahiert wurde. Das vereinigte Extrakt wurde nacheinander mit gesättigtem wäßrigen NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit 5 ml Methanol versetzt, wonach der weiße Niederschlag abfiltriert und mit Ether gewaschen und getrocknet wurde, was N-[4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(1-piperazinylsulfonyl)phenyl]-2-phenylacetamid (330 mg, 86,0%) ergab: Fp. 228-230°C; 1H-NMR (300 MHz, CDCl₃), 2,28 (6H, s), 2,87 (4H, br), 3,24 (4H, br), 3,74 (2H, s), 6,62 (2H, s), 6,79 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,34-7,62 (6H, m), 7,62 (1H, s), 7,95 (1H, q, J = 8,8 Hz); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₂₆H₂₉N₃O₄S [M+H]⁺ 480, gefunden: 480. Molekulargewicht: 479,6027 RBA-Wirkungsgrad: C Ca²⁺-Wirkungsgrad: C

In Analogie zu obigem Beispiel 7-1 wurden die Verbindungen in Beispiel 7-2 bis 7-9 gemäß Tabelle 7 synthetisiert. Tabelle 7

Beispiel 8-1

(1) Eine Lösung von 4-Bromanisol (2,00 g, 10,7 mmol) in CHCl₃ (20 ml) wurde bei 0°C mit Chlorsulfonsäure (1,49 ml, 22,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eiswasser (50 ml) gegossen. Diese Mischung wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigen organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was rohes 5-Brom-2-methoxybenzylsulfonylchlorid (0,760 g, 24,9%) ergab.
(2) Eine Lösung von 5-Brom-2-methoxybenzylsulfonylchlorid (760 mg, 2,66 mmol) und Et₃N (445 μl, 3,19 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) wurde bei 0°c mit 1-(t-Butoxycarbonyl)piperazin (521 mg, 2,80 mmol) versetzt. Diese Mischung wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Et₂O verdünnt und mit 10%iger Citronensäurelösung, wäßrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was rohes Sulfonamid (716 mg) ergab.

Eine Lösung des Sulfonamids (716 mg, 1,65 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde bei 0°C mit 1 M BBr₃-Lösung in CH₂Cl₂ (3,30 ml, 3,30 mmol) versetzt. Diese Mischung wurde 1 h bei 0°C gerührt. Nach Basischstellen mit 3 M wäßrigem NaOH (20 ml) wurde die Mischung bei 0°C mit THF (15 ml) und Di-t- butyldicarbonat (718 mg, 3,29 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Diese Mischung wurde mit Et₂O extrahiert. Das organische Extrakt wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was di(Boc)-Verbindung ergab. Zur Hydrolyse von t-Butylcarbonat wurde der Rückstand in MeOH (10 ml) bei Raumtemperatur 5 h mit K₂CO₃ (455 mg, 3,29 mmol) behandelt. Nach Abdampfen von MeOH wurde der Rückstand mit 10%iger Citronensäurelösung angesäuert. Diese wäßrige Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Das organische Extrakt wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was 4-[(5-Brom-2-hydroxyphenyl)sulfonyl]-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (526 mg, 47,0%) ergab.

(3) Eine Mischung von 4-[(5-Brom-2-hydroxyphenyl)sulfonyl]-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (410 mg, 0,973 mmol), 3,5-Dimethylphenylbronsäure (219 mg, 1,46 mmol), Cu(OAc)₂ (177 mg, 0,973 mmol) und pulverförmigem 4A-Molsieb (820 mg) in CH₂Cl₂ (10 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Et₃N (0,678 ml, 4,87 mmol) versetzt. Diese Mischung wurde unter Umgebungsatmosphäre über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit EtOAc verdünnt und mit wäßrigem NH₄Cl, NaHCo₃ und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Et₂O versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Et₂O gewaschen. Dieser Feststoff wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (CHCl₃/MeOH = 99/1) gereinigt, was 4-{[5-Brom-2-(3,5-Dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (320 mg, 62,6%) ergab.
(4) Eine Lösung von 4-{[5-Brom-2-(3,5-Dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (25,0 mg, 48,0 mmol) in CH₂Cl₂ (1,0 ml) wurde bei 0°C mit 4 M HCl-Lösung in 1,4-Dioxan (100 μl, 400 μmol) versetzt. Diese Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde der erhaltene Rückstand in Et₂O suspendiert und abfiltriert, was ein weißes amorphes 1-{[5-Brom-2-(3,5-dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}piperazin-hydrochlorid (20,0 mg, 90,2%) ergab: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2,31 (6H, s), 3,12-3,38 (4H, br), 3,60-3,84 (4H, br), 6,72 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,87 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,79-10,40 (2H, br); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₁₈H₂₁BrN₂O₃S [M+H]⁺ 425 und 427, gefunden: 425 und 427. Molekulargewicht: 461,8086 RBA-Wirkungsgrad: A Ca²⁺-Wirkungsgrad: A

Beispiel 9-1

(1) Eine Mischung von in Schritt (3) von Beispiel 8-1 hergestelltem 4-{[5-Brom-2-(3,5-Dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tertbutylester (95,0 mg, 181 μmol), CuCN (32,4 mg, 362 μmol) und Pd(PPh₃)₄ (20,9 mg, 18,1 μmol) in DMF (2 ml) wurde über Nacht auf 150°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde diese Mischung mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit Ammoniaklösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc = 3/1~2/1) gereinigt, was 4-{[5-Cyano-2-(3,5-dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (14,0 mg, 16,4%) ergab.
(2) Eine Lösung von 4-{[5-Cyano-2-(3,5-dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (14,0 mg, 29,7 μmol) in CH₂Cl₂ (1,0 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 4 M HCl-Lösung in Dioxan (0,2 ml) versetzt. Diese Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen von Dioxan wurde der Rückstand in Et₂O suspendiert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, was 4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzonitril-hydrochlorid (6,0 mg, 49,6%) ergab: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2,34 (6H, s), 3,28-3,47 (4H, br), 3,67-3,83 (4H, br), 6,78 (2H, s), 6,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,95 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J = 1,9, 8,6 Hz), 8,24 (1H, d, J = 1,9 Hz), 9,97-10,32 (2H, br); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₁₉H₂₁N₃O₃S [M+H]⁺ 372, gefunden: 372. Molekulargewicht: 407,9225 RBA-Wirkungsgrad: A Ca²⁺-Wirkungsgrad: A

Beispiel 10-1

(1) Zu 4-Chlorbenzoesäure (1,00 g, 6,39 mmol) wurde bei Raumtemperatur Chlorsulfonsäure (2,55 ml, 38,3 mmol) getropft. Diese Mischung wurde 6 h auf 150°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit CH₂Cl₂ verdünnt. Diese Lösung wurde zu Eiswasser gegeben. Zwei Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was rohe 4-Chlor-3-(chlorsulfonyl)benzoesäure (0,720 g, 43,9%) ergab.
(2) Eine Lösung von 4-Chlor-3-(chlorsulfonyl)benzoesäure (200 mg, 0,784 mmol) und Et₃N (130 μl, 0,938 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde bei 0°C mit 1-(t-Butoxycarbonylpiperazin (161 mg, 0,864 mmol) versetzt. Diese Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit 10%iger Citronensäurelösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Et₂O suspendiert, wonach der Niederschlag abfiltriert wurde, was rohe 3-{[4-(tert-Butoxycarbonyl)-1-piperazinyl]sulfonyl}-4-chlorbenzoesäure (200 mg, 63,0%) ergab.
(3) Eine Mischung von 3-{[4-(tert-Butoxycarbonyl)-1-piperazinyl]sulfonyl}-4-chlorbenzoesäure (340 mg, 0,840 mmol), Dimethylammoniumchlorid (137 mg, 1,68 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (193 mg, 1,01 mmol) und HOBT (136 mg, 1,01 mmol) in CH₂Cl₂ wurde bei 0°C mit Et₃N (410 μl, 2,96 mmol) versetzt. Diese Mischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit 10%iger Citronensäurelösung, wäßrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc) gereinigt, was 4-({2-Chlor-5-[(dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfonyl)-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (258 mg, 71,1%) ergab.
(4) Eine Mischung von 4-({2-Chlor-5-[(dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfonyl)-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (248 mg, 0,574 mmol) und 3,5-Dimethylphenol (140 mg, 0,859 mmol) in DMF (2 ml) wurde bei Raumtemperatur mit t-BuOK (129 mg, 1,15 mmol) versetzt. Diese Mischung wurde 2 Tage auf 150°c erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Eiswasser (10 ml) versetzt. Zwei Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ ext rahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit wäßrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Dieser Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc = 1/2) gereinigt, was 4-({2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-[(dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfonyl)-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (182 mg, 56,8%) ergab.
(5) Eine Lösung von 4-({2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-[(dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfonyl)-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (150 mg, 0,269 mmol) in CH₂Cl₂ wurde bei 0°C mit 4 M HCl-Lösung in Di-oxan (0,300 ml, 1,20 mmol) versetzt. Diese Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde der erhaltene Rückstand in Et₂O suspendiert und abfiltriert, was 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-N,N-dimethyl-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzamidhydrochlorid (50,0 mg, 37,6%) ergab: Fp. 197-199°C; HPLC-MS (ESI): berechnet für C₁₉H₂₁Cl₂N₃O₄S [M+H]⁺ 458, gefunden: 458. Molekulargewicht: 494,8279 RBA-Wirkungsgrad: B Ca²⁺-Wirkungsgrad: B

In Analogie zu obigem Beispiel 10-1 wurde die Verbindung in Beispiel 10-2 gemäß Tabelle 10 synthetisiert. Tabelle 10
Beispiel 11-1

(1) Zu einer Mischung von 5-Fluor-2-nitrotoluol (1,00 g, 6,45 mmol) in CHCl₃ (10 ml) wurde Chlorsulfonsäure (0,86 ml, 12,9 mmol) getropft. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit CHCl₃ verdünnt und dann mit Eiswasser versetzt. Die organische Schicht wurde mit CHCl₃ extrahiert und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die extrahierte organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem blaßgelben Öl aufkonzentriert.

Das Öl wurde in THF (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 1-Piperazincarbonsäure-tert-butylester (1,20 g, 6,45 mmol) und N,N,-Diisopropylethylamin (1,12 ml, 6,45 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc/Hexan) gereinigt, was 4-[(2-Fluor-4-methyl-5-nitrophenyl)sulfonyl]-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (1,00 g, 38,4%) in Form eines blaßbraunen Feststoffs ergab.

