DE69027440T2

DE69027440T2 - Bizyklische pyrimidinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung

Info

Publication number: DE69027440T2
Application number: DE69027440T
Authority: DE
Inventors: Masaichi Hasegawa; Kenji Hoshina; Takashi Kadota; Kenichiro Kataoka; Yasuji Sakuma; Hisao Yamaguchi; Noboru Yamazaki
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1989-10-11
Filing date: 1990-10-11
Publication date: 1997-02-06
Anticipated expiration: 2010-10-12
Also published as: AU6522090A; ATE139232T1; KR0155955B1; AU645504B2; CA2067221C; DK0495982T3; EP0495982A1; DE69027440D1; EP0495982B1; ES2087916T3; CA2067221A1; US5378700A; EP0495982A4; WO1991005784A1; JP2541702B2

Description

TECHNISCHER BEREICH

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges anelliertes Pyrimidinderivat, im einzelnen ein anelliertes Pyrimidinderivat mit einer substituierten Aminogruppe an der 2-Position des Pyrimidinrings und einer substituierten Amino-, Oxy-, Thio-, Alkyl-, Alkenyl- oder Arylalkylgruppe an der 4-Position des Pyrimidinrings, sowie ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz hiervon. Ferner betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung, welche das Derivat oder das pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalz als einen wirksamen Bestandteil umfaßt.

ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK

Was anellierte Pyrimidinverbindungen betrifft, so sind 5,6-Dihydro-7H-Pyrrolo[2,3-d]-Pyrimidinderivate mit einer Aminogruppe an ihren 2- und 4-Positionen sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen in der Technik bekannt [siehe Yamazaki et al, Synthesis, Band 3, 266 (1983)]. Desgleichen sind 5,6,7,8-Tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidinderivative mit einer Afflinogruppe an ihren 2- und 4-Positionen in der Technik bekannt [siehe ibid und I. Bitter et al, Heterocycles, Band 23, 1167 (1985)]. Ferner sind auch 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-pyrimido[4,5-b]-azepinderivate mit einer Aminogruppe an ihren 2- und 4- Positionen in der Technik bekannt [siehe R.G. Glushkov et al, Khim.-Farm. Zh., Band I, 21 (1967)]. Nichtsdestoweniger waren in der Technik bisher keine biologischen Aktivitäten dieser anellierten Pyrimidine bekannt.
Außerdem sind bislang aus dem Stand der Technik keine anellierten Pyrimidinderivate mit einer substituierten Aminogruppe an der 2-Position des Pyrimidinrings und gleichzeitig einer substituierten Amino-, Oxy-, Thio-, Alkyl-, Alkenyl- oder Arylalkylgruppe an ihrer 4-Position offenbart worden und es ist nicht bekannt, daß diese eine spezifische pharmazeutische Aktivität aufweisen.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Unsere ausgedehnten und intensiven Untersuchungen der anellierten Pyrimidinderivate führten zu der Entdeckung der als allgemeine Formel [I] definierten und im folgenden beschriebenen Verbindung, welche eine ausgezeichnete pharmakologische Wirksamkeit gegen in Verbindung mit Atemwegserkrankungen auftretende Hypoxämie aufweist.
Anzumerken ist, daß die betreffenden Erfinder bei verwandten Untersuchungen herausfanden, daß manche Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivate dieselbe pharmakologische Wirksamkeit haben wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, und daher vor dem Einreichen dieser Anmeldung eine Patentanmeldung einreichten, welche ebenfalls noch anhängig ist.
Daher wurden gemäß der vorliegenden Erfindung neuartige anellierte Pyrimidinderivate mit der unten beschriebenen allgemeinen Formel [I], pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze hiervon und ein Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Zubereitungen, welche eine aus diesen ausgewählte Verbindung umfassen, geschaffen:
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Arylalkyl-, Arylalkenyl- oder Alkylcarbonylgruppe repräsentiert;
worin R² und R³ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryllkyl-, Arylalkenyl- oder Alkylcarbonylgruppe repräsentieren; oder worin R² und R³ gegebenenfalls zusammengenommen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine zyklische Aminogruppe bilden, unter der Voraussetzung, daß entweder R² oder R³ eine von einem Wasserstoffatom verschiedene Gruppe repräsentieren; worin Y eine Kopplungsgruppe der Formel
wobei n eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist,
-O- oder -S- repräsentiert, worin A ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist; und
worin Z an ein Kohlenstoffatom der Kopplungsgruppe gebunden ist und ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-, Amino- oder Hydroxylgruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Alkyloxy-, Alkylcarbonyloxy-, Alkyloxycarbonyl-, Arylcarbonyloxy-, Arylalkylcarbonyloxy-, Arylalkenylcarbonyloxy-, Alkylamino-, Alkenylamino-, Arylamino-, Arylalkylamino- oder Alkylcarbonylaminogruppe repräsentiert; oder an ein anderes Atom als das Kohlenstoffatom der Kopplungsgruppe gebunden ist und ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Arylalkenyl, Alkylcarbonyl-, Arylalkylcarbonyl-, Arylalkenylcarbonyl- oder eine Arylcarbonylgruppe repräsentiert; oder worin Y und Z zusammen eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Arylalkylgruppe repräsentieren; oder einen 5- bis 7gliedrigen mono-heterozyklischen Ring repräsentieren mit einem Stickstoffatom und ferner einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom, welches von dem Stickstoffatom verschieden ist, welcher über das Stickstoffatom darin an die 4-Position des Pyrimidinrings der allgemeinen Formel [I] gebunden ist, einen 5- bis 7gliedrigen ungesättigten mono-heterozyklischen Ring, welcher 1 bis 3 Stickstoffatome umfaßt und über das Stickstoffatom darin an die 4-Position des Pyrimidinrings der allgemeinen Formel [I] gebunden ist, oder einen anellierten biheterozyklischen Ring, welcher 1 bis 3 Stickstoffatome aufweist und welcher über das Stickstoffatom darin an die 4-Position des Pyrimidinrings der allgemeinen Formel [I] gebunden ist;
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und
worin in den genannten substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Arylalkylcarbonyl-, Arylalkenylcarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Alkyloxycarbonyl-, Arylcarbonyloxy-, Arylalkylcarbonyloxy-, Arylalkenylcarbonyloxy-, Alkylamino-, Arylamino-, Arylalkylamino- und Alkylcarbonylaminogruppen der Substituent eine Alkyl-, eine halogenierte Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylcarbonyloxy-, Hydroxyl-, Amino-, Nitro- oder Cyanogruppe oder ein Halogenatom, welche an den Ketten- oder Ringbestandteil in den substituierten Gruppen gebunden sind, oder eine Alkylengruppe repräsentiert, welche zusammengenommen mit einem Kohlenstoffatom in dem Kettenbestandteil einen Ring bilden.

