DE3507608A1 - Disubstituierte hydrazine - Google Patents

Disubstituierte hydrazine

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DE3507608A1
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DE
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lower alkyl
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radical
aza
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DE19853507608
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English (en)
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Walter Dr. Frenkendorf Fuhrer
Karl G. Prof. Dr. Basel Hofbauer
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Novartis AG
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Ciba Geigy AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
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    • C07D237/20—Nitrogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

  • Disubstituierte Hydrazine
  • Die Erfindung betrifft disubstituierte Hydrazine der Formel worin Z einen gegebenenfalls durch aliphatische, araliphatische oder aromatische Reste substituierten Azabuta-1,3-dien-1,4-ylenrest bedeutet und Ac einen von einer an der Aminogruppe gegebenenfalls substituierten aliphatischen a-Aminodicarbonsäure oder einem monofunktionellen Csrboxyderivat davon abgeleiteten Acylrest bedeutet, und ihre Salze.
  • Der Rest Z ist insbesondere ein unsubstituierter oder durch bis und mit 3, beispielsweise 1 oder 2, der genannten Substituenten substituierter l-Aza- oder 2-Azabuta-l ,3-dien-1 14-ylenrest. Aliphatische, araliphatische oder aromatische Reste als Substituenten desselben sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste bzw. über ein Stickstoffatom (N-Atom) gebundene aza-aliphatische Reste, gegebenenfalls substituierte araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Heteroarylreste.
  • Ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest R ist beispielsweise ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, z.B. Niederalkyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxyniederalkyl, wie Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl oder Halogenniederalkyl, oder gegebenenfalls substituiertes, wie niederalkyliertes oder acyliertes Aminoniederalkyl, wie Aminoniederalkyl, N-Niederalkylaminoniederalkyl oder N,N-Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl oder Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, durch gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy, wie Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder auch durch eine Oxogruppe substituiertes Niederalkyl, wie Carboxyniederalkyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, Carbamoylniederalkyl, N-Niederalkylcarbamoylniederalkyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoylniederalkyl, oder auch Oxo-niederalkyl, ferner Cyanniederalkyl.
  • Ein über ein N-Atom gebundener aza-aliphatischer Rest ist beispielsweise ein über das N-Atom gebundener, gegebenenfalls substituierter Azaniederalkylrest, wie entsprechendes Azaniederalkyl oder gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Mono- oder Dihydroxy-azaniederalkyl, z.B. Hydroxy-azaniederalkyl, Dihydroxy-azaniederalkyl, Niederalkanoyloxy-azaniederalkyl oder Niederalkoxy-azaniederalkyl, oder ein über das N-Atom gebundener Azaniederalkylenrest, der durch Sauerstoff oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom unterbrochen sein kann, wie entsprechendes Oxaniederalkylenamino oder gegebenenfalls N-substituiertes Azaniederalkylenamino.
  • Ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist beispielsweise ein gegebenenfalls substituierter Arylniederalkylrest, in dem Aryl ein monocyclischer, aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. Phenyl, oder ein bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie 1- oder 2-Naphthyl oder teilweise gesättigtes Naphthyl, wie l,2,3,4-Tetrahydro-5-naphthyl ist, der beispielsweise durch Niederalkyl, Hydroxy und/oder Halogen, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxyniederalkyl, z.B. wie angegeben, etwa Niederalkoxyniederalkyl oder Halogenniederalkyl, Niederalkoxy, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxyniederalkoxy, wie Niederalkoxyniederalkoxy oder Halogenniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes, wie niederalkyliertes oder acyliertes Aminoniederalkyl, etwa wie oben angegeben, z.B. Mono- oder Diniederalkylaminoniederalkyl oder Niederalkanoylaminoniederalkyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy, wie Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxy, z.B. gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyan, Nitro und/oder gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino1 z.B.
  • Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, ferner Niederalkylamino oder Diniederalkylamino substituiert sein kann, wobei auch mehrere, z.B. 1, 2 oder 3, gleiche oder verschiedene der genannten Substituenten vorhanden sein können.
  • Ein gegebenenfalls substituierter Aryl- bzw. Heteroarylrest ist ein mono- oder bicyclischer Aryl- oder Heteroarylrest. Aryl ist z.B.
  • Phenyl, 1- oder 2-Napthyl oder teilweise gesättigtes Naphthyl, wie 1,2,3,4-Tetrahydro-5-naphthyl. Heteroaryl bedeutet beispielsweise über ein Ringkohlenstoffatom gebundenes, ein Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatom und gegebenenfalls 1-3, zusätzliche Stickstoffatome als Ringglieder enthaltendes Heteraryl, vorzugsweise mit 5 oder 6 Ringgliedern. In einem bicyclischen Heteroarylrest ist der zweite Ring insbesondere in ankondensierter Benzoring. Als Heteroarylreste sind insbesondere zu nennen: Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, oder Hydroxypyridinyl z.B. 2-(6-Hydroxypyridyl), Pyridazinyl, z.B. 3-Pyridazinyl, Pyrazinyl, z.B. 2-Pyrazinyl, Pyrimidinyl, z.B. 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, oder Hydroxypyrimidinyl z.B. 2-(4-Hydroxy-pyrimidinyl), Furyl, z.B. 2-oder 3-Furyl, Pyrryl z.B. 2- oder 3-Pyrryl, Thienyl z.B. 2- oder 3-Thienyl, Oxazolyl z.B.
  • 2- oder 4-Oxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, Thiadiazolyl z.B. 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl oder 1,2,5-Thiadiazol-3-yl, Imidazolyl z.B. Imidazol-2- oder -4-yl, Pyrazolyl z.B. 3- oder 4-Pyrazolyl, Triazolyl z.B. 1,2,3-Triazol-4-yl oder 1,2,4-Triazol- 3-yl, Tetrazolyl wie Tetrazol-5-yl, ferner Indolyl z.B. Indol-4-yl, Chinolinyl, z.B. 2-Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. l-Isochinolinyl, benzimidazolyl, Benzothienyl z.B. 4-oder 5-Benzothienyl, oder Napthyridinyl z.B. 1,8-Naphtyridin-2-yl.
  • Substituenten eines Aryl- oder Heteroarylrestes als Substituent von Z, wobei Heteroarylreste in erster Linie an einem Ringkohlenstoffatom, aber auch an einem sekundäres Ringstickstoffatom substituiert sein können, und jeweils einer oder mehrere, vorzugsweise 1, 2 oder 3 Substituenten vorhanden sein können, sind z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxyniederalkyl, wie Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl oder Halogenniederalkyl, oder gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Aminoniederalkyl, wie Niederalkanoylaminoniederalkyl oder Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, oder Niederalkenyl oder Niederalkinyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, wie Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Halogen, Mercapto, Niederalkylthio, durch gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto oder durch Acyl substituiertes Niederalkoxy, z.B. Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niedera lky 1 thioniederalkoxy, Ha logenniederalkoxy oder Niederalkanoyloxyniederalkoxy, oder Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Acyl, z.B. Niederalkanoyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy, wie Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Oarboxy1 z.B.
  • gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyan, Nitro oder gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino1 z.B. Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Niederalkylsulfonyl, Sulfamoyl, gegebenenfalls substituiertes Ureido, ferner Amino1 N-Niederalkylamino der N,N-Diniederalkylamino.
  • Der von einer an der Aminogruppe gegebenenfalls substituierten aliphatischen a-Aminosaure oder einem funktionellen Carboxyderivat davon abgeleitete Acylrest Ac hat beispielsweise die Formel -C(=O)-Z1-R, worin Zl einen an der Aminogruppe acylierten l-Aminoniederalkylenrest, wie l-(Niederalkanoylamino)-niederalkylen, im Benzoylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro substituiertes l-(Benzoylamino)-niederalkylen oder l-(Pyridoylamino)-niederalkylen und R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppe bedeutet. Der Rest Z1 hat beispielsweise die Formel -CH(Rl)-alk-, in der R1 für Niederalkanoylamino steht und alk Niederalkylen bedeutet.
  • Funktionell abgewandeltes Carboxy ist dabei beispielsweise verestertes oder amidiertes Carboxy oder Cyano. Als verestertes Carboxy ist beispielsweise Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes, z.B. Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/oder Halogen enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyl oder unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbares verestertes Carboxy, z.B. der Formel -C(=O)-O-CH(R,)-(O) -CO-R3, worin R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, 2 n 3 2 wie Methyl, n 0 oder 1 und R3 Niederalkyl, wie Methyl, Aethyl oder Tertiärbutyl, oder Niederalkoxy, wie Methoxy oder Aethoxy, bedeutet.
  • Amidiertes Carboxy ist beispielsweise Carbamoyl, N-Mono- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder gegebenenfalls im Niederalkylenteil durch Sauerstoff, Schwefel oder unsubstituierten oder1 z.B. durch Niederalkyl substituierten Stickstoff unterbrochenes N,N-Niederalkylencarbamoyl.
  • Die im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung mit "nieder" bezeichneten Reste und Verbindungen enthalten vorzugsweise bis 7 und in erster Linie bis 4 Kohlenstoffatome (C-Atome).
  • Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl; substituiertes Niederalkyl ist insbesondere entsprechendes Methyl oder 1- oder 2-Aethyl.
  • Niederalkenyl ist z.B. Vinyl, Allyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3, 3-Dimethylal lyl.
  • Niederalkinyl ist insbesondere Propargyl.
  • Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy, während Phenylniederalkoxy z.B.
  • Benzyloxy oder 1- oder 2-Phenyläthoxy, Niederalkenyloxy z.B.
  • Allyloxy, 2- oder 3-Methallyloxy oder 3,3-Dimethylallyloxy und Niederalkinyloxy insbesondere Propargyloxy darstellt.
  • Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Aethylthio, n-Propylthio oder Isopropylthio.
  • Niederalkylsulfonyl ist z.B. Methylsulfonyl oder Aethylsulfonyl.
  • Halogen ist vorzugsweise Halogen mit Atomnummer bis zu 35, d.h.
  • Fluor, Chlor oder Brom.
  • Niederalkanoyl ist z.B. Acetyl, Propionyl oder Butyryl.
  • Niederalkoxycarbonyl ist beispielsweise geradkettig und bedeutet z.B. Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl, kann aber auch verzweigt sein und z.B. Isopropyloxy- oder Tertiärbutyloxycarbonyl bedeuten.
  • N-Mono- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl ist beispielsweise N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Aethylcarbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl.
  • Hydroxy-azaniederalkyl ist z.B. 2-(4-Hydroxy-2-aza-)pentyl, 3-(5-Hydroxy-3-aza)hexyl oder 4-(6-Hydroxy-4-aza)heptyl.
  • Dihydroxy-azaniederalkyl ist z.B. 4-(2,6-dihydroxy-4-aza)heptyl oder 3-(1,5-Dihydroxy-3-aza)hexyl.
  • Niederalkoxy-azaniederalkyl ist z.B. 3-(5-Methoxy-3-aza)- oder 3-(5-Aethoxy-3-aza)-pentyl.
  • Niederalkanoyloxy-azaniederalkyl ist z.B. 3-(5-Acetoxy-3-aza)- oder 3-(5-Pivaloyloxy-3-aza)-pentyl.
  • Aminoniederalkyl ist z.B. Aminomethyl oder 2-Aminoäthyl.
  • Oxo-niederalkyl ist z.B. 2-Oxo-n-butyl.
  • Niederalkanoylamino ist z.B. Acetylamino oder Propionylamino.
  • Niederalkoxycarbonylamino ist z.B. Methoxycarbonylamino oder Aethoxycarbonylamino.
