DE69106902T2

DE69106902T2 - Imidazopyridazine, ihre Herstellung und Verwendung.

Info

Publication number: DE69106902T2
Application number: DE69106902T
Authority: DE
Inventors: Yasuko Ashida; Akio Miyake
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-03-01
Filing date: 1991-02-23
Publication date: 1995-07-06
Anticipated expiration: 2011-02-24
Also published as: CA2036977C; ATE117690T1; CA2036977A1; JPH04211084A; US5145850A; JP3040182B2; EP0444549B1; EP0444549A1; DE69106902D1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazopyridazin- Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung.
Die Imidazopyridazin-Derivate der Erfindung besitzen antiallergische, antiinflammatorische und Anti-PAF(platelet- activating factor)-Aktivität [gegen den thrombozytenaktivierenden Faktor gerichtete Aktivität] und sind dadurch als Antiasthmatika wirksam, daß sie Bronchospasmus und Bronchokonstriktion steuern.

2. Beschreibung des Standes der Technik

In der Japanischen Offenlegungsschrift SHO 61(1986)-152684 ist offenbart, daß Imidazo[1,2-b]pyridazin-Verbindungen antithrombogene Aktivität sowie kardiovaskuläre Aktivität, insbesondere kardiotonische Aktivität, besitzen. Über irgendein Imidazo[1,2-b]pyridazin-Derivat, das antiallergische, antiinflammatorische und Anti-PAF-Aktivität besitzt, ist jedoch nicht berichtet worden.
Auf der anderen Seite ist es erwünscht, wirksamere Antiasthmatika zu entwickeln, obwohl verschiedene Arten von Antiasthmatika auf die Markte lanciert wurden.
Die unter Artikel 54(3) EPÜ fallende Europäische Patentanmeldung 381 132 offenbart 6-(Sulfamoylalkyloxy oder -thio)imidazo[1,2-b]pyridazine, die als Antiasthmatika brauchbar sind.
Als Ergebnis ausgedehnter Untersuchungen über die chemische Modifizierung an der 6-Stellung des Imidazo[1,2-b]pyridazins haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung Imidazo[1,2-b]pyridazin-Derivate gefunden, die antiallergische, antiinflammatorische und Anti-PAF-Aktivitäten besitzen, die bislang bei den existierenden Imidazo[1,2-b]pyridazin-Verbindungen nicht erwähnt wurden. Es wurde auch gefunden, daß die genannten Derivate Bronchospasmus und Bronchokonstriktion steuern. Damit wurde die vorliegende Erfindung vollendet.

KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung stellt eine Imidazo[1,2-b]pyridazin-Verbindung der Formel (I)
worin
R&sub1; ein Halogen-Atom oder eine Niederalkyl-Gruppe ist, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt,
R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander ein Wasserstoff-Atom, eine Niederalkyl-Gruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt, eine Cycloalkyl-Gruppe oder eine Phenyl-Gruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt, sind oder R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem benachbarten Stickstoff-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt,
X ein Sauerstoff-Atom oder S(O)k (k ist von null bis zwei) ist;
eine zweiwertige, drei- bis siebengliedrige, homocyclische oder heterocyclische Gruppe ist, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt,
m¹ und m² jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 4 sind und
n eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist;
oder deren Salz bereit.
Sie macht weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der obenerwähnten Verbindung und eine diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung verfügbar. Wenn die Verbindungen der Formel (I) ein asymmetrisches Kohlenstoff-Atom enthalten, sind ihre optisch aktiven Verbindungen und racemischen Gemische ebenfalls in die Erfindung einbezogen.

BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG

Der Begriff "Niederalkyl-Gruppe", wie er in der Beschreibung verwendet wird, bedeutet eine geradkettige oder kettenverzweigte Alkyl-Gruppe mit ein bis sechs Kohelsntoff-Atomen. Beispiele für die Niederalkyl-Gruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Der Begriff "Cycloalkyl-Gruppe" bedeutet eine Cycloalkyl-Gruppe mit drei bis sechs Kohlenstoff-Atomen. Beispiele für die Cycloalkyl-Gruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Die Substituenten in der Niederalkyl-Gruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt, sind Hydroxy, Amino, Mono-Niederalkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, wie Methylamino oder Ethylamino, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, wie Methoxy oder Ethoxy, und ein Halogen. Die Zahl der Substituenten beträgt eins bis vier.
Die Substituenten in der Phenyl-Gruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt, sind Amino, Mono-Niederalkylamino, wie es oben erwähnt ist, oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino (z.B. Dimethylamino oder Diethylamino), Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, wie Methoxy oder Ethoxy, und ein Halogen. Die Zahl der Substituenten beträgt eins bis fünf.
Ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod-Atom wird als Halogen-Atom eingesetzt.
Der heterocyclische Ring in dem Fall, in dem R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoff-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, bedeutet einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit wenigstens einem Stickstoff-Atom und gegebenenfalls einem Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atom darin. Beispiele für die fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ringe sind Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino und Homopiperazino. Diese fünf- bis sechsgliedrigen heterocyclischen Ringe können mit einem bis fünf Substituenten substituiert sein, die beispielhaft für die Niederalkyl- und Phenyl-Gruppen angegeben sind.
Vorzugsweise ist n 0, oder R&sub1; ist eine Methyl-Gruppe, und R&sub2; und R&sub3; sind ein Wasserstoff-Atom, und so weiter. Vorzugsweise ist X ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom. Vorzugsweise sind m¹ und m² beispielsweise 1 bis 3.
Die Gruppe
ist eine zweiwertige, drei- bis siebengliedrige, homocyclische oder heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt. Zu den homocyclischen Gruppen zählen monocyclische, gesättigte oder ungesättigte C&sub3;&submin;&sub7;-Kohlenwasserstoff-Gruppen, und zu den heterocyclischen Gruppen zählen drei- bis siebengliedrige Gruppen mit 1 bis 4 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Atomen als konstituierenden Atomen des Rings. Diese Gruppen können zweiwertige Gruppen sein, die durch Entfernen von zwei Wasserstoff-Atomen, die an ein Kohlenstoff-Atom an dem Ring gebunden sind, oder durch Entfernen eines Wasserstoff-Atoms, das an ein Kohlenstoff-Atom an dem Ring gebunden ist, und eines Wasserstoff- Atoms, das an ein anderes Kohlenstoff-Atom an dem Ring gebunden ist, erhalten wurden.
Beispiele für die homocyclischen Gruppen sind zweiwertige Gruppen, die durch Entfernen zweier Wasserstoff-Atome von einem oder zwei Kohlenstoff-Atomen monocyclischer C&sub3;&submin;&sub7;-Kohlenwasserstoffe wie Cyclopropan, Cylobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cyclopenten, Cyclohexen, Cyclohexadien oder Benzol erhalten wurden. Im einzelnen sind solche Gruppen die folgenden:
Beispiele für die heterocyclischen Gruppen sind zweiwertige Gruppen, die durch Entfernen zweier Wasserstoff-Atome von einem oder zwei konstituierenden Atomen drei- bis siebengliedriger, gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Gruppen mit 1 bis 4 Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoff-Atomen erhalten wurden, wie Oxetan, Tetrahydrofuran, Furan, Dihydrothiophen, Tetrahydrothiophen, Thiophen, Azetidin, Pyrrolidin, Pyrrol, Tetrahydropyran, Pyran, Thiopyran, Piperidin, Pyridin, Thiazol, Imidazol oder Pyrimidin. Im einzelnen sind solche Gruppen die folgenden:
Die Substituenten an den homocyclischen oder heterocyclischen Gruppen sind eine Niederalkyl-Gruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt, eine Amino-Gruppe, eine substituierte Amino-Gruppe, eine Hydroxy-Gruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy-Gruppe, wie Methoxy oder Ethoxy, und ein Halogen-Atom (z.B. ein Chlor-, Brom-, Iod- oder Fluor-Atom). Die Zahl der Substituenten beträgt eins bis fünf. Zu den Alkyl-Gruppen, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen, zählen diejenigen, die oben für R&sub1; erwähnt sind. Die substituierten Amino-Gruppen sind eine Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylaminp-Gruppe, wie Methylamino, Ethylamino oder Propylamino, eine Di-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino-Gruppe, wie Dimethylamino oder Diethylamino, oder eine cyclische Amino-Gruppe Pyrrolidino, Morpholino oder Piperazino.
Bevorzugte Beispiele für die Verbindungen (I) oder deren Salze sind Verbindungen oder deren Salze, die durch die folgenden Formeln dargestellt werden,
worin
eine drei- bis sechsgliedrige Cycloalkylen-Gruppe darstellt und m³ und m&sup4; jeweils eine ganze Zahl von 1 oder 2 darstellen, und
worin
X ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom darstellt,
bezeichnet und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Verbindung (I) oder ihr Salz gemäß der vorliegenden Erfindung können erhalten werden
(A) durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel (III)
oder einem Salz derselben.
Die in den obigen Formeln benutzten Symbole haben die gleichen Bedeutungen, wie sie oben definiert sind, mit der Ausnahme, daß Y in der Formel (III) eine reaktionsfähige Gruppe darstellt.
Beispiele für die reaktionsfähige Gruppe Y in der Formel (III) sind ein Halogen (z.B. Chlor, Iod oder Brom), ein C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyloxy (z D. Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy) und ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyloxy (z.B. Methansulfonyloxy).
Die Reaktion kann vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Beispiele für die Basen sind ein Alkalimetallhydrid (z.B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid), ein Alkalimetallalkoxid (z.B. Natriummethoxid oder Natriumethoxid), eine Hydroxid-Verbindung (z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) und eine Carbonat-Verbindung (z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat).
Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z.B. Methanol oder Ethanol), einem Ether (z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran), einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol, Toluol oder Xylol), einem Nitril (z.B. Acetonitril), einem Amid (z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid) und einem Sulfoxid (z.B. Dimethylsulfoxid), durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich etwa 10 ºC bis 200 ºC, vorzugsweise etwa 50 ºC bis 100 ºC. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich etwa 30 min bis 24 h, vorzugsweise etwa 1 bis 6 h.