(2) Eine Lösung von 3,5-Dimethylphenol (33,3 mg, 0,27 mmol) in 1,4-Dioxan (1 ml) wurde portionsweise mit Natriumhydrid (60%ige Suspension in Öl, 11,9 mg, 0,30 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung langsam mit einer Lösung von 4-[(2-Fluor-4-methyl-5-nitrophenyl)sulfonyl]-1-piperazincarbonsäuretert-butylester (100 mg, 0,25 mmol) in 1,4-Dioxan (1 ml) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Eiswasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, was 4-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-4-methyl-5-nitrophenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (92,8 mg, 74,1%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
(3) 4-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-4-methyl-5-nitrophenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (186 mg, 0,368 mmol) wurden in einen aus geheizten Zweihalskolben gegeben. Der Kolben wurde im Vakuum getrocknet und dann mit Argon gespült. Dann wurden trockenes DMF, Dimethylformamiddimethylacetal (0,0585 ml, 0,441 mol) und Pyrrolidin (0,0369 ml, 0,441 mmol) in den Kolben gegeben. Die Mischung wurde 3 h bei 110°C gerührt. Dann wurde die Mischung mit zusätzlichem Pyrrolidin (0,0185 ml, 0,22 mmol) versetzt. Danach wurde die Mischung noch 1 h bei 110°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in eine Lösung von 4 M wäßrigem Ammoniumacetat in DMF überführt, wobei die Mischung mit zusätzlichem DMF in den Reaktionskolben gespült wurde. Die Lösung wurde tropfenweise mit 20% w/v wäßrigem Titan(III)-Chlorid (1,50 ml, 1,98 mmol) versetzt. Die Suspension wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit 1 N wäßriger NaOH-Lösung basisch gestellt. Nach Verdünnen mit Diethylether wurde die Mischung filtriert, wonach die organische Schicht mit Diethylether extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc/Hexan) gereinigt, was 4-{[5-(3,5-Dimethylphenoxy)-1H-indol-6-yl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (42,2 mg, 23,6%) in Form eines blaßbraunen Feststoffs ergab.
(4) Eine Lösung von 4-{[5-(3,5-Dimethylphenoxy)-1H-indol-6-yl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (15,4 mg, 0,0317 mmol) in CH₂Cl₂ (1 ml) wurde bei 0°C mit Trifluoressigsäure (0,10 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 h bei 0°C gerührt. Dann wurde die Mischung mit Toluol versetzt und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether trituriert, was 5-(3,5-Dimethylphenoxy)-6-(1-piperazinylsulfonyl)-1H-indol-trifluoracetat (12,7 mg, 80,2%) ergab. HPLC-MS (ESI): berechnet für C₂₀H₂₃N₃O₃S [M+H]⁺ 368, gefunden: 368. Molekulargewicht: 499,5129 RBA-Wirkungsgrad: C Ca²⁺-Wirkungsgrad: C

Beispiel 12-1

(1) 4-Fluorbenzoesäure (5,0 g, 35,7 mmol) wurde zu Chlorsulfonsäure (31,5 g, 0,27 mol) gegeben, wonach die Mischung 2 h bei 150°C gerührt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung unter Kühlen tropfenweise in Eiswasser gegossen. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 3-(Chlorsulfonyl)-4-fluorbenzoesäure (6,33 g, 74,3%) ergab.
(2) Zu einer Lösung von 3-(Chlorsulfonyl)-4-fluorbenzoesäure (1,0 g, 4,19 mmol) in THF (10 ml) wurde bei 0°C 1-Homopiperazincarbonsäure-N-tert-butylester (0,92 g, 4,61 mmol) in THF (5 ml) gefolgt von Et₃N (1,08 ml, 6,28 mmol) getropft. Die Mischung wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Quenchen mit Wasser wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Niederschlag wurde in 1 N NaOH (24 ml) gelöst und zweimal mit Et₂O gewaschen. Dann wurde die wäßrige Schicht mit 1 N HCl auf pH 3-4 angesäuert und dann 3mal mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 3-{[4-(tert-Butoxycarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]sulfonyl}-4-fluorbenzoesäure als farblose Form (1,12 g, 66,4%) ergab.
(3) Eine Lösung von 3-{[4-(tert-Butoxycarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]sulfonyl}-4-fluorbenzoesäure (250 g, 0,62 mol) in THF (2000 ml) wurde unter Ar bei 0°C mit CDI (125 g, 0,77 mol) versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei 0°C gerührt. Dann wurde über einen Zeitraum von 2 h NH₃-Gas in die Mischung geleitet. Nach Abfiltrieren eines weißen Niederschlags wurde das Filtrat mit EtOAc extrahiert und mit 1 N HCl, gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 4-{[5-(Aminocarbonyl)-2-fluorphenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-1-carbonsäure-tert-butylester in Form eines weißen Feststoffs (240 g, 96,2%) ergab.
(4) Eine Lösung von 4-{[5-(Aminocarbonyl)-2-fluorphenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-1-carbonsäure-tert-butylester (5,0 g, 12,5 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (150 ml) wurde unter Ar mit Et₃N (6,94 ml, 49,8 mmol) versetzt. Dann wurde die Lösung auf -5°C abgekühlt (Trockeneis/i-PrOH). Die Mischung wurde unter Kühlung auf unter 5°C tropfenweise mit (CF₃SO₂)₂O (3,14 ml, 18,7 mmol) versetzt. Nach 1,5 h wurde der Ansatz mit Wasser gequencht und dann mit CH₂Cl₂ extrahiert und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Das organische Extrakt wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc = 1/1) gereinigt, was 4-[(5-Cyano-2-fluorphenyl)sulfonyl]-1,4-diazepan-1-carbonsäure-tert-butylester in Form eines braunen Öls (4,12 g, 86,3%) ergab.
(5) Eine Lösung von 4-[(5-Cyano-2-fluorphenyl)sulfonyl]-1,4-diazepan-1-carbonsäure-tert-butylester (4,12 g, 10,75 mmol) und 3,5-Dichlorphenol (5,25 g, 32,2 mmol) in Dioxan (100 ml) wurde mit NaH (1,54 g, 37,6 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 h unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser gequencht und mit CH₂Cl₂ extrahiert und mit 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Das organische Extrakt wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc = 1/1) gereinigt, was 4-{[5-Cyano-2-(3,5-dichlorphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-1-carbonsäure-tert-butylester in Form eines weißen Feststoffs (3,08 g, 54,5%) ergab.
(6) Eine Lösung von 4-{[5-Cyano-2-(3,5-dichlorphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-1-carbonsäure-tert-butylester (3,1 g, 5,89 mmol) in CH₂Cl₂ (60 ml) wurde mit 4 N HCl in Dioxan (60 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene weiße Feststoff mit CH₃CN gewaschen, was 3-(1,4-Diazepan-1-ylsulfonyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)benzonitril-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs (2,13 g, 78,2%) ergab: Fp. 278-280°C; ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,99-2,02 (2H, m), 3,19-3,24 (4H, m), 3,41-3,43 (2H, m), 3,64-3,66 (2H, m) 7,29 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (2H, m), 7,59 (1H, m), 8,12 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 8,30 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,99 (1H, br); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₁₈H₁₈Cl₃N₃O₃S [M+H]⁺ 426 und 428, gefunden: 426 und 428. Molekulargewicht: 462,785 IC₅₀ (CCR3): 35 μM IC₅₀ (Ca² ⁺): 20 μM IC₅₀ (Chemotaxis): 8 μM

In Analogie zu obigem Beispiel 12-1 wurden die Verbindungen in Beispiel 12-2 und 12-3 gemäß Tabelle 12 synthetisiert. Tabelle 12
Beispiel 13-1

(1) Eine Mischung von 4-Fluor-3-nitrobenzoesäure (10,00 g, 54,02 mmol) und 3,5-Dichlorphenol (13,21 g, 81,03 mmol) in THF (300 ml) wurde bei Raumtemperatur mit NaH (5,40 g, 135,05 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde auf 70°C erhitzt. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit 6 N HCl (15 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Das Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wurde. Der Rückstand wurde abfiltriert und mit Hexan gewaschen, was 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-nitrobenzoesäure in Form eines hellgelben Pulvers (15,29 g, 86,3%) ergab.
(2) Eine gekühlte Lösung von 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-nitrobenzoesäure (15,29 g, 46,60 mmol) in THF (300 ml) wurde mit CDI (11,33 g, 69,90 mmol) versetzt, wonach die erhaltene Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen wurde. Nach 2 h wurde die Mischung mit einem Eis bad abgekühlt, wonach NH₃-Gas direkt in die Reaktionsmischung eingeleitet wurde. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck kondensiert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, wonach die erhaltene Mischung mit EtOAc extrahiert wurde. Das Extrakt wurde mit 1 N NaOH, 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wurde abfiltriert und mit MeCN gewaschen, was 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-nitrobenzamid in Form eines weißen Pulvers (15,72 g, quantitativ) ergab.
(3) Eine Lösung von 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-nitrobenzamid (15,50 g, 47,38 mmol) und i-Pr₂EtN (49,52 ml, 284,30 mmol) in CH₂Cl₂ (500 ml) wurde mit einem Trockeneis/i-PrOH-Bad auf -5°C abgekühlt. Die Mischung wurde unterhalb von 0°C tropfenweise mit Tf₂O (16,04 ml, 94,77 mmol) und dann mit weiterem i-Pr₂EtN (24,76 ml, 142,15 mmol) und Tf₂O (12,03 ml, 71,08 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 30 min bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser zur Reaktionsmischung wurde die erhaltene Mischung unter vermindertem Druck kondensiert. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen Wasser und EtOAc verteilt, wonach die erhaltene Mischung mit EtOAc extrahiert wurde. Das Extrakt wurde mit 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (CHCl₃/EtOAc = 100/0 bis 95/5) gereinigt, was 5-Cyano-2-(3,5-dichlorphenoxy)nitrobenzol in Form eines weißen Pulvers (4,08 g, 27,9%) ergab.
(4) Eine Mischung von 5-Cyano-2-(3,5-dichlorphenoxy)nitrobenzol (4,08 g, 13,20 mmol) und Zinn(II)-chloriddihydrat (17,87 g, 79,20 mmol) in EtOAc (200 ml) wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in gesättigtes NaHCO₃ gegossen. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Das Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde 5-Cyano-2-(3,5-dichlorphenoxy)anilin (3,53 g, 95,8%) erhalten.
(5) 5-Cyano-2-(3,5-dichlorphenoxy)anilin (3,53 g, 12,65 mmol) wurde in einer Mischung von konz. HCl (6,33 ml) und AcOH (2,53 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, wonach unter Rühren Natriumnitrid (0,96 g, 13,91 mmol) in Wasser (1,27 ml) zugetropft wurde. Nach 30 min wurde die Reaktionsmischung bei 5°C zu einer suspendierten Mischung von CuCl (0,63 g, 6,32 mmol) in gesättigter Lösung von SO₂ in AcOH (25,32 ml) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei 10°C gerührt und in Wasser gegossen, wonach die erhaltene Mischung mit EtOAc extrahiert wurde. Das Extrakt wurde mit gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde 5-Cyano-2-(3,5-dichlorphenoxy)phenylsulfonylchlorid in Form eines braunen Pulvers (4,45 g, 97%) erhalten.
(6) Eine Lösung von 5-Cyano-2-(3,5-dichlorphenoxy)phenylsulfonylchlorid (0,03 g, 0,08 mmol) in THF (1 ml) wurde mit (3S)-(tert-Butoxycarbonylamino)pyrrolidin (0,05 g, 0,25 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen, wonach die erhaltene Mischung mit EtOAc extrahiert wurde. Das Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC an Kieselgel (CH₂Cl₂/CH₃OH = 25/1) gereinigt, was 1-{5-Cyano-2-(3,5-dichlorphenoxy)phenylsulfonyl}-(3S)-(tert-butoxycarbonylamino)pyrrolidin in Form eines Öls (0,02 g, 47%) ergab.
(7) Eine Lösung von 1-{5-Cyano-2-(3,5-dichlorphenoxy)phenylsulfonyl}-(3S)-(tert-butoxycarbonylamino)pyrrolidin (0,03 g, 0,04 mmol) in 1,4-Dioxan (1 ml) wurde mit 4 N HCl (1 ml) in 1,4-Dioxan versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in THF gelöst und dann mit Ether versetzt. Der angefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 1-{5-Cyano-2-(3,5-dichlorphenoxy)phenylsulfonyl}-(3S)-aminopyrrolidin-hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers (13,4 mg, 77%) ergab: Fp. 276°C; ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,92-1,97 (1H, m), 2,15-2,22 (1H, m), 3,34-3,41 (2H, m), 3,51-3,56 (1H, m), 3,63-3,67 (1H, m), 3,79-3,83 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (2H, dd, J = 1,60 1,9 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 8,21 (3H, br), 8,29 (1H, d, J = 1,9); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₁₇H₁₅C₁₂N₃O₃S [M+H]⁺ 411 und 413, gefunden: 411 und 413. Molekulargewicht: 448,758 Ca²⁺-Wirkungsgrad: A