  • Gegebenenfalls substituiertes Ureido ist z.B. Ureido oder 3-Niederalkyl- oder 3-Cycloalkyl-ureido, worin Cycloalkyl z.B. 5-7 Ringglieder enthält, z.B. 3-Methylureido, 3-Aethylureido oder 3-Cyclohexylureido.
  • N-Niederalkylamino und N,N-Diniederalkylamino sind z.B. Methylamino, Aethylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino.
  • Hydroxyniederalkyl ist vorzugsweise Hydroxymethyl oder 1- und in erster Linie 2-Hydroxyäthyl.
  • Niederalkoxyniederalkyl ist vorzugsweise Niederalkoxymethyl oder l-und in erster Linie 2-Niederalkoxyäthyl, z.B. Methoxymethyl, Aethoxymethyl, 2-Methoxy-äthyl oder 2-Aethoxy-äthyl.
  • Halogenniederalkyl ist vorzugsweise Halogenmethyl, z.B. Trifluormethyl.
  • Niederalkylen ist beispielsweise Aethylen, kann aber auch Methylen, 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen sein.
  • Hydroxyniederalkoxy ist z.B. Hydroxymethoxy oder 2-Hydroxyäthoxy.
  • Niederalkoxyniederalkoxy ist z.B. 2-Methoxyäthoxy oder 2-Aethoxyäthoxy.
  • Niederalkanoylaminoniederalkyl ist insbesondere Niederalkanoylaminomethyl oder 1- und in erster Linie 2-Niederalkanoylamino-äthyl, z.B.
  • Acetylaminomethyl, 2-Acetylamino-äthyl oder 2-Propionylaminoäthyl.
  • Niederalkanoylaminoniederalkylen ist insbesondere Niederalkanoylaminoäthylen, wie Acetylamino-, Propionylamino- oder Pivaloylaminoäthylen.
  • Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl ist insbesondere Niederalkoxycarbonylaminomethyl, oder 1- und in erster Linie 2-Niederalkoxycarbonylamino-äthyl, z.B. Methoxycarbonylaminomethyl, 2-Methoxycarbonylamino-äthyl oder 2-Aethoxycarbonylamino-äthyl.
  • Carboxyniederalkyl ist z.B. 2-Carboxyäthyl.
  • Niederalkoxycarbonylniederalkyl ist z.B. Methoxycarbonylmethyl oder 2-Aethoxycarbonyläthyl.
  • Cyanniederalkyl ist z.B. Cyanmethyl.
  • Niederalkoxyniederalkoxy ist u.a. Niederalkoxymethoxy oder 1- und insbesondere 2-Niederalkoxy-äthoxy, z.B. Methoxymethoxy, 2-Methoxyäthoxy oder 2-Aethoxy-äthoxy.
  • Niederalkylthioniederalkoxy ist insbesondere Niederalkylthiomethoxy oder 1- und in erster Linie 2-Niederalkylthioäthoxy, z.B. 2-Methylthio-äthoxy oder 2-Aethylthio-äthoxy.
  • Halogenniederalkoxy ist insbesondere 2-Halogenäthoxy, z.B. 2Chlor äthoxy.
  • Niederalkanoylniederalkoxy ist z.B. Niederalkanoylmethoxy oder l-oder 2-Niederalkanoyläthoxy, z.B. Acetylmethoxy. Phenylniederalkyl ist z.B. Benzyl oder 2-Phenyläthyl.
  • N-Niederalkyl-N-phenylniederalkyl-amino ist z.B. N-Methyl-N-benzylamino oder N-methyl-N-(2-phenyläthyl)-amino.
  • Phenylniederalkenyl ist z.B. Phenylvinyl oder l-Phenyl-2-propenyl.
  • Phenylniederalkinyl ist z.B. l-Phenyl-2-propinyl.
  • Niederalkylenamino enthält vorzugsweise 4 bis 6 Ringkohlenstoffatome und ist z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, während durch Sauerstoff unterbrochenes Niederalkylenamino z.B. Morpholino, wie 4-Morpholino, durch Schwefel unterbrochenes Niederalkylenamino z.B. Thiomorpholino, wie 4-Thiomorpholino, und durch gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, substituierten Stickstoff unterbrochenes Niederalkylenamino z.B. Piperazino oder 4-Methylpiperazino darstellen kann.
  • N,N-Niederalkylencarbamoyl ist z.B. Pyrrolidinocarbonyl oder Piperidinocarbonyl, wobei entsprechende Reste1 in welche der Niederalkylenteil durch Sauerstoff, Schwefel oder unsubstituierten oder substituierten Stickstoff unterbrochen ist, z.B. 4-Morpholinocarbonyl, 4-Thiomorpholinocarbonyl, l-Piperazinocarbonyl oder l-(4-Methylpiperazino)-carbonyl bedeutet.
  • Monocyclisches Cycloalkyl einschliesslich polycyclischen Cycloalkyls enthält vorzugsweise 3-10 Kohlenstoffatome und ist z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, während polycyclisches Cycloalkyl z.B.
  • Bicyclo 2,2,lzheptyl (Norbornyl), Bicyclo 2,2,2 octyl oder Adamantyl, wie l-Adamantyl, ist.
  • Die Verbindungen der Formel I weisen mit dem zur gegebenenfalls substituierten Aminogruppe des Acylrestes Ac a-standigen stets mindestens ein asymmetrisches C-Atom auf und können dementsprechend zumindest in zwei zueinander enantiomeren Formen bzw. als Gemische derselben, z.B. Racemate, auftreten. Enthalt der Rest Ac oder die durch Z dargestellte Teilstruktur mindestens ein weiteres asymmetrisches C-Atom, bestehen je nach der Anzahl der zusätzlichen asymmetrischen C-Atome weitere Stereoisomeriemöglichkeiten. So können Verbindungen mit einem zusätzlichen asymmetrischen C-Atom in diastereomeren Formen oder als Gemische solche Diastereomeren auftreten. Bevorzugt sind jeweils diejenigen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren, Diastereomeren und Diastereomerengemische, worin das zur gegebenenfalls substituierten Aminogruppe a-ständige C-Atom des Restes Ac S-Konfiguration besitzt.
  • Die neuen Verbindungen können in Form ihrer Salze1 wie ihrer Säureadditionssalze und in erster Linie ihrer pharmazeutisch verwendbaren nicht-toxischen Säureadditionssalze vorliegen. Geeignete Salze sind z.B. solche mit anorganischen Sauren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsaure, Schwefelsäure, oder Phosphorsäure, oder mit organischen Sauren, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Fumar-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Embon-, Methansulfon-, Aethansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure, oder mit anderen sauren organischen Stoffen, wie Ascorbinsäure. Salze sind ferner solche, die mit Basen, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Basen gebildet sind. Geeignete Basen sind z.B. solche anorganischer Natur, wie die Carbonate oder Hydroxide von Alkalimetall- oder Erdalkalimetallen, z.B. Carbonate oder Hydroxide des Natriums, Kaliums, Magnesiums oder Calciums, ferner Ammoniak, oder organischen Basen, z.B. geeignete Amine, wie gegebenenfalls substituiertes, z.B. durch Hydroxy substituierte primäre, sekundäre oder tertiäre, aliphatische oder cyclische Amine, wie z.B.
  • Triäthylamin, N-Aethylpiperidin, Di- oder Triäthanolamin, Pyrrolidin, N-(2-Hydroxyäthyl)-pyrrolidin, Piperazin, N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin, ferner N-Methylglucosamin.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere wirken sie in spezifischer Weise auf die Nierendurchblutung. So bewirken die neuen Verbindungen eine selektive renale Vasodilatation, wie durch hämodynamische Messungen an Ratten gezeigt werden kann. So kann an narkotisierten Ratten, deren Blutdruck und Nierendurchblutung kontinuierlich gemessen werden (elektromagnetisches Flowmeter), nach i.v. Verabreichung von etwa 3 mg/kg bis etwa 15 mg/kg solcher Verbindungen eine renale Vasodilatation ohne Blutdrucksenkung beobachtet werden, während nach Applikation sehr viel höhere Dosen, etwa von 70 mg/kg i.v. eine Blutdrucksenkung von etwa -20 mm/Hg auftritt.
  • Aufgrund dieser Eigenschaften erscheinen die neuen Verbindungen der Formel I zur Verwendung als renale Vasodilatatoren und als Antihypertensiva geeignet.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.
  • Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin Z einen unsubstituierten oder durch Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Aminoniederalkyl, N-Niederalkylaminoniederalkyl, N,N-Diniederalkylaminoniederalkyl, gegebenenfalls durch Sauerstoff oder ein gegebenenfalls durch Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl, wobei diese Reste Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Halogenniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Halogen, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl und/oder Cyan als Substituenten enthalten können, substituiertes Stickstoffatom unterbrochenes Niederalkylenamino, Niederalkanoylaminoniederalkyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, Carboxyniederalkyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, Carbamoylniederalkyl, N-Niederalkylcarbamoylniederalkyl, N,N-Diniederalkylcarbamoylniederalkyl, Oxoniederalkyl, Cyanniederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, jeweils über das N-Atom gebundenes Azaniederalkyl, Mono- oder Dihydroxy-azaniederalkyl, Niederalkanoyloxy-azaniederalkyl bzw.
  • Niederalkoxy-azaniederalkyl, jeweils gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkoxy, Aminoniederalkyl, N-Niederalkylaminoniederalkyl, N,N-Diniederalkylaminoniederalkyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyan, Nitro, Amino1 Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino substituiertes Phenylniederalkyl bzw. 1- oder 2-Naphthylniederalkyl und/oder jeweils gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Aminoniederalkyl 1 N-Niederalkylaminoniederalkyl, N,N-Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl, oder Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, Niederalkenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkoxy, Halogenniederalkoxy oder Niederalkanoylniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Halogen, Niederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyan, Nitro, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Sulfamoyl 1 ferner Amino1 N-Niederalkylamino oder N,N-Diniederalkylamino substituiertes Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl bzw. ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthaltendes Heteroaryl mit 5 bis 6 Ringgliedern C-substituierten Azabuta-1,3-dien-1,4-ylenrest bedeutet und Ac für einen Rest der Formel -C(=O)-Z1-R steht, worin Z1 1-(Niederalkanoylamino)-niederalkylen, im Benzoylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro substituiertes l-(Benzoylamino)-niederalkylen oder l-(Pyridoylamino)-niederalkyl bedeutet, und R für Oarboxy1 gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro substituiertes Phenylniederalkoxyniederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, verestertes Carboxy der Formel -C(=O)-O-CH(R,)-(O) -R3 mit den Bedeutungen Wasserstoff oder Niederalkyl für R2, 0 oder 1 für n und Niederalkyl für R3, Cyano, Carbamoyl, N-Mono- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder gegebenenfalls im Niederalkylenteil durch Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls niederalkylierten Stickstoff unterbrochenes N,N-Niederalkylencarbamoyl steht, und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Z einen unsubstituierten oder durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, z.B. Methyl, Niederalkoxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, z.B. 2-Methoxyäthyl, Trifluormethyl, Oxoniederalkyl mit bis und mit 4 0-Atomen, wie Acetyl oder 2-Oxobutyl, jeweils über das N-Atom gebundenes Hydroxy-azaniederalkyl, Niederalkanoyloxy-azaniederalkyl bzw. Niederalkoxy-azaniederalkyl, worin Niederalkanoyl bis und mit 7, Niederalkoxy bis und mit 4 und Azaniederalkylen 4 bis und mit 7 C-Atome aufweist, gegebenenfalls durch Sauerstoff oder ein gegebenenfalls durch Niederalkyl bis und mit 7 C-Atomen substituiertes Stickstoffatom unterbrochenes Niederalkylenamino mit 4 bis 6 Ringkohlenstoffatomen und Niederalkanoyl z.B. Acetyl oder Pivaloyl und Niederalkoxy z.B. Methoxy bedeutet, und/oder gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 0-Atomen1 z.B. Methyl, Trifluormethyl1 Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor, Hydroxy, Niederalkoxy mit bis und mit 4 0-Atomen, z.B. Methoxy, und/oder Niederalkoxyniederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen substituiertes Phenyl bzw. Pyridyl C-mono- oder C-disubstituierten Azabuta-1,3-dien-l,4-ylenrest bedeutet und Ac einen Rest der Formel -C(=O)-alk-CH(R )-R darstellt, in dem R1 Niederalkanoylamino mit bis und mit 7 0-Atomen, wie Acetylamino, Propionylamino oder Pivaloylamino, bedeutet1 alk geradkettiges Niederalkylen mit bis und mit 4, insbesondere 2, 0-Atomen1 wie Aethylen, darstellt, und R Carboxy, Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 4 0-Atomen1 wie Methoxy- oder Aethoxycarbonyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 0-Atomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 0-Atomen1 wie Methoxy, und/oder Halogen der Atomnummer 35, wie Chlor, substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, insbesondere a-Phenylniederalkoxycarbonyl, mit bis und mit 4 C-Atomen im Niederalkoxyteil, wie Benzyloxycarbonyl, verestertes Carboxy der Formel -C(=O)-O-CH(R2)-(O)n-C(C=O)-R3, worin R2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 0-Atomen, wie Methyl, n 0 oder 1 und R3 Niederalkyl mit bis und mit 4 0-Atomen, wie Methyl oder Tertiärbutyl, bedeutet, ferner Carbamoyl, N-Niederalkyl- bzw. N,N-Diniederalkylcarbamoyl mit jeweils bis und mit 4 C-Atomen im Niederalkylteil, z.B. N-Methyl-oder N,N-Dimethylcarbamoyl oder Cyan bedeutet, und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze.
  • Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I, worin Z einen unsubstituierten oder durch Niederalkyl mit bis und mit 4 0-Atomen, wie Butyl, 1- oder 2-Oxoniederalkyl mit bis und mit 4 0-Atomen, wie Acetyl oder 2-Oxobutyl, oder jeweils über das N-Atom gebundenes Hydroxy-azaniederalkyl, Niederalkanoyloxy-azaniederalkyl oder Niederalkoxy-azaniederalkyl, worin der Azaniederalkylteil jeweils 4 bis und mit 7 und der Niederalkanoyloxy- bzw. Niederalkoxyteil jeweils bis und mit 4 C-Atome aufweist, wie 3-(5-Hydroxy-3-aza)-, 3-(5-Acetoxy-3-aza)- oder 3-(5-Methoxy-3-aza)-pentyl, oder gegebenenfalls durch Sauerstoff oder ein gegebenenfalls durch Niederalkyl bis und mit 4 C-Atomen substituiertes Stickstoffatom unterbrochenes Niederalkylenamino mit 4 bis 6 Ringkohlenstoffatomen substituierten l-Azabuta-1,3-dien-l,4-ylen- oder mit dem N-Atom in Formel I über die 4-Stellung verbundenen 2-Azabuta-1,3-dien-l,4-ylenrest bedeutet, wobei sich der Substituent von Z jeweils insbesondere in 4-Stellung zur Ac-NH-NH-gruppe befindet, und Ac eine Gruppe der Formel -C(=O)-alk-CH(Rl)-R bedeutet, in der alk Aethylen, R1 Niederalkanoylamino mit bis und mit 4 0-Atomen, wie Acetylamino oder Propionylamino, bedeutet und R Carboxy, Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 4 0-Atomen, wie Methoxycarbonyl, oder verestertes Carboxy der Formel -C(=O)-O-CH(R2)-(O) C(=O)-R3 mit den Bedeutungen 2 n 3 Wasserstoff als R2, 0 als n und Niederalkyl mit bis und mit 4 0-Atomen1 wie Tertiärbutyl, als R3 darstellt1 und ihre Salze1 insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze.
  • Die Erfindung betrifft in allererster Linie Verbindungen der Formel I, worin Z einen durch jeweils über das N-Atom gebundenes Hydroxy-azaniederalkyl, Niederalkanoyloxy-azaniederalkyl oder Niederalkoxy-azaniederalkyl, worin der Azaniederalkylteil jeweils 4 bis und mit 7, und der Niederalkanoyloxy- bzw. Niederalkoxyteil jeweils bis und mit 4 C-Atome enthält, oder einen durch Sauerstoff oder durch ein gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen substituiertes Stickstoffatom unterbrochenes Niederalkylenamino mit 4 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, substituierten, mit dem N-Atom in Formel I über die l-Stellung verbundenen l-Azabuta-1,3-dien-1,4-ylenrest, oder mit dem N-Atom in Formel I über die 4-Stellung verbundenen 2-Azabuta-1,3-dien-1,4-ylenrest bedeutet, und Ac eine Gruppe der Formel -C(=O)-alk-CH(Rl)-R darstellt1 in der alk für Aethylen, R1 für Niederalkanoylamino mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Acetyl- oder Propionylamino, und R für Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxycarbonyl, steht, und ihre Salze1 insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze.
  • Die Erfindung betrifft in allererster Linie Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe einen vorzugsweise in 6-Stellung durch jeweils über das N-Atom gebundenes Hydroxy-azaniederalkyl, Niederalkanoyloxy-azaniederalkyl oder Niederalkoxy-azaniederalkyl, worin der Azaniederalkylteil jeweils 4 bis und mit 7, und der Niederalkanoyloxy- bzw. Niederalkoxyteil jeweils bis und mit 4 C-Atome aufweist, substituierten Pyridazinylrest, vorzugsweise einen Pyridazin-3-ylrest, oder einen vorzugsweise in 3-Stellung durch einen durch Sauerstoff oder ein durch Niederalkyl bis und mit 4 0-Atomen, z.B. Methyl, substitituiertes Stickstoffatom unterbrochenen Niederalkylenaminorest mit 4 bis 6 Ringkohlenstoffatomen substituierten Pyrazinylrest, vorzugsweise einen Pyrazin-2-ylrest, bedeutet1 und Ac eine Gruppe der Formel -C(=O)-alk-CH(Rl)-R darstellt, in der alk für Aethylen, R1 für Niederalkanoylamino bis und mit 4 0-Atomen, z.B. Acetylamino, und R für Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl bis und mit 4 0-Atomen1 z.B. Methoxy, steht, und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze.
  • Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I.
  • Die Erfindung betrifft ferner das nachstehend beschriebene, auf an sich bekannten Methoden beruhende Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I werden beispielsweise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel mit einer Carbonsäure der Formel HO-Ac (III), oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen umsetzt, und, wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Racemat- bzw. Diastereomerengemisch in die Racemate bzw. Diastereomeren, oder ein erhaltenes Racemat bzw. Enantiomerengemisch in die optischen Antipoden auftrennt und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung der Formel I in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung oder ein anderes Salz überführt.
  • Reaktionsfähiges Derivate der durch die Formel III definierten Carbonsäuren sind z.B. Säureanhydride, beispielsweise durch intramolekularen Ringschluss von der Formel III umfasster Dicarbonsäuren gebildete Säureanhydride, ferner gemischte Säureanhydride, z.B.
  • solche mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Säurechloride oder mit z.B.
  • Niederalkancarbonsäuren, wie gemischte Anhydride mit Essigsäure oder Propionsäure, oder Niederalkoxyalkancarbonsäuren, wie das gemischte Anhydrid mit 2-Methoxyessigsäure, ferner die Azide, Nitrile oder Amide derselben, insbesondere aber deren Ester, z.B. Niederalkyl-, wie Methyl- oder tert.-Butylester, ferner aktivierte Ester, etwa mit Cyanmethanol, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxybenztriazol, ferner mit Arylniederalkanolen, etwa gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B.
  • Methyl oder Niederalkoxy z.B. Methoxy, substituiertem Benzylalkohol, oder Phenolen, die gegebenenfalls durch geeignete Substituenten aktiviert sind z.B. durch Halogen, etwa 4-Halogen, wie 4Chlor, Niederalkoxy, etwa 4-Niederalkoxy wie 4-Methoxy, 4-Nitro- oder 2,4-Dinitro, wie etwa 4-Chlorphenol, 2,3,4,5,6-Pentachlorphenol, 4-Methoxyphenol, 4-Nitro- oder 2,4-Dinitrophenol, ferner mit Cycloalkanolen, wie etwa Cyclopentanol oder Cyclohexanol, die gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, substituiert sein können, gebildete Ester. Die Umsetzung wird in an sich bekannter Weise in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem offenen oder geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z.B. unter Stickstoff durchgeführt. Die Umsetzung von freien Carbonsäuren der Formel III mit Verbindungen der Formel II erfolgt nötigenfalls in Gegenwart eines sauren, wasserabspaltenden Katalysators, wie einer Protonensäure, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Borsäure, Benzolsulfon-oder Toluolsulfonsäure, oder einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid-Aether, erforderlichenfalls unter destillativer, z.B.
  • azeotroper, Entfernung des bei der Reaktion freigesetzten Wassers.
  • Weiter kann man die Umsetzungen auch in Gegenwart von wasserbindenden Kondensationsmitteln, wie geeignet substituierter Carbodiimide, z.B. N,N'-Diäthyl-, N,N'-Dicyclohexyl-oder N-Aethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, durchführen. Gemischte Anhydride, insbesondere Säurehalogenide, werden beispielsweise in Gegenwart säurebindender Mittel, z.B. tertiärer Stickstoffbasen, wie Triäthylamin, Aethyldiisopropylamin oder Pyridin, oder von Alkoholaten, z.B.
  • Alkalimetall-niederalkanolaten, wie Natriummethylat, oder auch anorganischer Basen1 z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder -carbonaten, wie Natrium-, Kalium-oder Calciumhydroxid bzw. -carbonat, umgesetzt.
  • Die Umsetzungen mit Estern, etwa solchen der genannten Art, oder mit reaktionsfähigen Estern, z.B. Cyanmethyl- oder Pentachlorphenyl-oder N-Hydroxysuccinimidestern, werden beispielsweise in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel bei erhöhter oder erniedrigter Temperatur durchgeführt.
  • Ausgangs stoffe der Formel II sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man diese Verbindungen erhalten, indem man z.B. eine Verbindung der Formel worin X eine geeignete Abgangsgruppe, z.B. gegebenenfalls reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, wie Halogen, etwa Chlor oder Brom, oder eine mit organischen Sulfonsäure, z.B. einer aliphatischen oder aromatischen, wie einer Niederalkylsulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure oder einer aromatischen, wie einer gegebenenfalls substituierten, wie niederalkylierten, und/oder halogenierten Arylsulfonsäure, z.B. Benzoesäure verestertes Mercapto, wie Mercapto oder Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, wie Methylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, wie Methylsulfonyl oder den Rest -S03H oder die Gruppe -NH-N02 bedeutet1 mit wasserfreiem Hydrazin oder dessen Hydrat oder mit bis zu drei Schutzgruppen als Substituenten tragenden Hydrazin umsetzt1 und anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt.
