DE69203780T2 - Aminosäurederivate und ihre Verwendung als antiviral Wirkstoffe. - Google Patents

Aminosäurederivate und ihre Verwendung als antiviral Wirkstoffe.

Info

Publication number
DE69203780T2
DE69203780T2 DE69203780T DE69203780T DE69203780T2 DE 69203780 T2 DE69203780 T2 DE 69203780T2 DE 69203780 T DE69203780 T DE 69203780T DE 69203780 T DE69203780 T DE 69203780T DE 69203780 T2 DE69203780 T2 DE 69203780T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tert
hydroxy
butyl
phenylbutyl
cyclohexanecarboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69203780T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69203780D1 (de
Inventor
Joseph Armstrong Martin
Gareth John Thomas
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919110170A external-priority patent/GB9110170D0/en
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of DE69203780D1 publication Critical patent/DE69203780D1/de
Publication of DE69203780T2 publication Critical patent/DE69203780T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Measurement Of Force In General (AREA)
  • Materials Applied To Surfaces To Minimize Adherence Of Mist Or Water (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Cleaning Or Clearing Of The Surface Of Open Water (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Aminosäurederivate. Insbesondere beschäftigt sie sich mit Aminoäurederivaten der allgemeinen Formel
  • wobei R¹ Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Aralkanoyl, Heterocyclylcarbonyl oder eine Gruppe der Formel
  • darstellt; R² Alkyl, Cycloalkylalkyl oder Aralkyl darstellt; R³ Wasserstoff darstellt und R&sup4; Hydroxy oder R³ und R&sup4; zusammen Oxo darstellen; R&sup5; Alkoxycarbonyl oder Alkylcarbamoyl darstellt; R&sup6; und R&sup7; zusammen Trimethylen oder Tetramethylen darstellen, welche gegebenenfalls mit Alkyl oder an benachbarten Kohlenstoffatomen durch Tetramethylen substituiert sind; R&sup8; Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Aroyl, Aralkanoyl oder Heterocyclylcarbonyl darstellt und R&sup9; Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aralkyl, Cyanoalkyl, Carbamoylalkyl, Alkylthioalkyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxycarbonylalkyl darstellt, und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze der Verbindungen von Formel I, die basisch sind.
  • Die vorgenannten Verbindungen und Salze sind neu und besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere inhibieren sie Aspartylproteasen viralen Ursprungs und können für die Prophylaxe und Behandlung viraler Infektionen, insbesondere bei Infektionen, die durch HIV und andere Retroviren verursacht werden, verwendet werden. EP-A-346847 offenbart Aminosäurederivate mit HIV Protease inhibierender Aktivität.
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I und der obengenannten Salze per se und zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen, ein Verfahren zur Herstellung besagter Verbindungen und Salze, Zwischenverbindungen, die im besagten Verfahren benutzt werden, Medikamente, die besagte Verbindungen und Salze enthalten und die Verwendung besagter Verbindungen und Salze zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von viralen Infektionen.
  • Wie in dieser Beschreibung verwendet, bedeutet der Ausdruck "Alkyl", allein oder in Kombination, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die maximal 8, bevorzugt maximal 4, Kohlentoffatome wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.Butyl, tert.Butyl, n- Pentyl, n-Hexyl und dergleichen umfasst. Der Ausdruck "Alkoxy", allein oder in Kombination, bedeutet eine Alkylethergruppe in der der Ausdruck "Alkyl" die bereits angegebene Bedeutung besitzt, wie Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.Butoxy, tert.Butoxy und dergleichen. Der Ausdruck "Cycloalkyl", allein oder in Kombination, bedeutet eine Cycloalkylgruppe bestehend aus 3 - 8, bevorzugt 3 - 6, Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen. Der Ausdruck "Aralkyl" bedeutet eine Alkylgruppe wie bereits definiert, in der ein Wasserstoffatom durch eine Arylgruppe ersetzt ist, d. h. eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die gegebenenfalls ein oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Amino und dergleichen trägt. Beispiele solcher Aralkylgruppen sind Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2- Phenylethyl, 2-Naphthyletyl und dergleichen. Der Ausdruck "Aralkyloxycarbonyl" bedeutet eine Gruppe der Formel Aralkyl-O-C(O)-, in der "Aralkyl" die oben angegebene Bedeutung besitzt. Der Ausdruck "Alkanoyl" bedeutet eine Acylgruppe abgeleitet von Alkancarbonsäuren wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, 4-Methylvaleryl und dergleichen. Der Ausdruck "Aroyl" bedeutet eine Benzoyl- oder Naphthylgruppe, die gegebenenfalls eine oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Amino und dergleichen, wie Benzoyl, p-Chlorbenzoyl, 3,5-Dichlorbenzoyl, 1-Naphthoyl und dergleichen tragen. Der Ausdruck "Aralkanoyl" bedeutet eine Acylgruppe abgeleitet von einer Aryl-substituierten Alkancarbonsäure wie Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl (Hydrocinnamoyl), 4-Phenylbutyryl, (2-Naphthyl)acetyl, 4-Chlor-, 4-Amino- oder 4-Methoxyhydrocinnamoyl und dergleichen. Der Ausdruck "Heterocydylcarbonyl" bedeutet eine Gruppe der Formel -CO-Het in der Het ein gesättigter, partiell ungesättigter oder aromatischer monocylischer, bicyclischer oder tricyclischer Heterocyclus ist, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und gegebenenfalls an ein oder mehreren Kohlenstoffatomen durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Oxo, etc. und/oder an einem sekundären Stickstoffatom (d. h. -NH-) durch Alkyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Phenyl oder Phenylalkyl oder an einem tertiären Stickstoffatom (d. h. =N-) durch Oxido, das über ein Kohlenstoffatom gebunden wird, substituiert ist. Beispiele solcher Het-Gruppen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpolinyl, Thiomorpholinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidlnyl, Furyl, Thienyl, Triazoloyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydrochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl, Chinoxalinyl, β-Carbolinyl und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionsalze werden zwischen basischen Verbindungen der Formel I und anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, etc. oder organischen Säuren, z. B. Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc. gebildet.
  • Die Verbindungen der Formel I enthalten wenigstens drei asymmetrische Kohlenstoffatome und liegen deshalb in Form optisch reiner Diastereoisomere, Mischungen von Diastereoisomeren, diastereoisomerer Racemate oder Mischungen von diastereoisomeren Racematen vor. Die vorliegende Erfindung schliesst in ihrem Umfang all diese Formen ein.
  • Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I umfasst solche, in denen R&sup8; Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Aralkanoyl oder Heterocyclylcarbonyl darstellt.
  • In den Verbindungen der Formel I stellt R¹ bevorzugt Alkoxycarbonyl, insbesondere tert.Butoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel (i) dar, in der R&sup8; Aralkoxycarbonyl, insbesondere Benzyloxycarbonyl, Aroyl, insbesondere 3,5-Dichlorbenzoyl oder Heterocyclylcarbonyl, insbesondere 2- Chinolylcarbonyl darstellt und R&sup9; Alkyl, insbesondere Isopropyl oder tert.Butyl, Aralkyl, insbesondere Benzyl, Cyanoalkyl, insbesondere Cyanomethyl, Carbamoylalkyl, insbesondere Carbamoylmethyl, Alkylthioalkyl, insbesondere Methylthiomethyl oder Alkoxycarbonylalkyl, insbesondere Methoxycarbonylmethyl darstellt. R² stellt bevorzugt Aralkyl, insbesondere Benzyl dar. R³ stellt bevorzugt Wasserstoff und R&sup4; stellt Hydroxy dar. Falls R&sup5; Alkylcarbamoyl darstellt, ist es bevorzugt Methoxycarbonyl und wenn R&sup5; Alkylcarbamoyl darstellt, ist es bevorzugt tert.Butylcarbamoyl. R&sup6; und R&sup7; stellen bevorzugt zusammen unsubstituiertes Tetramethylen dar.
  • Aus dem vorhergehenden ist erkenntlich, dass die besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I diejenigen sind, in denen R¹ tert.Butoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel (i) ist, wobei R&sup8; Benzoxycarbonyl, 3,5-Dichlorbenzoyl oder 2-Chinolylcarbonyl darstellt und R&sup9; Isopropyl, tert.Butyl, Benzyl, Cyanomethyl, Carbamoylmethyl, Methylthiomethyl oder Methoxycarbonylmethyl darstellt, R² Benzyl darstellt, R³ Wasserstoff darstellt und R&sup4; Hydroxy darstellt, R&sup5; Methoxycarbonyl oder tert.Butylcarbamoyl und R&sup6; und R&sup7; zusammen unsubstituiertes Tetramethylen darstellen.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist:
  • 2(S)-[3(S)-[[N-(2-Chinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid.
  • Andere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
  • 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-3-cyano-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy- hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid.