In Analogie zu obigem Beispiel 13-1 wurden die Verbindungen in Beispiel 13-2 bis 13-12 gemäß Tabelle 13 synthetisiert. Tabelle 13

Beispiel 14-1

(1) Eine kalte (10°C) Lösung von 3-{[4-(tert-Butoxycarbonyl)-1-piperazinyl]sulfonyl}-4-fluorbenzoesäure (0,200 g, 0,515 mmol) und 3,5-Dimethylphenol (0,063 g, 0,515 mmol) in 1,4-Dioxan (1,0 ml) wurde mit NaH (0,041 g, 1,030 mmol) versetzt, wonach noch 15 min weiter gerührt wurde. Die Mischung wurde 3 h auf 120°C erhitzt. Nach Zugabe von N-Methyl-2-pyrrolidon (1,0 ml) wurde die Mischung über Nacht auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser gequencht und dann mit einer Mischung von EtOAc und Hexan im Verhältnis 1:1 extrahiert. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase mit Wasser extrahiert. Die vereinigte wäßrige Phase wurde mit 1 N HCl auf pH 3-4 angesäuert und dann mit EtOAc extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde 1 h in siedendem MeOH suspendiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert, mit MeOH gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 3-{[4-(tert-Butoxycarbonyl)-1-piperazinyl]sulfonyl}-4-(3,5-dimethylphenoxy)benzoesäure (0,101 g, 40,0%) ergab: HPLC-MS (ESI): berechnet für C₂₄H₃₀N₂O₇S [M+H]⁺ 491, gefunden: 391 (-Boc).
(2) Eine Lösung von 3-{[4-(tert-Butoxycarbonyl)-1-piperazinyl]sulfonyl}-4-(3,5-dimethylphenoxy)benzoesäure (0,030 g, 0,061 mmol) in 1,4-Dioxan (0,5 ml) wurde mit 4 N HCl in 1,4-Dioxan (1,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde noch 3 h bei Raumtemperatur weiter gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zweimal mit CH₃CN gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzoesäure-hydrochlorid (0,027 g, quantitativ) ergab: ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,31 (6H, s), 3,17 (4H, br), 3,47 (4H, br), 6,87 (1H, s), 6,98 (1H, br), 8,15 (1H, dd, J=2,2 8,8 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,19 (1H, br), 13,36 (1H, br); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₁₉H₂₂N₂O₅S [M+H]⁺ 391, gefunden: 391. Molekulargewicht: 426,922 Ca²⁺-Wirkungsgrad: A

In Analogie zu obigem Beispiel 14-1 wurden die Verbindungen in Beispiel 14-2 bis 14-4 gemäß Tabelle 14 synthetisiert. Tabelle 14
Beispiel 15-1

(1) Eine Lösung von 3-{[4-(tert-Butoxycarbonyl)-1-piperazinyl]sulfonyl}-4-(3,5-dimethylphenoxy)benzoesäure (0,100 g, 0,204 mmol) in THF (1,0 ml) wurde mit 1,1'-Carbonylimidazol (0,041 g, 0,255 mmol) versetzt, wonach die Mischung bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach 3 h wurde 0,5 M NH₃ in 1,4-Dioxan zugegeben, wonach über Nacht weiter gerührt wurde. Die erhaltene Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, wonach der Rückstand zwischen EtOAc und gesättigtem NaHCO₃ verteilt wurde. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der erhaltene Feststoff wurde mit EtOH gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 4-{[5-(Aminocarbonyl)-2-(3,5-dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,071 g, 71,1%) ergab.
(2) Eine Suspension von 4-{[5-(Aminocarbonyl)-2-(3,5-dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,057 g, 0,116 mmol) in 1,4-Dioxan (1,0 ml) wurde mit 4 N HCl in 1,4-Dioxan (3,0 ml) versetzt, wonach die Mischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Aufkonzentrieren der Mischung im Vakuum wurde zweimal mit CH₂CN gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzamid-hydrochlorid (0,047 g, 94,8%) ergab: ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (6H, s), 3,16 (4H, br), 3,45 (4H, br), 6,83 (1H, s), 6,94 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,51 (1H, s), 8,11 (1H, dd, J = 2,2, 8,5 Hz), 8,18 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,22 (2H, s); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₁₉H₂₃N₃O₄S [M+H]⁺ 390, gefunden: 390. Molekulargewicht: 425,937 RBA-Wirkungsgrad: Ca²⁺-Wirkungsgrad: A

Beispiel 15-2

(1) Eine Mischung von 3-{[4-(tert-Butoxycarbonyl)-1-piperazinyl]sulfonyl}-4-(3,5-dimethylphenoxy)benzoesäure (0,300 g, 0,612 mmol), K₂CO₃ (0,169 g, 1,223 mmol) und DMF (3,0 ml) wurde mit MeI (0,174 g, 1,223 mmol) versetzt, wonach über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt wurde. Dann wurde die Mischung mit Wasser gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus MeOH umkristallisiert, was 4-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-(methoxycarbonyl)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,276 g, 89%) ergab.
(2) Eine Suspension von 4-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-(methoxycarbonylphenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,030 g, 0,059 mmol) in 1,4-Dioxan (1,0 ml) wurde mit 4 N HCl in 1,4-Dioxan (3,0 ml) versetzt. Die erhaltene klare Lösung wurde 3 h bei Raumtempera tur gerührt. Dann wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert, zweimal mit Et₂O gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzoesäuremethylesterhydrochlorid (0,027 g, quantitativ) ergab: Fp. 120°C; ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,31 (6H, s), 3,16 (4H, br), 3,48 (4H, br), 3,88 (3H, s), 6,89 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,98 (1H, s), 8,17 (2H, dd, J = 2,3, 9,0 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,22 (2H, br); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₂₀H₂₄N₂O₅S [M+H]⁺ 405, gefunden: 405. Molekulargewicht: 440,949 Ca²⁺-Wirkungsgrad: A

In Analogie zu obigem Beispiel 15-1 oder 15-2 wurden die Verbindungen in Beispiel 15-3 und 15-4 gemäß Tabelle 15 synthetisiert. Tabelle 15
Beispiel 16-1

(1) Eine kalte (0°C) Lösung von 4-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-(methoxycarbonyl)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarboxylat (0,227 g, 0,450 mmol) in THF (3,0 ml) wurde mit LiBH₄ (0,012 g, 0,540 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 3 h bei Raumtemperatur und 4 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit gesättigtem NH₄Cl gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus CH₃CN gereinigt, was 4-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-(hydroxymethyl)phenyljsulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,156 g, 72,8%) ergab.
(2) Eine Lösung von 4-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-(hydroxymethyl)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,027 g, 0,057 mmol) in 1,4-Dioxan (1,0 ml) wurde mit 4 N HCl in 1,4-Dioxan (3,0 ml) versetzt. Die Mischung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert, zweimal mit Et₂O gewaschen und im Vakuum getrocknet, was [4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(1-piperazinylsulfonyl)phenyl]methanol-hydrochlorid (0,020 g, 85,5%) ergab: Fp. 160°C ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (6H, s), 3,14 (4H, br), 3,39 (4H, br), 4,53 (2H, d, J ) 2,7 Hz), 5,42 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,71 (2H, s), 6,86 (1H, s) 6,96 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 2,2 8,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,9 Hz), 9,12 (2H, br); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₁₉H₂₄N₂O₄S [M+H]⁺ 377, gefunden: 377. Molekulargewicht: 412,939 Ca²⁺-Wirkungsgrad: A