  • Schutzgruppen sind z.B. solche1 die mittels Reduktion einschliesslich Hydrogenolyse, oder mittels Solvolyse, z.B. Hydrolyse, abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden, z.B. Niederalkyliden-, Cycloalkyliden-, Arylniederalkyliden- oder a-Arylniederalkylgruppen wie Isopropyliden, Cyclohexyliden, Benzyliden oder Benzyl, deren Arylteil durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Chlor, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Nitro substituiert sein kann. Die Umsetzung mit Hydrazin oder dessen Hydrat sowie die Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen erfolgt in üblicher Wiese bei erhöhter oder erniedrigter Temperatur, in An- oder Abwesenheit eines weiteren säurebindenden Mittels, etwa einer organischen oder anorganischen Base, üblicherweise jedoch mittels eines Ueberschusses an Hydrazinverbindung, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels1 z.B. Aethanol, im offenen oder geschlossenen Gefäss und/oder in einer Schutzgasatmosphäre, z.B. Stickstoff. Liegt die Gruppe X in einer Verbindung der Formel IIa als freie Hydroxygruppe vor, so erfolgt die Umsetzung mit einer Hydrazinverbindung unter verschärften Reaktionsbedingungen, z.B. bei erhöhter Temperatur; andererseits kann die Gegenwart eines die Wasserabspaltung begünstigenden Mittels, z.B. eines Carbodiimids, etwa N,N-Dicyclohexylcarbodiimid von Vorteil sein.
  • Ausgangsstoffe der Formel II können ferner erhalten werden1 indem man eine Verbindung der Formel mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure der Formel H2N-O-SO3H (IIc) umsetzt.
  • Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, bei nonnaler oder erhöhter Temperatur, in Ab- und Anwesenheit eines Lösungsmittels, z.B.
  • Wasser, zweckmässigerweise in einer Schutzgasatmosphäre, etwa unter Stickstoff.
  • Ausgangsstoffe der Formel II können ausserdem erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert. Die Reduktion erfolgt auf übliche Weise, z.B. mittels eines geeigneten Metalls im sauren, z.B.
  • in Gegenwart einer wässrigen Mineralsäure, wie Schwefelsäure, insbesondere aber in alkalischen Medium, z.B. in einer wässrige Lösung einer Base, wie einer anorganischen Base, z.B. Natriumhydroxid.
  • Ausgangsstoffe der Formel (IIc) wiederum können aus Verbindungen der Formel (IIb) durch Nitrieren auf übliche Weise, etwa mittels Salpetersäure in Gegenwart von konz. Schwefelsäure, erhalten werden.
  • Ausgangsstoffe der Formel IIa, worin Z einen mindestens in 2-Stellung durch einen über ein N-Atom gebundenen aza-aliphatischen Rest substituierten, mit dem N-Atom in Formel IIa über die l-Stellung verbundenen l-Azabuta-1,3-dien-1,4-ylenrest oder einen mindestens in 3-Stellung durch einen über ein N-Atom gebundenen aza-aliphatischen Rest substituierten, mit dem N-Atom in Formel IIa über die 4-Stellung verbundenen 2-Azabuta-1,3-dien-l,4-ylenrest bedeuten, können z.B. erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel worin die Reste X jeweils eine der unter der Formel II angegebenen, insbesondere die gleiches Bedeutung haben, wobei diese Verbindungen zusätzlich zu den X-Resten durch die eingangs genannten aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Reste substituiert sein können, mit der entsprechenden aza-aliphatischen Verbindung umsetzt, beispielsweise durch trockenes Erhitzen auf etwa 100°C-180°C, z.B.
  • auf 140"C.
  • Reaktionsfähige Derivate von Ausgangsstoffen der Formel III können auf übliche Weise erhalten werden. So ergibt die Umsetzung mit einem geeigneten halogenierend wirkenden Mittel, etwa Thionylchlorid, das entsprechende Carbonsäurechlorid, während die Veresterung mit einem Alkohol, etwa einem unsubstituierten oder substituierten Niederalkanol, oder mit N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxybenztriazol oder die Umsetzung mit geeigneten Diazoverbindung, wie unsubstituierten oder substituierten Diazoalkanen, zu entsprechenden Carbonsäureestern der Formel III führt.
  • Solche Verbindungen können ebenfalls erhalten werden, wenn als Ausgangsstoffe Salze, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze der freien Carbonsäuren verwendet und diese mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, wie unsubstituierten oder substituierten Niederalkanolen, wie entsprechenden Halogeniden, z.B.
  • Chloriden, Bromiden oder Iodiden, oder organischen Sulfonsäureestern, z.B. Niederalkansulfonsäure- oder Arensulfonsäureestern, wie Methansulfonsäure- bzw. p-Toluolsulfonsäureestern, behandelt werden, oder wenn man entsprechende hydrolysierbare Iminoester, wie entsprechende Iminoniederalkylester, zu den Estern hydrolysiert.
  • Der Formel III entsprechende Carbonsäureazide oder -cyanide können durch Umsetzung eines Carbonsäurehalogenids, etwa des Chlorids mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure oder der Cyanwasserstoffsäure, etwa dem Natriumsalz, zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, auf übliche Weise erhalten werden.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I können ferner erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel worin die Gruppen Z" und/oder Ac' Gruppen Z bzw. Ac bedeuten, in dem funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen, mit der Massgabe, dass mindestens in der Gruppe Z" und/oder Ac' vorhandene funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen, oder in einem Salz davon in einer Gruppe Z" und/oder Ac' die an eine oder mehrere funktionelle Gruppen gebundenen Schutzgruppen abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt und, wenn erwünscht, die im Anschluss an das erste Verfahren beschriebenen zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt.
  • Geschützte funktionelle Gruppen in einem Rest Z" und/oder Ac' sind z.B. geschützte Hydroxy-, Amino-, Mercapto- oder Carbonsäuregruppen, wobei letztere z.B. als Ester oder Imidoester vorliegen, deren Imidogruppe mittels Hydrolyse durch ein Sauerstoffatom ersetzt und die Estergruppe zur Carbonsäuregruppe gespalten werden kann. Die Abspaltung von Schutzgruppen aus in geschützer Form vorliegenden funktionellen Gruppen, z.B. an Hydroxy- und/oder Amino- oder Carbonsäuregruppen eines Restes Z" und/oder Ac' wird z.B. mittels Solvolyse, wie Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion einschliesslich Hydrogenolyse vorgenommen.
  • Eine besonders geeignete Hydroxy-, Mercapto- oder Amino-Schutzgruppe in einem Rest Z" und/oder Ac' ist in erster Linie eine hydrogenolytisch abspaltbare a-Arylniederalkylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte l-Polyphenylniederalkyl- oder l-Phenylniederalkylgruppe, z.B. Benzhydryl oder Trityl, worin Substituenten, insbesondere des Phenylteils, z.B. Niederalkyl, wie Methyl, oder Niederalkoxy wie Methoxy, sein können, und in erster Linie Benzyl.
  • Mercapto- und/oder Amino-Schutzgruppen in einem Rest Z" und/oder Ac' können auch einen solvolytisch, wie hydrolytisch oder acidolytisch, ferner einen reduktiv, einschliesslich hydrogenolytisch, abspaltbaren Rest, insbesondere den Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl oder tert.-Butylcarbonyl, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes l-Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B.
  • Benzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder Aroylmethoxycarbonyl, z.B. Phenacyloxycarbonyl, ferner eine gegebenenfalls substituierte l-Polyphenyl-niederalkylgruppe, z.B. wie oben angegeben, und in erster Linie Trityl darstellen.
  • Als Ester- oder Imidoester vorliegende geschützte Carbonsäuregruppen sind insbesondere solche, welche mittels der oben beschriebenen Methoden1 insbesondere mittels Reduktion einschliesslich Hydrogenolyse in die zugrundeliegende Carbonsäure und den entsprechenden Alkohol gespalten werden. Als Esterkomponente dementsprechend geeignete Schutzgruppen kommen z.B. hydrogenolytisch abspaltbare a-Arylniederalkoxygruppen, wie eine gegebenenfalls substituierte l-Polyphenylniederalkyl oder l-Phenylniederalkylgruppe, z.B.
  • Benzhydryl oder Trityl, worin Substituenten, insbesondere des Phenylteils z.B. Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, z.B.
  • Methoxy, und/oder Halogen sein können, und in erster Linie Benzyl in Betracht.
  • In der Form von Salzen verwendbare Ausgangsstoffe werden in erster Linie in Form von Säureadditionssalzen, z.B. mit Mineralsäuren, sowie mit organischen Säuren verwendet.
  • Hydrogenolytisch abspaltbare Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte l-Phenylniederalkylgruppen, ferner auch geeignete Acylgruppen, wie gegebenenfalls substituiertes l-Phenylniederalkoxycarbonyl, als in einer Gruppe Z" und/oder Ac' vorhandene Hydroxy-, Mercapto- und/oder Aminoschutzgruppen, ferner in Carbonsäureestern oder -imidoestern als abspaltbare Gruppe vorhandenes a-Arylniederalkyl können durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines geeigneten Edelmetallkatalysators, z.B. Palladium oder Platin abgespalten werden.
  • Hydrolytisch abspaltbare Gruppen, wie Acylreste von Halbestern der Kohlensäure, z.B. Niederalkoxycarbonyl, ferner z.B. Tritylreste, als in einem Rest Z" und/oder Ac' an funktionellen Gruppen, wie an Hydroxy-, Mercapto- und/oder Aminogruppen gebundene Schutzgruppen können je nach Art solcher Reste durch Hydrolyse unter neutralen, sauren oder basischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids oder -carbonats oder eines Amins, wie Isopropylamin, abgespalten werden.
  • Die Hydrolyse von Iminoestergruppen beispielsweise zu entsprechenden Resten von Monoestern oder Monoamiden der Kohlensäure erfolgt beispielsweise mittels wasserhaltiger Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, wobei man z.B. die bei der Addition von Chlorwasserstoff an Nitrile und Umsetzung mit wasserfreien Alkoholen1 insbesondere unsubstituierten oder substituierten Niederalkanolen, erhaltenen Imidoester-salze, z.B. -hydrochloride, nach Zusatz von Wasser direkt zu den entsprechenden Estern hydrolysieren kann.
  • Acidolytisch abspaltbare an Hydroxy, Mercapto und/oder Amino gebundene Schutzgruppen in einem Rest ZN und/oder Ac' sind insbesondere gewisse Acylreste von Halbestern der Kohlensäure, wie z.B.
  • tert.-Niederalkoxycarbonyl oder gegebenenfalls substituierten Diphenylmethoxycarbonylreste, ferner auch ein tert.-Niederalkylrest; solche Reste können z.B. durch Behandeln mit geeigneten starken organischen Carbonsäuren, wie gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Fluor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, in erster Linie mit Trifluoressigsäure (wenn notwendig, in Gegenwart eines aktivierenden Mittels1 wie Anisol), sowie mit Ameisensäure abgespalten werden.
  • Unter reduktiv abspaltbaren an Hydroxy, Mercapto und/oder Amino gebundenen Schutzgruppen in einem Rest Z" und/oder Ac' werden auch solche Gruppen verstanden, die beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel (insbesondere mit einem reduzierenden Metall oder einer reduzierenden Metallverbindung) abgespalten werden. Solche Reste sind insbesondere 2-Halogenniederalkoxycarbonyl oder Arylmethoxycarbonyl, die z.B. beim Behandeln mit einem reduzierenden Schwermetall, wie Zink, oder mit einem reduzierenden Schwermetallsalz, wie einem Chrom(II)salz, z.B. -chlorid oder -acetat, üblicherweise in Gegenwart einer organischen Carbonsäure, wie Ameisensäure oder Essigsäure, und von Wasser abgespalten werden können.