DIE BESTE METHODE ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung wird im folgenden im einzelnen beschrieben.
Sofern nicht anders definiert, umfaßt eine Alkylgruppe oder ein Alkylbestandteil jeder Gruppe einen aliphatischen Kohlenwasserstoff mit gerader oder verzweigter Kette und 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen alizyklischen Kohlenwasserstoff oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit zyklischen und Ketten- Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise umfaßt die Alkylgruppe oder der Alkylbestandteil eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Alkylgruppe mit zyklischen Kohlenstoffatomen und eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 zyklischen und 1 bis 3 Ketten- Kohlenstoffatomen. Spezifische Beispiele solcher Gruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl und Cyclohexylmethyl.
Soweit nicht anders definiert, umfaßt die Alkenylgruppe oder der Alkenylbestandteil jeder Gruppe einen aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette mit einer Doppelbindung. Spezifische Beispiele für eine solche Gruppe sind 1-Propenyl, Allyl, 1-Methylallyl, 2-Methylallyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 2-Hexenyl, 3-Cyclopropylallyl, 3-Cyclopentenyl und 3-Cyclohexenyl.
Die Arylgruppe oder der Arylbestandteil jeder Gruppe umfaßt eine aromatische zyklische oder heterozyklische Kohlenwasserstoffgruppe mit einem Aufbau aus einem 5- oder 6gliedrigen monozyklischen oder anellierten Ring. Spezifische Beispiele für eine solche Gruppe sind Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Pyrrolyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl etc., und im einzelnen werden Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl bevorzugt.
Dementsprechend bedeutet die erfindungsgemäße Arylalkylgruppe eine an den Arylbestandteil gebundene Alkylgruppe, vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe mit einer geraden oder verzweigten Kette, welche an den Arylbestandteil gebunden ist. Spezifische Beispiele solcher Gruppen umfassen Benzyl, 1-Phenylethyl, 1-Methyl-1-phenylethyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, 1-Naphtylmethyl, 1-(1-Naphthyl)-ethyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-yl, 2-Pyrrolylmethyl, 2-Furfuryl und 2-Thienylmethyl.
Die Arylalkenylgruppe umfaßt eine an den Arylbestandteil gebundene Alkenylgruppe und vorzugsweise eine an den aromatischen Kohlenwasserstoff gebundene C&sub3;-C&sub6;-Alkenylgruppe. Von diesen wird die Cinnamylgruppe etc. besonders bevorzugt.
Die Alkylcarbonylgruppe umfaßt eine an den Alkylbestandteil gebundene Carbonylgruppe, vorzugsweise eine C&sub2;-C&sub7;-Alkylcarbonylgruppe. Spezifische Beispiele solcher Gruppen umfassen Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, 2-Methylpropanoyl, Pentanoyl, 2-Methylbutanoyl, 3-Methylbutanoyl, Pivaloyl, Hexanoyl und Cyclopropylcarbonyl.
Die Arylcarbonylgruppe umfaßt eine an den Arylbestandteil gebundene Carbonylgruppe, wie etwa Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, 2-Pyrrolcarbonyl, 2-Furoyl und 2-Thiophencarbonyl.
Die Arylalkylcarbonylgruppe umfaßt eine an den Arylalkylbestandteil gebundene Carbonylgruppe, beispielsweise Phenylacetyl, 3-Phenylpropanoyl, 4-Phenylbutanoyl, Diphenylacetyl, Naphthylacetyl, 2-Pyrrolylacetyl, 2-Furylacetyl und 2-Thienylacetyl.
Die Arylalkenylcarbonylgruppe umfaßt eine an den Arylalkenylbestandteil gebundene Carbonylgruppe, und Cinnamoyl etc. wird besonders bevorzugt.
Die Alkylcarbonyloxy- und die Arylcarbonyloxygruppe umfassen jeweils ein an den Alkylcarbonyl- bzw. Arylcarbonylbestandteil gebundenes Sauerstoffatom, beispielsweise Acetoxy, Propanoyloxy, Butanoyloxy, 2-Methylpropanoyloxy, Pentanoyloxy, Pivaloyloxy, Hexanoyloxy und dergleichen, und Benzoyloxy, Toluoyloxy, Naphthoyloxy, 2-Pyrrolcarbonyloxy, 2-Furoyloxy und 2-Thiophencarbonyloxy.
Ferner ist bei der Arylalkylcarbonyloxy- bzw. Arylalkenylcarbonyloxygruppe jedes Sauerstoffatom an den Arylalkylcarbonyl- bzw. Arylalkenylcarbonylbestandteil gebunden, beispielsweise Phenylacetoxy, 3-Phenylpropanoyloxy, 4-Phenylbutanoyloxy, Cinnamoyloxy, 2-Pyrrolylacetoxy, 2-Furylacetoxy und 2-Thienylacetoxy.
Die Alkyloxygruppe, welche aus dem Alkylbestandteil und einer Oxygruppe aufgebaut ist, umfaßt zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Isopropoxy und Cyclopropylmethyloxy.
Die Alkyloxycarbonylgruppe umfaßt eine Gruppe, bei welcher eine Carbonylgruppe über ein Sauerstoffatom an den Alkylbestandteil gebunden ist, und umfaßt beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl oder Butoxycarbonyl.
Die Alkylaminogruppe, Alkenylaminogruppe, Arylaminogruppe, Arylalkylaminogruppe und Alkylcarbonylaminogruppe sind Aminogruppen, bei welchen das Wasserstoffatom der Aminogruppen durch die genannte(n) Alkylgruppe(n), Alkenylgruppe(n), Arylgruppe(n), Arylalkylgruppe(n) bzw. Alkylcarbonylgruppe(n) substituiert ist, und umfassen zum Beispiel Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Allylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Anilino, Benzylamino, 1-Phenylethylamino, 2-Phenylethylamino, Diphenylmethylamino, Acetamid und Propanamid.
Bei den substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Arylalkylcarbonyl-, Arylalkenylcarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Alkyloxycarbonyl-, Arylcarbonyloxy-, Arylalkylcarbonyloxy-, Arylalkenylcarbonyloxy-, Alkylamino-, Alkenylamino-, Arylamino-, Arylalkylamino- und Alkylcarbonylaminogruppen repräsentiert der Substituent eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, eine halogenierte C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyloxy-, C&sub1;-C&sub5;-Alkylcarbonyloxy-, Hydroxyl-, Nitro-, Cyano- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom, z.B. ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, welche an den Ketten- oder Ringbestandteil gebunden sind, oder eine α- oder -Alkylengruppe, welche zusammengenommen mit einem Kohlenstoffatom in dem Kettenbestandteil einen Ring bildet, mit z.B.
als der substituierten Form.
Gemäß den oben beschriebenen Definionen repräsentiert R¹ in der allgemeinen Formel [I] ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Arylalkyl-, Arylalkenyl- oder Alkylcarbonylgruppe. Geeignete spezifische Beispiele für die Alkylgruppe umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Trifluoromethyl, Methoxymethyl, Methoxyethoxymethyl und 2-Aminoethyl. Geeignete Beispiele für die Alkenylgruppe umfassen Allyl, 2-Methylallyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 2-Fluoroallyl, 2-(Trifluoromethyl)-allyl und 3-Butenyl. Geeignete spezifische Beispiele für die Arylalkylgruppe umfassen Benzyl, 4-Fluorobenzyl, 4-Chlorobenzyl, 3-(Trifluoromethyl)-benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Phenylethyl, 2-[(2-Trifluoromethyl)phenyl]ethyl, Triphenylmethyl, (4-Methoxyphenyl)diphenylmethyl und 2-Thienylmethyl. Geeignete spezifische Beispiele für die Arylalkenylgruppen umfassen Cinnamyl. Geeignete spezifische Beispiel für die Alkylcarbonylgruppe umfassen Acetyl, Trifluoroacetyl, Propanoyl, 2-Methylpropanoyl und Butanoyl.
R² und R³ in der allgemeinen Formel [I] sind jeweils identisch mit Definitionen von R¹, und geeignete Beispiele hiervon sind ebenfalls identisch mit denjenigen von R¹. R² und R³ werden gegebenenfalls mit einem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen, um eine zyklische Aminogruppe zu bilden. Die zyklische Aminogruppe ist ein gesättigter 5- bis 7gliedriger Ring, welcher mit wenigstens einem Heteroatom, welches von dem oben beschriebenen Stickstoff verschieden ist, (zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel) in seinem Ring aufgebaut werden kann. Geeignete spezifische Beispiele für die zyklische Aminogruppe umfassen 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, 1-Piperazinyl, 4-[bis(4-Fluorophenyl)methyl]-1-piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino und 1-Perhydro[1,4]diazepinyl.
Die Gruppe mit der Formel -Y-Z in der allgemeinen Formel [I] besteht aus einer Kopplungsgruppe, repräsentiert durch die Formel:
wobei n eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist,
worin A ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist; -O- oder -S-, und einer Gruppe, welche im folgenden spezifisch beschrieben ist.
Von den Gruppen mit der Formel
wobei n wie oben definiert ist, werden Gruppen mit der Formel