Beispiel 17-1

(1) Eine gerührte Suspension von NaH (60%ig, 0,015 g, 0,375 mmol) in 1,4-Dioxan (2,0 ml) wurde mit 3,5-Dichlorthiophenol (0,067 g, 0,374 mmol) versetzt. Nach 15 min wurde 4-[(5-Cyano-2-fluorphenyl)sulfonyl]-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,100 g, 0,271 mmol) zugegeben, wonach die Suspension 10 min bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von THF (0,5 ml) wurde noch 2 h weiter gerührt. Dann wurde die Mischung mit Wasser gequencht und mit EtOAc und gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH₃CN umkristallisiert, was 4-({5-Cyano-2-[(3,5-dichlorphenyl)sulfanyl]phenyl}sulfonyl)-1-piperazincarbonsäure-tertbutylester (0,088 g, 61,5%) ergab.
(2) Eine Lösung von 4-({5-Cyano-2-[(3,5-dichlorphenyl)sulfanyl]phenyl}sulfonyl)-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,020 g, 0,038 mmol) in 1,4-Dioxan (1,0 ml) wurde mit 4 N HCl in 1,4-Dioxan (3,0 ml) versetzt, wonach noch 3 h weiter gerührt wurde. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether umkristallisiert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzonitrilhydrochlorid (0,017 g, 96,6%) ergab. Fp. 82°C; ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,19 (4H, br), 3,53 (4H, br), 7,18 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,87 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 1,3, 8,5 Hz), 8,3 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,99 (2H, br); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₁₇H₁₅C₁₂N₃O₂S₂ [M+H]⁺ 428, gefunden: 428. Molekulargewicht: 464,823 IC₅₀ (CCR3): 3 μM IC₅₀ (Ca²⁺)^: 2 μM IC₅₀ (Chemotaxis): 2 μM

In Analogie zu obigem Beispiel 17-1 wurden die Verbindungen in Beispiel 17-2 und 17-3 gemäß Tabelle 17 synthetisiert. Tabelle 17
Beispiel 18-1

(1) Eine gerührte Mischung von 4-({5-Cyano-2-[3,5-dichlorphenyl)sulfanyl]phenyl}sulfonyl)-1-piperazincarbonsäure-tertbutylester (0,011 g, 0,020 mmol), CCl₄ (0,4 ml), CH₃CN (0,4 ml) und Wasser (0,8 ml) wurde mit NaIO₄ (0,030 g, 0,142 mmol), gefolgt von RuCl₃ (0,003 g, 0,014 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ ge trocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in heißem CH₃CN gelöst und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit CH₃CN gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 4-({5-Cyano-2-[(3,5-dichlorphenyl)sulfonyl]phenyl}sulfonyl)-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,016 g, 60,3%) ergab.
(2) Eine Suspension von 4-({5-Cyano-2-[(3,5-dichlorphenyl)sulfonyl]phenyl}sulfonyl)-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,011 g) in 1,4-Dioxan (0,5 ml) wurde mit 4 N HCl in 1,4-Dioxan (1,5 ml) versetzt, wonach noch 3 h weiter gerührt wurde. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und mit Diisopropylether umkristallisiert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfonyl]-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzonitril-hydrochlorid (0,008 g, 82%) ergab: Fp. 258°C; ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,15 (4H, br), 3,57 (4H, br), 7,94 (2H, d, J = 1,9 Hz), 8,05 (1H, t, J = 1,9 Hz), 8,52-8,55 (2H, m), 8,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,96 (2H, br); FAB-MS: berechnet für C₁₇H₁₅C₁₂N₃O₄S₂ [M+H]⁺ 460, gefunden: 460. Molekulargewicht: 496,821 IC₅₀ (CCR3): 1,2 μM IC₅₀ (Ca² ⁺): 7 μM

Beispiel 19-1

(1) Eine kalte (0°C) Lösung von 4-({5-Cyano-2-[(3,5-dichlorphenyl)sulfanyl]phenyl}sulfonyl)-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,022 g, 0,042 mmol) in CH₂Cl₂ (0,6 ml) wurde mit m-Chlorperbenzoesäure (0,022 g, 0,062 mmol) versetzt, wonach noch 1 h weiter gerührt wurde. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und 30 min gerührt. Die Mischung wurde mit 10%iger Na₂SO₃-Lösung gequencht und mit EtOAc extrahiert. Das Extrakt wurde mit gesättigtem NaHCO₃, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der erhaltene Feststoff wurde zweimal mit MeOH gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 4-({5-Cyano-2-[(3,5-dichlorphenyl)sulfinyl]phenyl}sulfonyl)-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,022 g, 97,1%) ergab.
(2) Eine Suspension von 4-({5-Cyano-2-[(3,5-dichlorphenyl)sulfinyl]phenyl}sulfonyl)-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,017 g, 0,031 mmol) in 1,4-Dioxan (1,0 ml) wurde mit 4 N HCl in 1,4-dioxan (3,0 ml) versetzt. Die Mischung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zweimal mit CH₃CN gewaschen und im Vakuum aufkonzentriert, was 4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfinyl]-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzonitril-hydrochlorid (0,008 g, 53,3%) ergab: Fp. 219°C; ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,20-3,24 (4H, m), 3,43-3,46 (4H, m), 7,74 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,85 (1H, t, J = 1,9 Hz), 8,42 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 1,6, 8,2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,87 (2H, br); FAB-MS: berechnet für C₁₇H₁₅C₁₂N₃O₃S₂ [M+H]⁺ 444, gefunden: 444. Molekulargewicht: 480,822 Ca²⁺-Wirkungsgrad: B

Beispiel 20-1

(1) Eine Lösung von 4-[(5-Cyano-2-fluorphenyl)sulfonyl]-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,100 g, 0,271 mmol) in THF (2,0 ml) wurde mit einem Wasserbad gekühlt und unter Rühren mit KOtBu (0,033 g, 0,298 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 7 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde KOtBu (0,030 g, 0,267 mmol) zugegeben, wonach die Mischung über Nacht unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit gesättigtem NH₄Cl gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc = 4/1) gereinigt. Das erhaltene Produkt wurde in Hexan mit etwas EtOAc gelöst, abfiltriert, mit Hexan mit etwas EtOAc gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 4-({5-Cyano-2-[(3,5-dichlor phenyl)amino]phenyl}sulfonyl)-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,087 g, 62,8%) ergab.
(2) Eine Lösung von 4-({5-Cyano-2-[(3,5-dichlorphenyl)amino]phenyl}sulfonyl)-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,035 g, 0,068 mmol) in 1,4-Dioxan (0,5 ml) wurde mit 4 N HCl in 1,4-Dioxan (1,5 ml) versetzt, wonach noch 3 h weiter gerührt wurde. Dann wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus CH₃CN kristallisiert, mit CH₃CN gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 4-[(3,5-Dichlorphenyl)amino]-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzonitril-hydrochlorid (0,030 g, 97,9%) ergab: ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,13-3,16 (4H, m), 3,34-3,37 (4H, m), 7,37 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,39-7,41 (1H, m), 7,41 (2H, s), 7,93 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,41 (1H, s), 8,87 (2H, br); FAB-MS: berechnet für C₁₇H₁₆C₁₂N₄O₂S [M+H]⁺ 411, gefunden: 411. Molekulargewicht: 447,773 RBA-Wirkungsgrad: A Ca²⁺-Wirkungsgrad: A

Beispiel 21-1

(1) Eine kalte (0°C) Lösung von 4-({5-Cyano-2-[(3,5-dichlorphenyl)amino]phenyl}sulfonyl)-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,049 g, 0,096 mmol) in DMF (1,5 ml) mit MeI (0,041 g, 0,287 mmol) wurde mit NaH (0,005 g, 0,115 mmol) versetzt, wonach noch 1 h weiter gerührt wurde. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und noch 2 h weiter gerührt. Die Mischung wurde mit einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt, mit gesättigter NH₄Cl-Lösung gequencht und mit EtOAc und Wasser extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc = 4/1) gereinigt, was 4-({5-Cyano-2-[(3,5-dichlorphenyl)(methyl)amino]phenyl}sulfonyl)-1-piperazincarbonsäure-tertbutylester (0,048 g, 95,3%) ergab.
(2) Eine Suspension von 4-({5-Cyano-2-[(3,5-dichlorphenyl)(methyl)amino]phenyl}sulfonyl)-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,043 g, 0,082 mmol) in 1,4-Dioxan (1,0 ml) wurde mit 4 N HCl in 1,4-Dioxan (3,0 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zweimal mit Et₂O gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 4-[(3,5-Dichlorphenyl)(methyl)amino]-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzonitrilhydrochlorid (0,037 g, 97,9%) ergab: Fp. 163°C; ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,98 (4H, br), 3,18 (3H, s), 3,29 (4H, br), 6,53 (2H, d, J = 1,6 Hz), 6,97 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 2,2, 8,2 Hz), 8,39 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,92 (2H, br); FAB-MS: berechnet für C₁₈H₁8C₁₂N₄O₂S [M+H]⁺ 425, gefunden: Molekulargewicht: 461,800 Ca²⁺-Wirkungsgrad: B

In Analogie zu obigem Beispiel 21-1 wurden die Verbindungen in Beispiel 21-2 gemäß Tabelle 21 synthetisiert. Tabelle 21
Beispiel 22-1

(1) Eine kalte (0°C) Mischung von 3-{[4-(tert-Butoxycarbonyl)-1-piperazinyl]sulfonyl}-4-(3,5-dimethylphenoxy)benzoesäure (0,450 g, 0,917 mmol), 3-Aminopropionitril (0,072 g, 1,009 mmol), HOBt (0,186 g, 1,376 mmol) und DMF (5,0 ml) wurde mit 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,211 g, 1,101 mmol) versetzt. Nach 15 min wurde die Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen, wonach über Nacht weiter gerührt wurde. Dann wurde die Mischung zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc = 1/2) gereinigt, was 4-{[5-{[(2-Cyanoethyl)amino]carbonyl}-2-(3,5-dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,490 g, 98,4%) ergab.
(2) Eine Lösung von 4-{[5-{[(2-Cyanoethylamino]carbonyl}-2-(3,5-dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,030 g, 0,055 mmol) in 1,4-Dioxan (1,0 ml) wurde mit 4 N HCl in 1,4-Dioxan (3,0 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Et₂O kristallisiert, mit Et₂O gewaschen und im Vakuum getrocknet, was N-(2- Cyanoethyl)-4-(3,5-dimethylphenoxy)-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzamidhydrochlorid (0,025 g, 94,4%) ergab: Fp. 101°C; ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (6H, s), 2,79 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,14-3,18 (4H, m), 3,42-3,45 (4H, m), 3,47-3,54 (2H, m), 6,82 (2H, s), 6,95 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,02 (2H, br), 9,84 (1H, t, J = 6,0 Hz); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₂₂H₂₆N₄O₄S [M+H]⁺ 443, gefunden: 443. Molekulargewicht: 479,001 Ca²⁺-Wirkungsgrad: A

