DE69021396T3 - Tabakersatz. - Google Patents

Tabakersatz.

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Description

  • Im Bericht des US Surgeon General 1988 über The Health Consequences of Smoking wird eingeschätzt, daß in den US alleine etwa 300.000 Todesfälle jährlich durch Krankheiten verursacht werden, die mit Zigarettenrauchen in Verbindung stehen. In der Tat wird übermäßiges Rauchen jetzt weltweit als eines der größten Gesundheitsprobleme angesehen. Das Vorteilhafteste, was ein schwerer Raucher tun kann, ist daher, das Rauchen einzuschränken oder es besser sogar vollständig aufzugeben. Die Erfahrung zeigt jedoch, daß die meisten Raucher dies äußerst schwierig finden. Es ist allgemein anerkannt, daß diese Schwierigkeit von der Tatsache herrührt, daß schwere Raucher von Nikotin abhängig sind, was als einer der Risikofaktoren beim Tabakrauchen angesehen wird. Die bedeutendsten Risikofaktoren sind jedoch Substanzen, die sich während der Verbrennung von Tabak bilden, wie Kohlenmonoxid, Teerprodukte, Aldehyde und Cyanwasserstoffsäure.
  • Ein Weg, das Rauchen einzuschränken, ist, Nikotin in einer anderen Form oder Art als durch Rauchen zuzuführen und es wurden einige Produkte mit diesem Ziel entwickelt. Das erfolgreichste Produkt, welches als Rauchersatz und/oder Hilfe zum Aufgeben des Rauchens verwendet wird und welches auf Nikotin basiert, ist der Kaugummi Nicorette®. Bislang ist dieses Produkt die einzige Form an Nikotinersatz, welche durch die Food and Drug Administration (FDA) anerkannt wurde. Nicorette® war in etwa dreißig Ländern während einiger Jahre auf dem Markt. In diesem Kaugummi ist Nikotin in Form eines Komplexes mit einem unlöslichen Kationenaustauscher (Polacrilex), der in einer Gummibasis dispergiert ist, zugegen. Ein Puffermittel ist in dieser Zusammensetzung ebenfalls enthalten.
  • Patente, die dieses Produkt behandeln, sind die US Patente 3,877,468, 3,901,248 und 3,845,217.
  • Ein anderes Produkt auf diesem Gebiet ist Favor®, welches für etwa 18 Monate am US-Markt war, welches aber zurückgezogen werden mußte, da es die durch die Food and Drug Administration festgesetzten Forderungen nicht erfüllte. Dieses Produkt, welches durch die US-Patente 4,284,089 und 4,800,903 abgedeckt ist, ist eine Nikotin-Inhalationsvorrichtung, bestehend aus einem verlängerten Rohr, in welchem ein polymerer Pfropfen, enthaltend eine freie Nikotinbase, angeordnet ist. Das Hauptproblem bei diesem Nikotin abgebenden System betraf die Flüchtigkeit der freien Nikotinbase, welche sehr schnell aus dem System verschwand. Es wurde geschätzt, daß die Regalzeit des nicht eingekühlten Dampfinhalators etwa 1 Monat betrug.
  • Ein Produkt, welches von den Gesundheitsbehörden noch nicht anerkannt wurde, welches aber jetzt klinische Versuche durchläuft, ist eine Nikotin-Nasallösung von der im US 4,579,858 geoffenbarten Art. Dieses Produkt basiert ebenfalls auf der Verwendung von freier Nikotinbase.
  • Andere Zusammensetzungen zur nasalen Verwendung sind im US 4,655,231 geoffenbart. Gemäß diesem Patent basiert die Zusammensetzung auf wasserlöslichen Nikotinsalzen von organischen Säuren, vorzugsweise Oxalsäure. Nach unserem besten Wissen wurden mit diesen Zusammensetzungen keine klinischen Untersuchungen durchgeführt. Es kann jedoch angenommen werden, daß beim Zersetzen des Salzes in der Nasenhöhle der Säureteil die störende Empfindung auf der Schleimhaut, herrührend von der gebildeten Nikotinbase, steigert.
  • Die Hauptprobleme bei Produkten auf der Grundlage von freier Nikotinbase entstehen aus der Flüchtigkeit von Nikotin, die störende Empfindung auf den Schleimhäuten und der Zersetzung von Nikotin in Gegenwart von Sauerstoff. In gewissem Ausmaß werden diese Probleme auch angetroffen, wenn Nikotin in Form eines Komplexes mit einem unlöslichen Kationen-Austauscherharz wie im Nicorette® Produkt verwendet wird, welches von unserer Gesellschaft entwickelt wurde und von welchem wir nun eine breite Erfahrung haben. Es muß auch festgestellt werden, daß das Nikotin aus dem Nikotinharz nur nach ausgedehntem Kauen freigesetzt wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die als Rauchersatz und/oder Hilfe zum Aufgeben des Rauchens zu verwenden sind, enthaltend Nikotin in Form eines Einschlußkomplexes, gebildet zwischen Nikotin und einer Ringverbindung, vorzugsweise einem ringförmigen Polysaccharid, außerdem enthaltend einen Hilfsstoff (Hilfsstoffe), welcher (welche) (eine) direkt preßbare wasserlösliche Substanz(en) ist (sind). Diese Zusammensetzungen sind für eine sublinguale, buccale oder nasale Verabreichung bestimmt.
  • Gegenwärtig betrachten wir β-Cyclodextrin als die meist bevorzugte Ringverbindung, es können aber auch andere Cyclodextrine, wie α- und γ-Cyclodextrin verwendet werden. Cyclodextrinderivate, z. B. Trimethyl-β-cyclodextrin, Dimethyl-β- cyclodextrin, Hydroxyethyl-β-cyclodextrin und Hydroxypropylβ-cyclodextrin, sind ebenfalls von Interesse.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden durch einige wünschenswerte Charakteristika unterschieden, welche sie für verschiedene Arten pharmazeutisch zulässiger Zubereitungen, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Kaugummi, verwendbar machen. Diese Charakteristika umfassen verbesserte Stabilität, verbesserten Geschmack, gute Bioverfügbarkeit, pH-unabhängige Freisetzung, verminderten störenden Geschmack.
  • Eine bevorzugte Verkörperung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist eine Tablette zur sublingualen oder buccalen Verabreichung. In dieser Zusammensetzung kann das Nikotin in Form des Einschlußkomplexes in einer Menge von 0,05-10% vorhanden sein und der Rest, abgesehen von einer kleineren Menge eines herkömmlichen Schmiermittels, wie Magnesiumstearat, ist ein wasserlöslicher, direkt preßbarer Hilfsstoff. Dieser Hilfsstoff sollte genießbar oder geschmacklos und wasserlöslich und zur Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen oder als Nahrungsmittelzusatz zulässig sein. Unter bislang getesteten Hilfsstoffen wurden mit β-Cyclodextrin, Laktose, Sorbitol und Mannitol gute Ergebnisse erzielt. Ein besonderer Vorteil ist der, daß diese Tablette mit einem Minimum an Zusätzen sehr leicht hergestellt werden kann. Unsere Versuche haben gezeigt, daß die Beständigkeit eines Nikotin- Einschlußkomplexes durch die Zugabe von üblichen Zusätzen vermindert werden kann und daß bislang die besten Ergebnisse in der Beständigkeit mit Herstellungen erzielt wurden, die nur den Komplex, ein Hilfsmittel und ein Gleitmittel enthielten. Gegebenenfalls kann auch ein Geschmackszusatz vorhanden sein. Im Vergleich zum NicoretteR-Kaugummi wurde gefunden, daß sowohl der Geschmack als auch die störende Empfindung in der Kehle bei der erfindungsgemäßen Sublingualtablette vermindert werden. Eine weitere interessante Entdeckung gemäß den ersten Versuchen ist, daß kein Puffermittel benötigt wird im Gegensatz zu dem, was von der Erfahrung mit dem Kaugummi NicoretteR, worin ein Puffermittel nötig ist, erwartet werden könnte.
  • Die Cyclodextrin-Einschlußkomplexe können nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden. Die meist üblichen Verfähren umfassen Rühren oder Schütteln einer wässerigen Lösung des besonderen Cyclodextrins mit dem Nikotin. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem herkömmlichen Lösungsmit tel, wie Wasser, durchgeführt. Nachdem ein Gleichgewicht erreicht ist, kann das Lösungsmittel durch Filtration entfernt werden. Der Cyclodextrin-Nikotinkomplex wird sodann mit den gewählten Hilfsstoffen vermischt und zu Tabletten gepreßt oder zu einem Pulver zur nasalen Verabreichung formuliert. Er kann auch in einer Gummimatrix zur Herstellung eines Kaugummis dispergiert werden.
  • Von besonderem Wert ist die verbesserte Beständigkeit da bei pharmazeutischen Nikotinzubereitungen Beständigkeitsprobleme sehr häufig und schwer lösbar sind. Die Beständigkeit kann in drei Kategorien unterteilt werden:
  • a) verbesserte Beständigkeit in Bezug auf das Verdampfen (verminderte Flüchtigkeit)
  • b) verbesserte Beständigkeit in Bezug auf die Zersetzung durch Oxidation (Oxidationsresistenz) und
  • c) verbesserte Lichtbeständigkeit, welche mit b) in Verbindung steht, da angenommen wird, daß die Oxidation von Nikotin in Form einer durch Radikale induziertan Reak tion stattfindet. Solche Reaktionen werden oft durch Lichtstrahlung katalysiert.
  • Gemäß der Erfindung werden alle diese drei Beständigkeitskategorien erheblich verbessert, wenn die erfindungsgemäßen Komplexe anstelle von der freien Nikotinbase verwendet werden.
  • In der eigentlichen Umgebung (z. B. Speichel im Mund) läßt dar erfindungsgemäße Einschlußkomplex die Freisetzung von Nikotin zu. Desweiteren sind die Komplexe Leicht handzuhaben und können schnell in verschiedene pharmazeutische Zubereitungen umgewandelt werden, welchen unterschiedliche und erwünschte Freisetzungsprofile verliehen werden können.
  • Die Erfindung wird weiters durch die folgenden Beispiele, welche nicht als die Erfindung einschränkend ausgelegt werden sollen, erläutert:
    • Beispiel 1
  • Herstellung eines Einschlußkomplexes aus β-Cyclodextrin (β- CD) und Nikotin.
  • Dieser Komplex, welcher bereits aus Anal. Chem. 1984, 56 2827-2830, bekannt ist, wurde folgendermaßen hergestellt:
  • 100 g Wasser wurden auf 75ºC erhitzt. 25 g β-CD wurden hinzugefügt und gelöst, während die Lösung gerührt wurde. 3,5 ml Nikotin (erhalten von Eastman Kodak) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde während etwa 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und in einem Trockenschrank bei 35ºC getrocknet.
    • Beispiel 2
  • Es wurden 1.500 Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
  • Zusammensetzung pro Tablette:
  • β-CD-Nikotin 34,8 mg (entsprechen 4 mg Nikotin)
  • Sorbitol-Pulver 500 mg
  • PEG 6000 100 mg
  • Natriumcarbonat 24 mg
  • Ethylcellulose N-7 12 mg
  • Siliconöl 300/350 cSt 1,27 mg
  • Sorbitol, PEG-6000, β-CD-Nikotinkomplex und. Natriumcarbonat wurden gesiebt und gemischt.
  • Das Siliconöl wurde der in Ethanol gelösten Ethylcellulose unter Rühren zugesetzt.
  • Das Pulver wurde mit der Ethanollösung befeuchtet und das erhaltene Produkt bei 40ºC getrocknet bis das Ethanol verdampft war und ein Granulat erhalten wurde. Dieses Granulat wurde gesiebt und 0,5% Mg-Stearat zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Minuten lang bewegt und zu Tabletten gepreßt.
    • Beispiel 3
  • Es wurden 1.500 Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
  • Zusammensetzung pro Tablette:
  • β-CD-Nikotin 34,8 mg (entsprechen 4 mg Nikotin)
  • Sorbitol-Pulver 500 mg
  • PEG 6000 100 mg
  • Ethylcellulose N-7 12 mg
  • Siliconöl 300/350 cSt 1,27 mg
  • Sorbitol, PEG-6000, β-CD-Nikotinkomplex wurden gesiebt und gemischt.
  • Das Siliconöl wurde der in Ethanol gelösten Ethylcellulose unter Rühren zugesetzt.
  • Das Pulver wurde mit der Ethanollösung befeuchtet und das erhaltene Produkt bei 40ºC getrocknet bis das Ethanol verdampft war und ein Granulat erhalten wurde. Dieses Granulat wurde gesiebt und 0,5% Mg-Stearat zugesetzt. Das Gemisch wurde bewegt und zu Tabletten gepreßt.
    • Beispiel 4
  • Aus den folgenden Inhaltsstoffen wurden Tabletten hergestellt:
  • β-CD = Nikotin 43,5 g (entsprechen 2 mg Nikotin)
  • β-CD 179,2 g
  • Mg-Stearat 2,3 g
  • 2500 Tabletten Gewicht 225,0 g
  • Alle Inhaltsstoffe wurden während mehr als 24 h in eine Umgebung mit geringer Feuchtigkeit gebracht. Die Inhaltsstoffe wurden durch ein Sieb 1,0 gesiebt und während 5 Minuten in einem Doppelkegelmischer gemischt und zu Tabletten gepreßt.
    • Beispiel 5
  • Aus den folgenden Inhaltsstoffen wurden Tabletten nach im wesentlichen derselben Art, wie in Beispiel 4 beschrieben wurde, hergestellt:
  • β-CD-Nikotin 87,0 g (entsprechen 2 mg Nikotin)
  • Laktose 358,4 g
  • Mg-Stearat 4,5 g
  • 5000 Tabletten Gewicht 450,0 g
    • Beispiel 6
  • Aus den folgenden Inhaltsstoffen wurden Tabletten nach im wesentlichen derselben Art, wie in Beispiel 4 beschrieben wurde, hergestellt:
  • β-CD-Nikotin 89,5 g (entsprechen 2 mg Nikotin)
  • Sorbitol 356,0 g
  • Mg-Stearat 4,5 g
  • 5000 Tabletten Gewicht 450,0 g
    • Beispiel 7
  • Aus den folgenden Inhaltsstoffen wurden Tabletten nach im wesentlichen derselben Art, wie in Beispiel 4 beschrieben wurde, hergestellt:
  • β-CD-Nikotin 87,0 g (entsprechen 2 mg Nikotin)
  • Stärke (Sta Rx 1500) 358,0 g
  • Mg-Stearat 4,5 g
  • 5000 Tabletten Gewicht 450,0 g
    • Beispiel 8
  • Aus den folgenden Inhaltsstoffen wurden Tabletten nach im wesentlichen derselben Art, wie in Beispiel 4 beschrieben wurde, hergestellt:
  • β-CD-Nikotin 89,5 g (entsprechen 2 mg Nikotin)
  • Mannit 356,0 g
  • Mg-Stearat 4,5 g
  • 5000 Tabletten Gewicht 450,0 g
    • Beispiel 9
  • Aus den folgenden Inhaltsstoffen wurden Tabletten nach im wesentlichen derselben Art, wie in Beispiel 4 beschrieben wurde, hergestellt:
  • β-CD-Nikotin 87,0 g (entsprechen 2 mg Nikotin)
  • Avicel pH 101 358,4 g
  • Mg-Stearat 4,5 g
  • 5000 Tabletten Gewicht 450,0 g
    • Versuch 1
  • Gemäß den obigen Beispielen hergestellte Tabletten wurden während etwa 1 Monat in einer Umgebung mit der Temperatur von 40ºC gelagert.
  • Es wurden die folgenden Beobachtungen bei den Tabletten gemacht:
  • Vorläufige Ergebnisse zeigten ebenfalls, daß der Nikotinverlust aus den Tabletten ziemlich klein oder vernachlässigbar war. Das meiste Nikotin war aus den gemäß den Beispielen 2 und 3 hergestellten Tabletten verlorengegangen. Es wurde kein Anstieg der Oxidationsprodukte von Nikotin, wie Cotinin, Myosmin, Nikotin-N-Oxid, in den Tabletten nach einer Lagerung während eines Monats bei 40ºC gefunden.
    • Versuch 2
  • In diesem Versuch wurde Nikotin-β-Cyclodextrin-Pulver in einen porösen Beutel aus synthetischem Material (Art Teebeutel) in einer Menge entsprechend 6 mg Nikotin eingebracht. Ein Beutel wurde in den Mund einer Person gelegt und der Plasmawert an Nikotin gemessen. Fig. 1 zeigt den mittleren Plasmawert an Nikotin von vier Personen gegen die Zeit.

Claims (5)

1. Eine Rauchersatz-Zusammensetzung enthaltend Nikotin in Form eines Einschlußkomplexes von Nikotin und einer Cyclodextrinverbindung, dadurch gekennzeichnet, daß sie auch einen Hilfsstoff (Hilfsstoffe) enthält, welcher (welche) zur pharmazeutischen Verwendung oder als Nahrungsmittelzusatz zulässig ist (sind), daß der Hilfsstoff (die Hilfsstoffe) eine direkt preßbare, wasserlösliche Substanz ist (sind), und daß die Zusammensetzung für eine sublinguale, buccale oder nasale Verabreichung bestimmt ist.
2. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Hilfsstoff aus der Gruppe bestehend aus Laktose, Cyclodextrin, Sorbitol und Mannitol ausgewählt ist.
3. Eine Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche im wesentlichen bestehend aus 0,1-10% (Gew./Gew.) Nikotin in Form eines Cyclodextrinkomplexes, 0,05-3% Schmiermittel und einem restlichen Teil Laktose, Cyclodextrin, Sorbitol oder Mannitol.
4. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung in Form eines Pulvers ist.
5. Eine Kauzusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Einschlußkomplex in einer Gummimatrix dispergiert ist.
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