besonders bevorzugt, und geeignete spezifische Beispiele der Gruppe Z umfassen ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe wie etwa Methyl, Propyl und Cyclohexyl, eine Arylgruppe wie etwa Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und 4-Fluorophenyl, eine Arylalkylgruppe wie etwa Benzyl, 4-Fluorobenzyl, 4-Methoxybenzyl und 4-Nitrobenzyl, eine Alkylcarbonyloxygruppe wie etwa Acetoxy, Propanoyloxy und 2-Methylpropanoyloxy, eine Alkyloxygruppe wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy, eine Alkyloxycarbonylgruppe wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und Isopropoxycarbonyl, eine Arylcarbonyloxygruppe wie etwa Benzoyloxy, Naphthoyloxy, 2-Furoyloxy und 2-Thiophencarbonyloxy, eine Arylalkyl- oder Arylalkenylcarbonyloxygruppe wie etwa Phenylacetoxy, 4-Nitrophenylacetoxy, 3-Phenylpropanoyloxy und Cinnamoyloxy, eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder Alkylcarbonylaminogruppe wie etwa Methylamino, Ethylamino, Butylamino, Allylamino, 2-Methylallylamino, Anilino, Benzylamino, bis(4-Fluorophenyl)methylamino und Acetamid, eine Carboxylgruppe und eine Hydroxylgruppe.
Im einzelnen umfassen bei den Gruppen der Formeln
geeignete Beispiele für Z eine nichtsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclohexyl, Trifluoromethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Hydroxyethyl und 2-Aminoethyl; eine nichtsubstituierte oder substituierte Alkenylgruppe, wie etwa Allyl, 2-Methylallyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 2-Fluoroallyl, 2-(Trifluoromethyl)allyl, 3-Butenyl und 3-Cyclohexenyl; eine nichtsubstituierte oder substituierte Arylgruppe, wie etwa Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Pyrrolyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 4-Fluorophenyl, 4-Chlorophenyl und 4-Trifluoromethylphenyl; eine nichtsubstituierte oder substituierte Arylalkyl- oder Arylalkenylgruppe, wie etwa Benzyl, 4-Fluorobenzyl, 4-Chlorobenzyl, 3-(Trifluoromethyl)benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Cyanobenzyl, Triphenylmethyl, (4-Methoxyphenyl)diphenylmethyl, bis(4-Fluorophenyl)methyl, Diphenylmethyl, 1-Phenylethyl, 1-Methyl-1-phenylethyl, 2-Phenylethyl, 2-[2-(Trifluoromethyl)-phenyl]ethyl, 2-(2-Nitrophenyl)ethyl, 2-(4-Chlorophenyl)ethyl, 2- (4-Methoxyphenyl)ethyl, 2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl, 2-(4-Fluorophenyl)ethyl, 2,2-(α,ω-Butandiyl)-2-phenylethyl:
2-(4-Fluorophenyl)-2,2-(α,ω-Butandiyl)ethyl, 2,2-Diphenylethyl, 3-Phenylpropyl, 1-(1-Naphthyl)ethyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-yl, 2-Pyrrolylmethyl, 2-Furfuryl, 2-Thienylmethyl und Cinnamyl; eine nichtsubstituierte oder substituierte Alkyl- Carbonylgruppe, wie etwa Acetyl, Trifluoroacetyl, Propanoyl, 2-Methylpropanoyl, Butanoyl und Pivaloyl; eine Arylalkylcarbonyl- oder Arylalkenylcarbonylgruppe wie etwa Phenylacetyl, 3-Phenylpropanoyl und Cinnamoyl; und eine Arylcarbonylgruppe wie etwa Benzoyl, Naphthoyl, 2-Furoyl und 2-Thiophencarbonyl, worin A ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl oder Propyl ist. Ferner umfassen geeignete spezifische Beispiele für Z wie in der Formel -O-Z und -S-Z beschrieben insbesondere eine nichtsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclohexyl, Trifluoromethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Hydroxyethyl und 2-Aminoethyl; eine nichtsubstituierte oder substituierte Alkenylgruppe, wie etwa Allyl, 2-Methylallyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 2-Fluoroallyl, 2-(Trifluoromethyl)allyl und 3-Butenyl; eine nichtsubstituierte oder substituierte Arylgruppe wie etwa Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Pyrrolyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 4-Fluorophenyl, 4-Chlorophenyl und 4-Trifluoromethylphenyl; und eine nichtsubstituierte oder substituierte Arylalkyl- oder Arylalkenylgruppe, wie etwa Benzyl, 4-Fluorobenzyl, 4-Chlorobenzyl, 3-(Trifluoromethyl)benzyl, 4-Methoxybenzyl, Triphenylmethyl, (4-Methoxyphenyl)diphenylmethyl, 1-Methyl-1-phenylethyl, bis(4-Fluorophenyl)methyl, Diphenylmethyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 2-[2-(Trifluoromethyl)phenyl]ethyl, 2-(4-Chlorophenyl)ethyl, 2-(4-Methoxyphenyl)methyl, 2-(4-Fluorophenyl)ethyl, 2,2-(α,ω)-Butandiyl)-2-phenylethyl, [2-(4-Fluorophenyl)- 2,2-(α,ω-Butandiyl)]ethyl, 2,2-Pyrrolylmethyl, 2-Furfuryl, 2-Thienylmethyl und Cinnamyl.
Wenn ferner Y und Z zusammen eine nichtsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Arylalkylgruppe oder ein heterozyklischer Ringrest sind, welche über ein Stickstoffatom an die 4-Position des Pyrimidinrings der allgemeinen Formel [I] gebunden sind, umfassen diese Gruppen (oder Reste) eine nichtsubstituierte oder substituierte Gruppe, beispielsweise Ethyl, Propyl, Butyl, Hexyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Phenylethyl, 2-[2-(Trifluoromethyl)phenyl]ethyl und 2-(4-Fluorophenyl)ethyl, und eine Gruppe von heterozyklischen Ringen mit den folgenden Formeln:
Geeignete spezifische Beispiele anellierter Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel [I] gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen, welche die in der folgenden Tabelle beschriebenen Substituenten enthalten. Anzumerken ist, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung alle optischen Isomere enthalten, wenn die Verbindung in ihrer Struktur asymmetrische Kohlenstoffatome enthält.
worin F&sub2;BH, MMTr, Ac und iPr
repräsentieren.
Die anellierten Pyrimidinderivate gemäß der vorliegenden Erfindung können Säureadditionssalze sein, und geeignete Beispiele für solche Salze bildende Säuren umfassen anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Stickstoffsäure, Borsäure und Kohlensäure; organische Carbonsäuren wie etwa Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure, sowie organische Sulfonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Kampfersulfonsäure.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können ein anelliertes Pyrimidinderivat und ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz hiervon durch Kondensation eines halogenierten anellierten Pyrimidinderivats, welches durch die allgemeine Formel [II] repräsentiert ist:
worin R¹, R², R³ und in dieselbe Bedeutung haben wie oben definiert und X ein Halogen ist,
mit einer Verbindung, welche durch die allgemeine Formel [III] repräsentiert ist:
Z - Y - H (III)
worin Y und Z dieselbe Bedeutung wie oben definiert haben,
und nach folgendem Zugeben einer anorganischen oder organischen Säure, falls erforderlich, erhalten werden.
Die Verbindung der Formel [II] kann eine neuartige oder eine bekannte Verbindung sein. Die Herstellung der letzteren ist auf dem Gebiet der Technik beschrieben [siehe R.G. Glushkov et al, Khim.-Farm. Zh., Band 1, 21 (1967)]. Die neuartige Verbindung kann auch gemäß dem im folgenden und in der oben genannten Literatur beschriebenen Referenzbeispiel hergestellt werden. Beispiele des Halogenatoms in dem halogenierten anellierten Pyrimidinderivat umfassen ein Chlor-, Brom- und Iodatom. Solche Atome sind sehr reaktionsfreudig, und daher kann ein erwünschtes anelliertes Pyrimidinderivat mit der Formel [I] durch Reagierenlassen solcher Atome mit einer durch die Formel [III] repräsentierten Verbindung hergestellt werden.
Die für diese Reaktion geeignete Verbindung der Formel [III] kann per se erhältlich sein oder durch ein bekanntes Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel [III] sind Amine, Alkohole oder Thiole, welche den für die Formel Z-Y-X definierten Gruppen entsprechen. Besonders bevorzugt wird die Verwendung der Verbindungen, welche den im voranstehenden aufgelisteten geeigneten Beispielen für die Formel Z-Y- entsprechen.
Die obengenannte Reaktion kann beispielsweise so durchgeführt werden, daß ein Äquivalent eines durch die Formel [II] repräsentierten halogenierten anellierten Pyrimidinderivats mit 1 bis 30 Äquivalenten eines durch die Formel [III] repräsentierten Amins, Alkohols oder Thiols in der Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösemittels unter Atmosphärendruck oder in einem Autoklaven reagierengelassen wird. Falls notwendig, kann eine Base zugegeben werden, und Beispiele für die Base umfassen anorganische Basen wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, sowie organische Basen wie etwa Triethylamin, Diethylanilin, Dimethylanilin und Pyridin.
Ferner kann die Gegenwart eines Zusatzstoffs zulässig sein, und die Zusatzstoffe umfassen Iodide wie etwa Kaliumiodid, Natriumiodid, Lithiumiodid und Tetrabutylammoniumiodid, oder Fluoride wie etwa Kaliumfluorid, Natriumfluorid, Cäsiumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid.
Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -20 bis 300ºC, vorzugsweise im Bereich von Raumtemperatur bis 200ºC, und die Reaktion ist in 72 Stunden beendet.
Bevorzugte Lösemittel für die Reaktion umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichloromethan, Chloroform, Trichloromethan und Tetrachlorkohlenstoff, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butanol und tert-Butanol, Ether wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, und aprotische polare Lösemittel wie etwa Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Sulfolan etc.
Nach Beenden der Reaktion kann die Reaktionsmischung normalen Trenn- und Reinigungsverfahren unterworfen werden, das heißt, Konzentration, Lösemittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie etc., um ein erwünschtes, durch die Formel [I] repräsentiertes anelliertes Pyrimidinderivat zu isolieren. Die Verbindung [I] kann gemäß einem herkömmlichen Verfahren zu einem pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Außerdem sind fast alle Verbindungen der Formel [II] neuartig. Neu entwickelte Synthesewege zu [I] über [II] sind in dem folgenden Schema gezeigt: Guanidin Halogenierung
worin R¹, R² und R³ und X, Y und Z dieselben Definitionen haben wie diejenigen der Formeln [II] und [III], und TBDMSOTf tert- Butyldimethylsilyltrifluoromethansulfonat repräsentiert.
Die Reaktionsschritte bis zu der Verbindung der Formel [II] werden wie folgt zusammengefaßt:
Das alizyklische 3-Ethoxycarbonylamid (1) wird mit Methyltrifluoromethansulfonat behandelt, um einen Iminoether zu ergeben, welcher mit Guanidin unter stark alkalischen Bedingungen zu einem Ring zusammengeschlossen wird, wodurch die Verbindung der Formel (2) erhalten wird.
Die resultierende Verbindung (2) kann durch ein allgemeines Verfahren halogeniert werden (z.B. unter Verwendung von Phosphoroxychlorid), um eine Verbindung der Formel (3) zu ergeben.
Die Verbindungen der Formel [I], bei welchen eine Y-Z-Gruppe über ein Kohlenstoffatom hiervon an den Pyrimidinring gebunden ist, sind neuartig, und daher ist bislang kein Verfahren zur Herstellung derselben bekannt gewesen.
Neu entwickelte Synthesewege sind im folgenden Schema gezeigt: Katalysator
worin R¹, R² und R³ und X dieselben Definitionen haben wie diejenigen der Formel [II], und TBDMSOTf und Et tert-Butyldimethylsilyltrifluoromethansulfonat bzw. eine Ethylgruppe repräsentieren.
Die Substitutionsreaktion einer Verbindung (3) und einer Alkynylmetallverbindung, vorzugsweise Diethylalkynylaluminium, kann in der Gegenwart von tetrakis(Triphenylphosphin)palladium durchgeführt werden, um eine Verbindung (5) zu ergeben. Das Hydrieren von (5) ergibt die Verbindungen (6) und (7).
Alternativ können die Verbindungen der Formel [I] durch Verwenden einer tert-Butyldimethylsilylgruppe als Schutzgruppe und Wiederholen des Obengenannten zum selektiven Einführen der Substituenten R¹, R² und R³ erhalten werden.
Die vorliegenden Verbindungen weisen eine ausgezeichnete pharmakologische Wirkung gegen in Verbindung mit verschiedenen Atemwegserkrankungen auftretende Hypoxämie auf.
Allgemein ist bekannt, daß bei Erkrankungen der Lunge, z.B. Lungenemphysem, Bronchitis, Bronchialasthma, interstitieller Pneumonie und Lungentuberkulose der Sauerstoffpartialdruck (PaO&sub2;) des arteriellen Bluts gesenkt wird, wenn die Erkrankung stärker oder chronisch wird. In diesem Fall treten Symptome wie ein Gefühl der Ermüdung, der Kurzatmigkeit und des Erstickens und in ernsten Fällen Dyspnoe, Zyanose und Bewußtseinsstörungen auf.
Daher war auf dem Gebiet der Technik eine pharmazeutische Zubereitung mit der Fähigkeit des Erhöhens und Verbesserns des aufgrund solcher Atemwegserkrankungen gesenkten PaO&sub2; erwünscht. Ferner zeigt sich oft, daß bei solchen Erkrankungen der Kohlendioxidpartialdruck (PaCO&sub2;) des arteriellen Bluts im Gegensatz zum Absinken von PaO&sub2; ansteigt, und in diesem Fall besteht ein Bedarf an einer pharmazeutischen Zubereitung, welche nicht nur den PaO&sub2;-Wert erhöhen, sondern auch den PaCO&sub2;-Wert verringern kann.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine solche Wirkung, daß sie die Atmungsfunktion der Lunge verbessern, daß eine hauptsächlich nur PaO&sub2; erhöht und daß eine andere gleichzeitig PaO&sub2; erhöht und PaCO&sub2; senkt, und daher sind die vorliegenden Verbindungen für die Behandlung von verschiedenen Atemwegserkrankungen von Nutzen.
Die pharmakologische Wirkung der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann an einem Modell akuter Hypoxämie unter Verwendung eines Versuchstieres gezeigt werden. Beispielsweise kann ein Modell akuter Hypoxämie (mit einem niedrigeren PaO&sub2;- Wert) dadurch hergestellt werden, daß einem kleinen Tier, z.B. einer Ratte, ein feines Pulver, beispielsweise Kohlenstoffpulver, Silicagel, Glaskügelchen oder Zahnabdruckmaterial intratracheal verabreicht wird, um die Atmungsfunktion zu verringern [siehe z.B. Munakata et al, Preprints of the 35th Symposium of Japanese Society of Anesthesiology, 179 (1988)]. Außerdem kann ein Modell akuter Hypoxämie (mit einem niedrigeren PaO&sub2;-Wert) durch intratracheales Verabreichen einer die Entzündung der Schleimhäute fördernden Säure, z.B. Essigsäure und Crotonsäure, hergestellt werden.
So wurden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung dem obengenannten Versuchstier oral oder parenteral verabreicht und das arterielle Blut nach einer vorgegebenen Zeitspanne gesammelt und einer Messung des PaO&sub2;- (oder PaCO&sub2;-) Werts mittels eines Blutgasanalysegeräts unterworfen. Als Ergebnis wurde eine wesentliche Erhöhung von PaO&sub2; (bzw. eine Verringerung von PaCO&sub2;) im Vergleich zu den Werten vor der Verabreichung festgestellt.
Das anellierte Pyrimidinderivat und sein Säureadditionssalz gemäß der vorliegenden Erfindung können oral oder parenteral, beispielsweise intravenös, subkutan, intramuskulär, perkutan, intrarektal oder auf andere Weise verabreicht werden.
Beispiele der Verabreichungsform für die orale Verabreichung umfassen Tabletten, Pillen, Granulat, Pulver, Suspensionen und Kapseln.
Die Tabletten können durch ein herkömmliches Verfahren beispielsweise unter Verwendung von Arzneimittelträgern wie Lactose, Stärke und kristalliner Cellulose, Bindemitteln wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und Polyvinylpyrrolidon sowie Desintegratoren wie Natriumalginat, Natriumhydrogencarbonat und Natriumlaurylsulfat zubereitet werden.
Gleichermaßen können die Pillen, Pulver und Granulate durch ein herkömmliches Verfahren unter Verwendung der oben beschriebenen Arzneimittelträger etc. zubereitet werden. Die Lösungen und Suspensionen können durch ein herkömmliches Verfahren unter Verwendung von beispielsweise Glycerinestern wie Tricaprylin und Triacetin und Alkoholen wie Ethanol zubereitet werden. Die Kapseln können durch Einfüllen eines Granulats, eines Pulvers oder einer Lösung in eine beispielsweise aus Gelatine hergestellte Kapsel zubereitet werden.
Beispiele der Verabreichungsform für eine subkutane, intramuskuläre und intravenöse Verabreichung umfassen Injektionen in der Form einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösung. Bei der wäßrigen Lösung wird beispielsweise eine physiologische Kochsalzlösung verwendet. Bei der nichtwäßrigen Lösung wird zum Beispiel Propylenglycol, Polyethylenglycol, Olivenöl oder Ethyloleat verwendet. Falls erforderlich, können Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel etc. dazugegeben werden. Die Injektionen können duch eine geeignete Behandlung sterilisiert werden, beispielsweise Filtrieren durch ein Bakterienfilter oder Zugeben eines Bakterizids.
Beispiele der Verabreichungsform für eine perkutane Verabreichung umfassen Salben und Cremes. Die Salben und Cremes können durch ein herkömmliches Verfahren unter Verwendung von Fettölen, beispielsweise Rizinusöl und Olivenöl, Petrolate etc. bei Salben, und von Emulgatoren, beispielsweise Diethylenglycol und Sorbit-Fettsäuremonoester, bei Cremes zubereitet werden.
Herkömmliche Suppositorien, beispielsweise weiche Gelatinekapsein, können für die rektale Verabreichung verwendet werden.
Zwar variiert die Dosis des bizyklischen Pyrimidinderivats der vorliegenden Erfindung je nach Art der Erkrankung, des Verabreichungswegs, des Alters und Geschlechts des Patienten, sowie der Heftigkeit der Erkrankung etc., doch üblicherweise beträgt sie 1 bis 500 mg/Tag bei Erwachsenen.
Alle durch die vorliegende Erfindung geschaffenen Verbindungen (Testsubstanzen) haben einen LD&sub5;&sub0;-Wert von mehr als 2 g/kg (Ratte, P.O.).