  • 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl)-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid,
  • 2(S)-[3(S)-[[N-benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid,
  • 2(S)-[3(S)-[[N-(2-Chinolylcarbonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid,
  • 2(S)-[3(S)-[[N-Benzyloxycarbonyl)-S-methyl-L-cysteinyl]amino]-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid,
  • 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-valyl]amino]-2-oxo-4-phenylbutyl]- N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid,
  • 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-O-methyl-L-aspartyl]amino]-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid,
  • 2(S)-[3(S)-[(N-(3,5-Dichlorbenzoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid,
  • 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl]amino]-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid und
  • Metyl 2(S)-[3(S)-(tert.Butoxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]- 1(R)-cyclohexancarboxylat.
  • Beispiele anderer interessanter Verbindungen der Formel I sind:
  • 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid,
  • 2(S)-[3(S)-(tert.Butoxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N- tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid,
  • 2(R)-[3(S)-(tert.Butoxyformamido)-2(R)-hydroxy4-phenylbutyl]-N- tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid und
  • 2(R)-(3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid.
  • Gemäss dem durch die Erfindung zur Verfügung gestellten Verfahren können die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze dieser Verbindungen hergestellt werden durch
  • (a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I in der R¹ Alkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl darstellt, R³ Wasserstoff darstellt und R&sup4; Hydroxy darstellt, durch Behandlung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel
  • wobei R1a Alkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl darstellt und R², R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die bereits oben angegebene Bedeutung besitzen,
  • mit einer Säure, oder
  • (b) durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • wobei R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die bereits oben angegebene Bedeutung besitzen,
  • mit einem acylierenden Agens, das eine Gruppe R¹ wie bereits definiert einführt, oder
  • (c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹ eine Gruppe der Formel (i) darstellt, durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • wobei R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup9; die bereits angegebene Bedeutung besitzen,
  • mit einem acylierenden Agens, das eine Gruppe R&sup8; wie bereits definiert einführt, oder
  • (d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I in der R³ und R&sup4; zusammen Oxo darstellen, durch Oxidation einer Verbindung der Formel I, in der R³ Wasserstoff darstellt und R&sup4; Hydroxy darstellt, und/oder
  • e) falls gewünscht, Trennung einer Mischung diastereoisomerer Racemate in die diastereoisomeren Racemate oder die optisch reinen Diastereoisomere, und/oder
  • f) falls gewünscht, Trennung einer Diastereoisomerenmischung in die optisch reinen Diastereoisomeren, und/oder
  • g) falls gewünscht, Umwandlung einer erhaltenen basischen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz.
  • Die Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einer Säure in Ubereinstimmung mit Ausführungsform (a) des Verfahrens ergibt eine Verbindung der Formel I, in der R¹ Alkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl darstellt, R³ Wasserstoff darstellt und R&sup4; Hydroxy darstellt. Die Art der Säure, die in dieser Ausführungsform verwendet wird, hängt wesentlich von der Natur des im Ausgangsmaterial der Formel II vorliegenden Substituenten R¹a ab. Wenn R¹a Alkoxycarbonyl darstellt, z. B. tert.Butoxycarbonyl, wird die Behandlung bevorzugt unter Verwendung einer starken organischen Säure durchgeführt, insbesondere einer organischen Sulfonsäure wie einer Alkansulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure, etc., oder einer aromatischen Sulfonsäure, z. B. Benzoesulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesitylensulfonsäure, etc. und in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das inert unter den Reaktionsbedingungen ist, z. B. ein Alkanol wie Methanol, Ethanol, etc. Eine halogenierte Alkancarbonsäure, z. B. Trriluoressigsäure, etc., kann jedoch auch anstelle einer organischen Sulfonsäure eingesetzt werden. Wenn R¹a Aralkoxycarbonyl darstellt, z. B. Benzyloxycarbonyl, wird die Behandlung bevorzugt in einer Lösung eines Wasserstoffhalogenids, z. B. Chlorwasserstoff, in einem Alkanol, z. B. Methanol, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, durchgeführt, z. B. ein halogenierter aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, etc.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit einem acylierenden Agens in Übereinstimmung mit Ausführungsform (b) des Verfahrens kann in einer per se bekannten Art und Weise durchgeführt werden, wobei als acylierendes Agens eine korrespondierende Säure oder ein davon abgeleitetes reaktives Derivat verwendet wird. Geeignete reaktive Derivate sind Säurehalogenide, z. B. Säurechloride, Säureanhydride, gemischte Anhydride, aktivierte Ester, etc. Wenn das acylierende Agens eines ist, das eine Gruppe der Formel (i) einführt, wird die Reaktion zweckmässigerweise unter Verwendung einer Säure in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid oder Benzotriazol-1-yloxy- tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat, und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Ethyldiisopropylamin und dergleichen durchgeführt. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0ºC und ungefähr Raumtemperatur, bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel IV mit einem acylierenden Agens in Übereinstimmung mit Ausführungsform (c) des Verfahrens kann in einer per se bekannten Art und Weise durch Verwendung einer korrespondierenden Säure oder eines davon abgeleiteten reaktiven Derivates als acylierendes Agens durchgeflihrt werden. Geeignete reaktive Derivate sind Säurehalogenide, z. B. Säurechloride, Säureanhydride, gemischte Anhydride, aktivierte Ester, etc. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei einer Temperatur zwischen ungeftlhr 0ºC und ungefähr Raumtemperatur, bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Die Oxidation in Übereinstimmung mit Ausführungsform (d) des Verfahrens kann in einer an sich per se bekannten Art und Weise als Oxidation von sekundären Alkoholen zu Ketonen durchgeführt werden. Demnach kann die Oxidation zum Beispiel unter Verwendung von Pyridindichromat in Dimethylformamid, von Pyridinchlorchromat in
  • Dichlormethan, von Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex in Dimethylsulfoxid, Oxalylchlorid und Triethylamin in Dimethylsulphoxid, von Dicyclohexylcarbodiimid und einer organischen Säure wie Dichloressigsäure oder Trifluoressigsäure in Dimethylsulphoxid durchgeführt werden.
  • Die fakultativen Trennungen in Übereinstimmung mit Ausführungsformen (e) und (f) des Verfahrens können entsprechend konventioneller Methoden, z. B. mit Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Hochdruckflüssigkeitschromatographie, etc. durchgeführt werden.
  • Die Umwandlung einer basischen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Salz in Übereinstimmung mit Ausführungsform (g) des Verfahrens kann auf konventionelle Weise durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, etc. oder mit einer organischen Säure, z. B. Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p- Toluolsulphonsäure, etc. durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel II, die als Ausgangsmaterialien in Ausführungsform (a) des Verfahrens benutzt werden, sind neu und bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie können in Übereinstimmung mit dem folgenden Reaktionschema in denen R¹a, R², R&sup6; und R&sup7; die bereits früher gegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden. Reaktionsschema
  • Bezugnehmend auf das vorgenannte Reaktionschema, lässt man im ersten Schritt eine Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI reagieren, um eine Verbindung der Formel VII zu erhalten. Die Reaktion wird unter den konventionellen Bedingungen einer Grignardreaktion durchgeführt; zum Beispiel wird in einem organischen Lösungsmittel, das inert unter den Reakionsbedingnngen ist, wie einem Ether, z. B. Diethylether, und einer Temperatur zwischen ungefähr 0ºC und ungefähr 40ºC, bevorzugt bei Raumtemperatur.
  • Im nächsten Schritt wird eine Verbindung der Formel VII in eine Verbindung der Formel VIII durch Reaktion mit 2,2-Dimethoxypropan in Gegenwart einer starken organischen Säure, bevorzugt eine organische Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure, umgewandelt. Die Reaktion wird konventionell bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Im folgenden wird eine Verbindung der Formel VIII zu einer Verbindung der Formel IX oxidiert. Die Oxidation wird bevorzugt unter Verwendung eines alkalischen Metallpermanganats wie Kaliumpermangangat bei ungefähr Raumtemperatur durchgeführt. Zweckmassigerweise wird die Oxidation in einem Lösungsmittelsystem durchgeführt, das eine Mischung aus Wasser, einer Alkancarbonsäure wie Eisessig und einem damit nicht mischbaren inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, etc. und in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators durchgeführt.