Das Produkt dieser Reaktion kann mittels irgendeiner der bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden, etwa der Lösungsmittel-Extraktion, Änderung der Basizität, Umverteilung, Aussalzen, Kristallisation, Umkristallisation oder Chromatographie.
Weiterhin können die Verbindung (I) oder ihr Salz gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten werden
(B) durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel (V)
oder einem Salz derselben.
Die in den obigen Formeln benutzten Symbole haben die gleichen Bedeutungen, wie sie in der Formel (I) definiert sind, mit der Ausnahme, daß Z in der Formel (IV) eine reaktionsfähige Gruppe darstellt.
Die Kondensations-Reaktion kann ebenfalls vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base durchgeführt werden.
Die bei der vorerwähnten Arbeitsweise (A) beschriebenen reaktionsfähigen Gruppen und Basen sind auch anwendbar auf die als Z in der Formel (IV) beschriebenen Gruppen bzw. die bei der Kondensations-Reaktion eingesetzten Basen.
Diese Reaktion kann gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z.B. Methanol oder E.thanol), einem Ether (z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran), einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol, Toluol oder Xylol), einem Nitril (z.B. Acetonitril) J einem Amid (z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid) oder einem Sulfoxid (z.B. Dimethylsulfoxid) J bei etwa 10 ºC bis 200 ºC, vorzugsweise 50 ºC bis 150 ºC, im Laufe von 30 min bis 24 h, vorzugsweise 1 bis 10 h, durchgeführt werden. Das Produkt kann mittels irgendeiner der bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden, etwa der Lösungsmittel-Extraktion, Änderung der Basizität, Umverteilung, Aussalzen, Kristallisation, Umkristallisation oder Chromatographie.
Weiterhin können die Verbindung (I) oder ihr Salz erhalten werden
(C) durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI)
worin die Symbole die gleichen Bedeutungen haben, wie sie in der Formel (I) definiert sind, mit der Ausnahme, daß W ein Halogen-Atom darstellt, oder eines Salzes derselben mit einem Amin der Formel (VII)
worin R&sub2; und R&sub3; die gleichen Bedeutungen haben, wie sie in der Formel (I) definiert sind, oder einem Salz derselben.
Die Reaktion kann gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol), einem Ether (z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran), einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan oder Chloroform), einem Nitril (z.B. Acetonitril) oder einem Sulfoxid (z.B. Dimethylsulfoxid), bei etwa -20 ºC bis 100 ºC, vorzugsweise bei etwa -10 ºC bis 50 ºC, im Laufe von etwa 30 min bis 5 h, vorzugsweise etwa 1 bis 3 h, durchgeführt werden. Das Produkt kann mittels irgendeiner der bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden, etwa der Lösungsmittel-Extraktion, Änderung der Basizität, Umverteilung, Aussalzen, Kristallisation, Umkristallisation oder Chromatographie.
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen (I) können gewünschtenfalls nach einer konventionellen Arbeitsweise in ihre entsprechenden Salze umgewandelt werden.
Die Salze der Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung sind in geeigneter Weise pharmazeutisch oder physiologisch annehmbare Salze. Beispiele für solche Salze sind die Salze mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Citronensäure. Diese Salze sind auch geeignet als Salze der Verbindungen (II), (III), (IV), (V), (VI) und (VII), die als Ausgangsstoffe für die Herstellung der Verbindungen (I) eingesetzt werden.
Was die bei den Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) oder ihrer Salze einzusetzenden Ausgangsstoffe betrifft, so können die Verbindungen (II) nach der Arbeitsweise des unten mitgeteilten Bezugsbeispiels 1 oder zu dieser analogen Arbeitsweisen hergestellt werden; die Verbindungen (III) können nach den, z.B. in Chem. Ber. 91, 2130 (1958), J. Org. Chem. 52, 2162 (1987) und der Japanischen Offenlegungsschrift SHO 62 (1987)- 48687, offenbarten Arbeitsweisen oder zu diesen analogen Arbeitsweisen oder nach der Arbeitsweise des unten mitgeteilten Bezugsbeispiels 2 oder zu dieser analogen Arbeitsweisen hergestellt werden; die Verbindungen (IV) können nach den, z.B. in Tetrahedron 24, 239 (1968), oder zu dieser analogen Arbeitsweisen hergestellt werden; die Verbindungen (V) können dadurch hergestellt werden, daß eine reaktionsfähige Gruppe Y der Verbindungen (III) nach konventionellen Methoden in eine Mercapto- oder Hydroxy-Gruppe umgewandelt wird. Die Verbindungen (V), in denen X O ist, können aus den in J. Org. Chem. 24, 1839 (1960), offenbarten Ausgangsstoffen (VIII) nach dem folgenden Reaktionsschema oder zu diesem analogen Reaktionen hergestellt werden. Acetylierung Deacetylierung
In den obigen Formeln haben die Symbole die gleichen Bedeutungen, wie sie oben definiert sind, und Ac ist eine Acetyl-Gruppe. Weiterhin kann die Verbindung (VI) durch Umsetzung einer Verbindung (II) oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel
worin die Symbole die gleichen Bedeutungen haben, wie sie oben definiert sind, oder durch Umsetzung einer Verbindung (IV) oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel
worin die Symbole die gleichen Bedeutungen haben, wie sie oben definiert sind, hergestellt werden.
Wenn die Verbindung (I) oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz als antiasthmatisches Mittel an Säuger, z.B. an den Menschen, verabreicht wird, variiert die Dosis in Abhängigkeit von dem Alter, dem Körpergewicht, dem Zustand der Erkrankung, dem Weg der Verabreichung, der Frequenz der Verabreichung etc., beträgt jedoch im allgemeinen 0,1 bis 100 mg/kg d, vorzugsweise 1 bis 50 mg/kg d, unterteilt in zwei- bis dreimal am Tag.
Der Weg der Verabreichung kann der orale oder der parenterale sein.
Die Verbindung (I) oder ihr Salz kann so, wie sie ist, verabreicht werden, wird jedoch jewöhnlich in Form eines pharmazeutischen präparats verabreicht, das zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial oder Verdünnungsmittel hergestellt wird. Beispiele für die pharmazeutischen Präparate sind Tabletten, Kapseln, Granulate, Feingranulate, Pulver, Sirupe, Injektionen oder Inhalationen. Diese Präparate können nach konventionellen Verfahrensweisen hergestellt werden. Beispiele für die Träger für die oralen Präparate sind Stärke, Mannit, kristalline Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, die üblicherweise in pharmazeutischen Präparaten eingesetzt werden. Einzusetzende Träger für Injektionen sind destilliertes Wasser, physiologische Kochsalz-Lösung, Glucose-Lösung und Infusionsmittel. Andere Additive, die herkömmlicherweise in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, können in geeigneter Weise den oben genannten Präparaten zugesetzt werden.

Bezugsbeispiel 1

Herstellung von 6-Mercaptoimidazo[1,2-b]pyridazin

6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin (13,5 g), eine 28 gew./gew.- proz. Natriummethoxid-Methanol-Lösung (17,5 g) und Thioessig-Säure (7,0 g) wurden in 70 ml Methanol gelöst, und diese Lösung wurde in einem verschlossenen Rohr 6 h auf 150 ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und destilliert, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde dreimal mit Chloroform (50 ml) gewaschen, und das unlösliche Material wurde sechsmal mit 50 ml Chloroform- Methanol(1:1)-Lösung extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden destilliert, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 6-Mercaptoimidazo[1,2-b]pyridazin (3,7 g) erhalten wurde.
Elementaranalyse: C&sub6;H&sub5;N&sub3;S
berechnet (%) : C: 47,11; H 3,43; N: 27,47;
gefunden (%) : C: 46,97; H 3,25; N: 27,25.

Bezugsbeispiel 2

Herstellung von 3-Hydroxy-2,2-pentamethylen-1-propansulfonamid

a) Eine Mischung von 3-Brom-2,2-pentamethylen-1-propanol (4,6 g), Kaliumthiocyanat (4,6 g) und Dimethylformamid (15 ml) wurde 16 h bei 110 ºC und dann 2 h bei 130 ºC unter Erhitzen gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde der Silicagel-Säulen-Chromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Ethylacetat (3:1) eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden konzentriert, um 3-Hydroxy-2,2-pentamethylen-1-propanthiocyanat als farbloses Öl (2,6 g) zu erhalten.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,47 (10H, s); 1,65 (1H, t, J=4 Hz); 3,18 (2H, s); 3,58 (2H, d, J=4 Hz).
3-Hydroxy-2,2-pentamethylen-1-propanthiocyanat (1,5 g) wurde in Essigsäureanhydrid (1,53 ml) gelöst, und Pyridin (1,31 ml) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur umgesetzt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Silicagel-Säulen- Chromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Ethylacetat (6:1) eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden konzentriert, um 3-Acetoxy-2,2-pentamethylen-1-propanthiocyanat als farbloses Öl (1,7 g) zu erhalten.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,49 (10H, s); 2,09 (3H, s); 3,14 (2H, s); 4,05 (2H, s).
c) Wasser (30 ml) wurde zu einer Lösung von 3-Acetoxy-2,2- pentamethylen-1-propanthiocyanat (6,8 g) in Essigsäure (30 ml) hinzugefügt; Chlor-Gas wurde 3 h bei Raumtemperatur in diese Mischung unter Rühren eingeleitet. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und dem Rückstand wurde Eiswasser (100 ml) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde mit Dichlormethan (200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, und in diese Lösung wurde 1 h Ammoniak-Gas eingeleitet. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser (100 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde gesammelt, und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (5 x 50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Danach wurde der Rückstand der Silicagel-Säulen-Chromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Ethylacetat (1:1) eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden konzentriert, um 3-Acetoxy-2,2-pentamethylen-1-propansulfonamid als farbloses Öl (5,0 g) zu erhalten.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,3-1,8 (10H, m); 2,09 (3H, s); 3,33 (2H, s); 4,25 (2H, s); 4,98 (2H, s).
d) 3-Acetoxy-2,2-pentamethylen-1-propansulfonamid (5,0 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst, und 1 N Natriummethoxid- Methanol (24 ml) wurde zugesetzt; die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur (15 ºC) gerührt. Nach Hinzufügen von Essigsäure (1,38 ml) wurde die resultierende Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand, dem eine kleine Menge Wasser zugegeben worden war, wurde dreimal mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1:1) extrahiert. Der Rückstand wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert, wonach 3-Hydroxy-2,2-pentamethylen- 1-propansulfonamid (4,6 g) erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,3-1,7 (10H, m); 3,33 (2H, s); 3,72 (2H, s); 5,38 (2H, br).

Bezugsbeispiel 3

Herstellung von 3-Hydroxy-2,2-tetramethylen-1-propansulfonamid

Die obenbezeichnete Verbindung wurde aus 3-Brom-2,2-tetramethylen-1-propanol als Ausgangsstoff in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2 erhalten.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,68 (8H, s); 2,48 (1H, brs); 3,30 (2H, s); 3,59 (2H, s); 6,00 (2H, s).

Bezugsbeispiel 4

Herstellung von 3-Hydroxy-2,2-trimethylen-1-propansulfonamid

Die obenbezeichnete Verbindung wurde aus 3-Brom-2,2-trimethylen-1-propanol als Ausgangsstoff in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2 erhalten.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,8-2,2 (6H, m); 3,45 (2H, s); 3,90 (2H, s); 5,00 (2H, s).

Bezugsbeispiel 5

Herstellung von 3-Hydroxy-2,2-dimethylen-1-propansulfonamid

Die obenbezeichnete Verbindung wurde aus 3-Brom-2,2-dimethylen- 1-propanol als Ausgangsstoff in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2 erhalten.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,6-0,9 (4H, m); 3,20 (1H, brs); 3,26 (2H, s); 3,62 (2H, s, J=4,4 Hz).

Bezugsbeispiel 6

Herstellung von 3-Hydroxy-2,2-(2-oxatrimethylen)-1-propansulfonamid

Die obenbezeichnete Verbindung wurde aus 3-Brom-2,2-(2-oxatrimethylen)-1-propanol als Ausgangsstoff in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2 erhalten.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,64 (2H, s); 4,10 (2H, d, J=5,6 Hz); 4,27 (1H, t, J=5,6 Hz); 4,47 (2H, d, J=6,4 Hz); 4,66 (2H, d, J=6,4 Hz); 6,38 (2H, s).