Beispiel 22-2

(1) Eine Mischung von 4-{[5-{[(2-Cyanoethyl)amino]carbonyl}-2-(3,5-dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,040 g, 0,074 mmol) und 4 N HCl in 1,4-Dioxan (3,0 ml) wurde 1,5 h gerührt. Nach Zugabe von 5 N HCl wurde noch 3 Tage weiter gerührt. Dann wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand aus CH₃CN umkristallisiert. Der erhaltene Feststoff wurde zweimal mit CH₃CN gewaschen und im Vakuum getrocknet, was N-[4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzoyl]-beta-alaninamid-hydrochlorid (0,036 g, 98,3%) ergab: Fp. 121°C; ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (6H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,16 (4H, br), 3,42-3,46 (6H, m), 6,81 (2H, s), 6,83 (1H, s), 6,94 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,36 (1H, s), 8,08 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,76 (1H, t, J = 5,7 Hz), 9,13 (2H, br): HPLC-MS (ESI): berechnet für C₂₂H₂₆N₄O₅S [M+H]⁺ 461, gefunden: 461. Molekulargewicht: 497,017 Ca²⁺-Wirkungsgrad: A

Beispiel 22-3

(1) Eine Lösung von 4-{[5-{[(2-Cyanoethyl)amino]carbonyl}-2-(3,5-dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,396 g, 0,730 mmol) in CH₃CN (3,0 ml) wurde mit Triphenylphosphin (0,230 g, 0,876 g) versetzt. Die Mischung wurde mit einer Heißluftpistole behutsam erwärmt, bis sich eine klare Lösung ergab. Die Mischung wurde mit einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt und nacheinander mit Diethylazodicarboxylat (0,138 ml, 0,876 mmol) und Azidotrimethylsilan (0,116 ml, 0,876 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und über Nacht weiter gerührt. Dann wurden nacheinander eine Lösung von Triphenylphosphin (0,115 g, 0,438 mmol), Diethylazodicarboxylat (0,069 ml, 0,438 mmol) und Azidotrimethylsilan (0,058 ml, 0,437 mmol) zugegeben, wonach die Mischung 3 Tage gerührt wurde. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc = 1/1) gereinigt, was 4-{[5-[1-(2-Cyanoethyl)-1 H-tetraazol-5-yl]-2-(3,5-dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,338 g, 81,6%) ergab.
(2) Eine Lösung von 4-{[5-[1-(2-Cyanoethyl)-1 H-tetraazol-5-yl]-2-(3,5-dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,030 g, 0,053 mmol) in 1,4-Dioxan (1,0 ml) wurde mit 4 N HCl in 1,4-Dioxan (3,0 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Et₂O umkristallisiert, mit Et₂O gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 3-{5-[4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(1-piperazinylsulfonyl)phenyl]-1H-tetraazol-1-yl}propannitril-hydrochlorid (0,021 g, 78,8%) ergab: Fp. 125°C; ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,32 (6H, s), 3,18 (4H, br), 3,23 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,50 (4H, br), 4,76 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,89 (2H, s), 6,99 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 1,9, 8,5 Hz), 8,26 (1H, d, J = 1,9 Hz), 9,05 (2H, br); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₂₂H₂₅N₇O₃S [M+H]⁺ 468, gefunden: 468. Molekulargewicht: 504,014 Ca²⁺-Wirkungsgrad: A

Beispiel 22-4

(1) Eine Lösung von 4-{[5-[1-(2-Cyanoethyl)-1H-tetraazol-5-yl]-2-(3,5-dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,150 g, 0,264 mmol) in CH₂Cl₂ (2,0 ml) wurde mit DBU (0,119 ml, 0,793 mmol) versetzt, wonach die Mischung 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit 1 N HCl gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus Et₂O umkristallisiert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Et₂O gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 4-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-(1H-tetraazol-5-yl)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,096 g, 70,6%) ergab.
(2) Eine Lösung von 4-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-(1H-tetraazol-5-yl)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,050 g, 0,097 mmol) in 1,4-Dioxan (1,0 ml) wurde mit 4 N HCl in 1,4-Dioxan (3,0 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 1,4-Dioxan und Et₂O gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 1-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-(1H-tetraazol-5-yl)phenyl]sulfonyl}piperazin-hydrochlorid (0,037 g, 84,4%) ergab: Fp. 213°C; ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,31 (6H, s), 3,18 (4H, br), 3,48 (4H, br), 6,86 (2H, s), 6,96 (1H, s), 7,14 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,07 (2H, br); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₁₉H₂₂N₆O₃S [M+H]⁺ 415, gefunden: 415. Molekulargewicht: 450,950 Ca²⁺-Wirkungsgrad: A

Beispiel 23-1

(1) 2-(3,5-Dimethylphenoxy)-4-nitrobenzoesäure wurde in Analogie zu 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-nitrobenzoesäure (Beispiel 13-(1)) hergestellt.
(2) Eine Mischung von 2-(3,5-Dimethylphenoxy)-4-nitrobenzoesäure (1,72 g, 6,00 mmol), Diphenylphosphorazidat (1,98 g, 7,20 mmol) und Triethylamin (1,00 ml, 7,20 mmol) in tert-Butanol wurde über Nacht auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, wonach die erhaltene Mischung mit EtOAc extrahiert wurde. Das Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (CH₃Cl/Hexan = 65/35) gereinigt, was ein farbloses Öl ergab. Das erhaltene Öl wurde in 4 N HCl in 1,4-Dioxan gelöst, wonach die erhaltene Mischung über Nacht gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck kondensiert. Die erhaltene Substanz wurde in THF gelöst und dann mit Ether versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 2-(3,5- Dimethylphenoxy)-4-nitroanilin-hydrochlorid in Form eines gelben Pulvers (0,18 g, 10%) ergab.
(3) 2-(3,5-Dimethylphenoxy)-4-nitrobenzolsulfonylchlorid wurde in Analogie zu 5-Cyano-2-(3,5-dichlorphenoxy)phenylsulfonylchlorid (Beispiel 13-(5)) hergestellt.
(4) 4-{2-(3,5-dimethylphenoxy)-4-nitrophenylsulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester wurde in Analogie zu 1-{5-Cyano-2-(3,5-dichlorphenoxy(phenylsulfonyl}-(3S)-(tert-butoxycarbonylamino)pyrrolidin (Beispiel 13-1(6)) hergestellt.
(5) 1-{2-(3,5-Dimethylphenoxy)-4-nitrophenylsulfonyl}piperazin-hydrochlorid wurde in Analogie zu 1-{5-Cyano-2-(3,5-dichlorphenoxy)phenylsulfonyl}-(3S)-aminopyrrolidin-hydrochlorid (Beispiel 13-(7)) hergestellt: Fp. 284°C. ¹H-NMR (500 MHz DMSO-d6) δ; 2,32 (6H, s), 3,18-3,19 (4H, m), 3,51-3,53 (4H, m), 6,92 (2H, s), 7,01 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,28 (2H, br); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₁₈H₂₂ClFN₂O₃S [M+H]⁺ 392, gefunden: 392. Molekulargewicht: 427,910 Ca²⁺-Wirkungsgrad: A

Beispiel 24-1

(1) Eine kräftig gerührte Mischung von m-Nitrobenzolsulfonylchlorid (3,00 g, 13,5 mmol), Trifluoressigsäure (6,5 ml, 84,4 mmol) und konz. Schwefelsäure (2,6 ml, 47,8 mmol) wurde über einen Zeitraum vom 1 Stunde portionsweise mit N-Bromsuccinimid (3,61 g, 20,3 mmol) versetzt. Diese Mischung wurde 88 h bei 45°C gerührt. Dann wurde die Mischung in 25 ml Eiswasser gegossen, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde und die wäßrige Schicht zur Entfernung einer sehr kleinen Menge von 3-Brom-5-nitrobenzolsulfonylchlorid mit CH₂Cl₂ extrahiert wurde. Die wäßrige Schicht wurde aufkonzentriert, was ein Gemisch von 3-Brom-5-nitrobenzolsulfonsäure, 3-Nitrobenzolsulfonsäure und Schwefelsäure ergab. Die Mischung wurde mit 8 N NaOH versetzt, wonach der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde, was Natrium-3-brom-5-nitrobenzolsulfonat (256 mg, 6,2%) ergab.
(2) Eine Suspension von Natrium-3-brom-5-nitrobenzolsulfonat (140 mg, 0,46 mmol) in Phosphoroxidchlorid (1,0 ml, 10,7 mmol) wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Phosphorpentachlorid (192 mg, 0,92 mmol) wurde die Mischung noch 1 h bei 150°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit 4 N NaOH neutralisiert, wonach das Produkt mit EtOAc extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde 3-Brom-5-nitrobenzolsulfonylchlorid (103 mg, 74%) erhalten.
(3) Zu einer Mischung von 3-Brom-5-nitrobenzolsulfonylchlorid (100 mg, 0,33 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,069 ml, 0,40 mmol) in THF (3 ml) wurde bei 0°C eine Lösung von 1-Piperazincarbonsäure-tertbutylester (68 mg, 0,37 mmol) in THF (2 ml) getropft. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit 0,5 N HCl, Kochsalzlösung, wäßrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch präparative DC an Kieselgel (Hexan/EtOAc = 2/1) gereinigt, was 4-[(3-Brom-5-nitrophenyl)sulfonyl]-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (116 mg, 77%) ergab: MS (FAB): berechnet für C₁₅H_2OBrN₃O₆S [M+H]⁺ 450 und 452, gefunden: 350 und 352 (-Boc).
(4) Eine Suspension von Natriumhydrid (6,7 mg, 0,17 mmol) in DMF (2 ml) wurde bei 0°C mit 3,5-Dimethylphenol (20 mg, 0,17 mmol) versetzt. Diese Mischung wurde 10 min gerührt. Nach Zugabe von 4-[(3-Brom-5-nitrophenyl)sulfonyl]-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (50 mg, 0,11 mmol) wurde die Mischung 2,5 h bei 90°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt und mit wäßrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC an Kieselgel (Hexan(EtOAc = 2/1) gereinigt. Der erhaltene Feststoff wurde in Ether/Hexan/CHCl₃ suspendiert und abfiltriert, was 4-{[3-Brom-5-(3,5-dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (19,5 mg, 33%) ergab: Fp. 155°C; HPLC-MS (ESI): berechnet für C₂₃H₂₉BrN₂O₅S [M+H]⁺ 525 und 527, gefunden: 425 und 427 (-Boc).
(5) Eine Lösung von 4-{[3-Brom-5-(3,5-dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (17 mg, 0,032 mmol) in 4 N HCl-Lösung in 1,4-Dioxan (2 ml, 8 mmol) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde 1-{[3-Brom-5-(3,5-dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}piperazin-hydrochlorid (14,9 mg, 99%) erhalten: Fp. >84°C (Zersetzung); ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (6H, s), 3,20 (8H, br), 6,79 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,66 (1H, s), 8,99 (1H, br); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₁₈H₂₁BrN₂O₃S [M+H]⁺ 425 und 427, gefunden: 425 und 427. Molekulargewicht: 461,808 Ca²⁺-Wirkungsgrad: A