  • Am Ende wird die Verbindung der Formel IX durch Veresterung oder Amidierung in eine Verbindung der Formel II umgewandelt. Die Veresterung oder Amidierung kann durch Reaktion einer Verbindung der Formel IX mit einem entsprechenden Alkanol oder Amin gemäss an sich bekannter Methoden durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln V und VI, die für die Herstellung der Verbindungen der Formel II verwendet werden, sind bekannte Verbindungen oder Analoge zu bekannten Verbindungen, die in einer ähnlichen Art und Weise wie bekannte Verbindungen hergestellt werden können. Weiterhin enthalten die nachfolgenden Beispiele genaue Informationen in Bezug auf die Herstellung bestimmer Verbindungen der Formel VI. Auf der anderen Seite sind die Verbindungen der Formeln VII, VIII und IX neu und sind ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel III, die als Ausgangsmaterial in Ausführungsform (b) des Verfahrens verwendet werden, sind neu und bilden ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie können durch Abspaltung der Alkoxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylgruppe von einer Verbindung der Formel I hergestellt werden, in der R¹ eine Alkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonylgruppe darstellt. Die Spaltung kann mittels per se bekannter Methoden durchgeführt werden. Zum Beispiel kann, falls R¹ ein Alkoxycarbonyl darstellt, die Spaltung durch Verwendung einer starken anorganischen Säure wie einer Halogenwasserstoffsäure oder einer starken organischen Säure, z. B. Trifluoressigsäure, zweckmässigerweise bei ungefähr 0ºC bis ungefähr Raumtemperatur durchgeführt werden und falls R¹ eine Aralkoxycarbonylgruppe darstellt, kann die Spaltung unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z. B. Palladium/Holzkohle, in einem organischen Lösungsmittel, das inert unter den Reaktionsbedingungen ist, z. B. ein Alkanol wie Ethanol oder ein Alkancarbonsäureester wie Ethylacetat und zweckmässigerweise bei ungefähr Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel IV, die als Ausgangsmaterialien in Ausführungsform (c) des Verfahrens verwendet werden, sind neu und bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie können durch Abspaltung einer Alkoxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylgruppe von einer Verbindung der Formel I hergestellt werden, in der R¹ eine Gruppe der Formel (i) und R&sup8; eine Alkoxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylgruppe darstellt. Die Spaltung kann gemäss per se bekannter Methoden durchgeführt werden. Zum Beispiel kann, falls R&sup8; eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, die Spaltung durch Verwendung einer starken anorganischen Säure wie einer Halogenwasserstoffsäure oder einer starken organischen Säure, z. B. Trifluoressigsäure, zweckmässigerweise bei ungeüahr 0ºC bis ungefähr Raumtemperatur durchgeflihrt werden, und falls R&sup8; eine Aralkoxycarbonylgruppe darstellt, kann die Spaltung unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z. B. Palladium/Holzkohle, in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. einem Alkanol wie Ethanol, etc. oder einem Alkancarbonsäureester wie Ethylacetat und zweckmassigerweise bei ungefähr Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Wie bereits erwähnt, inhibieren die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch geeignete Säureadditionsalze dieser Verbindungen, die basisch sind, Aspartylproteasen viralen Ursprungs und sind nützlich bei der Behandlung und Prophylaxe viraler Infektionen, die durch HIV und andere retroide Viren verursacht werden.
  • Die in vitro Inhibition der HIV Protease kann durch Verbindungen, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden, mittels des folgenden Test demonstriert werden.
  • HIV Protease wurde in E. coli zur Expression gebracht und aus löslichen Extrakten des Bakteriums durch Ammoniumsulphatfraktionierung (0 - 30%) partiell gereinigt. Die Proteaseaktivität wurde durch Verwendung des geschützten Hexapeptids Succinyl-Val-Ser-Gln-Asn-Phe-Pro-Ile-isobutylamid als Substrat bestimmt. Die Spaltung des Substrats wurde quantitativ durch die Bildung von H-Pro- Ile-isobutylamid spektrophotometrisch durch Nachweis des N-terminalen Prolins bestimmt.
  • 1,25 mM Substrat wurden in 125 mM Citratpuffer (pH 5,5) der 0,125 mg/ml Tween 20 enthielt, gelöst. 10 ul einer Lösung mit verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung (gelöst in Methanol oder Dimethylsulphoxid und verdünnt mit Wasser enthaltend 0,1 % Tween 20) und 10 ul der Protease wurden zu 80 ul des obigen, gepufferten Substrats gegeben. Der Verdau wurde bei 37ºC für eine festgelegten Zeitraum durchgeführt und durch Zugabe von 1 ml Färbereagenz [30 ug Isatin und 1,5 mg/ml 2-(4-Chlorbenzoyl)benzoesäure in 10 % Aceton in Ethanol (vol./vol.)] beendet. Die Lösung wurde im Wasserbad erhitzt und anschliessend wurden die pigmentierten Rückstände in 1ml 1% Pyrogallol in 33 % Wasser in Aceton (wt./vol.vol.) wiederum gelöst. Die optische Dichte der Lösung wurde spektrophotometrisch bei 599 nm vermessen. Die Bildung von H-Pro- Ile-isobutylamid in Gegenwart der Testverbindung wurde mit Kontrollen verglichen und die Konzentration der Testverbindung, die eine 50% Inhibition ergab (I&sub5;&sub0;) wurde mittels einer graphischen Darstellung, die durch Aufzeichnung der verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung erhalten wurde, bestimmt.
  • Die in vitro antivirale Aktivität der Verbindungen der Formel I kann mittels des unten beschriebenen Assays nachgewiesen werden:
  • Dieser Assay benutzt HTLV-III (Stamm RF) angezogen in C8166 Zellen (eine humane CD4&spplus; T lymphoblastoide Linie) unter Verwendung des RPMI 1640 Mediums mit Carbonatpuffer, Antibiotica und 10% fötalem Rinderserum.
  • Eine Suspension der Zellen wird mit dem zehnfachen der TCID&sub5;&sub0; des Virus infiziert und Adsorption für 90 Minuten bei 37ºC ermöglicht. Die Zellen werden dreimal mit Medium gewaschen. Der Test wird in 6 ml Gewebekulturflaschen durchgefürt, die 2 x 10&sup5; infizierte Zellen in 1,5 ml Medium enthalten. Testverbindungen werden gemäss ihrer Löslichkeit entweder in wässrigem Medium oder Dimethylsulfoxid gelöst und eine 15 ul Lösung der Testverbindung zugegeben. Die Kulturen werden bei 37ºC für 72 Stunden in einer humiden Atmosphäre, die 5% Kohlendioxid in Luft enthält, inkubiert. Die Kulturen werden dann zentrifügiert und ein Aliquot des Überstandes mit Nonidet P40 solubilisiert und einem Antigen Nachweis Assay unterzogen, der auf einem primären Antiserum mit besonderer Reaktivität gegen das virale p24 Antigen und einem Meerrettich Peroxidase Nachweissystem beruht. Die Farbbildung wird spektrophotometrisch vermessen und gegen die Konzentration der Testverbindung aufgetragen. Die Konzentration, die 50% Schutz ergibt, wird bestimmt (I&sub5;&sub0;).
  • Die im vorgenannten Test unter Verwendung repräsentativer Verbindungen der Formel I erhaltenen Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst: Tabelle Verbindung HIV Protease Inhibition I&sub5;&sub0; (nmol) Aktivität gegen HIV (nmol)
  • NT = nicht getestet
  • Verbindung A = 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L- asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)- cyclohexancarboxamid.
  • Verbindung B = 2(R)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L- asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)- cyclohexancarboxamid.
  • Verbindung C = 2(S)-[3(S)-[[N-(Chinolylcarbonyl)-L- asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)- cyclohexancarboxamid.
  • Verbindung D = 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-S-methyl-L- cysteinyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)- cyclohexancarboxamid.
  • Verbindung E = 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-O-methyl-L- aspartyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)- cyclohexancarboxamid.
  • Verbindung F = 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-3-cyano-L- alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)- cyanohexancarboxamid.
  • Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch geeigneten Salze derjenigen Verbindungen der Formel I, die basisch sind, können als Medikamente verwendet werden, z. B. in Form pharmazeutischer Zubereitungen. Die pharmazeutischen Präparationen können enteral wie oral, z. B. in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, nasal, z. B. in Form eines Nasalsprays, rektral, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral wie intramuskulär oder intravenös erfolgen, z. B. in Form von Injektionslösungen.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Präparationen können die zuvor genannten Verbindungen und Salze mit therapeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipienten verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze können verwendet werden, z.B. als Excipienten für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees oder Hartgelatinekapseln. Für Weichgelatinekapsein eignen sich als Excipienten z.B. vegetabile Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole, etc. Abhängig von der Art des aktiven Ingredientes werden keine Excipienten benötigt, jedoch werden sie im Falle von Weichgelatinekapseln generell benötigt. Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Excipienten z.B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen. Für Injektionslösungen eignen sich als Excipienten z.B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, vegetabile Öle, etc. Für Suppositorien eignen sich als Excipienten z.B. natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Die pharmazeutischen Präparate können daneben noch Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Süssmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel, Salze zur Anpassung des osmotischen Drucks, Puffer, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
  • Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz einer basischen Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch inerten Excipienten als auch ein Verfahren für die Herstellung eines solchen Medikamentes sind ebenfalls Gegenstände der vorliegenden Erfindung. Dieses Verfahren umfasst das Einbringen einer Verbindung der Formel I oder ein zuvor genanntes Salz in eine galenische Darreichungsform zusammen mit einem therapeutisch inerten Excipienten und, falls gewünscht, ein oder mehr andere therapeutisch aktive Substanzen.