Bezugsbeispiel 7

Herstellung von 3-Hydroxy-2,2-(3-oxapentamethylen)-1-propansulfonamid

Die obenbezeichnete Verbindung wurde aus 3-Brom-2,2-(2-oxapentamethylen)-1-propanol als Ausgangsstoff in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2 erhalten.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,5-1,9 (4H, m); 3,38 (2H, s); 3,6-3,8 (4H, m); 3,85 (2H, s); 4,83 (2H, bs).

Bezugsbeispiel 8

Herstellung von 3-Brom-2,2-trimethylen-1-propansulfonamid

a) 3-Hydroxy-2,2-trimethylen-1-propanthiocyanat (8,3 g) und Triphenylphosphin (15 g) wurden in 1,2-Dichlorethan (100 ml) gelöst und nachfolgend unter Eiskühlung gerührt. Zu der resultierenden Lösung wurde N-Bromsuccinimid (10,1 g) in kleinen Portionen hinzugefügt. Die Mischung wurde 1,5 h bei Raumtemperatur und 1 h bei 60 ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde der Silicagel- Säulen-Chromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Ethylacetat (9:1) eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden konzentriert, um 3-Brom-2,2-trimethylen-1-propanthiocyanat (10 g) als Öl zu erhalten.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,8-2,2 (6H, m); 3,31 (2H, s); 3,71 (2H,
3-Brom-2,2-trimethylen-1-propanthiocyanat (10 g) wurde in Essigsäure (40 ml) gelöst, und der Mischung wurde Wasser (80 ml) zugesetzt. Chlor-Gas wurde 3 h bei Raumtemperatur unter Rühren in die resultierende Lösung eingeleitet. Wasser (100 ml) wurde zu der Reaktionslösung hinzugefügt, die danach mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst, und in die Lösung wurde 40 min Ammoniak-Gas eingeleitet. Die Reaktionslösung, zu der Eiswasser (100 ml) hinzugefügt worden war, wurde dreimal mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde der Silicagel-Säulen-Chromatographie unterworfen, wobei mit Dichlormethan-Ethylacetat (9:1) eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden konzentriert, um die oben bezeichnete Verbindung (6,25 g) als Öl zu erhalten.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,8-2,4 (6H, m); 3,54 (2H, s); 3,91 (2H, s); 3,54 (2H, s).

Bezugsbeispiel 9

Herstellung von (4-Hydroxymethylcyclohexan-1-yl)methansulfonamid

Die obenbezeichnete Verbindung wurde aus (4-Brommethylcyclohexan-1-yl)methanol als Ausgangsstoff in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2 erhalten.
Schmp. 146-149 ºC.
Elementaranalyse: C&sub8;H&sub1;&sub7;NO&sub3;S
berechnet: C: 46,35; H 8,27; N: 6,76;
gefunden: C: 46,10; H 8,42; N: 6,46.

Beispiel 1

Herstellung von 6-[(2,2-Pentamethylen-3-sulfamoylpropyl)oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin

Zu einer Lösung von 1-Hydroxy-2,2-pentamethylen-3-propansulfonamid (1,25 g) in Dimethylacetamid (50 ml) wurden Natriumhydrid (60 %, Öl) (0,48 g) und 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin (1,08 g) hinzugefügt. Die Mischung wurde 7 h bei 70 ºC unter einer Atmosphäre von Stickstoff-Gas gerührt. Nach dem Kühlen wurde die Mischung unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde in Eiswasser gegossen, und die Mischung wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 4,0 eingestellt und mit einer Mischung aus Ethylacetat-Tetrahydrofuran (2:1) (2 x 100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Silicagel-Säulen-Chromatographie unterworfen, wobei mit Chloroform-Ethylacetat-Methanol (5:5:1) eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden konzentriert, um die oben bezeichnete Verbindung (0,32 g) zu erhalten.
Schmp. 246-248 ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;S
berechnet (%) : C: 51,83; H 6,21; N: 17,27;
gefunden (%) C: 51,76; H 6,26; N: 17,25.

Beispiel 2

Herstellung von 6-[(2,2-Tetramethylen-3-sulfamoylpropyl)oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin

Die oben bezeichnete Verbindung (2,02 g) wurde in Form farbloser Nadeln aus 1-Hydroxy-2,2-tetramethylen-3-propansultonamid (1,94 g), Natriumhydrid (0,8 g) und 6-Chlorimidazo[1,2-]pyridazin (1,69 g) in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
Schmp. 186-188 ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub3;S
berechnet (%) : C: 50,31; H 5,85; N: 18,05;
gefunden (%) : C: 50,52; H 5,97; N: 17,99.

Beispiel 3

Herstellung von 6-[(2,2-Trimethylen-3-sulfamoylpropyl)oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin

Die oben bezeichnete Verbindung (1,38 g) wurde in Form farbloser Nadeln aus 1-Hydroxy-2,2-trimethylen-3-propansulfonamid (1,44 g), Natriumhydrid (0,64 g) und 6-Chlorimidazo[1,2-]pyridazin (1,39 g) in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
Schmp. 238-241 ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3;S
berechnet (%) : C: 48,64; H 5,44; N: 18,91;
gefunden (%) : C: 48,64; H 5,55; N: 18,75.

Beispiel 4

Herstellung von 6-[(2,2-Dimethylen-3-sulfamoylpropyl)oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin

Die oben bezeichnete Verbindung (1,74 g) wurde in Form farbloser Nadeln aus 1-Hydroxy-2,2-dimethylen-3-propansulfonamid (1,39 g), Natriumhydrid (0,67 g) und 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin (1,62 g) in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
Schmp. 195-197 ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub3;S
berechnet (%) : C: 46,80; H 5,00; N: 19,84;
gefunden (%) : C: 46,69; H 5,01; N: 19,79.

Beispiel 5

Herstellung von 6-[(2,2-Pentamethylen-3-sulfamoylpropyl)oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-hydrochlorid

Das in Beispiel 1 erhaltene 6-[(2,2-Pentamethylen-3-sulfamoylpropyl)oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin (0,38 g) wurde in Ethanol (15 ml) suspendiert; danach wurde 1 N Salzsäure (1,2 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde aus Ethanol (10 ml) umkristallisiert, wonach die oben bezeichnete Verbindung (0,4 g) in Form farbloser Nadeln erhalten wurde.
Schmp. 242-244 ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;S HCl
berechnet (%) : C: 46,60; H 5,87; N: 15,53;
gefunden (%) : C: 46,70; H 5,92; N: 15,52.
In der gleichen Weise wie in Beispiel 5 wurden die folgenden Verbindungen der Beispiele 6 bis 8 erhalten.

Beispiel 6

Herstellung von 6-[(2,2-Tetramethylen-3-sulfamoylpropyl)oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-hydrochlorid

Schmp 194-197 ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub3;S HCl 3/2 H&sub2;O
berechnet (%) : C: 41,77; H 5,93; N: 14,99;
gefunden (%) : C: 41,51; H 5,63; N: 14,99.

Beispiel 7

Herstellung von 6-[(2,2-Trimethylen-3-sulfamoylpropyl)oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-hydrochlorid

Schmp. 215-218 ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3;S HCl
berechnet (%) : C: 43,31; H 5,15; N: 16,84;
gefunden (%) : C: 43,50; H 5,31; N: 16,59.

Beispiel 8

Herstellung von 6-[(2,2-Dimethylen-3-sulfamoylpropyl)oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-hydrochlorid

Schmp. 198-200 ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub3;S HCl
berechnet (%): C: 41,45; H 4,74; N: 17,58;
gefunden (%): C: 41,65; H 4,78; N: 17,33.

Beispiel 9

Herstellung von 6-[[2,2-(2-Oxatrimethylen)-3-sulfamoylpropyl]oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin

Die oben bezeichnete Verbindung wurde aus 1-Hydroxy-2,2-(2-oxatrimethylen)-3-propylsulfonamid und 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
Schmp. 253-255 ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub4;S
berechnet (%): C: 44,29; H 4,73; N: 18,78;
gefunden (%): C: 44,52; H 4,80; N: 18,68.

Beispiel 10

Herstellung von 6-[[2,2-(2-Oxatrimethylen)-3-sulfamoylpropyl]oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-hydrochlorid

Die oben bezeichnete Verbindung wurde aus der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 erhalten.
Schmp. 140-144 ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub4;S HCl
berechnet (%): C: 39,39; H 4,81; N: 16,12;
gefunden (%): C: 39,52; H 4,78; N: 15,98.

Beispiel 11

Herstellung von 6-[[2,2-(2-Oxapentamethylen)-3-sulfamoylpropyl]oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin

Die oben bezeichnete Verbindung (0,97 g) wurde in Form farbloser Nadeln aus 3-Hydroxy-2,2-(3-oxapentamethylen)-1-propansulfonamid (1,0 g), Natriumhydrid (0,4 g) und 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin (0,85 g) in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
Schmp. 233-235 ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub4;S
berechnet (%) : C: 47,84; H 5,56; N: 17,17;
gefunden (%) : C: 47,78; H 5,57; N: 17,03.

Beispiel 12

Herstellung von 6-[[2,2-(2-Oxapentamethylen)-3-sulfamoylpropyl]oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-hydrochlorid

Die oben bezeichnete Verbindung wurde aus der in Beispiel 11 erhaltenen Verbindung in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 erhalten.
Schmp. 225-228 ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H1&sub8;N&sub4;O&sub4;S HCl berechnet (%): C: 43,03; H 5,28; N: 15,44; gefunden (%): C: 43,20; H 5,58; N: 15,11.

Beispiel 13

Herstellung von 6-[(2,2-Trimethylen-3-sulfamoylpropyl)thio]imidazo[1,2-b]pyridazin

3-Brom-2,2-trimethylen-3-propansulfonamid (1,6 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst, eine ethanolische 2 N Kaliumhydrogensulfid-Lösung (14 ml) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 2,5 h unter einer Atmosphäre von Stickstoff-Gas zum Rückfluß erhitzt. Nach Eiskühlung wurden eine methanolische 1 N Natriummethoxid-Lösung (7 ml) und 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin (1,08 g) der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde 2,5 h unter einer Atmosphäre von Stickstoff-Gas zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Eiswasser (10 ml) gegossen. Die Mischung wurde durch Hinzufügen von 1 N Salzsäure auf pH 6,0 eingestellt und dann zweimal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Silicagel-Säulen-Chromatographie unterworfen, wobei mit Dichlormethan-Ethylacetat-Methanol (10:10:1) eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden konzentriert, wonach die oben bezeichnete Verbindung (1,56 g) in Form farbloser Nadeln erhalten wurde.
Schmp. 161-164 ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;S&sub2;
berechnet (%): C: 46,13; H 5,16; N: 17,93;
gefunden (%): C: 46,38; H 5,24; N: 17,85.

Beispiel 14

Herstellung von 6-[(2,2-Trimethylen-3-sulfamoylpropyl)thio]imidazo[1,2-b]pyridazin-hydrochlorid

Die oben bezeichnete Verbindung wurde aus der in Beispiel 13 erhaltenen Verbindung in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 erhalten.
Schmp. 188-191 ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;S&sub2; HCl 0,3 C&sub2;H&sub5;OH
berechnet (%): C: 41,73; H 5,23; N: 15,50;
gefunden (%): C: 41,97; H 5,15; N: 15,50.

Beispiel 15

Eine Mischung von 6-Mercaptoimidazo[1,2-b]pyridazin (1,5 g) und methanolischer 1 N Natriummethoxid-Lösung (10 ml) zusammen mit einer Lösung von 3-Brom-2,2-trimethylen-3-propansulfonamid (2,4 g) in Methanol (50 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Eiswasser (10 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 6,0 eingestellt und dreimal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Silicagel-Säulen-Chromatographie unterworfen, wobei mit Dichlormethan-Ethylacetat- Methanol (10:10:1) eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden konzentriert, wonach die gleiche Verbindung (2,3 g) erhalten wurde, wie sie in Beispiel 13 erhalten wurde.

Beispiel 16

Herstellung von 6-[(4-Sulfamoylmethylcyclohexan-1-yl)methyloxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-Salzsäure-Salz

Eine Mischung von (4-Hydroxymethylcyclohexan-1-yl)methansulfonamid (0,58 g), Natriumhydrid (0,23 g), 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin (0,43 g) und Dimethylformamid (20 ml) wurde 3 h bei 85-90 ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 7,0 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus einer Mischung von Ethanol und Ethylether umkristallisiert, wonach die oben bezeichnete Verbindung (0,44 g) erhalten wurde.
Schmp. 191-194 ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;S
berechnet (%): C: 51,83; H 6,21; N: 17,27;
gefunden (%): C: 51,87; H 6,50; N: 16,87.

Beispiel 17

Herstellung von 6-[[2,2-(N-Benzyloxycarbonyl-2-azatrimethylen)- 3-sulfamoylpropyl]oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin

Die oben bezeichnete Verbindung wurde in Form farbloser Kristalle aus 3-Hydroxy-2,2-(N-benzyloxycarbonyl-2-azatrimethylen)-1-propanol (0,48 g) und 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin (0,26 g) in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,62 (2H, s); 3,8-4,3 (4H, m); 4,62 (2H, s); 5,05 (1H, s); 5,13 (1H, s); 6,80 (1H, d, J=9,8 Hz); 7,10 (2H, s); 7,3-7,6 (5H, m); 7,61 (1H, s); 8,01 (1H, d, J=9,8 Hz); 8,07 (1H, s).

Beispiel 18

Herstellung von 6-[[2,2-(2-Azatrimethylen)-3-sulfamoylpropyl]oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin

6-[[2,2-(N-Benzyloxycarbonyl-2-azatrimethylen)-3-sulfamoylpropyl]oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-hydrochlorid (0,36 g) wurde in Methanol (20 ml) suspendiert, 1 N Salzsäure (1,7 ml) und 10-proz. Palladium auf Kohlenstoff (100 mg) wurden hinzugefügt, und die katalytische Hydrierung wurde bei 40 ºC bis 50 ºC durchgeführt. Nach Beendigung der Reduktion wurde der Katalysator entfernt, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Ethanol und Ethylether umkristallisiert, wonach die oben bezeichnete Verbindung (0,24 g) in Form farbloser Nadeln erhalten wurde.
Schmp. 180-183 ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub3;S 2 HCl ½ H&sub2;O CH&sub3;OH
berechnet (%): C: 34,89; H 5,09; N: 17,69;
gefunden (%): C: 34,92; H 5,07; N: 17,56.

Beispiel 19

Herstellung von 3-Methyl-6-[(2,2-pentamethylen-3-sulfamoylpropyl)oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin

Die oben bezeichnete Verbindung wurde in Form farbloser Kristalle aus 1-Hydroxy-2, 2-pentamethylen-3-propansulfonamid und 6-Chlor-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
Schmp. 244 ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;S
berechnet (%): C: 53,24; H 6,55; N: 16,56;
gefunden (%): C: 53,17; H 6,47; N: 16,57.

Beispiel 20

Herstellung von 3-Chlor-6-[(2,2-pentamethylen-3-sulfamoylpropyl)oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin

Die oben bezeichnete Verbindung wurde in Form farbloser Kristalle aus 1-Hydroxy-2,2-pentamethylen-3-propansulfonamid und 3,6-Dichlor-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
Schmp. 244 ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;N&sub4;O&sub3;SCl
berechnet (%): C: 46,86; H 5,34; N: 15,61;
gefunden (%): C: 46,54; H 5,25; N: 15,43.

Präparate-Beispiele

a) Tabletten mit Überzug

Verbindung von Beispiel 1 10,0 mg
Lactose 60,0 mg
Maisstärke 35,0 mg
Gelatine 3,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
Eine Mischung aus der Verbindung von Beispiel 1, Lactose und Maisstärke wurde mit einer 10-proz. wäßrigen Gelatine-Lösung vermischt und durch ein Filter (1 mm Maschenweite) gegeben, um ein Granulat zu erhalten. Das Granulat wurde bei 40 ºC getrocknet und erneut gesiebt. Die resultierenden Körnchen wurden mit Magnesiumstearat vermischt und komprimiert. Die resultierenden Kern-Tabletten wurden mit einer wäßrigen Suspension von Saccharose, Titandioxid, Talkum und Akaziengummi als Zucker-Überzugsmaterial nach einer herkömmlichen Arbeitsweise beschichtet. Die mit dem Überzug versehenen Tabletten wurden mit gelbem Bienenwachs glasiert.

b) Tabletten

Verbindung von Beispiel 1 10,0 mg
Lactose 70,0 mg
Maisstärke 50,0 mg
Lösliche Stärke 7,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
Insgesamt 140,0 mg
Eine Mischung aus der Verbindung von Beispiel 1 und Magnesiumstearat wurde mit einer Lösung wasserlöslicher Stärke vermischt und granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und mit Lactose und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten gepreßt.

c) Lösung zur Injektion

Verbindung von Beispiel 1 5,0 mg
Natriumchlorid 20,0 mg
Destilliertes Wasser zugesetzt auf 2,0 ml
Die Verbindung von Beispiel 1 und Natriumchlorid wurden in destilliertem Wasser gelöst; weiteres destilliertes Wasser wurde bis zum Erreichen der gewünschten Konzentration hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde unter sterilen Bedingungen in 2 ml-Ampullen abgefüllt. Die Ampullen wurden sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthielt 5 mg der Verbindung von Beispiel 1.
Die Ergebnisse der pharmakologischen Tests an repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind hiernach dargestellt.

Meßmethode:

Durch den thrombozytenaktivierenden Faktor (PAF) induzierter Effekt auf die Bronchokonstriktion bei Meerschweinchen
Männliche Hartley-Meerschweinchen (Körpergewicht 500 g) wurden eingesetzt. Die Bronchokonstriktrions-Reaktion bei dem Meerschweinchen, das PAF intravenös (1 mg/kg) erhalten hatte, wurde nach der Konzett-Rössler-Methode gemessen. Die Trachea des Meerschweinchens, dessen Rücken fixiert war, wurde unter Ahästhesie-Bedingungen mit Urethan (intraperitoneale Injektion, 1,50 g/kg) inzidiert und mit einem Gerät zur künstlichen Beatmung über eine Kanüle verbunden. Der Zweig der Trachealkanüle wurde mit einem Meßwertumformer (Ugobasile, Typ 7020) verbunden. Luft wurde der Trachea mit einem Volumen von 3 bis 7 ml pro Schlag bei einer Geschwindigkeit von 70 Schlägen/min. unter einem Last-Druck von 10 cm H&sub2;O zugeführt, und das Volumen der übergelaufenen Luft wurde über den Meßwertumformer mit einem Rectegraph (Recte-Hori-8s, Sanei Sokuki) aufgezeichnet. Nachdem das Meerschweinchen mit Galamin (1 mg/kg, i.v.) behandelt worden war, wurde PAF (1 ug/kg), gelöst in einer physiologischen Kochsalz-Lösung dem Meerschweinchen über eine Kannüle in der Jugularvene, verabreicht, und die induzierte Bronchokonstriktrions-Reaktion wurde 15 min aufgezeichnet. Das Medikament (10 mg/kg), suspendiert in einer 5-proz. Gummi arabicum-Lösung, wurde oral 1 h vor der Injektion des PAF verabreicht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt. Tabelle I Beispiel Nr. Hemmung (%) der PAF-induzierten Bronchokonstriktion
Wie aus der vorstehenden Tabelle I hervorgeht, besitzen die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete Steuerungswirkungen auf eine Konstruktion der Luftwege und können als Antiasthmatika verwendet werden.

Claims

1. Imidazo[1,2-b]pyridazin-Verbindung der Formel (I)

worin

R&sub1; ein Halogen-Atom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe ist, die mit einem bis vier Substituenten, die aus der aus Hydroxy, Amino, Mono- C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert sein kann;

R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander sind

(i) ein Wasserstoff-Atom,

(ii) eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, die mit einem bis vier Substituenten, die aus der aus Hydroxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert sein kann;

(iii) eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-Gruppe,

(iv) eine Phenyl-Gruppe, die mit einem bis fünf Substituenten, die aus der aus Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert sein kann;

(v) R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem benachbarten Stickstoff-Atom, an das sie gebunden sind, einen fünf oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit wenigstens einem Stickstoff-Atom und gegebenenfalls einem Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atomen als von Kohlenstoff verschiedenen Atomen bilden können, der mit einem bis fünf Substituenten, die aus der aus Hydroxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert sein kann;

X ein Sauerstoff-Atom oder S(O)k (k ist von null bis zwei) ist;

eine zweiwertige, drei- bis siebengliedrige, gesättigte oder ungesättigte, homocyclische oder heterocyclische Gruppe ist {wobei die heterocyclische Gruppe ein bis vier Hetero-Atom(e) besitzt, die aus der aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind}, die mit einem bis fünf Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus

(1) einer geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-Gruppe, die mit einem bis vier Substituenten, die aus der aus Hydroxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert sein kann,

(2) Amino,

(3) Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino,

(4) Pyrrolidino, Morpholino oder Piperazino,

(5) Hydroxy,

(6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy und

(7) Halogen

bestehenden Gruppe ausgewählt sind;

m¹ und m² jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 4 sind und

n eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist;

oder deren Salz.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

worin

eine drei- bis sechsgliedrige Cycloalkylen-Gruppe darstellt und

m³ und m&sup4; jeweils eine ganze Zahl von 1 oder 2 darstellen,

oder deren Salz.

3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

worin

X ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom darstellt,

bezeichnet und

m³ und m&sup4; die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben,

oder deren Salz.

4. Verbindung nach Anspruch 1, die 6-[(2,2-Pentamethylen-3- sulfamoylpropyl)oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin oder dessen Hydrochlorid ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, die 6-[(2,2-Tetramethylen-3- sulfamoylpropyl)oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin oder dessen Hydrochlorid ist.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 oder eines Salzes derselben, umfassend (A) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)

oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel (III)

oder einem Salz derselben;

(B) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)

oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel (V)

oder einem Salz derselben; oder

(C) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI)

oder eines Salzes derselben mit einem Amin der Formel (VII)

oder einem Salz derselben,

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, X, m¹, m² und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

Y und Z reaktionsfähige Gruppen sind und

W ein Halogen-Atom ist.

7. Verfahren nach Anspruch 6, eingesetzt zur Herstellung einer Verbindung, wie sie in irgendeinem der Ansprüche 2 bis 5 beansprucht ist.

8. Antiasthmatische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben und ein pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial oder Verdünnungsmittel.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, umfassend eine Verbindung wie sie in irgendeinem der Ansprüche 2 bis 5 beansprucht ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.

10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben bei der Herstellung einer antiasthamtischen Zusammensetzung.