Beispiel 25-1

(1) Zu einer Mischung von 4-Hydroxypyridin-3-sulfonsäure (1,00 g, 5,71 mmol) und Phosphorpentachlorid (2,38 g, 11,4 mmol) wurde bei 0°C Phosphoroxidchlorid (1,06 ml, 11,4 mmol) getropft. Die Mischung wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung vorsichtig mit gekühltem wäßrigem NaHCO₃ versetzt. Dann wurde die Mischung mit CHCl₃ extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde 4-Chlor-3-pyridinsulfonylchlorid in Form eines farblosen Öls (0,97 g, 80,1%) erhalten.
(2) Eine Mischung von 4-Chlor-3-pyridinsulfonylchlorid (0,97 g, 4,57 mmol), 1-Piperazincarbonsäure-tert-butylester (0,94 g, 5,03 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,88 ml, 5,03 mmol) in THF (50 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Eiswasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, was 4-[(4-Chlor-3-pyridinyl)sulfonyl]-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester in Form eines blaßgelben Feststoffs (1,51 g, 91,3%) ergab.
(3) Eine Lösung von 3,5-Dimethylphenol (37,1 mg, 0,30 mmol) in 1,4-Dioxan (1 ml) wurde portionsweise mit Natriumhydrid (60%ige Suspension in Öl, 13,3 mg, 0,33 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung langsam mit einer Lösung von 4-[(4-Chlor-3-pyridinyl)sulfonyl]-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (100 mg, 0,28 mmol) in 1,4-Dioxan (1 ml) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Eiswasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 4-{[4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-pyridinyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tertbutylester (110 mg, 88,9%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
(4) Eine Lösung von 4-{[4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-pyridinyl]sulfonyl}-1-piperazincarbonsäure-tert-butylester (23,4 mg, 0,0523 mmol) in CH₂Cl₂ (1 ml) wurde mit 4 N HCl in 1,4-Dioxan (0,25 ml) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether trituriert und 1m Vakuum getrocknet, was 1-{[4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-pyridinyl]sulfonyl}piperazin-hydrochlorid (17 mg, 76%) in Form eines wei ßen Feststoffs ergab: Fp. 220°C; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,33 (6H, s), 3,19 (4H, m), 3,52 (4H, m), 6,84 (1H, d, J = 6 Hz), 7,00 (2H, s), 7,03 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 6 Hz), 8,88 (1H, s), 9,35 (2H, br); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₁₇H₂₁N₃O₃S [M+H]⁺ 348, gefunden: 348. Molekulargewicht: 420,361 RBA-Wirkungsgrad: B Ca²⁺-Wirkungsgrad: A

In Analogie zu obigem Beispiel 25-1 wurden die Verbindungen in Beispiel 25-2 gemäß Tabelle 25 synthetisiert. Tabelle 25
Beispiel 26-1

(1) Eine Suspension von Natriumhydrid (4,5 mg, 0,11 mmol) in THF (2 ml) wurde bei 0°C mit 2-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-5-nitro-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]benzolsulfonamid (50 mg, 0,10 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 10 min bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von Methyliodid (0,01 ml, 0,15 mmol) wurde die Mischung 30 min bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt und mit wäßrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC an Kieselgel (CHCl₃/MeOH = 9/1) gereinigt, was 2-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-N-methyl-5-nitro-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]benzolsulfonamid (18 mg, 35,0%) ergab: Fp. 113-114°C, ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,42 (2H, m), 1,52 (4H, m), 2,41 (4H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,03 (3H, s), 3,47 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,45 (2H, m), 7,51 (1H, t, J = 1,9 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 2,3,8,7 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2,3 Hz); HPLC-MS (ESI): berechnet für C₂₀H₂₃Cl₂N₃O₄S₂ [M+H]⁺ 504 und 506, gefunden: 504 und 506. Molekulargewicht: 504,458 RBA-Wirkungsgrad: A Ca²⁺-Wirkungsgrad: A

In Analogie zu obigem Beispiel 26-1 wurden die Verbindungen in Beispiel 26-2 und 26-3 gemäß Tabelle 26 synthetisiert.
Tabelle 26
Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette
Zusammensetzung
100 mg der Verbindung aus Beispiel 1-1, 50 mg Laktose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (von BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg, Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung
Die Mischung aus Wirkstoff, Laktose und Stärke wird mit einer 5%igen Lösung (m/m) des PVP in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen 5 min mit Magnesiumstearat gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpreßt (Tablettenformat siehe oben). In der Regel wird eine Preßkraft von 15 kN verwendet.
Oral verabreichbare Suspension Zusammensetzung
1000 mg der Verbindung aus Beispiel 1-1, 1000 mg Ethanol (96%ig), 400 mg Rhodigel (Xanthan von FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Eine Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung wird durch 10 ml orale Suspension bereitgestellt.
Herstellung
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, wonach der Wirkstoff zu der Suspension gegeben wird. Das Wasser wird unter Rühren zugegeben. Es wird etwa 6 h gerührt, bis die Quellung des Rhodigels abgeschlossen ist.