  • Wie bereits erwähnt können Verbindungen der Formel I und ihre zuvor genannten Salze zur Kontrolle oder Prevention von Krankheiten, insbesondere zur Prophylaxe oder zur Behandlung viraler Infektionen, insbesondere bei retroviralen Infektionen verwendet werden. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen dürfte bei oraler Verabreichung eine Tagesdosis von etwa 3 mg bis etwa 3 g, bevorzugt etwa 10 mg bis 1 g angemessen sein, obgleich die obere angegebene Grenze auch überschritten werden kann, wenn sich dies als angezeigt erweisen sollte. Die Tagesdosis kann als Einzeldosis oder in Teildosen verabreicht werden.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
    • Beispiel 1
  • Eine Lösung von 100 mg (0,20 mmol) 2(S)-[[4(S)-Benzyl-3- (tert.butoxycarbonyl)-2,2-dimethyl-5(R)-oxazolidinyl]methyl]-N-tert.butyl- 1(R)-cyclohexancarboxamid und 3,3 mg (0,017 mmol) p-Toluolsulfonsäure in 3 ml Methanol wurden für 40 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand zwischen 10 ml Dichlormethan und 2 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei 90 mg eines Gummis erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde über eine Silicagelsäule mit 33 % Ethylacetat/Hexan für die Elution chromatographiert, wobei 45 mg 2(S).[3(S)-(tert.Butoxyformarnido)-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid erhalten wurde; MS m/e 447 [M+H]&spplus;.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 2(S)-[[4(S)-Benzyl-3- (tert.butoxycarbonyl)-2,2-dimethyl-5(R)-oxazolidinyl]methyl]-N-tert.butyl- 1(R)-cyclohexancarboxamid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Eine Lösung von 4,375 g (31 mmol) trans-4-Cyclohexen- 1(R),2(R))-dimethanol und 4,66 g (31 mmol) tert.Butyldimethylsilylchlorid in 16 ml Dimethylformamid wurde unter Stickstoff gerührt und auf 0ºC abgekühlt. 5,30 g Imidazol wurden zugegeben, anschliessend liess man die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und dann wurde über Nacht gerührt. 200 ml Wasser wurden zugegeben und die Mischung mit drei Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei sich 6,50 g eines Öls ergab. Dies wurde über eine Silicagelsäule mit 10 % Ethylacetat in Hexan zur Elution chromatographiert, wobei 2,80 g trans-1(R),2(R)-bis-[[(tert.Butyl)(dimethyl)silyloxy]methyl]-4-cyclohexen als farbloses Öl anfielen. Weitere Säulenelution ergab 2,576 g trans-6(R)-[[(tert.Butyl)(dimethyl)silyloxy]methyl]-3-cyclohexen-1(R)-methanol als farbloses Öl; MS m/e 257 [M+H]&spplus;.
  • (ii) Eine Lösung von 2,57 g (10 mmol) des zweiten Produkts aus Abschnitt (i) in 50 ml Ethanol wurde über 130 mg eines 10 % Palladium/Kohlenstoff Katalysators und Atmosphärendruck für eine Stunde hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat abgedampft, wobei 2,30 g trans-2(R)-[[(tert.Butyl)(dimethyl)silyloxy]methyl]-1(R)-cyclohexanmethanol als farbloses Öl anfielen; MS m/e 259 [M+H]&spplus;.
  • (iii) Eine Lösung von 1,17 g (9,2 mmol) Oxalylchlorid in 23 ml Dichlormethan wurden unter Stickstoff gerührt und auf -78ºC abgekühlt. Eine Lösung von 1,3 ml (1,43 g, 18 mmol) wasserfreiem Dimethylsulphoxid in 5 ml Dichlormethan wurden über einen Zeitraum von 6 Minuten gerührt.
  • Die Mischung wurde für zwei weitere Minuten gerührt und dann eine Lösung von 2,30 g (8,9 mmol) des Produktes aus Abschnitt (ii) in 10 ml Dichlormethan über einen Zeitraum von 9 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde bei -70ºC für 20 Minuten gerührt und anschliessend 5,5 ml 5(3,99 g, 39 mmol) Triethylamin über einen Zeitraum von 6 Minuten zugegeben. Man liess die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und gab 40 ml Wasser zu. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Lösung mit zwei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulphat getrocknet und abgedampft, wobei 2,45 g eines farblosen Öl anflel. Dies wurde durch Chromatographie über eine Silicagelsäule unter Verwendung von 2,5 % Ethylacetat in Hexan für die Elution gereinigt, wobei sich 1,53 g trans-2(R)- [[(tert.Butyl)(dimethyl)silyloxy]methyl]-1(R)-cyclohexancarboxaldehyd als farbloses Gummi ergaben; MS m/e 257 [M+H]&spplus;.
  • (iv) 3,46 ml (8,6 mmol) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden über 5 Minuten zu einer gerührten Suspension von 3,08 g (8,6 mmol) Methyltriphenylphosphoniumbromid in 23 ml Diethylether zugegeben. Die Mischung wurde für 85 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann eine Lösung von 1,53 g (6,0 mmol) des Produktes aus Abschnitt (iii) in 10 ml Diethylether über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde für 140 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, 20 ml Wasser wurden zugegeben und die Phasen getrennt. Die wässrigen Lösungen wurden mit zwei 20 ml Portionen Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit 20 ml Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 1,85 g eines Öles anfielen. Dieses wurde mittels Chromatographie über eine Silicagelsäule unter Verwendung von 1% Ethylacetat in Hexan für die Elution gereinigt, wobei sich 0,870 g trans-1(R)- [[(tert.ButylXdimethyl)-silyloxy]methyl]-2(S)-vinylcyclohexan als farbloses Öl anflel; MS m/e 239 [M-CH3]&spplus;.
  • (v) Eine Lösung von 870 mg (3,4 mmol) des Produktes aus Abschnitt (iv) in 6 ml einer 1 M Lösung Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofüran wurde flir 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft und der Rückstand in 30 ml Wasser aufgenommen und mit drei 20 ml Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wobei 910 mg eines farblosen Öls entstanden. Dieses wurde über eine Silicagelsäule unter Verwendung von 20 % Ethylacetat in Hexan für die Elution chromatographiert, wobei 435 mg trans-2(s)-vinyl-1(R)- cyclohexanmethanol als farbloses Öl entstanden; MS m/e 141 [M+H]&spplus;.
  • (vi) Eine Lösung von 435 mg (3,1 mmol) des Produktes aus Abschnitt (v) in 10 ml Pyridin wurde unter Stickstoff gerührt und in einem Eisbad abgekühlt. 265 ul (391 mg, 3,4 mmol) Methansulfonylchlorid wurden zugegeben, das Eisbad entfernt und die Mischung bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand zwischen 30 ml 2 M Salzsäure und 30 ml Diethylether ausgeschüttelt. Die wässrige Lösung wurde mit zwei 30 ml Portionen Diethylether extrahiert, die vereinigten Extrakte mit 30 ml 2 M Salzsäure, 30 ml gesättiger Natriumhydrogensulfatlösung und 30 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei 615 mg 1(R)-[(Methansulfonyloxy)methyl]-2(S)-vinylcyclohexan als farbloses Öl entstanden; MS m/e 219 [M+H]&spplus;.
  • (vii) Eine Mischung von 1,55 g (7,1 mmol) des Produktes aus Abschnitt (vi) und 935 mg (10.7 mmol) Lithiumbromid in 20 ml Dimethylformamid wurde bei 60ºC unter Stickstoff für 50 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann zu 250 ml Wasser gegeben und mit drei 100 ml Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei sich 1,312 g trans-1(R)-Brommethyl-2(S)- vinylcyclohexan als farblose Flüssigkeit ergaben; MS m/e 123 [M-Br]&spplus;.
  • (viii) Eine Mischung aus 172 mg (7,1 mmol) Magnesiumspäne und einem Jodkristall in 2 ml Tetrahydrofüran wurde unter Argon gerührt und 1,113 g (5,5 mmol) des Produktes aus Abschnitt (vii) wurden über einen Zeitraum von 3 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und für eine Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung von 683 mg (2,74 mmol) tert.Butyl(L-α- formylphenethyl)carbamat in 5 ml Tetrahydrofüran wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben und die Mischung für weitere 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 30 ml einer 10 % Ammoniumchloridlösung wurden dann zugegeben, die Mischung mit 2 M Salzsäure auf pH 2 eingestellt und anschliessend mit drei 25 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 25 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 25 ml Wasser gewaschen, über wasserireiem Magnesiumsuifat getrocknet und abgedampft, wobei 1,19 g eines Öls entstand. Dieses wurde über eine Silicagelsäule unter Verwendung von 20 % EthylacetatiHexan für die Elution chromatographiert, wobei 630 mg einer Mischung aus 1(S)-[3(S)- (tert.Butoxyformamid)-2(S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-2(S)-vinylcyclohexan und 1(S)-[3(S)-(tert.Butoxyformamid)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-2(S)- vinylcyclohexan als weisser, kristalliner Festkörper erhalten wurde; MS m/e 374 [M+H]&spplus;. Die diastereoisomere Mischung wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt.