  • Die obigen Reaktionen werden üblicherwiese in Gegenwart eines Lösungsmittels, oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt, wobei geeignete Reaktionsteilnehmer gleichzeitig auch als solche funktionieren können, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen z.B. in einem offenen oder geschlossenen Gefäss und/oder in der Atmosphäre eines Intertgases, z.B. Stickstoff.
  • Ausgangsstoffe der Formel IV können auf übliche Weise erhalten werden, indem man z.B. eine Verbindung der Formel worin X gegebenenfalls reaktkionsfähiges verestertes Hydroxy, wie Hydroxy, oder Halogen, wie Chlor oder Brom, oder eine mit einer organischen Sulfonsäure, z.B. einer aliphatischen Sulfonsäure, wie einer Niederalkansulfonsäure, wie Methansulfonsäure, oder einer aromatischen, wie einer gegebenenfalls substituierten, wie niederalkylierten und/oder halogenierten Arylsulfonsäure, etwa Benzoesäure, veresterte Hydroxygruppe, ferner Niederalkoxy, etwa Methoxy, gegebenenfalls veräthertes Mercapto, wie Mercapto oder Niederalkylthio, wie Methylthio, Niederalkylsulfinyl, wie Methylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, wie Methylsulfonyl, Nitro, der Rest -S03H, oder die Gruppe -NH-N02 bedeutet, mit einer Verbindung der Formel H2N-NH-Ac' (IVb), worin Ac' obige Bedeutung hat, umsetzt. Zweckmässigerweise arbeitet man in Gegenwart eines Kondensationsmittels, etwa für den Fall, dass X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist, in Gegenwart eines säurebindenden, z.B. eines alkalischen Kondensationsmittels, etwa einer organischen Base1 wie Triäthylamin, oder einer anorganischen Base, wie Triäthylamin, oder einer anorganischen Base, wie eines Alkalicarbonats oder -bicarbonats, wie Natriumcarbonat oder -bicarbonat. Falls X in einer Verbindung der Formel IIa die freie Hydroxygruppe darstellt, so kann die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IVb in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, etwa eines Carbodiimids, etwa N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Aethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid in einem inerten Lösungsmittel, etwa Tetrahydrofuran, erfolgen.
  • Man kann aber auch so verfahren, dass man für die beschriebene Umsetzung anstelle einer Verbindung der Formel IVb Hydrazin oder Hydrazinhydrat verwendet, und in die erhaltene Verbindung der Formel die Gruppe Ac', etwa unter Verwendung einer entsprechenden Carbonsäure, die gegebenenfalls als reaktionsfähiges Derivat, wie Halogenid oder Anhydrid, oder als reaktionsfähiger Ester vorliegt, einführt.
  • Diese Umsetzungen erfolgen auf übliche Weise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels in Ab- oder Anwesenheit eines Kondensationsmittels bei erhöhter oder erniedrigter Temperatur und nötigenfalls unter einer Schutzgasatmosphäre, wie Stickstoff.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I können ferner erhalten werden1 indem man eine Verbindung der Formel worin X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt und Z obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel H2N-NH-Ac (V), worin Ac obige Bedeutung hat, umsetzt, und, wenn erwünscht, die im Anschluss an das erste Verfahren beschriebenen zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt. Eine geeignete Gruppe X ist z.B. gegebenenfalls reaktkionsfähiges verestertes Hydroxy, wie Hydroxy, oder Halogen, wie Chlor oder Brom, oder eine mit einer organischen Sulfonsäure, z.B. einer aliphatischen Sulfonsäure, wie einer Niederalkansulfonsäure, wie Methansulfonsäure, oder einer aromatischen1 wie einer gegebenenfalls substituierten, wie niederalkylierten und/oder halogenierten Arylsulfonsäure, etwa Benzoesäure, veresterte Hydroxygruppe, ferner Niederalkoxy, etwa Methoxy, gegebenenfalls veräthertes Mercapto, wie Mercapto oder Niederalkylthio, wie Methylthio, Niederalkylsulfinyl, wie Methylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, wie Methylsulfonyl, Nitro, der Rest -S03H, oder die Gruppe -NH-N02.
  • Die Umsetzung wird in an sich bekannter Weise, zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel in Ab- oder Anwesenheit eines Kondensationsmittels, beispielsweise, wenn X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist, eines säurebindenden Mittels, wie einer Base1 etwa einer organischen Stickstoffbase, wie Triäthylamin, oder eines Metallalkoholats, wie eines Metall-Niederalkanolats, z.B. Natriummethylat, oder einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetall-oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydroxids, wie Natrium- oder Magnesiumcarbonat, durchgeführt. Lösungsmittel können hierbei als Kondensationsmittel dienen, d.h. die Umsetzung beschleunigen. Als Lösungsmittel dieser Art, die gegebenenfalls im Gemisch mit anderen Lösungsmitteln, z.B. solchen unpolaren Charakters, verwendet werden, kommen in erster Linie solche polaren Charakters in Betracht, z.B.
  • Niederalkanole, wie Methanol oder Aetanol, ferner Amide von Niederalkancarbonsäuren, z.B. Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N,N-Dimethylacetamid, ferner Phosphorsäureamide, wie z.B. Hexamethylphosphorsäuretriamid, sowie polymethylierte Harnstoffe, wie N,N,N',N'-Tetramethylharnstoff, sowie Sulfolan, ausserdem gegebenenfalls niederalkyliertes, wie N-methyliertes 2-Pyrrolidon, ferner Dimethylsulfoxid, sowie Gemisch solcher Stoffe. Sofern in einer Verbindung der Formel IIa X für Hydroxy steht, wird die Umsetzung, falls nötig, in Gegenwart eines die Wasserabspaltung begünstigenden Mittels durchgeführt. Als solche kommen z.B. sauer reagierende Stoffe, wie z.B. Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure, ferner organische Säuren, insbesondere Sulfonsäuren, etwa Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure in Betracht, welche in Gegenwart eines geeigneten, inerten Lösungsmittels, etwa Butanol, oder eines Aromaten, wie Benzol oder Toluol, die destillative, z.B. azeotrope, Entfernung des gebildeten Reaktionswassers beschleunigen. Die verfahrensgemässe Kondensation unter Bindung des gebildeten Wassers kann jedoch auch mittels eines Carbodiimids, z.B. N,N-Diäthyl- oder N,N-Dicyclohexylcarbodiimid in einem inerten Lösungsmittel erfolgen.
  • Diese Umsetzungen werden auf übliche Weise bei erhöhter oder erniedrigter Temperatur im offenen oder geschlossenen Gefäss, erforderlichenfalls unter einem Schutzgas wie Stickstoff, durchgeführt.
  • Die Ausgangsstoffe sind bekannt, oder können, falls sie neu sind, nach üblichen Methoden hergestellt werden. So erhält man Ausgangsstoffe der Formel V durch Umsetzung von gegebenenfalls Schutzgruppen enthaltendem Hydrazin, oder dessen Hydrat, welche z.B. mittels Reduktion und Hydrogenolyse, oder mittels Solvolyse, wie Hydrolyse, abspaltbar und durch Wasserstoff ersetzbar sind, beispielsweise a-Arylniederalkylgruppen, wie Benzyl, oder Acylgruppen, etwa Niederalkanoyl, wie Acetyl, mit einer die Einführung eines Acylrestes Ac gestattenden Verbindung, z.B. einer entsprechenden Carbonsäure oder eines reaktionsfähigen Derivats davon1 etwa wie oben beschrieben, und nachfolgende Abspaltung gegebenenfalls vorhandender Schutzgruppen und deren Ersatz durch Wasserstoff.
  • Verbindungen der Formel I, worin Z einen mindestens in 2-Stellung durch einen über ein N-Atom gebundenen aza-aliphatischen Rest substituierten, mit dem N-Atom in Formel IIa über die l-Stellung verbundenen l-Azabuta-113-dien-l,4-ylenrest oder einen mindestens in 3-Stellung durch einen über ein N-Atom gebundenen aza-aliphatischen Rest substituierten, mit dem N-Atom in Formel IIa über die 4-Stellung verbundenen 2-Azabuta-1,3-dien-1,4-ylenrest bedeuten, können ferner hergestellt werden1 indem man eine Verbindung der Formel worin Z' einen in der für den aza-aliphatischen Rest vorgesehenen Stellung eine Abgangsgruppe X tragenden Rest Z bedeutet1 mit der dem einzuführenden aza-aliphatischen Rest entsprechenden aza-aliphatischen Verbindung umsetzt, beispielsweise durch Erhitzen auf etwa 100°C bis 180"C, z.B. auf 140§, erforderlichenfalls in einem hochsiedenden Lösungsmittel. Verbindungen der Formel 1, worin die a-Aminogruppe des Restes Ac acyliert ist und beispielsweise eine Niederalkanoylaminogruppe bedeutet1 können ferner hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel worin Ac" einen dem Rest Ac entsprechenden Rest, in dem die Aminogruppe jedoch frei ist, in üblicher Weise acyliert, beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Acylierungsmittel, erforderlichenfalls in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittel.
  • Geeignete Acylierungsmittel sind insbesondere der einzuführenden Acylgruppe entsprechende Säurehalogenide oder Säureanhydride.
  • Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise tertiäre organische Stickstoffbasen, wie Triniederalkylamine, z.B. Triäthylamin, oder Pyridin. Verbindungen der Formel I, worin der Rest Ac eine freie oder in Salzform vorliegende Carboxygruppe aufweist, können ferner erhalten werden, indem man in einer entsprechenden Verbindung der Formel worin Ac' einen dem Rest Ac entsprechenden Rest, in dem die Carboxygruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, die Carboxygruppe freisetzt. So kann man insbesondere ein a-Arylniederalkoxycarbonylgruppe, z.B. gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder dergleichen substituiertes Benzyloxycarbonyl hydrogenolytisch, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B.
  • eines Palladium-oder Platin-Katalysators, oder von Raney-Nickel zu Carboxy spalten.
  • Bei der Auswahl des geeigneten obigen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel I muss darauf geachtet werden, dass vorhandene Substituenten nicht umgewandelt oder abgespalten werden, falls solche Umwandlungen bzw. Abspaltungen nicht erwünscht sind. So können insbesondere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie veresterte oder amidierte Carboxylgruppen, sowie Cyangruppen, während Solvolysen, insbesonder Hydrolysen, ferner auch bei Reduktion an der Reaktion beteiligt sein und umgewandelt werden. Andererseits können gleichzeitige Umwandlungen von Substituenten erwünscht sein; z.B. können ungesättigte Substituenten, wie Niederalkenyl, unter den Bedingungen eines erfindungsgemäss eingesetzten Reduktionsverfahrens, z.B. zu Niederalkyl, reduziert werden.
  • Verfahrensgemäss erhaltene Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Verbindungen der Formel I in üblicher Weise in andere Endstoffe überführen, z.B. indem man geeignete Substituenten abwandelt, einführt oder abspaltet.
  • Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B.
  • Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. Diazomethan.
  • Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes, vorzugsweise eines Alkalimetallsalzes der Säure mit einem reaktionsfähgien veresterten Alkohol, z.B. einem entsprechenden Halogenid, wie Chlorid, durchgeführt werden.
  • Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise amidieren, beispielsweise durch Umsetzen mit Ammoniak, oder mit einem primären oder sekundären Amin, vorteilhaft in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Ueberführen der Carboxylgrpupe in eine Halgoencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, und anschliessendem Umsetzen mit Ammoniak oder mit einem primären oder sekundären Amin.