Claims

Sulfonamid-Derivat der Formel (I), eine tautomere oder stereoisomere Form davon oder ein Salz davon:
worin X für Phenyl, das durch 0 bis 5 unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus R¹, R², R³, R⁴ und R° ausgewählte Substituenten substituiert ist, oder Pyridin, das durch 0 bis 5 unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus R¹, R², R³ und R⁴ ausgewählte Substituenten substituiert ist, steht, worin R¹ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxy, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxycarbonyl, Amino, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylamino, Di-C_1-6-alkylamino mit geraden oder verzweigten Alkylgruppen, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkanoyl, Nitro oder Phenyl bedeutet, R² Wasserstoff, Halogen, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxy oder Cyano bedeutet oder R¹ und R² gemeinsam einen Benzolring oder C_5-8-Cycloalkyl, der bzw. das an benachbartes Phenyl bzw. Pyridin anelliert ist, bilden, R³ Wasserstoff, Halogen oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet, R⁴ Wasserstoff, Halogen oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet, R⁰ Wasserstoff, Halogen oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet, Y für O, NH, NCH₃ S, S(O), oder SO₂ steht, wobei Y in ortho-Position zur R⁷-SO₂-Gruppe steht; Z¹ für CH steht; Z² für CH steht; R⁵ für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen oder Hydroxy substituiert ist, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxy, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxycarbonyl, Amino, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkanoylamino, Phenyl-(CH₂)_q-carbonylamino (worin q für eine ganze Zahl von 0 bis 6 steht), gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylbenzoylamino, Naphthylcarbonylamino, Thenoylamino, Nitro, Cyano, Carboxy, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylsulfonyl, Oxazolidinonyl oder Substituenten der Formel -SO₂-NR⁵¹R⁵² oder -CO-NR⁵¹R⁵² steht, worin R⁵¹ und R⁵² unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Cyano oder Carbamoyl substituiert ist, und Tetrazolyl, das gegebenenfalls durch C_1-6-Alkylnitril substituiert ist, ausgewählt sind oder R⁵¹ und R⁵² gemeinsam mit dem benachbarten N einen gesättigten 5-bis 8-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch NH unterbrochen ist, R⁶ für Wasserstoff, Halogen, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxy steht oder R⁵ und R⁶ einen an benachbartes Phenyl bzw. Pyridin anellierten Pyrrolring bilden können und R⁷ für
oder
steht, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht, R⁷¹ Wasserstoff, C_3-8-Cycloalkyl, das gegebenenfalls durch NH, N-CH₃ oder 0 unterbrochen ist, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxycarbonyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl substituiert ist, Benzyl, Formyl oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet, wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Hydroxy, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxy, Hydroxy-C_1-6-alkoxy mit gerader oder verzweigter Alkoxygruppe, Carboxy, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxycarbonyl, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylthio, Di-C_1-6-alkylamino mit geraden oder verzweigten Alkylgruppen, Mono-, Di- oder Trihalogen oder C_3-8-Cycloalkyl, das gegebenenfalls durch NH oder O unterbrochen ist, substituiert ist, R⁷¹¹ und R⁷¹² unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, Carbamoyl, Di-C_1-6-alkylaminocarbonyl mit geraden oder verzweigten Alkylgruppen und -NR^711aR^711b ausgewählt sind, worin R^711a und R^711b unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl, geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkanoyl und geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkylsulfonyl ausgewählt sind, oder R⁷¹ und R⁷¹¹ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können; R⁷² Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet; R⁷³ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet; R⁷⁴ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, bedeutet oder R⁷³ und R⁷⁴ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können, der gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl substituiert und gegebenenfalls durch NH oder O unterbrochen ist; R⁷⁵ gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylen oder einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bedeutet; p für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht; Ring A für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^A das einzige Heteroatom ist; Ring B für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^B das einzige Heteroatom ist und Ring C und Ring D gemeinsam einen 7- bis 12-gliedrigen diazabicyclischen Ring bilden.
Sulfonamid-Derivat der Formel (I), eine tautomere oder stereoisomere Form davon oder ein Salz davon nach Anspruch 1, worin R⁵ Chlor, Iod, Nitro oder Cyano bedeutet und R⁶ Wasserstoff bedeutet.
Sulfonamid-Derivat der Formel (I), eine tautomere oder stereoisomere Form davon oder ein Salz davon nach Anspruch 1, worin R¹ Halogen oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, bedeutet; R² Halogen oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, bedeutet; R³ Wasserstoff bedeutet; R⁴ Wasserstoff bedeutet; R⁰ Wasserstoff bedeutet; Y O, NH, NCH₃, S, S(O) oder SO₂ bedeutet; R⁵ Halogen, Nitro oder Cyano bedeutet; R⁶ Wasserstoff bedeutet und R⁷ für
oder
steht, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht, R⁷¹ Wasserstoff, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Hydroxy-C_1-6-alkoxy mit gerader oder verzweigter Alkoxygruppe substituiert ist, C_3-8-Cycloalkyl, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxycarbonyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl substituiert ist, Benzyl oder Formyl bedeutet, R⁷¹¹ und R⁷¹² unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Carboxy und geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl ausgewählt sind oder R⁷¹ und R⁷¹¹ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können; R⁷² Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet; R⁷³ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet; R⁷⁴ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet oder R⁷³ und R⁷⁴ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können, der gegebenenfalls durch NH oder O unterbrochen ist; R⁷⁵ gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylen oder einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bedeutet; p für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht; Ring A für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^A das einzige Heteroatom ist; Ring B für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^B das einzige Heteroatom ist und Ring C und Ring D gemeinsam einen 7- bis 12-gliedrigen diazabicyclischen Ring bilden.
Sulfonamid-Derivat der Formel (I), eine tautomere oder stereoisomere Form davon oder ein Salz davon nach Anspruch 1, worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Chlor oder Methyl stehen; R³ Wasserstoff oder Fluor bedeutet; R⁴ Wasserstoff bedeutet; R⁰ Wasserstoff bedeutet; Y O, NH, NCH₃, S, S(O) oder SO₂ bedeutet; R⁵ Chlor, Iod, Nitro oder Cyano bedeutet; R⁶ Wasserstoff bedeutet und R⁷ für
oder
steht, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht, R⁷¹ Wasserstoff, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Hydroxy-C_1-6-alkoxy mit gerader o der verzweigter Alkoxygruppe substituiert ist, C_3-8-Cycloalkyl, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxycarbonyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl substituiert ist, Benzyl oder Formyl bedeutet, R⁷¹¹ und R⁷¹² unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Carboxy und geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl ausgewählt sind oder R⁷¹ und R⁷¹¹ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können; R⁷² Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet; R⁷³ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet; R⁷⁴ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet oder R⁷³ und R⁷⁴ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können, der gegebenenfalls durch NH oder O unterbrochen ist; R⁷⁵ gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylen oder einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bedeutet; p für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht; Ring A für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^A das einzige Heteroatom ist; Ring B für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^B das einzige Heteroatom ist und Ring C und Ring D gemeinsam einen 7- bis 12-gliedrigen diazabicyclischen Ring bilden.
Sulfonamid-Derivat der Formel (I), eine tautomere oder stereoisomere Form davon oder ein Salz davon nach Anspruch 1, worin R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Amino, Dimethylamino, Acetyl oder Nitro bedeutet; R² Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Isopropyl, tert-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Cyano bedeutet; R³ Wasserstoff oder Fluor bedeutet; R⁴ Wasserstoff bedeutet; R⁰ Wasserstoff bedeutet; Y O, NH, NCH₃, S, S(O) oder SO₂ bedeutet; R⁵ Chlor, Iod, Nitro oder Cyano bedeutet; R⁶ Wasserstoff bedeutet und R⁷ für
oder
steht, worin n für die ganze Zahl 1 steht, m für eine unter 1 oder 2 ausgewählte ganze Zahl steht, R⁷¹ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht, R⁷¹¹ für Wasserstoff, Methyl oder Carboxy steht: R⁷² für Wasserstoff oder Methyl steht oder R⁷¹ und R⁷¹¹ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5-gliedrigen gesättigten Ring bilden können; R⁷² Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet; R⁷³ Wasserstoff oder Methyl bedeutet; R⁷⁴ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet oder R⁷³ und R⁷⁴ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom Piperidino, Morpholino oder Pyrrolidino bilden können; R⁷⁵ Phenyl bedeutet; p für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht; Ring A für Piperidino oder Pyrrolidino steht; Ring B für Pyrrolidino steht und Ring C und Ring D gemeinsam einen 7- bis 12-gliedrigen diazabicyclischen Ring bilden.
Sulfonamid-Derivat, eine tautomere oder stereoisomere Form davon oder ein Salz davon nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel (I-2):
worin R¹ Wasserstoff, Halogen, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxy, gerades oder verzweigtes C_1-6- Alkoxycarbonyl, Amino, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylamino, Di-C_1-6-alkylamino mit geraden oder verzweigten Alkylgruppen, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkanoyl oder Nitro bedeutet, R² Wasserstoff, Halogen, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxy oder Cyano bedeutet oder R¹ und R² einen Benzolring oder C_5-8-Cycloalkyl, der bzw. das an benachbartes Phenyl anelliert ist, bilden können, R³ Wasserstoff oder Halogen bedeutet, Y für O, NH, NCH₃ S, S(O), oder SO₂ steht; R⁵ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen oder Hydroxy substituiert ist, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxy, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxycarbonyl, Amino, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkanoylamino, Phenyl-(CH₂)_q-carbonylamino (worin q für eine ganze Zahl von 0 bis 6 steht), gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylbenzoylamino, Naphthylcarbonylamino, Thenoylamino, Nitro, Cyano, Carboxy, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylsulfonyl, Oxazolidinonyl oder Substituenten der Formel -SO₂-NR⁵¹R⁵² oder -CO-NR⁵¹R⁵² bedeutet, worin R⁵⁷ und R⁵² unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Cyano oder Carbamoyl substituiert ist, und Tetrazolyl, das gegebenenfalls durch C_1-6-Alkylnitril substituiert ist, ausgewählt sind oder R⁵¹ und R⁵² gemeinsam mit dem benachbarten N einen gesättigten 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch NH unterbrochen ist, R⁶ Wasserstoff, Halogen, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxy bedeutet oder R⁵ und R⁶ einen an benachbartes Phenyl anellierten Pyrrolring bilden können und R⁷ für
oder
steht, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht, R⁷¹ Wasserstoff, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Hydroxy-C_1-6-alkoxy mit gerader oder verzweigter Alkoxygruppe substituiert ist, C_3-8-Cycloalkyl, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxycarbonyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl substituiert ist, Benzyl oder Formyl bedeutet, R⁷¹¹ und R⁷¹² unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, Carbamoyl, Di-C_1-6-alkylaminocarbonyl mit geraden oder verzweigten Alkylgruppen oder -NR^711aR^711b ausgewählt sind, worin R^711a und R^711b unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl, geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkanoyl oder geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkylsulfonyl ausgewählt sind, oder R⁷¹ und R⁷¹¹ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können; R⁷² Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet; R⁷³ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet; R⁷⁴ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet oder R⁷³ und R⁷⁴ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können, der gegebenenfalls durch NH oder O unterbrochen ist; R⁷⁵ gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylen oder einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bedeutet; p für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht; Ring A für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^A das einzige Heteroatom ist; Ring B für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^B das einzige Heteroatom ist und Ring C und Ring D gemeinsam einen 7- bis 12-gliedrigen diazabicyclischen Ring bilden.
Sulfonamid-Derivat der Formel (I-2), eine tautomere oder stereoisomere Form davon oder ein Salz davon nach Anspruch 6, worin R⁵ Chlor, Iod, Nitro oder Cyano bedeutet und R⁶ Wasserstoff bedeutet.
Sulfonamid-Derivat der Formel (I-2), eine tautomere oder stereoisomere Form davon oder ein Salz davon nach Anspruch 6, worin R¹ Wasserstoff, Halogen oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, bedeutet; R² Wasserstoff, Halogen oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, bedeutet; R³ Wasserstoff oder Halogen bedeutet; Y O, NH, NCH₃, S, S(O) oder SO₂ bedeutet; R⁵ Halogen, Nitro oder Cyano bedeutet; R⁶ Wasserstoff bedeutet und R⁷ für
oder
steht, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht, R⁷¹ Wasserstoff, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Hydroxy-C_1-6-alkoxy mit gerader o der verzweigter Alkoxygruppe substituiert ist, C_3-8-Cycloalkyl, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxycarbonyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl substituiert ist, Benzyl oder Formyl bedeutet, R⁷¹¹ für Wasserstoff, Methyl oder Carboxy steht, R⁷¹² für Wasserstoff oder Methyl steht oder R⁷¹ und R⁷¹¹ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können; R⁷² Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet; R⁷³ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet; R⁷⁴ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet oder R⁷³ und R⁷⁴ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können, der gegebenenfalls durch NH oder O unterbrochen ist; R⁷⁵ gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylen oder einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bedeutet; p für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht; Ring A für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^A das einzige Heteroatom ist; Ring B für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^B das einzige Heteroatom ist und Ring C und Ring D gemeinsam einen 7- bis 12-gliedrigen diazabicyclischen Ring bilden.
Sulfonamid-Derivat der Formel (I-2), eine tautomere oder stereoisomere Form davon oder ein Salz davon nach Anspruch 6, worin R¹, R² und R³ unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor oder Methyl ausgewählt sind; Y O, NH, NCH₃, S, S(O) oder SO₂ bedeutet; R⁵ Chlor, Iod, Nitro oder Cyano bedeutet; R⁶ Wasserstoff bedeutet und R⁷ für
oder
steht, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht, R⁷¹ Wasserstoff, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Hydroxy-C_1-6-alkoxy mit gerader oder verzweigter Alkoxygruppe substituiert ist, C_3-8-Cycloalkyl, gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkoxycarbonyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl substituiert ist, Benzyl oder Formyl bedeutet, R⁷¹¹ für Wasserstoff, Methyl oder Carboxy steht oder R⁷¹ und R⁷¹¹ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können; R⁷² Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet; R⁷³ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet; R⁷⁴ Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl bedeutet oder R⁷³ und R⁷⁴ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden können, der gegebenenfalls durch NH oder O unterbrochen ist; R⁷⁵ gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkylen oder einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bedeutet; p für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht; Ring A für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^A das einzige Heteroatom ist; Ring B für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring steht, in dem das Stickstoffatom N^B das einzige Heteroatom ist und Ring C und Ring D gemeinsam einen 7- bis 12-gliedrigen diazabicyclischen Ring bilden.
Sulfonamid-Derivat der Formel (I-2), eine tautomere oder stereoisomere Form davon oder ein Salz davon nach Anspruch 6, worin R¹ Halogen oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, bedeutet; R² Halogen oder gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Mono-, Di- oder Trihalogen substituiert ist, bedeutet; R³ Wasserstoff oder Fluor bedeutet; Y O, NH, NCH₃, S, S(O) oder SO₂ bedeutet; R⁵ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Amino, Acetylamino, Isobutylcarbonylamino, tert-Butylcarbonylamino, Benzoylamino, Benzylcarbonylamino, Phenethylcarbonylamino, Methylbenzoylamino, Naphthylcarbonylamino, Thenoylamino, Nitro, Cyano, Methylsulfonyl, Dimethylaminosulfonyl, Piperazinosulfonyl, Dimethylaminocarbonyl oder Piperazinocarbonyl bedeutet; R⁶ Wasserstoff, Methyl oder Methoxy bedeutet oder R⁵ und R⁶ einen an benachbartes Phenyl anellierten Pyrrolring bilden können und R⁷ für

oder
steht, worin n für die ganze Zahl 1 steht, m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 steht, R⁷¹ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, sec-Butyl, verzweigtes Pentyl, Hydroxyethyl, Hydroxyethoxyethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, tert-Butoxycarbonyl, Phenyl, Tolyl, Benzyl, oder Formyl bedeutet, R⁷¹¹ für Wasserstoff, Methyl oder Carboxy steht, R⁷² für Wasserstoff oder Methyl steht oder R⁷¹ und R⁷¹¹ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5-gliedrigen gesättigten Ring bilden können; R⁷² Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet; R⁷³ Wasserstoff oder Methyl bedeutet; R⁷⁴ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet oder R⁷³ und R⁷⁴ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom Piperidino, Morpholino oder Pyrrolidino bilden können; R⁷⁵ Phenyl bedeutet; p für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht; Ring A für Piperidino oder Pyrrolidino steht; Ring B für Pyrrolidino steht und Ring C und Ring D gemeinsam einen 7- bis 12-gliedrigen diazabicyclischen Ring bilden.
Sulfonamid-Derivat der Formel (I-2), eine tautomere oder stereoisomere Form davon oder ein Salz davon nach Anspruch 6, worin R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Amino, Dimethylamino, Acetyl oder Nitro bedeutet; R² Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Isopropyl, tert-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Cyano bedeutet; R³ Wasserstoff oder Fluor bedeutet; Y O, NH, NCH₃, S, S(O) oder SO₂ bedeutet; R⁵ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Amino, Acetylamino, Isobutylcarbonylamino, tert-Butylcarbonylamino, Benzoylamino, Benzylcarbonylamino, Phenethylcarbonylamino, Methylbenzoylamino, Naphthylcarbonylamino, Thenoylamino, Nitro, Cyano, Methyisulfonyl, Dimethylaminosulfonyl, Piperazinosulfonyl, Dimethylaminocarbonyl oder Piperazinocarbonyl bedeutet; R⁶ Wasserstoff, Methyl oder Methoxy bedeutet oder R⁵ und R⁶ einen an benachbartes Phenyl anellierten Pyrrolring bilden können und R⁷ für
oder
steht, worin n für die ganze Zahl 1 steht, m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 steht, R⁷¹ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, sec-Butyl, verzweigtes Pentyl, Hydroxyethyl, Hydroxyethoxyethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, tert-Butoxycarbonyl, Phenyl, Tolyl, Benzyl, oder Formyl bedeutet, R⁷¹¹ für Wasserstoff, Methyl oder Carboxy steht, R⁷² für Wasserstoff oder Methyl steht oder R⁷¹ und R⁷¹¹ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom einen 5-gliedrigen gesättigten Ring bilden können; R⁷² Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet; R⁷³ Wasserstoff oder Methyl bedeutet; R⁷⁴ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet oder R⁷³ und R⁷⁴ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom Piperidino, Morpholino oder Pyrrolidino bilden können; R⁷⁵ Phenyl bedeutet; p für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht; Ring A für Piperidino oder Pyrrolidino steht; Ring B für Pyrrolidino steht und Ring C und Ring D gemeinsam einen 7- bis 12-gliedrigen diazabicyclischen Ring bilden.
Sulfonamid-Derivat der Formel (I-2), eine tautomere oder stereoisomere Form davon oder ein Salz davon nach Anspruch 6, worin R¹ Chlor, Brom oder Methyl bedeutet; R² Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methyl bedeutet; R³ Wasserstoff oder Fluor bedeutet; Y O, S oder S(O) bedeutet; R⁵ Wasserstoff, Chlor, Nitro oder Cyano bedeutet; R⁶ Wasserstoff bedeutet; R⁷ für

oder
steht, worin R⁷¹ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht, R⁷¹¹ für Wasserstoff, Methyl oder Carboxy steht, R⁷¹² für Wasserstoff oder Methyl steht; R⁷² Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet; R⁷³ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet; R⁷⁴ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet oder R⁷³ und R⁷⁴ gemeinsam mit dem benachbarten N-Atom Piperidino oder Pyrrolidino bilden können; R⁷⁵ Phenyl bedeutet; p für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 steht; Ring A für Piperidino oder Pyrrolidino steht; Ring B für Pyrrolidino steht.
Sulfonamid-Derivat, eine tautomere oder stereoisomere Form davon oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das Sulfonamid-Derivat aus der Gruppe bestehend aus: 1-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-4-ethylpiperazin, 1-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}piperazin, 1-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-4-isopropylpiperazin, 4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzonitril, 1-{[5-Chlor-2-(3,5-dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-4-ethylpiperazin, 1-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-4-(1-pyrrolidinyl)piperidin, 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]sulfonyl}benzonitril, 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzonitril, 1-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-N, N-diethyl-3-pyrrolidinamin, (2S)-1-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-2-(1-pyrrolidinylmethyl)pyrrolidin, 3-[(4aR,7aR)-Octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-ylsulfonyl]-4-(3,5-dichlorphenoxy)benzonitril, 4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzonitril, 4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfinyl]-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzonitril, 1-{[2-(3,5-Dibromphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}piperazin, 1-{[2-(3,5-Dichlor-2-fluorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}piperazin, 1-{[5-Cyano-2-(3,5-dichlorphenoxy)phenyl]sulfonyl}-2-piperazincarbonsäure, 1-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-2-piperazincarbonsäure, 1-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan, 1-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan, 1-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-3,5-dimethylpiperazin, 3-(1,4-Diazepan-1-ylsulfonyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)benzonitril, 1'-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-1,3'-bipyrrolidin, 3-(1,3'-Bipyrrolidin-1'-ylsulfonyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)benzonitriI, 1-({2-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-5-nitrophenyl}sulfonyl)-4-(1-pyrrolidinyl)piperidin, 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-(hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-ylsulfonyl)benzonitril und 3-(1,4-Diazepan-1-ylsulfonyl)-4-[(3,5-dichlorphenyl)sulfanyl]benzonitril ausgewählt ist.
Arzneimittel, das das Sulfonamid-Derivat, eine tautomere oder stereoisomere Form davon oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 13 als Wirkstoff enthält.
Arzneimittel nach Anspruch 14, das ferner einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Hilfsstoffe enthält.
Arzneimittel nach Anspruch 14, worin das Sulfonamid-Derivat, eine tautomere oder stereoisomere Form davon oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon ein CCR3-Antagonist ist.
Entzündungshemmendes Mittel, das das Sulfonamid-Derivat, eine tautomere oder stereoisomere Form davon oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 13 als Wirkstoff enthält.
Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 17, das zur Verwendung zur Behandlung und Prophylaxe einer aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Rhinitis und allergischen Erkrankungen und Autoimmunpathologien ausgewählten Erkrankung geeignet ist.
Mittel zur Behandlung oder Prävention einer aus der Gruppe bestehend aus HIV, Lungengranulom und Alzheimer-Krankheit ausgewählten Erkrankung, das das Sulfonamid-Derivat, eine tautomere oder stereoisomere Form davon oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 13 als Wirkstoff enthält.
Verwendung des Sulfonamid-Derivats, einer tautomeren oder stereoisomeren Form davon oder eines physiologisch unbedenklichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung eines Arzneimittels.
Verwendung des Sulfonamid-Derivats, einer tautomeren oder stereoisomeren Form davon oder eines physiologisch unbedenklichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention einer mit CCR3 in Verbindung stehenden Störung oder Erkrankung.
Verwendung nach Anspruch 21, wobei es sich bei der Störung oder Erkrankung um eine entzündliche oder immunregulatorische Störung oder Erkrankung handelt.
Verwendung nach Anspruch 21, wobei die Störung oder Erkrankung aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Rhinitis und allergischen Erkrankungen und Autoimmunpathologien ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 21, wobei die Störung oder Erkrankung aus der Gruppe bestehend aus HIV, Lungengranulom und Alzheimer-Krankheit ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Sulfonamid-Derivat aus der Gruppe bestehend aus: 1-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-4-ethylpiperazin, 1-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}piperazin, 1-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-4-isopropylpiperazin, 4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzonitril, 1-{[5-Chlor-2-(3,5-dimethylphenoxy)phenyl]sulfonyl}-4-ethylpiperazin, 1-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-4-(1-pyrrolidinyl)piperidin, 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]sulfonyl}benzonitril, 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzonitril, 1-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-N,N-diethyl-3-pyrrolidinamin, (2S)-1-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-2-(1-pyrrolidinylmethyl)pyrrolidin, 3-[(4aR,7aR)-Octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-ylsulfonyl]-4-(3,5-dichlorphenoxy)benzonitril, 4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzonitril, 4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfinyl]-3-(1-piperazinylsulfonyl)benzonitril, 1-{[2-(3,5-Dibromphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}piperazin, 1-{[2-(3,5-Dichlor-2-fluorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}piperazin, 1-{[5-Cyano-2-(3,5-dichlorphenoxy)phenyl]sulfonyl}-2-piperazincarbonsäure, 1-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-2-piperazincarbonsäure, 1-{[2-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan, 1-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan, 1-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-3,5-dimethylpiperazin, 3-(1,4-Diazepan-1-ylsulfonyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)benzonitril, 1'-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]sulfonyl}-1,3'-bipyrrolidin, 3-(1,3'-Bipyrrolidin-1'-ylsulfonyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)benzonitril, 1-({2-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-5-nitrophenyl}sulfonyl)-4-(1-pyrrolidinyl)piperidin, 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-(hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-ylsulfonyl)benzonitril und 3-(1,4-Diazepan-1-ylsulfonyl)-4-[(3,5-dichlorphenyl)sulfanyl]benzonitril ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Sulfonamid-Derivat, eine tautomere oder stereoisomere Form davon oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 13 mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen formuliert wird.
Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 18, wobei es sich bei einer der Autoimmunpathologien um rheumatoide Arthritis, Morbus Basedow oder Atherosklerose handelt.
Verwendung nach Anspruch 23, wobei es sich bei einer der Autoimmunpathologien um rheumatoide Arthritis, Morbus Basedow oder Atherosklerose handelt.
Sulfonamid-Derivat nach Anspruch 1 mit der Formel:
worin Y' O, NH oder S bedeutet; R⁵ ^' Nitro, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylsulfonyl oder Carboxy bedeutet und R⁷ ^' die gleiche Bedeutung wie R⁷ besitzt.
Sulfonamid-Derivat der Formel (I), eine tautomere oder stereoisomere Form davon oder ein Salz davon:
worin Y für O, S, S(O) oder SO₂ steht und in ortho-Position zur R⁷-SO₂-Gruppe steht; Z¹ für CH oder N steht und Z² für CH oder N steht; mit der Maßgabe, daß Z¹ und Z² nicht gleichzeitig N sein können; und wobei alle übrigen Substituenten die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
Sulfonamid-Derivat nach Anspruch 29, worin Y' O oder S bedeutet.