  • (ix) Eine Lösung von 630 mg (1,7 mmol) des Produktes aus Abschnitt (viii) in 20 ml Dimethylformamid wurden gerührt und auf 0ºC abgekühlt. 4,48 g (12 mmol) Pyridindichromat wurden zugegeben und die Mischung für 10 Minuten bei 0ºC gerührt. Das Kühlbad wurde dann entfernt und die Mischung bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt und dann zu 170 ml Wasser gegeben. Die resultierende Mischung wurde mit sdrei 80 ml Portionen Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei 640 mg 1(S)-[3(S)-(tert.Butoxyformamid)-2-oxo-4- phenylbutyl].2(S)-vinylcyclohexan als farbloses Öl anfiel, das beim Stehenlassen kristallisierte. Dieses Produkt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (x) Eine Lösung von 640 mg (1,7 mmol) des Produktes aus Abschnitt (ix) in 35 ml Ethanol wurde bei 0ºC gerührt und 368 mg (9,7 mmol) Natriumborhydrid wurden zugegeben. Die Lösung wurde für 2,5 Stunden bei 0ºC gerührt und anschliessend das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde zwischen 100 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat ausgeschüttelt, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit getrennten 100 ml und 50 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei 595 mg eines weissen, öligen Festkörpers erhalten wurde. Es wurde über eine Silicagelsäule unter Verwendung 20 % Ethylacetat/Hexan zur Elution chromatographiert, wobei 85 mg 1(S)-[3(S)- (tert.Butoxyformamido)-2(S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-2(S)-vinylcyclohexan als weisser, wachsartiger Festkörper erhalten wurde. Weitere Elution der Säule ergab 263 mg 1(S)-[3(S)-(tert.Butoxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]- 2(S)-vinylcyclohexan, das als weisser Festkörper erhalten wurde; MS m/e 374 [M+H]&spplus;.
  • (xi) Eine Lösung von 370 mg (0,99 mmol) des zweiten Produkts aus Abschnitt (x) und 225 mg (1,2 mmol) p-Toluolsulphonsäuremonohydrat in 7 ml 2,2-Dimethoxypropan wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde mit 45 ml Diethylether verdünnt und mit zwei 40 ml Portionen Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulphat getrocknet und abgedampft, wobei 530 mg eines gelben Öls entstanden. Es wurde über einer Silicagelsäule unter Verwendung von 5 % Ethylacetat/Hexan zur Elution chromatographiert, wobei 230 mg 1(S)-[[4(S)-Benzyl-3-(tert.butoxycarbonyl)-2,2-dimethyl-5(R)- oxazolidinyl]methyl]-2(S)-vinylcyclohexan als blassgelbes Öl anflelen; MS m/e 414 [M+H]&spplus;.
  • (xii) Eine Lösung von 670 mg (4,2 mmol) Kaliumpermanganat in 7 ml Wasser wurde zu einer Mischung von 230 mg (0,56 mmol) des Produktes aus Abschnitt (xi), 123 mg Aliquat 336 und 0,65 ml Eisessig in 8 ml Benzol gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur kräftig gerührt und anschliessend 428 mg Natriummetabisulfit zugegeben. 24 ml Diethylether und 2,5 ml 2 M Zitronensäure wurden zugegeben und die Mischung für 10 Minuten gerührt und anschliessend filtriert. Die Phasen wurden getrennt und die wässrigen Phase mit zwei 10 ml Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit jeweils 10 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei 340 mg eines Öls entstand. Es wurde über eine Silicagelsäule unter Verwendung von 5 % MethanoiiDichlormethan zur Elution chromatographiert, wobei 210 mg 2(S)- [[4(S)-Benzyl-3-(tert.butoxycarbonyl)-2,2-dimethyl-5(R)-oxazolidinyl]methyl]- 1(R)-cyclohexancarbonsäure als farbloses Gummi entstand, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
  • (xiii) Eine Mischung aus 210 mg (0,49 mmol) des Produkts aus Abschnitt (xii), 67 mg (0,49 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat, 101 mg (0,49 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 52 ul (36 mg, 0,49 mmol) tert.Butylamin in 2 ml Dimethylformamid wurden unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert und der Festkörper wurde mit 2 ml Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden abgedampft und der Rückstand zwischen 10 ml Ethyiacetat und 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit zwei 10 ml Portionen Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden mit 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei 280 mg eines öligen Festkörpers entstanden. Er wurde mit zwei 1 ml Portionen Diethylether extrahiert und verworfen. Die Etherlösungen wurden abgedampft, wobei sich 260 mg Rohprodukt ergab. Dieses wurde über eine Silicagelsäule unter Verwendung von 22 % Ethylacetat/Hexan zur Elution chromatographiert, wobei 109 mg 2(S)-[[4(S)-Benzyl-3-(tert.butoxycarbonyl)-2,2.dimethyl-5(R)- oxazolidinyl]methyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid als weisser Festkörper ergaben; MS m/e 487 [M+H]&spplus;.
    • Beispiel 2
  • Eine Mischung von 35 mg (0,1 mmol) 2(S)-[3(S)-Amino-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid und 44 mg (0,1 mmol) N-Benzoyloxycarbonyl-L-asparaginpentafluorphenylester in 1 ml Dioxan wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand in 10 ml Ethylacetat aufgenommen und die Lösung mit zwei 3 ml Portionen 2 M Salzsäure, 3 ml Portionen 2 M Natriumhydroxidlösung und mit 3 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde über eine Silicagelsäule unter Verwendung von 6 % Methanol/Dichlormethan zur Elution chromatographiert, wobei 34 mg eines weissen Festkörpers entstanden. Er wurde aus Dichlormethan/Hexan rekristallisiert, wobei sich 14 mg 2(S)- [3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyljamino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.Butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid als weisser Festkörper mit einem Schmelzpunkt von 195 - 199ºC ergaben; MS m/e 595 [M+H]&spplus;.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 2(S)-[3(S)-Amino-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid wurde folgendermassen hergestellt:
  • 45 mg (0,1 mmol) 2(S)-[3(S)-(tert.Butoxyformamido)-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid [erhalten wie im ersten Abschnitt von Beispiel 1 beschrieben] wurden in 2 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung auf 0ºC abgekühlt. 0,2 ml einer gesättigten Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat wurde zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Zusätzlich 1 ml Chlorwasserstoff in Ethylacetat wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für weitere 4 Stunden gerührt und anschliessend zur Trockene abgedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung mit 2 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei 36 mg 2(S)-[3(S)-Amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N- tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid als farbloses Gummi anfielen, MS m/e 346 [M+H]&spplus;, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
    • Beispiel 3
  • Die Behandlung von 75 mg (0,15 mmol) 2(R)-[[4(S)-Benzyl-3- tert.butoxycarbonyl)-2,2-dimethyl-5(R)-oxazolidinyl]methyl]-N-tert.butyl.1(R)- cyclohexancarboxamid mit p-Toluolsulfonsäure in Methanol, auf einer Weise wie im ersten Abschnitt von Beispiel 1 beschrieben, ergab 20 mg 2(R)- [3(S)-tert.Butoxyformamido)-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)- cyclohexancarboxamid; MS m/e 469 [M+Na]&spplus;, 447 [M+H]&spplus;.
  • 2(R)-[[4(S)-Benzyl-3-tert.butoxycarbonyl)-2,2-dimethyl-5(R)- oxazolidinyl]methyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid, das als Ausgangsmaterial benutzt wurde, wurde folgendermassen hergestellt:
  • (i) Eine Lösung von 18.40 g (0.10 mol) cis-4(R)-Acetoxy-methyl-5(S)- hydroxymethyl)cyclohexen und 16.50 g (0.11 mol) tert.Butyldimethylsilylchlorid in 45 ml Dimethylformamid wurden gerührt und auf 0ºC abgekühlt. 17,00 g (0,25 mol) Imidazol wurden zugegeben und die Mischung für 1 Stunde bei 0ºC gerührt, dann auf Raumtemperatur aufgewärmt und für weitere 160 Minuten gerührt. Die Mischung wurde dann zu 400 ml Wasser gegeben und mit zwei 100 ml Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei 29,69 g einer strohfarbenen Flüssigkeit entstanden. Das Rohprodukt wurde über eine Silicagelsäule unter Verwendung von 10 % Ethylacetat/Hexan für die Elution chromatographiert, wobei 20,85 g cis-4(R)-(Acetoxymethyl)-5(S)- [[(tert.butyl)(dimethyl)silyloxy]methyl]-3-cyclohexen als farbloses Öl anfielen; MS m/e 299 [M+H]&spplus;.
  • (ii) 32,5 ml einer 2 M Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 26,94 g (0,090 mol) des Produktes aus Abschnitt (i) in einer Mischung von 90 ml Ethanol und 90 ml Tetrahydroftiran gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 80 Minuten gerührt und dann die verdampfbaren Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit 520 ml Wasser verdünnt und mit drei 150 ml Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 350 ml und 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei 22,77 g cis-6(S)-[[(tert.Butyl)(dimethyl)silyloxy]methyl]-3-cyclohexen-1(R)-methanol als farblose Flüssigkeit anfiel; MS m/e 257 [M+H]&spplus;.
  • (iii) Auf anaioge Weise zu der in Beispiel 1(ii) beschriebenen, wurden 22,77 g (0,089 mol) des Produktes auf Abschnitt (ii) hydriert, wobei sich 19,85 g cis-2(S)-[[(tert.Butyl)(dimethyl)silyloxy]methyl]-1(R)-cyclohexanmethanol als farblose Flüssigkeit ergaben; MS m/e 259 [M+H]&spplus;.