  • In Verbindungen, die eine veresterte Carboxylgruppe enthalten, kann diese in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen, wie einem Alkalimetallhydroxyd, z.B.
  • Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder starken Säuren, z.B. einer starken Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B.
  • Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in eine freie Carboxylgruppe übergeführt werden.
  • In Verbindungen der Formel I kann man ferner veresterte Carboxygruppen in üblicher Weise1 beispielsweise durch Behandeln mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines sauren oder basischen Mittels, z.B. eine Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eines entsprechenden Alkoholates, wie Natrium- oder Kaliumalkoholates, zu einer anderen veresterten Carboxygruppe umestern.
  • In Verbindungen mit einer veresterten Carboxylgruppe kann diese in üblicher Weise, z.B. durch Ammonolyse oder Aminolyse mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin in die entsprechende Carbamoylgruppe übergeführt werden.
  • Verbindungen mit einer unsubstituierten Carbamoylgruppen können in üblicher Weise, z.B. durch Einwirkung wasserentziehender Mittel, wie Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid oder Trifluoressigsäureanhydrid, vorzugsweise bei höheren Temperaturen, zu den entsprechenden Cyanverbindungen dehydratisiert werden.
  • In Verbindungen mit einer veresterten Carboxylgruppe kann die veresterte Carboxylgruppe in üblicher Weise1 z.B. durch Einwirkung einer organischen, etwa einer Diniederalkylalwniniumamid-Verbindung, z.B. Diäthylaluminiumamid, in eine Cyanogruppe umgewandelt werden.
  • Verbindungen, die einen Cyan8ubstltuenten enthalten können in üblicher Weise, z.B. in Gegenwart konzentrierter wässriger Mineralsäuren oder Alkalimetallhydroxiden, zu den entsprechenden Carbamoyl-oder direkt zu den Carboxylverbindungen hydrolysiert werden.
  • Verbindungen mit einer Cyangruppe als Substituenten können in üblicher Weise, z.B. durch Addition von Alkoholen in Gegenwart einer wasserfreien Säure, wie Chlorwasserstoff, und nachträglicher Hydrolyse des entstandenen Imidoesters zu den entsprechenden Verbindungen mit veresterten Carboxylgruppen alkoholysiert werden.
  • Verbindungen, die eine Aminogruppe als Substituenten enthalten, können in üblicher Weise in entsprechende Acylaminoverbindungen, wie etwa Niederalkanyolaminoverbindungen, z.B. durch Umsetzung einer entsprechenden Carbonsäure, etwa einer Niederalkancarbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, etwa einem Halogenid, oder einem Anhydrid oder einem Ester, wie Niederalkylester, umgewandelt werden.
  • Verbindungen, die eine Aminogruppe als Substituenten enthalten, können in üblicher Weise in entsprechende Niederalkylamino- bzw.
  • Diniederalkylaminoverbindungen umgewandelt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Niederalkylhalogenid, wie einem Bromid oder Iodid davon.
  • Verbindungen, die in einem aromatischen Ring eine Niederalkylthio-, z.B. Methylthiogruppe, tragen, können durch Behandeln mit geeigneten desulfurierend wirkenden Mitteln, z.B. Raney-Nickel, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dioxan, in die schwefelfreien Verbindungen umgewandelt werden.
  • Wie bei den Herstellungsverfahren muss auch bei der Durchführung der Zusatzschritte darauf geachtet werden1 dass unerwünschte Nebenreaktionen, welche die Umwandlung zusätzlicher Gruppierungen zur Folge haben können, nicht eintreten.
  • Die oben beschriebenen Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander, ferner in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden. Falls notwendig, erfolgen sie in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder katalytisch wirkenden Mitteln, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, im geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgasatmosphäre.
  • Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in der ebenfalls von der Erfindung umfassten Form ihrer Salze1 wobei die neuen Verbindungen oder Salze davon auch als Hemi-, Mono-1 Sesqui- oder Polyhydrate davon vorliegen können. Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise1 z.B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxiden, -carbonaten oder -hydrogencarbonaten oder Ionenaustauschern, in die freie Verbindung überführt werden. Andererseits können erhaltene freie Basen mit organischen oder anorganischen Säuren1 z.B. mit den genannten Säuren, Säureadditionssalze bilden, wobei zu deren Herstellung insbesondere solche Säuren verwendet werden1 die sich zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze eignen.
  • Salze der neuen Verbindungen mit Basen können in an sich bekannter Weise1 z.B. durch Behandeln mit sauren Mitteln, etwa verdünnten Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren1 wie Essigsäure, oder mit sauren Ionenaustauschern in die freien Carbonsäuren überführt werden. Diese wiederum können durch Umsetzung mit Basen1 z.B. anorganischen oder organischen Basen1 entsprechende Salze bilden, wobei insbesondere pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Basen1 beispielsweise die genannten, verwendet werden.
  • Diese oder andere Salze1 insbesondere Säureadditionssalze der neuen Verbindungen, wie z.B. Oxalate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt1 diese abtrennt und reinigt, und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt.
  • Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate1 oder sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemisch vorliegen. Die Ausgangsstoffe können auch als bestimmte optische Antipoden eingesetzt werden.
  • Erhaltene Racematgemisch können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Diastereoisomeren in bekannter Weise1 z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) Racemate aufgetrennt werden.
  • Erhaltene Racemate lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, z.B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Behandeln mit geeigneten Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer1 mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, wie Säuren oder Basen1 und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die-diastereomeren Salze1 aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-O,O'-(p-Toluoyl)-weinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Besonders gebräuchliche optisch aktive Basen sind z.B. optisch aktive Amine, wie optisch aktive Aminosäureester, (-)-Brucin, (+)-Chinidin, (-)-Chinin, (+)-Chinchonin, (+)-Dehydroabietylamin, (+)- oder (-)-Ephedrin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
  • Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet.
  • Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
  • Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden1 wie oben, z.B. analog wie in den Beispielen beschrieben, erhalten werden. Neue Ausgangsstoffe sowie Verfahren zu deren Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung. Die Erfindung betrifft auch verfahrensgemäss erhältliche neue Zwischenprodukte, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 oder von pharmazeutisch verwendbaren Salzen von solchen Verbindungen, insbesondere als pharmakologisch, insbesondere im renalen und cardiovasculären Bereich, aktive Verbindungen. Dabei kann man sie, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, in einem Verfahren zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung der Hypertonie verwendet. Die Dosierung des Wirkstoffs, der allein oder zusammen mit dem üblichen Träger- und Hilfsmaterial verabreicht, wird, hängt von der zu behandelnden Spezies, deren Alter und individuellen Zustand, sowie der Verabreichungsweise ab.
  • Die tägliche in einer oder mehreren, vorzugsweise höchstens 4 Einzeldosen zu verabreichenden Gesamtdosis der antihypertensiv wirkenden Verbindungen liegen für Mammalien mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg, je nach Art der Erkrankung, individuellem Zustand und Alter, vorzugsweise zwischen 150 und 750 mg.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Präparate, welche eine pharmakologisch wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z.B. oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen, und anorganisch oder organisch, fest oder flüssig sein können. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B.
  • Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycerin und/oder Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon1 wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen. Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Poylvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon1 wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel enthalten. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B.
  • bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmaceutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 % bis 100 %, insbesondere von etwa 1 % bis etwa 50 %, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
  • Beispiel 1: 4.54 g 6-N-Aethyl-N-(2-hydroxypropyl)-aminoj-3-hydra zino-pyridazin-bis-hydrochlorid-hydrat werden unter Rühren bei Oe mit 150 ml Dimethylformamid gelöst, zunächst mit 3,03 g N-Methyl morpholin und nach 10 Minuten mit 5,64 g N-Acetyl-L-glutaminsäure-lbenzylester-5-(N-hydroxysuccinimid)ester versetzt und 6 Stunden bei 00 und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird bei 30C unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und dreimal mit einem Gemisch aus jeweils 300 ml Essigester und 300 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, viermal mit je 300 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und wie oben zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (9:1) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Nach einem Vorlauf vom Rf-Wert = 0,40 erhält man im Haupte luat das N-Acetyl-L-glutaminsäure-l-benzylester-5-N - 6-[N-äthyl-N-(2-hydroxypropy1)-amino-pyridazin-3-ylj-hydrazid als Oel vom Rf-Wert = 0,20.
  • Beispiel 2: 3,42 g N-Acetyl-L-glutaminsäure-l-benzylester-5N2-[N-äthyl-N-(2-hydroxypropyl)-aminoj-pyridazin-3-ylj-hydrazid werden in 100 ml Methanol gelöst, mit 0,5 g Palladiumkohle (10 %) versetzt und bei Raumtemperatur 17 Stunden hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft unter vermindertem Druck bei 35C zur Trockne ein, zieht mit Toluol/Methanol 1:1 aus und dampft erneut zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/-ges. NH OH-lösung (40:40:1) chromatographisch gereinigt. Nach 4 Elution eines Nebenprodukts vom Rf-Wert = 0,35 erhält man in der Hauptfraktion das N-Acetyl-L-glutaminsäure-5-N²-[6-[N-äthyl-N-(2-hydroxypropyl)-amino]-pyridazin-3-yl]-hydrazid vom Rf = 0,28, das durch Behandeln mit methanolischem Ammoniak in das Ammoniumsalz überführt werden kann. Die Rf-Werte wurden ermittelt am Kieselgel mit obigen Laufmittelgemisch im Volumenverhältnis (5=3:1).
  • Beispiel 3: In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man ferner: das N-Acetyl-L-glutaminsäure-1-pivaloyloxymethylester-5-N²-[6-[N-äthyl-N-( 2-hydroxypropyl)-amino-pyridazin-3-ylj-hydrazid; Rf-Wert = 0,22 mit Chloroform/Methanol (8:2) als Laufmittel, das N-Propiony1-L-glutaminsäure-l-methylester-5-N2-6-N-äthyl-N-(2-hydroxypropyl)-amino]-pyridazin-3-yl]-hydrazid; Rf-Wert = 0,18 mit Chloroform/Methanol (8:2) als Laufmittel, das N-Acetyl-L-glutaminsäure-1-methylester-5-N²-[6-[N-äthyl-N-(2-methoxypropyl)-amino]-pyridazin-3-yl]-hydrazid und das N-Acetyl-L-glutaminsäure-l-methylester-5-N - 6-[N-äthyl-N-(2-acetoxypropyl)-amino]-pyridazin-3-yl]-hydrazid.
  • Beispiel 4: In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben erhält man unter Bildung und Hydrogenolyse der entsprechenden l-Benzylester die folgenden L-Glutaminsäure-5-hydrazide: N-Propionyl-L-glutaminsäure-5-N²-[6-[N-äthyl-N-(2-hydroxypropyl)-aminol-pyridazin-3-yl)-hydrazid; Rf-Wert = 0,12 mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (40:10:1) als Laufmittel, N-Acetyl-L-glutaminsäure-5-N²-[6-[N-äthyl-N-(2-methoxypropyl)-amino-pyridazin-3-yl-hydrazid und N-Acetyl-L-glutaminsäure-5-N²-[6-[N-äthyl-N-(2-acetoxypropyl)-aminol-pyridazin-3-yll-hydrazidl die durch Behandeln mit methanolischem Ammoniak in die Ammoniumsalze überführt werden können.
  • Beispiel 5: Das Gemisch von 4,53 g 6-£N-Aethyl-N-(2-hydroxypropyl)-aminoj-3-hydrazino-pyridazin-bis-hydrochlorid-hydrat, 150 ml Dimethylformamid, 3,03 g N-Methylmorpholin und 5,0 g N-Acetyl-L-glutaminsäure-l-methylester-5-(N-hydroxysuccinimid)ester wird analog Beispiel 1 umgesetzt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter Hochvakuum bei 30" wird das Rohprodukt an Kieselgel mit einem Gemisch aus Chloroform/Methanol (9:1) als Laufmittel chromatographiert. Nach einem Vorlauf, der unpolare Verunreinigungen enthält, wird nach dem Aufarbeiten des Haupteluats das N-Acetyl-L-glutaminsäure-l-methylester-5-N - 6- N-äthyl-N(2-hydroxypropyl)amino]-pyridazin-3-ylj-hydrazid als gelbliches amorphes Pulver erhalten.
  • Rf-Wert = 0,12 mit Chloroform/Methanol (8:2) als Laufmittel; Rf-Wert = 0,66 mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak konz. (40:10:1) als Laufmittel.
  • Der als Ausgangsmaterial benötigte N-Acetyl-L-glutaminsäure-lmethylester-5-(N-hydroxysuccinimid)ester kann wie folgt hergestellt werden: a) Das Gemisch von 1,68 g N-Acetyl-L-glutaminsäure-l-benzylester, 30 ml Methanol und 0,88 g Kalium-tert.-butylat wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 7,8 ml 1 N Salzsäure versetzt und eingeengt. Der Rückstand wird mit 15 ml Methanol verrührt und klarfiltriert, das Filtrat eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak konz. (40:10:1) chromatographisch gereinigt. Das Haupteluat wird eingegengt und der Rückstand zwischen Essigsäureäthylester und 6 ml 3 N Salzsäurelösung verteilt. Aus der organischen Phase wird der N-Acetyl-L-glutaminsäure-l-methylester als leicht oranges Oel erhalten. Rf-Wert = 0,44 mit Chloroform/Methanol/Wasser/Eisessig (75:27:5:0,5).
  • b) 3,40 g des erhaltenen N-Acetyl-L-glutaminsäure-l-methylesters werden in 90 ml Tetrahydrofuran mit 1,73 g N-Hydroxysuccinimid und 3,30 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen im Eisbad wird klarfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei der rohe N-Acetyl-L-glutaminsäure-l-methylester-5-(N-hydroxysuccinimid)ester als gelbliches Oel erhalten und ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
  • Beispiel 6: Eine Lösung von 6,9 g rohem N-Acetyl-L-glutaminsäure-lbenzylester-5-N2-3-(morpho1in-4-yl )-pyrazin-2-yl )-hydrazid in 70 ml Tetrahydrofuran wird unter Zusatz von 0,7 g Palladium-auf-Kohle-Katalysator (5 ) unter Normalbedingungen hydriert. Bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird noch 2-mal jeweils 0,7 g Katalysator zugesetzt. Der Katalysator wird anschliessend abfiltriert, das Filtrat i.v. eingedampft, der Rückstand in Isopropanol gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der so verbleibende Schaum (5 g) wird mit 20 ml Aethylacetat bei 0-5" während 1 Stunde gerührt. Der sich bildende Feststoff wird abfiltriert und aus Chloroform-Aether umkristallisiert, wobei man das N-Acetyl-L-glutaminsäure-5-N²-[3-(morpholin-4-yl)-pyrazin-3-yl-hydrazid vom Smp. 110-112°; [a200 = +11,5° 436 erhält.
  • Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) Eine Lösung von 6,1 g 2-Chlor-3-(morpholin-4-yl)-pyrazin in 10 ml Dioxan wird mit 6,1 ml Hydrazin-hydrat versetzt und während 20 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung kristallisiert allmählich das 3-(Morpholin-4-yl)-pyrazin-2-ylhydrazin vom Smp. 188-190° aus- Es wird ohne weitere Reinigung weiterverwendet. Es bildet ein Di-Methansulfonat vom Smp. 160-161° (aus Isopropanol).
  • b) 4,9 g N-Acetyl-L-glutaminsäure-l-benzylester und 2,2 ml N-Methylpiperidin werden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Nach dem Abkühlen auf 0 bis -5e werden unter Rühren 2,2 ml Trimethyl-acetylchlorid bei dieser Temperatur zugetropft. Man rührt weitere 5 Stunden bei 0° und tropft hierauf unter Eiskühlung eine Lösung von 3,4 g 3-(Morpholin- 4-yl)-pyrazin-2-yl2-hydrazin in 30 ml Dichlormethan zu.
  • Das Reaktionsgemisch wird 2-3 Stunden unter Eiskühlung gerührt und dann mit 100 ml einer 2 N wässrigen Kaliumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wonach man rohes N-Acetyl-L-glutaminsäure-1-benzylester-5-N²-[3-(morpholin-4-yl)-pyrazin-2-y1-hydrazid als gelbes Oel, welches als solches weiterverarbeitet wird1 erhält.
  • Beispiel 7: Tabletten1 enthaltend 20 mg an Wirkstoff, können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: Zusammensetzung: Wirkstoff, z.B. N-Acetyl-L-glutaminsäure-5-N²-[6-[N-äthyl-N-(2-hydroxypropyl)-amino]-pyridazin-3-yl)-hydrazid oder dessen Ammoniumsalz 20 mg Weizenstärke 60 mg Milchzucker 50 mg Kolloidale Kieselsäure 5 mg Talk 9 mg Magnesiumstearat 1 mg 145 mg Herstellung: Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.
  • Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das erhaltene trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restlichen Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 145 mg Gewicht mit Bruchkerbe verpresst.
  • Beispiel 8: Tabletten1 enthaltend 1 mg an Wirkstoff, können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden.
  • Zusammensetzung: Wirkstoff, z.B. N-Acetyl-L-glutaminsäure-5-N - 6-[N-äthyl-N-(2-hydroxypropyl)-amino]-pyridazin-3-yl]-hydrazid 1 mg Weizenstärke 60 mg Milchzucker 50 mg Kolloidale Kieselsäure 5 mg Talk 9 mg Magnesiumstearat 1 mg 126 mg Herstellung: Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.
  • Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das erhaltene trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restlichen Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 145 mg Gewicht mit Bruchkerbe verpresst.
  • Beispiel 9: Kapseln, enthaltend 10 mg Wirkstoff, kann z.B. wie folgt hergestellt werden.
  • Zusammensetzung: Wirkstoff, z.B. N-Acetyl-L-glutaminsäure-5-N2-I6-IN-äthyl-N-(2-hydroxypropyl)-amino3-pyridazin-3-ylj-hydrazid 2500 mg Talkum 200 mg Kolloidale Kieselsäure 50 mg Herstellung: Der Wirkstoff wird mit dem Talkum und kolloidaler Kieselsäure innig gemischt1 das Gemisch durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite getrieben und dieses in Portionen von jeweils 11 mg in Hartgelatinekapseln geeigneter Grösse abgefüllt.
  • Beispiel 10: Eine sterile Lösung von 5,0 g des Ammoniumsalzes von N-Acetyl-L-glutaminsäure-5-N -[6- N-äthyl-N-(2-hydroxypropyl)-amino0-pyridazin-3-yl3-hydrazid in 5000 ml destilliertem Wasser wird in Ampullen zu 5 ml abgefüllt, die in 5 ml Lösung 5 mg Wirkstoff enthalten.
  • Beispiel 11: 3,62 g N-Acetyl-L-glutaminsäure-5-N -06- N-äthyl-N-(2-hydroxypropyl)-amino]-pyridazin-3-ylj-hydrazid werden mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 18100 ml gelöst. Die sterilisierte Lösung wird in Ampullen à 5,0 ml abgefüllt, in denen 1 mg Wirkstoff enthalten ist.
  • Beispiel 12: In analoger Weise wie in den Beispielen 7 bis 11 beschrieben, können auch pharmazeutische Präparate, enthaltend eine der in den Beispielen 1 und 3 bis 6 genannten Wirkstoffe der Formel I, hergestellt werden.

Claims (25)

  1. Patentansprüche 1. Neue disubstituierte Hydrazine der Formel worin Z einen gegebenenfalls durch aliphatische, araliphatische oder aromatische Reste substituierten Azabuta-1,3-dien-1,4-ylenrest bedeutet und Ac einen von einer an der Aminogruppe gegebenenfalls substituierten aliphatischen a-Aminodicarbonsäure oder einem monofunktionellen Carboxyderivat davon abgeleiteten Acylrest bedeutet, und ihre Salze.
  2. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin Z einen unsubstituierten oder durch Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Aminoniederalkyl, N-Niederalkylaminoniederalkyl, N,N-Diniederalkylaminoaiederalkyl, gegebenenfalls durch Sauerstoff oder, ein gegebenenfalls durch Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl, wobei diese Reste Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Halogenniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Halogen, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl und/oder Cyan als Substituenten enthalten können, substituiertes Stickstoffatom, unterbrochenes Niederalkylenamino, Niederalkanoylaminoniederalkyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, Carboxyniederalkyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, Carbamoylniederalkyl, N-Niederalkylcarbamoylniederalkyl, N,N-Diniederalkylcarbamoylniederalkyl, Oxoniederalkyl, Cyanniederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, jeweils über das N-Atom gebundenes Azaniederalkyl, Mono- oder Dihydroxy-azaniederalkyl, Niederalkanoyloxy-azaniederalkyl bzw. Niederalkoxy-azaniederalkyl, jeweils gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkoxy, Aminoniederalkyl, N-Niederalkylaminoniederalkyl, N,N-Diniederalkylaminoniederalkyl 1 Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyan, Nitro, Amino1 Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino substituiertes Phenylniederalkyl bzw. 1- oder 2-Naphthylniederalkyl und/oder jeweils gegebenenfalls durch Niederalkyl 1 Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Aminoniederalkyl, N-Niederalkylaminoniederalkyl, N,N-Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl, oder Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, Niederalkenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkoxy, Halogenniederalkoxy oder Niederalkanoylniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Halogen, Niederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyan, Nitro, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Sulfamoyl, ferner Amino, N-Niederalkylamino oder N,N-Diniederalkylamino substituiertes Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl bzw. ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthaltendes Heteroaryl mit 5 bis 6 Ringgliedern C-substituierten Azabuta-1,3-dien-1,4-ylenrest bedeutet und Ac für einen Rest der Formel -C(=O)-Z1-R steht, worin Z1 l-(Niederalkanoylamino)-niederalkylen, im Benzoylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro substituiertes l-(Benzoylamino)-niederalkylen oder l-(Pyridoylamino)-niederalkyl bedeutet und R für Carboxy, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro substituiertes Phenylniederalkoxyniederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, verestertes Carboxy der Formel -C(=O)-O-CH(R2)-(O) mit den Bedeutungen Wasserstoff oder Niederalkyl für R2, 0 oder 1 für n und Niederalkyl für R3, Cyano, Carbamoyl, N-Mono- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder gegebenenfalls im Niederalkylenteil durch Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls niederalkylierten Stickstoff unterbrochenes N,N-Niederalkylencarbamoyl steht, und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze.
  3. 3. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin Z einen unsubstituierten oder durch Niederalkyl mit bis und mit 4 0-Atomen, Niederalkoxyniederalkyl mit bis und mit 4 0-Atomen, Trifluormethyl, Oxoniederalkyl mit bis und mit 4 0-Atomen, jeweils über das N-Atom gebundenes Hydroxy-azaniederalkyl, Niederalkanoyloxy-azaniederalkyl bzw.
    Niederalkoxy-azaniederalkyl, worin Niederalkanoyl bis und mit 7, Niederalkoxy bis und mit 4 und Azaniederalkyl bis und mit 7 C-Atome aufweist, gegebenenfalls durch Sauerstoff oder ein gegebenenfalls durch Niederalkyl bis und mit 7 C-Atomen substituiertes Stickstoffatom unterbrochenes Niederalkylenamino mit 4 bis 6 Ringkohlenstoffatomen,und/oder gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 0-Atomen1 Trifluormethyl, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, Hydroxy, Niederalkoxy mit bis und mit 4 0-Atomen, und/oder Niederalkoxyniederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen substituiertes Phenyl bzw. Pyridyl C-mono- oder C-disubstituierten Azabuta-1,3-dien-1,4-ylenrest bedeutet und Ac einen Rest der Formel -C(=O)-alk-CH(Rl)-R darstellt, in dem R1 Niederalkanoylamino mit bis und mit 7 0-Atomen1 bedeutet1 alk geradkettiges Niederalkylen mit bis und mit 4 C-Atomen, darstellt, und R 0arboxy, Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 4 0-Atomen1 gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 0-Atomen1 Niederalkoxy mit bis und mit 4 0-Atomen, und/oder Halogen der Atomnummer 35 substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl mit bis und mit 4 C-Atomen im Niederalkoxyteil, verestertes Carboxy der Formel -C(=O)-O-CH(R2)-(O) -C(C=O)-R3, worin R2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 0-Atomen1 n 0 oder 1 und R3 Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen bedeutet, ferner Carbamyl, N-Niederalkyl-bzw.
    N,N-Diniederalkylcarbamyl mit jeweils bis und mit 4 C-Atomen im Niederalkylteil oder Cyan bedeutet, und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze.
  4. 4. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin Z einen unsubstituierten oder durch Niederalkyl mit bis und mit 4 0-Atomen, l-oder 2-Oxoniederalkyl mit bis und mit 4 0-Atomen, jeweils über das N-Atom gebundenes Ilydroxy-azaniederalkyl, Niederalkanoyloxy-azaniederalkyl oder Niederalkoxy-azaniederalkyl, worin der Azaniederalkylteil jeweils 4 bis und mit 7 und der Niederalkanoyloxy- bzw. Niederalkoxyteil jeweils bis und mit 4 C-Atome aufweist, oder gegebenenfalls durch Sauerstoff oder ein gegebenenfalls durch Niederalkyl bis und mit 4 C-Atomen substituiertes Stickstoffatom unterbrochenes Niederalkylenamino mit 4 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, substituierten l-Azabuta-1,3-dien-l,4-ylen- oder mit dem N-Atom in Formel I über die 4-Stellung verbundenen 2-Azabuta-l ,3-dien-l ,4-ylenrest bedeutet, und Ac eine Gruppe der Formel -C(=O)-alk-CH(Rl)-R bedeutet, in der alk Aethylen, R1 Niederalkanoylamino mit bis und mit 4 C-Atomen bedeutet und R Carboxy, Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 4 0-Atomen1 wie Methoxycarbonyl, oder verestertes Carboxy der Formel -C(=O)-O-CH(R2)-(O) -C(=O)-R3 mit den Bedeutungen Wasserstoff als R2, O als n und Niederalkyl mit bis und mit 4 0-Atomen, als R3 darstellt, und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze.
  5. 5. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin Z einen durch jeweils über das N-Atom gebundenes Hydroxy-azaniederalkyl, Niederalkanoyloxyazaniederalkyl oder Niederalkoxy-azaniederalkyl, worin der Azaniederalkylteil jeweils 4 bis und mit 7, und der Niederalkanoyloxy-bzw.
    Niederalkoxyteil jeweils bis und mit 4 C-Atome enthält, oder einen durch Sauerstoff oder durch ein gegebenenfalls durch Niederalkyl mit und bis 4 C-Atomen substituiertes Stickstoffatom unterbrochenes Niederalkylenamino mit 4 bis 6 Ringkohlenstoffatomen substituierten, mit dem N-Atom in Formel I über die l-Stellung verbundenen l-Azabuta-1,3-dien-1,4-ylenrest, oder mit dem N-Atom in Formel I über die 4-Stellung verbundenen 2-Azabuta-l ,3-dien-l ,4-ylenrest bedeutet1 und Ac eine Gruppe der Formel -C(=O)-alk-CH(R )-R darstellt, in der alk für Aethylen, R1 für Niederalkanoylamino mit bis und mit 4 0-Atomen, und R für Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 4 C-Atomen steht, und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze.
  6. 6. Verbindungen gemass Anspruch 1, worin die Gruppe einen vorzugsweise in 6-Stellung durch jeweils über das N-Atom gebundenes Hydroxy-azaniederalkyl, Niederalkanoyloxy-azaniederalkyl oder Niederalkoxy-azaniederalkyl, worin der Azaniederalkylteil jeweils 4 bis und mit 7, und der Niederalkanoyloxy- bzw. Niederalkoxyteil jeweils bis und mit 4 C-Atome aufweist, substituierten Pyridazinylrest, vorzugsweise einen Pyridazin-3-ylrest, oder einen vorzugsweise in 3-Stellung durch einen durch Sauerstoff oder ein durch Niederalkyl bis und mit 4 0-Atomen, z.B. Methyl substituiertes Stickstoffatom unterbrochenen Niederalkylenaminorest mit 4 bis 6 Ringkohlenstoffatomen substituierten Pyrazinylrest, vorzugsweise einen Pyrazin-2-ylrest bedeutet1 und Ac eine Gruppe der Formel -C(=O)-alk-CH(Rl)-R darstellt, in der alk für Aethylen, R1 für Niederalkanoylamino bis und mit 4 0-Atomen, z.B. Acetylamino, und R für Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl bis und mit 4 0-Atomen1 z.B.
    Methoxy, steht, und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze.
  7. 7. N-Acetyl-L-glutaminsäure-l-benzylester-5-N - 6- N-äthyl-N-(2-hydroxypropyl )-amino-pyridazin-3-yl-hydrazid oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
  8. 8. N-Acetyl-L-glutaminsaure-5-N2-£6-£N-athyl-N-(2-hydroxypropyl )-aminoJ -pyridazin-3-yl)-hydrazid oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
  9. 9. N-Acetyl-L-glutaminsäure-l-methylester-5-N - 6- N-äthyl-N-(2-hydroxypropyl)-aminoI-pyridazin-3-yl)-hydrazid oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
  10. 10. N-Acetyl-L-glutaminsäure-1-pivaloyloxymethylester-5-N²-[6-[N-athyl-N-(2-hydroxypropyl)-aminoJ-pyridazin-3-ylJ-hydrazid oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
  11. 11. N-Propionyl-L-glutaminsäure-1-methylester-5-N²-[6-[N-äthyl-N-(2-hydroxypropyl)-amino]-pyridazin-3-yl]-hydrazid oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
  12. 12. N-Acetyl-L-glutaminsäure-1-methylester-5-N²-[6-[N-äthyl-N-(2-methoxypropyl )-aminoJ-pyridazin-3-yl3-hydrazid oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
  13. 13. N-Acetyl-L-glutaminsäure-1-methylester-5-N²-[6-[N-äthyl-N-(2-acetoxypropyl )-aminoJ-pyridazin-3-ylJ-hydrazid oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
  14. 14. N-Propionyl-L-glutaminsäure-5-N - 6- N-äthyl-N-(2-hydroxypropyl)-amino)-pyridazin-3-yl3-hydrazid oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
  15. 15. N-Acetyl-L-glutaminsäure-5-N - 6-[N-äthyl-N-(2-methoxypropyl)-amino-pyridazin-3-yl]-hydrazid oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
  16. 16. N-Acetyl-L-glutaminsäure-5-N2-r6-CN-äthyl-N-(2-acetoxypropyl)-amino-pyridazin-3-ylJ-hydrazid oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
  17. 17. N-Acetyl-L-glutaminsaure-5-N2-£3-(morpholin-4-yl)-pyrazin-3-ylJ hydrazid oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
  18. 18. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 - 17 in Form eines Stereoisomeren, worin das zur gegebenenfalls substituierten Aminogruppe a-ständige C-Atom des Restes Ac L-, d.h. S-Konfiguration besitzt.
  19. 19. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 - 18 zur Anwendung in ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
  20. 20. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 - 18 zur Anwendung gemäss Anspruch 19 als renal-vasodilatorisches Mittel oder zur Herstellung eines solchen auf nicht-chemischem Wege.
  21. 21. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 - 18 neben üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.
  22. 22. Verfahren zur Herstellung neuer disubstituierter Hydrazine der Formel worin Z einen gegebenenfalls durch aliphatische, araliphatische oder aromatische Reste substituierten Azabuta-1,3-dien-1,4-ylenrest bedeutet und Ac einen von einer an der Aminogruppe gegebenenfalls substituierten aliphatischen a-Aminodicarbonsaure oder einem monofunktionellen Carboxyderivat davon abgeleiteten Acylrest bedeutet, und ihre Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel mit einer Carbonsäure der Formel HO-Ac (III), oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen umsetzt oder b) in einer Verbindung der Formel worin die Gruppen Z" und/oder Ac' Gruppen Z bzw. Ac bedeuten1 in dem funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen, mit der Massgabe, dass mindestens in der Gruppe Z" und/oder Ac' vorhandene funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen, oder in einem Salz davon in einer Gruppe Z" und/oder Ac' die an eine oder mehrere funktionelle Gruppen gebundenen Schutzgruppen abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt oder c) eine Verbindung der Formel worin X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt und Z obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel H2N-NH-Ac (V), worin Ac obige Bedeutung hat, umsetzt oder zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z einen mindestens in 2-Stellung durch einen über ein N-Atom gebundenen aza-aliphatischen Rest substituierten, mit dem N-Atom in Formel IIa über die l-Stellung verbundenen l-Azabuta-1,3-dien-l,4-ylenrest oder einen mindestens in 3-Stellung durch einen über ein N-Atom gebundenen aza-aliphatischen Rest substituierten, mit dem N-Atom in Formel IIa über die 4-Stellung verbundenen 2-Azabuta-l ,3-dien-l ,4-ylenrest bedeuten d) eine Verbindung der Formel worin Z' einen in der für den aza-aliphatischen Rest vorgesehenen Stellung eine Abgangsgruppe X tragenden Rest Z bedeutet, mit der dem einzuführenden aza-aliphatischen Rest entsprechenden aza-aliphatischen Verbindung umsetzt oder zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin die a-Aminogruppe des Restes Ac acyliert ist und beispielsweise eine Niederalkanoylaminogruppe bedeutet e) eine entsprechende Verbindung der Formel worin Ac" einen dem Rest Ac entsprechenden Rest, in dem die Aminogruppe jedoch frei ist, in üblicher Weise acyliert oder zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin der Rest Ac eine freie oder in Salzform vorliegende Carboxygruppe aufweist f) in einer entsprechenden Verbindung der Formel worin Ac"' einen dem Rest Ac entsprechenden Rest, in dem die Carboxygruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, die Carboxygruppe freisetzt und wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel 1 umwandelt und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Racemat- bzw.
    Diastereomerengemisch in die Racemate bzw. Diastereomeren, oder ein erhaltenes Racemat bzw. Enantiomerengemisch in die optischen Antipoden auftrennt und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung der Formel I in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung oder ein anderes Salz überführt.
  23. 23. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet.
  24. 24. Das Verfahren der Beispiele 1 - 6.
  25. 25. Die im Verfahren eines der Ansprüche 22 - 24 verwendeten neuen Ausgangsstoffe, gebildete neuen Zwischenprodukte und erhältlichen Endprodukte.
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