BEISPIELE

Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele in näheren Einzelheiten beschrieben.

Bezugsbeispiel: Synthese von 8-Allyl-2-allylamino-4-chloro- 5,6,7,8-tetrahydrodyrido-[2,3-d]-pyrimidin

Verfahren A:

Eine Lösung von 14 g (75,8 mmol) 2-Amino-4-chloro-5,6,7,8- tetrahydropyrido-[2,3-d]-pyrimidin und 12 ml (87 mmol) Triethylamin in 240 ml Dichloromethan wurde auf 0ºC gekühlt und 25,3 g (79 mmol) p-Anisylchlorodiphenylmethan wurden dazugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und zweimal mit 200 ml Dichloromethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel verdampft, um es von dem Filtrat zu entfernen. Einer Lösung von 36,2 g des resultierenden Rohprodukts in 150 ml DMF wurden 15,3 ml (167 mmol) Allyliodid zugegeben, die Mischung wurde auf 0ºC gekühlt und mit 10 g (250 mmol) Natriumhydrid (ölig, 60 %) behandelt. Sie wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde alllmählich tropfenweise in Eiswasser gegossen, mit 80 ml 5 N-Salzsäure angesäuert, bei 70ºC erwärmt und 2 Stunden lang gerührt. Das Nebenprodukt und zersetztes Material wurden zweimal mit 200 ml einer Ether/Hexan-Lösung (1/1) von der Reaktionsmischung extrahiert. Die Wasserschicht wurde mit 5 N-Natriumhydroxid neutralisiert und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösemittel verdampft, um es von dem Filtrat zu entfernen. Umkristallisation aus Hexan-isopropylether lieferte eine Ausbeute von 6,71 g (33%) des erwünschten 8-Allyl-2-Allylamino-4-chloro-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2,3-d]-pyrimidins.

Verfahren B:

Einer Lösung von 69 g (370 mmol) 2-Amino-4-chloro-5,6,7,8- tetrahydropyrido-[2,3-d]-pyrimidin in wasserfreiem Dichloromethan (450 ml) wurden 70 ml (500 mmol) Triethylamin zugegeben, und die Lösung wurde dann auf -37ºC gekühlt. Dann wurden der Reaktionsmischung über einen Zeitraum von 30 Minuten unter einer Schutzgasatmosphäre tropfenweise 102 ml (450 mmol) tert- Butyldimethylsilyl-trifluoromethansulfonat zugegeben und die Mischung bei dieser Temperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Die Suspension veränderte sich zu einer rotgefärbten Lösung. Die Reaktionslösung wurde in 300 ml Wasser gegossen. Nach der üblichen Aufarbeitung wurde das Produkt mit 300 ml Dichloromethan extrahiert. Die kombinierte Dichloromethanschicht wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und dann das Lösemittel aus dem Filtrat verdampft. Dem erhaltenen öligen Rückstand wurden 300 ml Hexan zugegeben und die Mischung dann unter Rühren auf 80ºC erwärmt. Ein unlöslicher öliger Rückstand wurde dann durch Dekantieren entfernt. Die Zielverbindung wurde mit 200 ml Hexan von dem öligen Rückstand extrahiert. Die kombinierte Hexanschicht wurde verdampft, um 112 g (370 mmol) 2-tert-Butyldimethylsilylamino-4-chloro-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2,3-d]-pyrimidin in der Form weißer Kristalle zu ergeben. (Ausbeute 99%).
Physikalische Eigenschaften:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) :
0,23 (6H, s), 0,93 (9H, s),
1,89 (2H, tt, J = 6 und 6 Hz)
2,61 (2H, t, J = 6 Hz),
3,33 (2H, dt, J = 2,5 und 6 Hz),
4,3 (1H, br), 5,0 (1H, br).
125 g (420 mmol) des solchermaßen erhaltenen 2-tert-Butyldimethylamino-4-chloro-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2,3-d]- pyrimidins und 87 ml (1,00 mol) Allylbromid wurden in 630 ml wasserfreiem DMF gelöst und die Lösung auf 0ºC gekühlt. Dann wurde der Lösung unter einer Schutzgasatmosphäre langsam eine Suspension von 60% Natriumhydrid 42 g (1,00 mol) in DMF (150 ml) zugegeben und die Mischung nachfolgend eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beenden der Reaktion wurde sie mit 1 Liter gekühltem Wasser behandelt und mit Hexan (500 ml x 2) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um einen öligen Rückstand zu ergeben. Dann wurden dem Rückstand 150 ml 12 N-Salzsäure und 200 ml Wasser zugegeben und nachfolgend 15 Minuten lang gerührt. Die Verunreinigungen wurden mit Hexan (250 ml x 2) extrahiert. Der Wasserschicht wurde Ammoniakwasser zugegeben, bis die Bildung der Ausfällung beendet war. Die resultierenden Ausfällungen wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und 95 g des solchermaßen erhaltenen Rohprodukts wurden aus 400 ml Ethanol umkristalliert, um 83 g (315 mmol) der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten.
(Ausbeute 75%).
Physikalische Eigenschaften:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) :
1,87 (2H, tt, J = 5,5 und 6 Hz),
2,63 (2H, t, J = 6 Hz),
3,28 (2H, t, J = 5,5 Hz),
3,96 (2H, t, J = 5,5 Hz),
4,8 (1H, br), 5,0 - 5,2 (4H, m),
5,5 - 6,1 (2H, m)
UV (EtOH) λmax, nm
300, 223
Schmelzpunkt 107,5 - 108,0ºC