  • (iv) Auf eine in Beispiel 1 (iii) beschriebene analoge Weise ergab die Swern Oxidation von 23,15 g (0,090 mol) des Produktes aus Abschnitt (iii) 22,78 g cis-2(S)-[[(tert.ButylXdimethyl)-silyloxy]methyl]-1(R)- cyclohexancarboxaldehyd als farbloses Öl; MS m/e 257 [M+H]&spplus;.
  • (v) Auf eine in Beispiel 1 (iv) beschriebene analoge Weise ergab die Behandlung von 17,70 g (0,069 mol) des Produktes aus Abschnitt (iv) mit Methyltriphenylposphoniumbromid und n-Butyllithium 14,51 g cis-1(S)- [[tert.Butyl)(dimethyl)silyloxy]methyl]-2(S).vinylcyclohexan als farbloses Öl; MS m/e 255 [M+H]&spplus;.
  • (vi) Auf eine in Beispiel 1 (v) beschriebene analoge Weise ergab die Behandlung von 12,47 g (0,049 mol) des Produktes aus Abschnitt (v) mit Tetrabutylammoniurnfiuorid 6,617 g cis-2(S)-Vinyl-1(S)-cydohexanmethanol als farbloses Öl; MS in/e 141 [M+H]&spplus;.
  • (vii) Eine Lösung von 6,56 g (47 mmol) des Produktes aus Abschnitt (vi) in 30 ml Toluol wurde über einen Zeitraum von 4 Minuten zu einer gerühften Suspension aus 22,56 g (53 mmol) Dibromtriphenylposphoran in 120 ml Toluol gegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff für 20 Stunden gerührt, dann filtriert und der Feststoff mit 200 ml Hexan gewaschen. Anschliessend wurden die vereinigten Filtrate mit zwei 200 ml Portionen gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei sich 7,898 g cis-1(S)-Brommethyl-2(S)-vinylcyclohexan als farblose Flüssigkeit ergaben; MS m/e 205, 203 [M+H]&spplus;.
  • (viii) Auf eine in Beispiel 1 (viii) beschriebene analoge Weise ergab die Behandlung von 7,766 g (38 mmol) des Produktes aus Abschnitt (vii) mit Magnesium, gefolgt von einer Reaktion mit tert.Butyl(L-α- formylphenethyl)carbamat 3,196 g 1(R)-[3(S)-(tert.butoxyformamido)-2(S)- hydroxy-4-phenylbutyl]-2(S)-vinylcyclohexan, das 10 % des (R)-Alkohols enthielt; MS m/e 374 [M+H]&spplus;.
  • (ix) Auf eine in Beispiel 1 (ix) beschriebene analoge Weise ergab die Oxidation von 2,81 g (7,5 mmol) des Produktes aus Abschnitt (viii) mit Pyrimidindichromat 1,61 g 1(R)-[3(S)-(tert.Butoxyformamido)-2-oxo-4- phenylbutyl]-2(S)-vinylcyclohexan als farbloses Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte; MS m/e 372 [M+H]&spplus;.
  • (x) Auf eine in Beispiel 1 (x) beschriebene analoge Weise ergab die Reduktion von 1,44 g des Produktes aus Abschnitt (ix) mit Natriumborhydrid 1,20 g 1(R)-[3(S)-(tert.Butoxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-2(S)- vinylcyclohexan als farbloses Gummi, das beim Stehenlassen kristallisierte; MS m/e 373 [M]&spplus;.
  • (xi) Auf eine in Beispiel 1 (xi) beschriebene analoge Weise ergab die Behandlung von 1,20 g (3,2 mmol) des Produktes aus Abschnitt (x) mit 2,2- Dimethoxypropan 1,25 g 1(R)-[[4(S)-Benzyl-3-(tert.butoxycarbonyl)-2,2- dimethyl-5(R)-oxazolidinyl]methyl]-2(S)-vinylcyclohexan als schwachgelbes Gummi; MS m/e 414 [M+H]&spplus;.
  • (xii) Auf eine in Beispiel 1 (xii) beschriebene analoge Weise ergab die Behandlung von 850 mg (2,06 mmol) des Produktes aus Abschnitt (xi) mit Kaliumpermanganat 185 mg 2(R)-[[4(S)-Benzyl-3-(tert.butoxycarbonyl)-2,2- dimethyl-5(R)-oxazolidinyl]-methyl]-1(R)-cyclohexancarbonsäure als farbloses Gummi; MS m/e 432 [M+H]&spplus;.
  • (xiii) Auf eine in Beispiel 1 (xiii) beschriebene analoge Weise wurden 165 mg (0,38 mmol) des Produktes aus Abschnitt (xii) mit tert.Butylamin gekoppelt um 85 mg 2(R)-[[4(S)-Benzyl-3-(tert.butoxycarbonyl)-2,2-dimethyl- 5(R)-oxazolidinyl]methyl]-N-tert.butyl-1(R).cyclohexancarboxamid als weissen Feststoff zu ergeben; MS m/e 487 [M+H]&spplus;.
    • Beispiel 4
  • Auf eine im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschriebenen Weise ergab sich aus 2(R)-[3(S)-Amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.Butyl-1(R)- cyclohexancarboxamid und N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginpentafluorphenylester das 2(R)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]-amino]- 2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R).cyclohexancarboxamid als weisser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 166,5 - 168ºC; MS m/e 617 [M+Na]&spplus; und 595 [M+H]&spplus;.
  • Das 2(R)-[3(S)-Amino-2(R)-hydroxy-4-pbenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)- cyclohexancarboxamid, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde auf eine im zweiten Abschnitt aus Beispiel 2 beschriebenen, analogen Weise aus 2(R)-[3(S)-(tert.Butoxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N- tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid hergestellt [erhalten wie im ersten Abschnitt von Beispiel 3 beschrieben] und ohne weitere Reinigung eingesetzt.
    • Beispiel 5
  • Eine Mischung von 65 mg (0,13 mmol) 2(S)-[3(S)-[[L- Asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl.1(R)- cyclohexancarboxamid und 35 mg (0,13 mol) Chinolinsäure-N- hydroxysuccinimidester in 2 ml Tetrahydrofüran wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde zwischen 10 ml Ethylacetat und 10 ml 10 % Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser gewaschen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von 7 % Methanol in Dichlormethan für die Elution chromatographiert, wobei sich80 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(2-Chinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid als weisser Festkörper ergaben; MS m/e 616 [M+H]&spplus;.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 2(S)-[3(S)-[[L- Asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)- cyclohexancarboxamid wurde folgendermassen hergestellt:
  • Eine Lösung von 80 mg (0,13 mmol) 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L- asparaginylamino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)- cyclohexancarboxamid [erhalten wie im ersten Abschnitt von Beispiel 2 beschrieben] in 10 ml Ethanol wurden über 10 mg 10 % Palladium/Kohlenstoff- Katalysator für 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Mischung wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Toluol suspendiert und die Mischung abgedampft. Diese Prozedur wurde einmal wiederholt wobei sich 65 mg 2(S)-[3(S)-[[L- asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)- cyclohexancarboxamid als farbloser Schaum ergab, der ohne weitere Reinigung benutzt wurde.
    • Beispiel 6
  • Eine Lösung von 90 mg (0,26 mmol) 2(S)-[3(S)-Amino-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid in 4 ml Dichlormethan wurde zu einer Mischung von 65 mg (0,26 mmol) N- Benzyloxycarbonyl-cyano-L-alanin, 35 mg (0,23 mmol) Hydroxybenzotriazolhydrat und 54 mg (0,26 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 2 ml Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde abgedampft und der Rückstand zwischen 25 ml Ethylacetat und 10 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsuifat getrocknet und abgedampft. Das Rohprodukt wurde über eine Silicagelsäule unter Verwendung von 3 % Methanol in Dichlormethan für die Elution chromatographiert und das Produkt durch Kristallisation aus einer Mischung von 1 ml Dichlormethan und 10 ml Hexan weiter gereinigt. Es wurden 68 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzoxycarbonyl)-3-cyano-L-alanyl]amino]- 2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert-butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid als weisser Feststoff erhalten; MS m/e 577 [M+H]&spplus;.
    • Beispiel 7
  • Auf eine in Beispiel 6 beschriebenen analogen Weise wurden 73 mg (0,29 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-L-valin mit 100 mg (0,29 mmol) 2(S)-[3(S)- Amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid gekoppelt, um 80 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-valyl]amino]-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid als weisser Feststoff zu ergeben; MS m/e 580 [M+H]&spplus;.
    • Beispiel 8
  • Auf eine in Beispiel 6 beschriebenen analogen Weise wurden 78 mg (0,26 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin mit 90 mg (0,26 mmol) 2(S)-[3(S)-Amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)- cyclohexancarboxamid gekoppelt, wobei sich 72 mg 2(S)-[3(S)-[[N- (Benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N- tert.butyl-1(R).cyclohexancarboxamid als weisser Festkörper ergaben; MS m/e 628 [M+H]&spplus;.
    • Beispiel 9
  • 10 Auf eine in Beispiel 5 beschriebenen analogen Weise wurden 95 mg (0,16 mmol) 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid über 10 % Palladium/Kohlenstoff Katalysator hydriert und das Produkt mit Chinolinsäure-N-hydroxysucciniinidester zur Reaktion gebracht, um 50 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(2-Chinolylcarbonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid als weissen Feststoff zu erhalten; MS m/e 601 [M+H]&spplus;.
    • Beispiel 10
  • Auf einer in Beispiel 6 beschriebenen analogen Weise wurden 70 mg (0,26 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-S-methyl-L-cystein mit 90 mg (0,26 mmol) 2(S)-[3(S)-Amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)- cyclohexancarboxamid gekoppelt, wobei sich 30 mg 2(S)-[3(S)-[[N- Benzyloxycarbonyl)-S-methyl-L-cysteinyl]amino]-2(R).hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamjd als weisser Festkörper mit einem Schmelzpunkt von 143 - 144ºC ergaben; MS m/e 598 [M+H]&spplus;.
    • Beispiel 11
  • 220 mg (0,59 mmol) Pyridindichromat wurden zu einer Lösung von 48 mg (0,08 mmol) 2(S)-[3(S)-[[N-Benzyloxycarbonyl)-L-valyl]amino]-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid in 1 ml Dimethylformamid gegeben und die Mischung für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 10 ml Wasser wurden zugegeben und die Mischung mit zwei 10 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit zwei 10 ml Portionen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Das Rohprodukt wurde über eine Silicagelsäule unter Verwendung von 4 % Methanol in Dichlormethan für die Elution chromatographiert, wobei 31 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyioxycarbonyi)-L-valyl]amino]-2-oxo-4-phenylbutyl]-N- tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid als weisser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 186 - 188ºC entstanden; MS m/e 578 [M+H]&spplus;.
    • Beispiel 12
  • Auf eine in Beispiel 6 beschriebenen analogen Weise wurden 72 mg (0,26 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure-β-methylester mit 90 mg (0,26 mmol) 2(S)-[3(S)-Amino-2(R)-hydroxy-4.phenylbutyl]-N-tert.butyl- 1(R)-cyclohexancarboxamid gekoppelt, um 90 mg 2(S)-[3(S)-[[N- (Benzyloxycarbonyl)-O-methyl.L-aspartyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid als farbloses Gummi zu ergeben; MS m/e 610 [M+H]&spplus;.
    • Beispiel 13
  • Eine Mischung von 60 mg (0,13 mmol) 2(S)-[3(S)-[[L- Asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)- cyclohexancarboxamid, 25 mg (0,13 mmol) 3,5-Dichlorbenzoesäure, 18 mg (0,13 mmol) Hydroxybenzotriazolhydrat und 27 mg (0,13 mmol) Dicylohexylcarbodiimid in 2 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann filtriert und der Feststoff mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen 50 ml Ethylacetat und 10 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogensulfatlösung ausgeschüttelt. Die abgetrennten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über eine Silicagelsäule unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan für die Elution chromatographiert. Das Produkt wurde weiter durch Rekristallisation aus einer Mischung von 2 ml Dichlormethan und 10 ml n- Hexan gereinigt, wobei 37 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(3,5-Dichlorbenzoyl)-L- asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)- cyclohexancarboxamid als weisser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 220 - 226ºC entstanden.
    • Beispiel 14
  • Auf eine in Beispiel 6 beschriebenen analogen Weise wurden 68 mg (0,26 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-3-methyl-L-valin mit 90 mg (0,26 mmol) 2(S)-[3(S)-Amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)- cyclohexancarboxamid um 40 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-3- methyl-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)- cyclohexancarboxamid als weisser Festkörper mit einem Schmelzpunkt von 90ºC (Zersetzung) zu ergeben; MS m/e 594 [M+H]&spplus;.
    • Beispiel 15
  • Eine Lösung von 100 mg (0,23 mmol) 2(S)-[[4(S)-Benzyl-3-(tert.butoxycarbonyl)-2,2-dimethyi-5(R)-oxazolidinyl]methyl]-1(R)- cyclohexancarbonsäure (erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben) in 2 ml Diethylether wurden zu 5 ml einer 0,3 M Lösung von Diazomethan in Diethylether gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in 3 ml Methanol gelöst und 4 mg Toluol-4-sulfonsäure zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 10 ml Dichlormethan und 3 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsuifat getrocknet und eingedampft, wobei 90 mg eines Gummis entstanden. Das Rohprodukt wurde über eine Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (2:1, v/v) für die Elution chromatographiert, wobei Methyl-2(S)-[3(S)-tert.Butoxyformamido)- 2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-1(R)-cyclohexancarboxylat als weisser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 127 - 128ºC entstand; MS m/e 406 [M+H]&spplus;.
  • Das nachfolgende Beispiel illustriert eine typische pharmazeutische Präparation enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz einer basischen Verbindung der Formel I als aktives Ingredienz:
    • Beispiel A
  • Eine wässrige Lösung eines aktiven Ingredienzes wird sterilfiltiert und während des Aufwärmens mit einer sterilen Gelatinelösung vermischt, die Phenol als Konservierungsmittel enthält, wobei Mengen Verwendung finden, dergestalt, dass 1 ml der resultierenden Lösung 3 mg des aktiven Ingredienzes, 150 mg Gelatine, 4,7 mg Phenol und destilliertes Wasser ad 1 ml enthält. Die Mischung wird in 1 ml Gefässe unter aseptischen Bedingungen abgefüllt.

Claims (21)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel
wobei R¹ Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Aralkanoyl, Heterocyclylcarbonyl oder eine Gruppe der Formel
darstellt; R² Alkyl, Cycloalkylalkyl oder Aralkyl darstellt; R³ Wasserstoff darstellt und R&sup4; Hydroxy darstellt oder R³ und R&sup4; zusammen Oxo darstellen; R&sup5; Alkoxycarbonyl oder Alkylcarbamoyl darstellt; R&sup6; und R&sup7; zusammen Trimethylen oder Tetramethylen darstellen, die gegebenenfalls durch Alkyl oder an benachbarten Kohlenstoffatomen durch Tetramethylen substituiert sind; R&sup8; Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Aroyl, Aralkanoyl oder Heterocyclylcarbonyl darstellt; und R&sup9; Alkyl, Cycloalkyl, Cycoalkylalkyl, Aralkyl, Cyanoalkyl, Carbamoylalkyl, Alkylthioalkyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxycarbonylalkyl darstellt und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze derjenigen Verbindungen der Formel I, die basisch sind.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, wobei R&sup8; Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Aralkanoyl oder Heterocyclylcarbonyl darstellt.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R¹ Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel (i) darstellt, in der R&sup8; Aralkoxycarbonyl, Aroyl oder Heterocyclylcarbonyl darstellt und R&sup9; Alkyl Aralkyl, Cyanoalkyl, Carbamoylalkyl, Alkylthioalkyl oder Alkoxycarbonylalkyl darstellt.
4. Verbindungen gemäss Anspruch 3, wobei R¹ tert. Butoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel (i) darstellt, in der R&sup8; Benzyloxycarbonyl, 3,5- Dichlorbenzoyl oder 2-Chinolylcarbonyl darstellt und R&sup9; Isopropyl, tert. Butyl, Benzyl, Cyanomethyl, Carbamoylmethyl, Methylthiomethyl oder Methoxycarbonylmethyl darstellt.
5. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-4, wobei R² Aralkyl darstellt.
6. Verbindungen gemäss Anspruch 5, wobei R² Benzyl darstellt.
7. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-6, wobei R³ Wasserstoff und R&sup4; Hydroxy darstellt.
8. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-7, wobei R&sup5; Methoxycarbonyl darstellt.
9. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-7, wobei R&sup5; tert.Butylcarbamoyl darstellt.
10. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-9, wobei R&sup6; und R&sup7; zusammen unsubstituiertes Tetramethylen darstellen.
11. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-10, wobei R¹ tert.Butoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel (i) darstellt, in der R&sup8; Benzyloxycarbonyl, 3,5-Dichlorbenzoyl oder 2-Chinolylcarbonyl darstellt und R&sup9; Isopropyl, tert.Butyl, Benzyl, Cyanomethyl, Carbamoylmethyl, Methylthiomethyl oder Methoxycarbonylmethyl darstellt, R² Benzyl darstellt, R³ Wasserstoff darstellt und R&sup4; Hydroxy darstellt, R&sup5; Methoxycarbonyl oder tert.Butylcarbamoyl darstellt und R&sup6; und R&sup7; zusammen unsubstituiertes Tetramethylen darstellen.
12. 2(S)-[3(S)-[[N-(2-Chinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]-amino]-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid.
13. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus:
2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-3-cyano-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid;
2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid,
2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid,
2(S)-[3(S)-[[N-(2-Chinolylcarbonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid,
2(S)-[3(S)-[[N-Benzyloxycarbonyl)-S-methyl-L-cysteinyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid,
2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-valyl]amino]-2-oxo-4-phenylbutyl]-N- tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid,
2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-O-methyl-L-aspartyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid,
20 2(S)-[3(S)-[[N-(3,5-Dichlorbenzoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid,
2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid und
Methyl 2(S)-[3(S)-(tert.butoxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-1(R)- cyclohexancarboxylat.
14. Eine Verbindung gemäss Anspruch 2, ausgewählt aus
2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid,
2(S)-[3(S)-(tert.Butoxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl- 1(R)-cyclohexancarboxamid,
2(R-[3(S)-(tert.Butoxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl- 1(R)-cyclohexancarboxamid und
2(R)-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-aspraginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyclohexancarboxamid.