Beispiel 1: Synthese von 8-Allyl-2-allylamino-4-(4-methyl-1- piperazinyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2,3-d]-pyrimidin

Eine Mischung von 43 g (160 mmol) des in Bezugsbeispiel A oder B hergestellten 8-Allyl-2-allylamino-4-chloro-5,6,7,8-tetrahydropyrido-(2,3-d]-pyrimidins, 22 g (170 mmol) Lithiumiodid und 300 ml N-Methylpiperazin in einem Autoklaven wurde bei 160ºC 15 Stunden lang gerührt. Nach Beenden der Reaktion wurde die Reaktionslösung mit 1 Liter Wasser gewaschen und mit Ethylacetat (500 ml x 4) extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen (500 ml x 3), über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann konzentriert, um 50 g eines öligen Rückstands zu ergeben. Der erhaltene ölige Rückstand wurde aus 500 ml Hexan umkristallisiert, wodurch 40 g 8- Allyl-2-allylamino-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2,3-d]-pyrimidin erhalten wurden. (Prismen; Schmelzpunkt 81ºC). Der Mischung wurden 170 ml Acetonitril zugegeben, bei 70ºC gelöst, dann auf -15ºC gekühlt und nachfolgend umkristallisiert, um 37,8 g (Ausbeute 69%) einer freien Base zu ergeben (Nadeln, Schmelzpunkt 80,5 bis 81,5ºC). Dann wurden 70,0 g der durch dasselbe Verfahren erhaltenen freien Base in einem Mörser zerkleinert und in 600 ml Diethylether gelöst. Der Lösung wurde gesättigte Wasserstoffchloridlösung unter Rühren zugegeben, bis die Ausfällung beendet war. Die Ausfällungen wurden filtriert und gründlich mit Diethylether gewaschen, um 84,6 g des Wasserstoffchlorids in der Form weißer Kristalle zu ergeben. Diese Rohkristalle wurden aus 550 ml Isopropanol umkristallisiert, um 74 g 8-Allyl-2-allylamino-4- (4-methyl-1-piperazinyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2,3-d]-pyrimidinwasserstoffchlorid erhalten wurden.
(Wasserstoffchloridausbeute 87%).
Physikalische Eigenschaften der freien Base:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) :
1,7 - 1,9 (2H, m, 2,37) (3H, s),
2,47 (2H, t, J = 6 Hz),
2,58 (4H, t, J = 4,5 Hz),
3,29 (2H, t, J = 5,5 Hz),
3,36 (4H, t, J = 4,5 Hz),
3,96 (2H, t, J = 5 Hz),
4,20 (2H, d, J = 6 Hz), 4,5 (1H, br),
5,0 - 5,3 (4H, m), 5,6 - 6,1 (2H, m)
Physikalische Eigenschaften von Hydrochlorid
UV (EtOH) λmax, nm
224, 302
Elementaranalyse:
für C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub1;N&sub6;Cl&sub2;
berechnet:
C. 53,86 : H. 7,54 : N. 20,93 : Cl. 17,66
gefunden:
C. 53,79 : H. 7,46 : N. 20,81 : Cl. 17,56

Beispiel 2 Synthese von 2-N,N-Diallylamino-4-(2-phenylethyl)- 5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2,3-d]-pyrimidin

Unter einer Argonatmosphäre wurde einer Lösung (380 µl, 3,5 mmol) von Phenylacetylen in wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) eine 1,58 M-Lösung (2,0 ml, 3,3 mmol) von Butyllithium in Hexan bei 0ºC zugegeben und bei derselben Temperatur 15 Minuten lang gerührt, und ferner wurde der Reaktionsmischung eine 1 M- Lösung (3,3 ml, 3,3 mmol) von Diethylaluminium in Hexan zugegeben und bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Dann wurden der Reaktionslösung tetrakis(Triphenylphosphin)-palladium (120 mg, 0,1 mmol) und 2-Amino-4-chloro-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2,3-d]-pyrimidin (185 mg, 1 mmol) zugegeben und bei Rückflußtemperatur 7 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Dann wurde die organische Schicht getrocknet und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Aluminiumoxidsäulenchromatographie gereinigt (mobile Phase: Ethylacetat/Hexan = 2/1), um 63 mg (0,25 mmol, 25%) 2-Amino-4-phenylethynyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2,3-d]-pyrimidin zu erhalten.
Physikalische Eigenschaften:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) :
1,95 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6 Hz), 3,3 - 3,5 (2H, m), 4,7 (2H, br), 5,5 (1H, br), 7,2 - 7,6 (5H, m)
IR (KBr) 1570, 1600, 2200, 3100, 3250 cm&supmin;¹
Einer Lösung des erhaltenen 2-Amino-4-phenylethynyl-5,6,7,8- tetrahydropyrido-[2,3-d]-pyrimidins in 15 ml Ethanol-Essigsäure (8:1) wurden 300 mg Platinoxid zugegeben. Die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Nach Beenden der Reaktion wurde die Lösung filtriert, das Filtrat neutralisiert und mit Dichloromethan extrahiert, und die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde mittels ODS- Verteilungschromatographie gereinigt (mobile Phase: Methanol), wodurch 1,2 g einer 2-Amino-4-(2-Phenylethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2,3-d]-pyrimidin als Hauptbestandteil enthaltenden Mischung erhalten wurden.
Physikalische Eigenschaften:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) :
1,8 - 2,0 (2H, m,), 2,3 - 2,9 (4H, m),
2,6 (2H, t, J = 6 Hz),
3,2 - 3,4 (2H, m), 4,7 (2H, br),
5,3 (1H, br), 7,2 - 7,3 (5H, m)
Eine Lösung des resultierenden 2-Amino-4-(2-phenylethyl)- 5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2,3-d]-pyrimidins (120 mg, 0,54 mmol) und Allyliodid (440 µl, 4,8 mmol) in 1,5 ml wasserfreiem DMF wurde auf 0 gekühlt, Natriumhydid (60%), 210 mg) wurde unter einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre zugegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Nach Beenden der Reaktion wurde die Lösung mit Wasser gewaschen, extrahiert, getrocknet und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (mobile Phase: Ethylacetat/Hexan = 1/1 bis 2/1), wodurch 40 mg (0,11 mmol) 2-N,N-Diallylamino-4-(2-Phenylethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido- [2,3-d]-pyrimidin erhalten wurden.
Physikalische Eigenschaften:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) :
1,7 - 1,9 (2H, m,),
2,44 (2H, t, J = 6 Hz)
2,6 - 2,8 (2H, m,) 2,9 - 3,1 (2H, m),
3,21 (2H, t, J = 5,5 Hz),
4,09 (6H, d, J = 5,5 Hz),
5,0 - 5,2 (6H, m,) 5,6 - 6,1 (3H, m),
7,21 (5H, s
Bei den folgenden Beispielen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die in den Beispiel 1 oder 2 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jeweils entsprechende Ausgangsinaterialien und Reaktanten sowie die in den folgenden Tabellen aufgeführten Reaktionslösemittel, koexistierenden Basen und Zusatzstoffe verwendet wurden, und jede Reaktion wurde unter den in den folgenden Tabellen angegebenen Bedingungen, d.h. Reaktionstemperatur, Reaktionszeit und Reaktionsgefäß, durchgeführt. (A*: Autoklav B: Atmosphärendruck) (A*: Autoklav B: Atmosphärendruck) (A*: Autoklav B: Atmosphärendruck) (A*: Autoklav B: Atmosphärendruck) (A*: Autoklav B: Atmosphärendruck) (A*: Autoklav B: Atmosphärendruck) (A*: Autoklav B: Atmosphärendruck) (A*: Autoklav B: Atmosphärendruck) (A*: Autoklav B: Atmosphärendruck) (A*: Autoklav B: Atmosphärendruck) (A*: Autoklav B: Atmosphärendruck) (A*: Autoklav B: Atmosphärendruck) (A*: Autoklav B: Atmosphärendruck) (A*: Autoklav B: Atmosphärendruck) (A*: Autoklav B: Atmosphärendruck) (A*: Autoklav B: Atmosphärendruck) (A*: Autoklav B: Atmosphärendruck) (A*: Autoklav B: Atmosphärendruck) (A*: Autoklav B: Atmosphärendruck)

Beispiel 75: Wirkung auf den Partialdruckwert von Gasen in arteriellem Blut (intravenöses Inlektionssystem)

< Verfahren A>

Männliche Ratten vom Wistar-Stamm (Körpergewicht ungefähr 300 g) wurden intraperitoneal mit Urethan betäubt und eine Kanüle in den Atemwegstrakt sowie in die Oberschenkelarterie eingeführt. Eine Suspension (30 - 100 µm, 10 mg/ml) von Kohlepulver in einem Maisöl wurde intratracheal injiziert, um einen Zustand der Hypoxämie herbeizuführen (PaO&sub2;: 50 - 60 mmHg). Diesen als Hypoxämie-Modell dienenden Tieren wurde eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kontinuierlich eingespritzt (0,1 mg/kg/pro Minute, 10 Minuten), und dann wurde sofort ein Partialdruckwert von Gasen (PaO&sub2;, PaCO&sub2;) im arteriellen Blut bestimmt.

< Verfahren B>

Männliche Ratten vom Wistar-Stamm (Körpergewicht ungefähr 300 g) wurden mit einem Halothan-Inhalationsmittel betäubt und ihnen dann 2,0prozentige Essigsäure bei 0,6 ml/kg intratracheal injiziert, um eine Atmungsinsuffizienz zu induzieren. Die Tiere wurden intraperitoneal mit Urethan-α-Chloralose betäubt und eine Kanüle in die Oberschenkelarterie eingeführt. Nachdem ein hypoxämischer Zustand (PaO&sub2;: 60 - 70 mmHg) beobachtet wurde, wurde eine erfindungsgemäße Verbindung (Testsubstanz) kontinuierlich intravenös in die als Modell für Hypoxämie dienenden Tiere injiziert (0,1 mg/kg/min, 10 Minuten), und dann wurde sofort ein Partialdruckwert von Gasen (PaO&sub2;, PaCO&sub2;) im arteriellen Blut bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Aktivität zum Erhöhen von PaO&sub2; und Verringern von PaCO&sub2; durch intravenöse Injektion
Einheit: mmHg

(Grad der Aktivität)

ΔPaO&sub2; = (PaO&sub2; nach der Verabreichung - PaO&sub2; vor der Verabreichung) der Testverbindung
ΔPaCO&sub2; = (PaCO&sub2; nach der Verabreichung - PaCO&sub2; vor der Verabreichung) der Testverbindung

Beispiel 76: Wirkung auf den Partialdruckwert von Gasen in arteriellem Blut (orales Verabreichungssystem)

Männliche Ratten vom Wistar-Stamm (Körpergewicht ungefähr 250 g), welche über Nacht hungern gelassen worden waren, wurden mit einem Halothan-Inhalationsmittel betäubt und dann wurde eine Kanüle in die Oberschenkelarterie eingeführt. Nachdem die Tiere sich von der Betäubung erholt hatten, wurden sie wiederum mit Halothan-Inhalationsmittel betäubt, und dann wurde 2,0prozentige Essigsäure in einem Verhältnis von 0,8 ml/kg intratracheal injiziert, um einen Zustand der Hypoxämie herbeizuführen. Nachdem der hypoxämische Zustand über einen Zeitraum von ungefähr 60 Minuten beobachtet worden war, wurde eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung (Testsubstanz) den Tieren oral verabreicht. 60 Minuten nach der Verabreichung wurde der Partialdruckwert von Gasen (PaO&sub2;, PaCO&sub2;) im arteriellen Blut bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Aktivität zum Erhöhen von PaO&sub2; und Verringern von PaCO&sub2; durch orale Verabreichung
Einheit: mmHg

(Grad der Aktivität)

ΔPaO&sub2; = (PaO&sub2; nach der Verabreichung - PaO&sub2; vor der Verabreichung) der Testverbindung
ΔPaCO&sub2; = (PaCO&sub2; nach der Verabreichung - PaCO&sub2; vor der Verabreichung) der Testverbindung
ΔPAO&sub2; = +: +3 - +6 mmHg
++: +6 - +9 mmHg
ΔPaCO&sub2; = ±: 0 - -3 mmHg
+: -3 - -6 mmHg
++: -6 - -9 mmHg

Beispiel 77: Herstellung von Tabletten

Eine 30 mg der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung enthaltende Tablette wurde wie folgt hergestellt:
In Bsp. 1 hergestellte Verbindung 30 mg
Lactose 87 mg
Stärke 30 mg
Magnesiumstearat 3 mg

Beispiel 78: Herstellung von Injektionen

Eine Lösung für die Injektion, welche 0,3 mg, bezogen aufl ml der Lösung, der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung enthielt, wurde gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt.
In Bsp. 1 hergestellte Verbindung 30 mg
Natriumchlorid 900 mg
Destilliertes Wasser für Injektionen 100 ml

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutische Präparate hiervon sind besonders geeignet für die Behandlung von in Verbindung mit Atemwegserkrankungen auftretender Hypoxämie, und ferner wird ein effektives Verfahren zur Herstellung derselben zur Verfügung gestellt.

Claims

1. Anelliertes Pyrimidin-Derivat, welches durch die Formel [I] repräsentiert wird:

worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Arylalkyl-, Arylalkenyl- oder Alkylcarbonyl-Gruppe repräsentiert;

worin R² und R³ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub6;)-Alkenyl-, Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, Aryl-(C&sub3;-C&sub6;)- alkenyl- oder (C&sub2;-C&sub7;)-Alkylcarbonyl-Gruppe repräsentieren; oder worin R² und R³ gegebenenfalls zusammengenommen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine 5- bis 7gliedrige zyklische Aminogruppe bilden, welche mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff aufgebaut sein kann, unter der Voraussetzung, daß sowohl R² als auch R³ eine andere Gruppe als ein Wasserstoffatom repräsentieren;

worin Y eine Kopplungsgruppe der Formel

wobei n eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist,

-N(A)-, -O- oder -S- repräsentiert, worin A ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylgruppe ist; und

worin Z an ein Kohlenstoffatom der Kopplungsgruppe gebunden ist und ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-, Amino- oder Hydroxylgruppe repräsentiert oder eine unsubstituierte oder substituierte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, Aryl-, Aryl-(C&sub4;-C&sub6;)- alkyl-, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyloxy-, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylcarbonyloxy-, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyloxycarbonyl-, Arylcarbonyloxy-aryl-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- alkylcarbonyloxy-, Aryl-(C&sub3;-C&sub6;)-Alkenylcarbonyloxy-, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylamino-, (C&sub3;-C&sub6;)-Alkenylamino-, Arylamino-, Aryl-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylamino- oder (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylcarbonylaminogruppe repräsentiert; oder an ein anderes Atom als das Kohlenstoffatom der Kopplungsgruppe gebunden ist und ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub6;)-Alkenyl-, Aryl-, Aryl-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- alkyl-, Aryl-(C&sub3;-C&sub6;)-alkenyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylcarbonyl-, Aryl-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-alkylcarbonyl-aryl-(C&sub3;-C&sub6;)-alkenylcarbonyl- oder eine Arylcarbonylgruppe repräsentiert; oder worin Y und Z zusammen eine unsubstituierte oder substituierte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub6;)-Alkenyl- oder Aryl-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-alkyl-Gruppe repräsentieren; oder einen 5- bis 7gliedrigen monoheterozyklischen Ring mit einem Stickstoffatom und ferner einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom, welches von dem Stickstoffatom verschieden ist, welcher über das Stickstoffatom darin an die 4-Position des Pyrimidinrings der allgemeinen Formel [I] gebunden ist, einen 5- bis 7gliedrigen ungesättigten mono-heterozyklischen Ring, welcher 1 bis 3 Stickstoffatome umfaßt und über das Stickstoffatom darin an die 4-Position des Pyrimidinrings der allgemeinen Formel [I] gebunden ist, oder einen anellierten biheterozyklischen Ring, welcher 1 bis 3 Stickstoffatome aufweist und welcher über das Stickstoffatom darin an die 4-Position des Pyrimidinrings der allgemeinen Formel [I] gebunden ist;

worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und

worin in den genannten substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Arylalkylcarbonyl-, Arylalkenylcarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Alkyloxycarbonyl-, Arylcarbonyloxy-, Arylalkylcarbonyloxy-, Arylalkenylcarbonyloxy-, Alkylamino-, Arylamino-, Arylalkylamino- und Alkylcarbonylaminogruppen der Substituent eine (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-, eine halogenierte (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyloxy-, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylcarbonyloxy-, Hydroxyl-, Amino-, Nitro- oder Cyanogruppe oder ein Halogenatom, welcher an dem Ketten- oder Ringbestandteil in den substituierten Gruppen gebunden ist, oder α- oder - Alkylengruppen repräsentiert, welche zusammengenommen mit einem Kohlenstoffatom in dem Kettenbestandteil einen Ring bilden, worin "Aryl" eine 5- oder 6gliedrige monozyklische Arylgruppe, welche gegebenenfalls ein Heteroatom als ein Ringglied enthält, ausgewählt aus der aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen bestehenden Gruppe, oder eine Naphthylgruppe repräsentiert; und ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz hiervon.

2. Derivat und pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz hiervon gemäß Anspruch 1, worin m die ganze Zahl 2 bedeutet.

3. Derivat und pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz hiervon gemäß Anspruch 1, worin R¹ aus einer Gruppe ausgewählt ist, welche aus unsubstituierten oder substituierten Alkyl-, Alkenyl- und Arylalkylgruppen besteht; und worin R² und R³ aus einer derart zusammengesetzten Gruppe ausgewählt sind, daß einer von ihnen ein Wasserstoffatom ist und ein anderer eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl- und Alkenylgruppe ist.

4. Derivat und pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz hiervon gemäß Anspruch 1, worin Y eine Kopplungsgruppe der Formel

wobei n eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist,

-O- oder -S- ist, wobei A ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet; und worin Z an ein Kohlenstoffatom der Kopplungsgruppe gebunden und ausgewählt ist aus der aus einem Wasserstoffatom und einer Hydroxylgruppe sowie unsubstituierten oder substituierten Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Alkyloxy-, Alkylcarbonyloxy-, Alkyloxycarbonyl-, Alkylamino- und Arylalkylaminogruppen bestehenden Gruppe; oder worin Z an ein anderes Atom als das Kohlenstoffatom der Kopplungsgruppe gebunden ist und ausgewählt ist aus der aus einem Wasserstoffatom und einer unsubstituierten oder substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Alkenylamino- und Arylcarbonyl-Gruppe bestehenden Gruppe oder worin Y und Z zusammen eine unsubstituierte oder eine substituierte Alkenyl- oder Arylalkylgruppe repräsentieren; oder einen 5- bis 7gliedrigen mono-heterozyklischen Ring, welcher ein Stickstoffatom aufweist und ferner ein Sauerstoff- oder Schwefelatom als ein Heteroatom, das von dem Stickstoffatom verschieden ist, und welcher über das Stickstoffatom darin an die 4-Position des Pyrimidinrings der allgemeinen Formel [I] gebunden ist, einen 5- bis 7gliedrigen unsubstituierten monoheterozyklischen Ring, welcher 1 bis 3 Stickstoffatome aufweist und welcher über das Stickstoffatom darin an die 4-Position des Pyrimidinrings der allgemeinen Formel [I] gebunden ist oder einen anellierten biheterozyklischen Ring repräsentiert, welcher 1 bis 3 Stickstoffatome aufweist und welcher über das Stickstoffatom darin an die 4-Position des Pyrimidinrings der Formel [I] gebunden ist.

5. Derivat und pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz hiervon gemäß Anspruch 2, worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Methyl-, Cyclopropylmethyl-, Allyl-, 2-Methylallyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl- und 2-Phenylethylgruppen besteht; worin R² und R³ aus einer derart zusammengesetzten Gruppe ausgewählt sind, daß einer ein Wasserstoffatom ist und der andere ausgewählt ist aus der Gruppe, welche aus Methyl-, Allyl- und 2-Methylallylgruppen besteht; worin Y ausgewählt ist aus der Gruppe, welche besteht aus den Kopplungsgruppen, welche durch die Formeln

-N(A)- und -S- repräsentiert werden, wobei A ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe ist; und worin Z an das Kohlenstoffatom gebunden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, welche aus einem Wasserstoffatom sowie unsubstituierten oder substituierten Aryl- und Alkylcarbonyloxygruppen besteht, oder worin Z an ein anderes Atom als das Kohlenstoffatom gebunden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, welche besteht aus einem Wasserstoffatom und unsubstituierten oder substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Arylalkylgruppen; oder worin -Y-Z ausgewählt ist aus der Gruppe, welche aus den Formeln besteht

6. Derivat und pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz hiervon gemäß Anspruch 2, worin R¹ ausgewählt ist aus der aus Methyl-, Allyl- und 2-Methylallyl-Resten bestehenden Gruppe; worin R² und R³ aus einer solchermaßen zusammengesetzten Gruppe ausgewählt sind, daß eines hiervon ein Wasserstoffatom ist und das andere ausgewählt ist aus der Gruppe, welche besteht aus Allyl und 2-Methylallyl; und worin Y eine Kopplungsgruppe der Formel

repräsentiert und worin Z ein Wasserstoffatom ist; oder worin Y eine Kopplungsgruppe repräsentiert durch die Formel

ist und worin Z ausgewählt ist aus der Gruppe, welche besteht aus einem Wasserstoffatom sowie Phenyl- und Acetyloxygruppen; oder worin Y eine Kopplungsgruppe ist, welche durch die Formel

repräsentiert ist, und worin Z ein Wasserstoffatom ist; oder worin Y eine Kopplungsgruppe, repräsentiert durch die Formel

ist und Z ausgewählt ist aus der aus einem Wasserstoffatom sowie einer unsubstituierten oder substituierten Alkyl- und Arylalkylgruppen bestehenden Gruppe; oder worin Y eine Kopplungsgruppe der Formel

repräsentiert und Z eine Methylgruppe ist; oder wobei Y eine Kopplungsgruppe der Formel -N(A)- repräsentiert, wobei A ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, und Z ausgewählt ist aus der aus unsubstituierten oder substituierten Alkyl-, Alkenyl- und Arylalkylgruppen bestehenden Gruppe; oder worin Y eine Kopplungsgruppe ist, welche durch die Formel -S- repräsentiert wird und worin Z ausgewählt ist aus der aus Cyclohexyl-, 1-Phenylethyl- und 2-Phenylethyl-gruppen bestehenden Gruppe; oder worin -Y-Z ausgewählt ist aus der Gruppe, welche aus den Formeln besteht

7. Verfahren zur Herstellung des Derivats und eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch das Reagierenlassen eines bizyklischen halogenierten Pyrimidinderivates mit der allgemeinen Formel [II]

worin R¹, R², R³ und m dieselben Definitionen wie in der Formel [I] aufweisen, wobei X ein Halogenatom ist;

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [III]

Z - Y - H [III]

worin Y und Z dieselben Bedeutungen wie in der Formel [I] aufweisen unter der Bedingung, daß eine Verbindung, in der Y an H der Formel [III] über ein Kohlenstoffatom darin gebunden ist, ausgeschlossen ist; und ferner Mischen mit einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure, falls notwendig.

8. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend ein Derivat oder ein Säureadditionssalz hiervon gemäß Anspruch 1 als ein wirksamer Bestandteil.

9. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 8, welche bei der Behandlung von als Begleiterscheinung einer Atemwegserkrankung auftretender Hypoxämie wirksam ist.