15. Verbindungen der allgemeinen Formeln
und
wobei R1a Alkoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl und R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup9; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
16. Ein Aminosäurederivat gemäss einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanz.
17. Ein Aminosäurederivat gemäss einem der Ansprüche 1-14 zur Verwendung in der Prophylaxe und bei der Behandlung viraler Infektionen.
18. Ein Verfahren zur Herstellung eines Aminosäurederivates gemäss einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das Verfahren umfasst
(a) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I in der R¹ Alkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl darstellt, R³ Wasserstoff darstellt und R&sup4; Hydroxy darstellt durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei R1a Alkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl und R², R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen mit einer Säure, oder
(b) Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
mit einem acylierenden Agens, das eine Gruppe R¹, wie in Anspruch 1 definiert, einführt, oder
(c) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I in der R¹ eine Gruppe der Formel (i) repräsentiert, die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup9; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einem acylierenden Agens, das eine Gruppe R&sup8; wie in Anspruch 1 definiert einführt, oder
(d) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I in der R³ und R&sup4; zusammen Oxo darstellen, die Oxidation einer Verbindung der Formel I, in der R³ Wasserstoff und R&sup4; Hydroxy darstellen, und/oder
(e) falls gewünscht, Trennung einer Mischung von diastereoisomeren Racematen in diastereoisomere Racemate oder optisch reine Diastereoisomere, und/oder
(f) falls gewünscht, Trennung einer Mischung von Diastereoisomeren in die optisch reinen Diastereoisomeren, und/oder
(g) falls gewünscht, Umwandlung einer erhaltenen basischen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz.
19. Ein Medikament enthaltend ein Aminosäurederivat gemäss einem der Ansprüche 1-14 und einen therapeutisch inerten Excipienten.
20. Ein Medikament für die Prophylaxe und Behandlung von viralen Infektionen, enthaltend ein Aminosäurederivat gemäss einem der Ansprüche 1-14 und einen therapeutisch inerten Excipienten.
21. Verwendung eines Aminosäurederivates gemäss einem der Ansprüche 1-14 zur Herstellung eines Medikamentes zur Prophylaxe oder Behandlung viraler Infektionen.
DE69203780T 1991-05-10 1992-04-25 Aminosäurederivate und ihre Verwendung als antiviral Wirkstoffe. Expired - Fee Related DE69203780T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919110170A GB9110170D0 (en) 1991-05-10 1991-05-10 Amino acid derivatives
GB929203014A GB9203014D0 (en) 1991-05-10 1992-02-13 Amino acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69203780D1 DE69203780D1 (de) 1995-09-07
DE69203780T2 true DE69203780T2 (de) 1995-12-07

Family

ID=26298885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69203780T Expired - Fee Related DE69203780T2 (de) 1991-05-10 1992-04-25 Aminosäurederivate und ihre Verwendung als antiviral Wirkstoffe.

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5430041A (de)
EP (1) EP0512343B1 (de)
JP (1) JPH06102639B2 (de)
AT (1) ATE125792T1 (de)
AU (1) AU660308B2 (de)
CA (1) CA2067690C (de)
CZ (1) CZ281839B6 (de)
DE (1) DE69203780T2 (de)
DK (1) DK0512343T3 (de)
DZ (1) DZ1578A1 (de)
ES (1) ES2075976T3 (de)
FI (2) FI110938B (de)
GR (1) GR3017902T3 (de)
HR (1) HRP931025B1 (de)
HU (1) HU210283B (de)
IE (1) IE69169B1 (de)
IL (3) IL112900A (de)
IS (1) IS1747B (de)
MX (1) MX9202146A (de)
MY (1) MY108770A (de)
NO (1) NO300496B1 (de)
NZ (1) NZ242593A (de)
RO (1) RO109540B1 (de)
SK (1) SK281183B6 (de)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
BR9306058A (pt) * 1992-03-11 1997-11-18 Narhex Ltd Derivados de amina de hidrocarbonetos oxo- e hidroxi- substituidos
US6071895A (en) * 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
MXPA93002392A (es) 1992-03-11 2005-02-04 Narhex Ltd Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos.
US5888992A (en) * 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
MX9308016A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5733906A (en) * 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
US5491166A (en) * 1992-12-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5523463A (en) * 1994-09-23 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Method of producing halogenated and alpha-aminoalchohols
US5591885A (en) * 1994-09-23 1997-01-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of halogenated α-aminoketone compounds
GB0123467D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Hoffmann La Roche Carbocyclic HIV Protease inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE447633B (sv) * 1978-09-19 1986-12-01 Albany Int Corp Forfarande for separering och modul for genomforande av forfarandet
JPS63166826A (ja) * 1986-12-27 1988-07-11 Shin Etsu Chem Co Ltd 抗ヒトレトロウイルス剤
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
CA2010531A1 (en) * 1989-03-06 1990-09-06 Werner Neidhart Amino acid derivatives
CA2012901A1 (en) * 1989-04-05 1990-10-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
CN1071930A (zh) * 1991-07-10 1993-05-12 伊莱利利公司 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
FI922094A0 (fi) 1992-05-08
IL101770A (en) 1996-06-18
FI922094A (fi) 1992-11-11
MX9202146A (es) 1992-11-01
IS3858A (is) 1992-11-11
NO921828L (no) 1992-11-11
EP0512343A3 (en) 1993-03-24
FI110938B (fi) 2003-04-30
MY108770A (en) 1996-11-30
AU660308B2 (en) 1995-06-22
AU1600792A (en) 1992-11-12
HU9201514D0 (en) 1992-07-28
JPH05155834A (ja) 1993-06-22
HRP931025A2 (en) 1996-06-30
IS1747B (is) 2000-07-11
RO109540B1 (ro) 1995-03-30
NZ242593A (en) 1994-06-27
HU210283B (en) 1995-03-28
CZ281839B6 (cs) 1997-02-12
EP0512343A2 (de) 1992-11-11
SK281183B6 (sk) 2001-01-18
US5430041A (en) 1995-07-04
ES2075976T3 (es) 1995-10-16
IL112900A0 (en) 1995-06-29
IE69169B1 (en) 1996-08-07
FI990399A (fi) 1999-02-24
EP0512343B1 (de) 1995-08-02
GR3017902T3 (en) 1996-01-31
NO300496B1 (no) 1997-06-09
CA2067690A1 (en) 1992-11-11
NO921828D0 (no) 1992-05-08
DZ1578A1 (fr) 2002-02-17
HRP931025B1 (en) 2000-06-30
JPH06102639B2 (ja) 1994-12-14
CS138492A3 (en) 1992-11-18
DK0512343T3 (da) 1995-10-16
HUT61972A (en) 1993-03-29
IE921490A1 (en) 1992-11-18
US5583248A (en) 1996-12-10
IL112900A (en) 1997-06-10
ATE125792T1 (de) 1995-08-15
FI990399A0 (fi) 1999-02-24
CA2067690C (en) 2005-09-06
IL101770A0 (en) 1992-12-30
DE69203780D1 (de) 1995-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68915207T2 (de) Aminosäure-Derivate.
DE69019481T2 (de) Aminosäurederivate.
DE69522569T2 (de) Metalloproteinase hemmende verbindungen
DE69316367T2 (de) Natürliche aminosäurederivate als metalloproteinase-inhibitoren
DE69827236T2 (de) Matrix-metalloproteinase-hemmer
DE69203780T2 (de) Aminosäurederivate und ihre Verwendung als antiviral Wirkstoffe.
DE69112074T2 (de) Disubstituierte arylverbindungen welche eine selektive leukotrien-b4 antagonistische aktivität aufweisen.
DE60030266T2 (de) Pyrrolidincarbonylamin-enthaltende cyclische peptid-disulfide als antagonisten von vcam-vla4
WO2001070687A1 (de) Indole zur behandlung von krankheiten die mit schilddrüsenhormonen behandeln werden können
EP0464572A2 (de) Aminosäurederivate
DE69937603T2 (de) Dihydro-benzo(1,4)oxazine und tetrahydro-quinoxaline
DE60213450T2 (de) Chinolinderivate, herstellungsprozess und verwendung zur behandlung von krankheiten, bei den s-cd23 involviert ist
DE60201264T2 (de) Benzoaxathiepin-derivate und deren medizinische verwendung
EP0371342B1 (de) 2-Halogensubstituierte N-Indolylethyl-sulfonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4118293A1 (de) Dichloranilinverbindung
AU2923897A (en) Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
KR100220987B1 (ko) 아미노산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
DE60205035T2 (de) Zur behandlung von autoimmunerkrankungen und allergien geeignete sulfonderivate
DD270909A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2,1-benzothiazepin-2,2-dioxid-5-carbonsaeurederivaten
SI9200269A (sl) Derivati amino kislin
DE3724669A1 (de) Leukotrienantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung zur behandlung von krankheiten
DD281808A5 (de) Verfahren zur herstellung n-substituierter derivate von staurosporin
EP0239533A1 (de) Pyridin-Derivate

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee