DE2353797A1 - Stabilisierung von prostaglandinen - Google Patents

Stabilisierung von prostaglandinen

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pge
citric acid
vitamin
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cyclodextrin clathrate
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Kohji Inaba
Tomoko Matsumoto
Tsutomu Nishibori
Osaka Taktasuki
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Description

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BRÄUHAUSSTRASSE 4 TELEGRAMME: ZUMPAT
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MÜNCHEN 91139-809. BLZ 70010O80
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KTO.-NR. 397997, BLZ 700 30600
14/ge PGJP-57
ONO PHAEMAGEUTICAL CO.', LTD., Osaka /Japan
Stabilisierung von Prostaglandine!!
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Stabilisierung von Prostaglandin E und deren Analoga und Derivate ,.
Die Verbindungen der Prostaglandin-Gruppe kommen in verschiedenen Geweben der Tiere vor.^ Die Verbindungen sind in neuerer Zeit entdeckte Substanzen, die von dem lebenden Körper selbst gebildet werden und geringe Mengen derselben beeinflussen den Blutdrück, die Kontrolle des glatten Muskels, den Fettmetabolismus, die Blutplattchenaggregation und die Magensekretion.
Die Bezeichnung "Prostaglandin" betrifft einen allgemeinen Begriff für eine Gruppe von Verbindungen, die das Kohlenstoffgerüst der Prostansäure enthalten. Die Strukturformel von Prostansäure ist die folgende:
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ο ο r
353797
COOH
Primäre Prostaglandine umfassen Postraglandin Ex, (nachfolgend mit PGEx, "bezeichnet), Prostaglandin E~ (nachfolgend mit PGEp bezeichnet), Prostaglandin Ax, (nachfolgend mit PGAx, bezeichnet), Prostaglandin Ap (nachfolgend mit PGAp bezeichnet) ,' Prostaglandin B (nachfolgend mit PGB bezeichnet), Prostaglandin F,, und Prostaglandin Pp , die in der Natur im lebenden Körper vorkommen und starke pharmakologxsehe Wirkungen besitzen. Die alicyclischen 5-gliedrigen Ringe von PGE-, PGA-, PGB-und PGF-Verbindungen besitzen die folgenden Strukturen:
bzw.
Die vorliegende Erfindung betrifft Prostaglandine vom Typ E, die ein Sauerstoffatom und einen oc-Hydroxyrest in 9- bzw.. 11-Stellung des alicyclischen Ringes und einen oc-Hydroxyrest, der an das Kohlenstoffatom in 15-Stellung des Prostansäuregerüstes gebunden ist, besitzen. PGEx,-und PGEp-Verbindungen besitzen pharmakologische Eigenschaften und sind bei der Behandlung von Hypertension, Asthma und Magen-Darm-Geschwüren und bei der Einleitung von Wehen und Aborten bei schwangeren weiblichen Säugern verwendbar, wobei FGEy, zusätzlich bei der Behandlung von Thrombose verwendbar ist. Analoge Verbindungen der Prostaglandine Ex, und Ep, beispielsweise diejenigen, in denen eine Methylgruppe an
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ORiGiNAL INSPECTED
das Kohlenstoffatom in 15- oder 16-Stellung. des Prostansäuregerüstes eingeführt ist, oder "bei denen ein oder mehrere Methylengruppen in der Alkylenkette, die an die 12-Stellung des alicycliseheη Ringes geknüpft ist, vorliegen, "beispielsweise ω -homo-PGE,, und die'Derivate derartiger Prostaglandine, "beispielsweise deren Alkyl- oder substituierte Allylester (die vorzugsweise höchstens 12 Kohlenstoffatome in-dem Alkylrest enthalten) besitzen biologische Eigenschaften ähnlich dem Prostaglandin, wobei einige von ihnen sogar in gewisser Hinsicht aktiver sind als die primären Prostaglandine. Beispielsweise zeigen die Decylester von PGE^ und PGEp einen anhaltenden inhibierenden Effekt auf die Magensekretion und,wenn diese in der Therapie für die Behandlung von Magen-Darm-Geschwüren verwendet werden, sind ihre Nebenwirkungen (d.i. die hypotensive Wirkung und die Kontraktionswirkung auf den glatten Muskel) weitaus weniger ausgeprägt, als diejenigen von PGE2,und PGEp-9-Ä'thoxycarbonylnonylester zeigt eine größere Wirkung als PGEp in der Asthmatherapie.
Jedoch sind Prostaglandine vom Typ E, d.h. diejenigen mit einem alicyclischen Ring des PGE-Typs (nachfolgend der Einfachheit halber abgekürzt als "Prostaglandine E" oder "PGE-Verbindungen") im allgemeinen äußerst instabil und es besteht daher eine Schwierigkeit, sie in pharmazeutische Zusammensetzungen zu verarbeiten. Beispielsweise wird PGEp bei längerem Stehen oder sogar wenn es in kühler Umgebung gelagert wird, zu PGAp aufgrund der Eliminierung des Hydroxyrestes in der 11-Stellung unter dem Einfluß der G-9-Carbonylgruppe unter Einführung einer Doppelbindung in den alicyclischen Ring, wie es nachfolgend gezeigt wird .· ■
COOH
I I
I I
OK OH
PGE.
'4 0 9.81 9/1 1 5 2
OfHGlNAL INSPECTED
zu PGAp übergeführt. Der alicyclische Ring anderer PGE-Ve rb indungen ist ähnlich instabil und wird auf die gleiche Weise in den PGA-Ring übergeführt, beispielsweise geht PGE^ über in PGA1.
Es.wurde nun gefunden, daß Prostaglandine im allgemeinen durch Bildung von Cyclodextrin-Clathraten stabiler gemacht werden
können. In dem deutsehen Patent (Patentanmeldung
P 21 28 674 der gleichen Anmelderin)
ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger Clathrate beschrieben, bei dem eine Lösung eines Cyclodextrins (irgendeines der α-, ß-, oder^-Cyclodextrine oder eine Mischung von zwei oder drei derselben) in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist '(z.B. Äthanol), zu einer Lösung des Prostaglandins in einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, zugegeben wird, die. Mischung auf eine Temperatur unterhalb 700C erhitzt wird, und das gebildete Cyclodextrin-Clathrat des Prostaglandins aus der Reaktionsmischung abgetrennt wird.
Vorzugsweise beträgt das molare Verhältnis von Prostaglandin zu Cyclodextrin in der Reaktionsmischung "1:4 bis 12. Jedoch sind die Prostaglandin-Cyclodextrin-Clathrate(nachfolgend abgekürzt mit "PG-CDdO nur in festem Zustand in Form von Pulvern oder Kristallen stabil. In wäßriger Lösung sind sie instabil und infolgedessen müssen die Glathrate, wenn sie für pharmazeutische Zwecke durch Injektion verwendet werden, in trockenem Zustand in Ampullen eingebracht und in einem physiologisch verträglichem flüssigen Medium, beispielsweise Wasser^unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden. Da die Menge an Prostaglandin, die für injizierbare Zusammensetzungen erforderlich ist, äußerst gering ist, beispielsweise 0,1 /Ug bis 1 mg, ist es in der Praxis unmöglich, genau abzuwiegen und in eine Ampulle genau die erforderliche Menge an festem PG-CDC einzubringen. Um diese Schwierigkeit zu überwinden, kann eine wäßrige Lösung von PG-CDC bei
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-:.■*;■■ ORlGlNALiNSPEGTED
einer bestimmten Konzentration hergestellt Werden und in eine Ampulle eingebracht'werden und. das Lösungsmittel unter.vermindertem Druck verdampft oder durch Gefriertrocknung, d.h. durch Lyophilisation entfernt werden, um das feste PG-CDC zu ergeben. In dem erstgenannten Fall entsteht ein Nachteil insofern, als es einige Zeit erfordert, bis das PG-CDC sich unmittelbar vor der Verwendung vollständig in Wasser löst. Obgleich sich lyophilisierte feste PG-CDC-Zusammensetzungen rascher in Wasser lösen als feste PG-CDC-Zusammensetzungen, die durch Verdampfung von PG-CDC-Lösungen unter vermindertem Drück erhalten wurden, ist die Stabilität der ersteren merklich geringer als der letzteren.
Infolge der vorgenannten Instabilität von Prostaglandin E wurden weitere Anstrengungen unternommen, um lyophilisierte Präparate von Cyclodextrin-Clathraten von Prostaglandin E zu erhalten, die für die Injektion nach rascher Auflösung in Wasser geeignet sind und bei verlängerter Lagerung stabil sind. Es wurde nun in überraschender Weise gefunden, daß die Zugabe von Vitamin C oder Zitronensäure zu einer wäßrigen Lösung von Prostaglandin E Cyclodextrin-Clathrat vor der Lyöphilisierung es ermöglicht, eine stabile Zusammensetzung zu erhalten, die in Wasser rasch löslich ist, und für die Verabreichung durch Injektion geeignet ist. Weitere Forschungen haben ergeben, daß Vitamin C und Zitronensäure auch in der Lage sind,.PGE-CDC zu stabilisieren, wenn die Substanzen in anderen Arten fester pharmazeutischer Formen,
beispielsweise Tabletten, Pulvern oder eingekapselten Zusammensetzungen eingeschlossen sind.
Obwohl Vitamin C und Zitronensäure zuvor als Antioxydantien für andere Verbindungstypen bekannt waren, von denen einige: als Arzneimittel verwendbar sind, ist es völlig unerwartet, daß diese beiden Substanzen die Eliminierung der Hydroxygruppe in dem alicyclischen Ring von Prostaglandin E -Cyclodextrin-Clathraten, insbesondere, wenn wäßrige Lösungen derartiger Clathrate lyophi-Iisiert werden, inhibieren und so die'Clathrate stabilisieren können« \ ...
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Die vorliegende Erfindung sieht somit ein Verfahren zur Stabilisierung von Cyclodextrin-Clathraten von Prostaglandinen vor, die einen alicyclischen Ring des PGE-Typs besitzen, bei dem einem Cyclodextrin-Clathrat (vorzugsweise einem ß-Cyclodextrin-Clathrat) Vitamin C oder Zitronensäure in einer ausreichenden Menge, um die Umwandlung des alicyclischen PGE-Ringes in den eines Prostaglandins A zu.inhibieren, beigefügt wird. Das erfindungsgemäße Verfahren ist von besonderer Bedeutung im Zusammenhang mit der Stabilisierung eines Cyclodextrin-Clathrates von PGEx, und PGEp, wobei jedoch Cyclodextrin-Clathrate von jedem anderen Analogon oder Derivat eines Prostaglandins E, .beispielsweise 15- oder 16-HethyI substituierte PGE-Verb indungen, 6?-homo-PGE-Verbindungen oder Alkyl- (z.B. n-Decyl) oder substituierte Alkyiester von PGE-Verb indungen auch mit Hilfe von Vitamin C oder Zitronensäure stabilisiert werden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann, wie vorstehend erwähnt, für die Herstellung lyophilisierter Präparate von Cyclodextrin-Clathraten von Prostaglandinen E, die ausreichend in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel löslich sind, wie es für die Herstellung lyophilisierter Verbindungen, die für die Verabreichung durch Injektion geeignet sind, unbedingt erforderlich ist, angewendet werden. Geeignete Mengen an PGE-CDC und Vitamin C oder Zitronensäure können in destilliertem Wasser gelöst werden, die Lösung auf ein geeignetes Volumen, beispielsweise100 ml, aufgefüllt und durch ein steriles Filter filtriert werden, die Lösung auf eine geeignete Anzahl von Ampullen verteilt werden, um ein spezielles Volumen für jede Ampulle zu ergeben und die Lösung lyophilisiert werden, um eine definierte Menge an Cyclodextrin-Clathrat des Prostaglandin E gemeinsam mit Vitamin C oder Zitronensäure zu ergeben. Bei der Herstellung lyophilisierter Präparate von PGE-CDC beträgt die molare Menge an Vitamin C oder Zitronensäure, die erforderlich ist, um das PGE-CDC zu stabilisieren, im allgemeinen das 0,017 bis 4,0, vorzugsweise 0,4 "bis 1,67-fache der molaren Menge an PGE
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in dem Clathrat.
Da eine geeignete Dosis an PGE-Verbindung für therapeutische Zwecke, wenn sie durch Injektion verabreicht wird, im allgemeinen 0,1 /Ug bis 1 mg beiträgt, ist es erwünscht·, daß keine merkenswerten unerwünschten pharmakologisehen Wirkungen auftreten, wenn fast 4- Mole Vitamin C oder Zitronensäure der PGE-Verbindung in einem lyophilisierten Präparat-beigefügt sind»
Wie vorstehend erwähnt, können Vitamin G und Zitronensäure verwendet werden, um PGK-Cyclodextrin-Clathrate zu stabilisieren, .wenn sie in Zusammensetzungen in fester Form im Gegensatz zu lyophilisierten Präparaten eingebracht werden.
Feste Zusammensetzungen, die ein PGE-CDC für die orale Verabreichung enthalten, umfaßt Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In derartigen festen Zusammensetzungen sind PGE-CDC und Vitamin C oder Zitronensäure mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel,, wie D-Mannit, Stärke, vorzugsweise getrockneter Kartoffelstärke,, oder pulverisierter Cellulose, vorzugsweise mikrokristalliner Cellulose gemischt. Die Zusammensetzungen können auch zusätzliche Substanzen äußer den inerten Verdünnungsmitteln, beispielsweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat, Bindemittel wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose oder geeignete StärkeSorten oder desintegrierende Mittel wie Calciumcarboxymethylcellulose oder geeignete Stärkesorten enthalten, wobei diese zusätzlichen Substanzen derart sind, daß sie die Stabilität der PGE-Verbindung nicht beeinträchtigen. Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen auch Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die das PGE-CDC und Vitamin C oder Zitronensäure mit oder ohne Zugabe von Verdünnungsmitteln oder Excipienten enthalten.
Die Menge an Vitamin C oder Zitronensäure, die dem PGE-CDC in
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derartigen festen Zusammensetzungen beigefügt sind, um die PGE-Verbindung■zu stabilisieren, wird inter alia gemäß der Menge an inertem Verdünnungsmittel und anderen Bestandteilen in der Zusammensetzung variieren» Im allgemeinen jedoch ist eine Menge von 0,05 bis 4,0 Mole an Vitamin C oder Zitronensäure je Mol PGE für -die Erzielung einer Stabilisierung zufriedenstellend, wobei jedoch auch größere Mengen als 4-,O Mole verwendet werden können. Eine einfache Untersuchung wird für jede Formulierung die maximale Menge an Vitamin C oder Zitronensäure, die eine zufriedenstellende Stabilisierung bei dem PGE-CDC bewirkt, ergeben.
Die vorliegende Erfindung umfaßt Zusammensetzungen, die ein PGE-CDC zusammen mit einer stabilisierenden Menge an Vitamin C oder Zitronensäure enthalten und insbesondere lyophilisierte Präparate, die derartige Substanzen umfassen, die nach dem vorbeschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden.
Die stabilisierende Wirkung von Vitamin C oder Zitronensäure auf Cyclodextrin-Cläthrate der Prostaglandine E wurde durch
einen bei 600C durchgeführten Stabilitätstest an dem gefriergetrockneten, d.h. lyophilisierten Produkt einer iväßrigen Lösung der Cyclodextrin-Clathrate von PGE^ und PGEp in Abwesenheit oder Gegenwart von Vitamin C oder Zitronensäure,die in wechselnden speziellen Mengen zugegeben wurde, bestätigt. Die Ergebnisse wurden mit Rücksicht auf den Prozentgehalt an verbliebenem PGE,, oder PGEp, der nach Erhitzen der lyophilisierten Präparate während bestimmter Zeiträume vorhanden ist, bewertet, wobei der verbliebene Prozentgehalt durch Bestimmung der optischen Absorption bei 281 max (dem PGB zuzuschreiben) und bei 217 m/U (dem PGA "zuzuschreiben) vor der Alkalibehandlung und der optischen Absorption bei 281 myu nach der Alkalibehandlung ermittelt wurde.
Die Ergebnisse des Testes sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben. Die Ergebnisse zeigen klar die stabilisierende Wirkung
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OHiGlNAL INSPECTED
von Vitamin C und Zitronensäure bei PGE-Cyclodextrin-Clathraten, insbesondere, wenn die 0,017 bis 4-fach molare Menge an Stabilisator je Mol PGE-Verbindung verwendet wird, wobei die besten, molaren Verhältnisse leicht mit dem verwendeten Stabilisator und dem Prostaglandin variieren, ähnliche Ergebnisse können mit Gyclodextrin-Clathiaten anderer PGE-Analoga und deren Derivate erhalten werden.
Bei den Versuchen, die bei 600G mit PGE^ und PGEp selbst ausgeführt wurden, wurde gefunden, daß Vitamin C; und Zitronensäure diese Prostaglandine nicht stabilisieren. ' .
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T ab el 1 _e
Nr. P r ο b e + 2r.ig. Vi taxain C C Molverhältni s Prozentgehalt an PGE-Verbind-ung, 0 4* 8 12 >
+ GOO μ9 Vitarain C PGE:Stabili
sator .		 die nach dem Erhitzen (Tage)
verbleibt		 90.1
• + 400 μζ) Vitamin C 1 48*2 61.3 51.1 45.0
O
co		 1 200 PGJ32 + 200 μ9· Vitarain C — 52.1 26.0 0
819 2 2.6
(		 rag PG3 -CDC + 100 μ<3 Vitarain C 90.0 - 28.0 0
3- 2.6 mg ■ PGS2-CDC + 40 V-<3 Vitamin C 1:20 97.0 63.3 60.3 51.5
cn 4 2.6 mg PGE2-CDC + 20 μ£ Vitarain C 1:8 96*1 88,9 75.3 63.2
ro 5 2.6 mg PGS2-CDC + 4 μ^- Vitarain C 1:4 98.1 85.0 . 76.8 73.8 rO
CO
6 2.6 mg PGE0-CDC + 2 μς· Vitamin acid 1:2 94.1 93.3 DO Λ
OU , ljS 		84.1 (JH
CO
7 2.6 mg PGS2-CDC + 200 μ9 citric acid . 1:1 93.6 73.8 76.5 44.7 ■<]
f /"-ι
S 2,6 mg PGS0-CDC + 20 μδ" citric acid 1:0.4 90.1 71.2 70.6 48.1 CJL)
9 2.6 mg PGS0-CDC + 2 μ9' citric 1:0*2 93.3 59.0 56.6 31.6
10 .2.6 mg, PGS2-CDC 1:0,04 97*8 72.2 ■ 61.2 51.4
11 2.6 rag PGS0-CDC 1:0.02 95.8 85.4 74*5 53.2
12 2.6 mg PGE0-CDC 1:1*67 83.6 72.1 55.3
13 2.6 mg. PGS2-CDC 1:0*17
14 . 2.6 mg. PGlD0-CDC 1:0.017
Tabelle (Fortsetzung)
Nr. P . - r ο ■ mg b e - 400 μg Vitamin C Molverhältnis
PGE-Stabili-
sator		 Prozentgehalt an PGE-Verbindung,,
die nach dem Erhitzen (Tage)
verbleibt		 - 4 8 12
200 mg Η 200 μg Vitamin C 1
O 15 2.8 mg PGB1 F 100 μg Vitamin C - 0 · 71.0 , 6S0 7 53.2 .
co
00 		16 2.3 rag PGE1-CDC r 40 μg Vitamin C — 93 öl 63O3 6O9 3 51.5'
co 17 2.8 ng PGE1-CDC H h 20 μΟ" Vitamin C 1:4 , 90*2 91.0 78*2 73.8
-\ 18 2.3 mg, PGE1-CDC H 4 μς Vitamin C 1:2 97e2 38.4 86.8 35.7
cn 19 2.8 mg jl
PGE1-CDC H		 2 |j,g Vitarain C 1:1 97.0 95,3 9092 34.1
20 2.8 mg. PGE1-CDC H • 200 μg citric acid 1:0.4 99 α 89.0 7SO7 74O2
- 21 2.8 rng PGE1-CDC H - 20 μg citric acid 1:0*2 97.2 73e3 61*8 64.9
22 2.3 mg PGE1-CDC H 2 μg citric acid 1:0*04 93.1 79*3 49.5 46,3
23 2.3 mg PGE1-CDC ^ 1:0*02 93.5 81O4 72.3 62.1
24 2.8 PGE1-CDC -i 1:1.67 95,6 36.8 78.0 67.4
25 2.3 PGE1-CDC 4 1:0.17 97.1 85a 5 76.9 67.0 oo
26 PGE1-CDC 4 1:0.017 96.3 .
In der Tabelle entsprechen 2,6 mg PGE2-GDG und 2,8 mg PGE^-CDC 200^ug PGE2 bzw
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren zur Stabilisierung von Prostaglandinen E und Zusammensetzungen gemäß diesem Verfahren.
Beispiel 1
260 mg PGEp-CDC (entsprechend 20 mg PGE2) und 4 mg Vitamin C (wobei das Molverhältnis von PGE2 zu Vitamin 0 1 : 0,4 betrug) wurden in destilliertem Wasser gelöst und nach dem Auffüllen auf 100 ml wurde die lösung durch ein steriles Filter filtriert. Jeweils eine Menge von 1 ml der erhaltenen Lösung wurde in einer Anzahl von 5 ml Ampullen eingebracht und die Lösung wurde sofort lyophilisiert bzw. gefriergetrocknet, wobei innerhalb jeder Ampulle ein getrocknetes Produkt erhalten wurde, welches 200 ug PGE2 enthielt.
Die verschiedenen Verfahrensschritte wurden unter sterilen Bedingungen durchgeführt.
Beispiel 2
260 mg PGE2-CDC (entsprechend 20 mg PGE2) und 2 mg Zitronensäure (wobei das Molverhältnis PGEp zu Zitronensäure 1 : 0,17 betrug) wurden in destilliertem Wasser gelöst, die Lösung wurde auf 100 ml aufgefüllt und dann in derselben Weise wie die Lösung des Beispiels 1 behandelt, wobei ein lyophilisiertes Präparat erhalten wurde.
Beispiel 5 .
280 mg PGE1-CDC (entsprechend 20 mg PGE1) und 4 mg Vitamin C (wobei das Molverhältnis von PGE.. zu Vitamin C 1 : 0,4 betrug) wurden in destilliertem Wasser gelöst, die Lösung wurde auf 100 ml aufgefüllt und dann in derselben Weise wie die Lösung des Beispiels 1 behandelt, wobei ein lyophilisiertes Präparat erhalten wurde.
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Beispiel 4 . -
Kapseln, enthaltend ein ß-Cyclodextrinclathrat von PGE2 und Zi' tronensäure wurden wie folgt hergestellt:
.(A) 500 mg Zitronensäure wurden in 10 ml Äthanol gelöst, die Lösung wurde mit 185 gD-Mannit vermischt, 3 Stunden bei Zimmertemperatur getrocknet und durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite von 0,149 mm (100 mesh) gesiebt.
(B) 7,14 g PGE2-CDC, entsprechend 500 mg PGE2 wurden mit 48 g trockener Kartoffelstärke gemischt und durch ein Sieb der lichten Maschenweite von 0,149 mm (100 mesh) gesiebt. (A) und (B) wurden miteinander vermischt, durch , ein Sieb der lichten Maschenweite von 0,149 mm . (100 mesh) gesiebt und in 1000 Kapseln aus harter Gelatine Kr. 3 eingekapselt. Jede Kapsel enthielt
PGE2-CDC (als PGE2) - 0,5 mg
Zitronensäure " . 0,1 mg
getrocknete Kartoffelstärke ·48,0 mg
D-Mannit . " 185,0 mg
Als Verdünnungsmittel kann D-Mannit alleine, D-Mannit und getrocknete Kartoffelstärke ,oder kristalline Cellulose verwendet werden. · ·
Beispiel 5 '
Tabletten, enthaltend ein PGE^-CDC und Zitronensäure, wurden wie folgt hergestellt. ' ■
(A) 500 mg Polyvinylpyrrolidon und 10 mg Zitronensäure wurden in 10 ml Äthanol gelöst, die Lösung wurde mit 18,7 g'D-Mannit und 250 mg Calciumcarboxymethylcellulose und 2,5 g g.etrocknete_ Kartoffelstärke vermischt, durch einen 0,5 mm Korb (0,5 mm basket) geführt, bei Zimmertemperatur 3 Stunden getrocknet und durch ein Sieb der lichten Maschenweite von 710 Mikron (24 mesh) gesiebt.
(B) 714 mg PGE2-CDC, entsprechend 5Q mg PGE2, wurden mit 2,5 g getrockneter Kartoffelstärke, 250 mg/carboxymethylcellu-
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0,5 mg
0,1 mg
50,0 mg
5,0 mg
5,0 mg
2,5 mg
187,0 mg
lose und 250 mg Magnesiumsteärat vermischt und durch ein Sieb der lichten Maschenweite von 250 Mikron (60 mesh) gesiebt.
(A) und (B) wurden miteinander vermischt, um mit Hilfe einer Tablettierungsmasehlne 100 Tabletten herzustellen. Jede Tablette enthielt
PGE2-CDC (als PGE£) Zitronensäure
getrocknete Kartoffelstärke Calciumcarboxymethylcellulose Polyvinylpyrrolidon Magnesiümstearat D-Mannit
Als Verdünnungsmittel kann D-Mannit alleine, D-Mannit und getrocknete Kartoffelstärkejoder kristalline Cellulose verwendet werden. Außer Polyvinylpyrrolidon kann Hydroxypropylcellulose oder verschiedene Arten von Stärke als Bindemittel verwendet werden. Außer Calciumcarboxymethylcellulose können verschiedene Stärkearten oder übliche löslich machende Mittel (disintegrators), die die Stabilität von PGE2 nicTit beeinflussen, als desintegrierende Mittel verwendet werden. Außer Magnesiumstearat können Calciumstearat oder übliche Schmiermittel, die die Stabilität von PGE2 nicht beeinflussen, als Gleitmittel verwendet werden.
Beispiel 6
Ein Pulver, enthaltend ein PGE2-CDC und Zitronensäure, wurde wie folgt hergestellt:
(A) 40 mg Zitronensäure wurden in 10 ml Äthanol gelöst, die lösung wurde mit einer geeigneten Menge D-Mannit vermischt, 3 Stunden bei Zimmertemperatur getrocknet und durch ein Sieb . der lichten Maschenweite von 0,149 mm (100 mesh) gesiebt.
(B) 1,43 g PGE2-CDC, entsprechend 100 mg PGE2 wurden V: >.-mit 20 g getrockneter Kartoffelstärke vermischt und durch ein
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Claims (1)

  1. Sieb der lichten Maschenweite von-O81 49 im (100 mesh) gesiebt. '
    (A) und (B) wurden miteinander vermischt und durch ein Sieb der lichten Maschenweite von Os 14-9 mm . gesiebte Das Pulver enthielt:
    PGE2-CDC (als PGE2) 100mg Zitronensäure 40 mg ;
    getrocknete Kartoffelstärke 20 g
    D-Mannit qos.
    Es kann D-Mannit alleines D-Mannit und getrocknete Kartoffelstärke ..oder kristalline Cellulose als Verdünnungsmittel verwendet werden. ..-■■"_
    Die Stabilität des PGE-CDC in den Kapseln-, Tabletten und Pulvern, die gemäß den Beispielen 4» 5 und 6hergestellt wurden, im Vergleich zu solchen Zusammensetzungen in denen keine Zitronensäure anwesend war, wurde, durch Dünnschichtchromatographie, nachdem die Zusammensetzungen 4 Wochen bei 4O0C gelagert wurden, bestimmt. Die Menge des Abbauproduktes von PGE2 in den Zusammensetzungen, die Zitronensäure enthielten, betrug nur 1/4 bis 1/5 derjenigen in den Zusammensetzungen, die keine Zitronensäure enthielten. Es wurde gefunden, daß 0,1 bis 1 mg Zitronensäure pro 0,5 mg PGEp den besten Stabilisierungseffekt geben, und daß die Stabilität von PGE2 abnahm, wenn die Zitro-,nensäuremenge auf mehr als 1 mg erhöht wurde.
    Die Dünnschichtchromatographie wurde mit einer 0,25 mm'Kieselgel·- F2 c*-Platte (E. Merck) unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform, Tetrahydrofuran und Eisessig (10:2:1) als Entw.icklungslösungsmittel und von Phosphormolybdänsäure als Farbentwickler durchgeführt.
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    Pat entansprüch.e
    1. Verfahren zur Stabilisierung von Cyclodextrinclathraten von Prostaglandine]!, die einen alicyclischen Ring vom PGE-Typ aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß man einem solchen PGE-Cyclodextrinclathrat Vitamin C oder Zitronensäure in einer Menge zufügt, die ausreicht, um die Umwandlung des PGE-alieyclischen/Ringes in denjenigen eines Prostaglandins A zu inhibieren.
    2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß pro Mol PGE-Verbindung 0,017 bis 4,0 Mol Vitamin 0 oder Zitronensäure verwendet werden.
    3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine wäßrige Lösung des PGE-Cyclodextrinclathrats und des Vitamins C oder Zitronensäure, der Lyophilisierung unterworfen werden.
    4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung des PGE-Cyclodextrinclathrats und des Vitamins C oder der Zitronensäure pro Mol PGE-Vefbindung 0,4 bis 1,67 Mol Vitamin C oder Zitronensäure enthält.
    5. Verfahren gemäß Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine bestimmte Menge einer wäßrigen Lösung des PGE-Cyclodextrinclathrats und des Vitamins C oder der Zitronensäure in einer Ampulle lyophilisiert werden.
    6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das lyophilisierte Präparat in der Ampulle 0,1 ^ig bis 1 mg der PGE-Verbindung zusammen mit 0,017 bis 4,0 Mol, vorzugsweise 0,4 bis 1,67 Mol Vitamin C oder Zitronensäure pro Mol der PGE-Verbindung enthält.
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    7. Verfahren gemäß Anspruch · 1 zur Stabilisierung von mit einem pharmazeutisch verträglichen inerten Verdünnungsmittel vermischten PGE-Cyclodextrinclathraten, dadurch gekennzeichnet, daß man der Mischung 0,05 bis 4»0 MbI Vitamin C oder Zitronensäure pro Mol PGE-Verbindung zugibt.- : -
    8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch verträgliche inerte feste Verdünnunsmittel eines oder mehrere, ausgewählt unter Mannit4 Stärke und gepulverte" Cellulose ist. -
    9. Verfahren gemäß Anspruch 7oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung aus PGE-Cyclodextrinclathrat und einem pharmazeutisch verträglichen inerten festen Verdünnungsmittel zusätzlich eine oder mehrere Substanzen,ausgewählt unter Schmiermitteln, Bindemitteln und desintegrierenden Mitteln, bzw. Auflösungsmitteln- (disintegrating agents), äie die Stabilität der PGE-Verbindung nicht beeinflussen, enthält. .
    10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Schmiermittel Magnesiumstearat oder Calciumstearat, das Bindemittel Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose oder eine geeignete Stärkeart und das desintegrierende Mittel CaI-ciumcarboxymethylcellulose oder eine geeignete Stärkeart ist.
    11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Zusammensetzung zu einer Tablette oder einem.Pulver formuliert wird oder eingekapselt wird. . .
    12* Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclödextrinclathrät dasgenige von
    PGE^ -oder PGEg ist. :
    13.· Verfahren gemäß einein der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclödextrinclathrät dasjenige eines
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    PGE-Analogons mit einem Methylsubstituenten am G.,-- oder C1 g-Kohlenstoffatom oder eines ω-homo-PGE oder eines Alkyl- oder substituierten Alkylesters einer PGE-Verbindung ist.
    14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkyl- oder substituierte Alkylrest des PGE-Esters höchstens 12 Kohlenstoffatome enthält.
    15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest der n-Decyl- oder 9-Äthoxyearbonylnonylrest ist.
    16. Zusammensetzungen, enthaltend ein Cyclodextrine lat hr at einer PGE-Verbindung zusammen mit Vitamin C oder Zitronensäure, hergestellt nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15.
    17· Zusammensetzungen, enthaltend ein Cyclodextrinclathrat eines Prostaglandins mit einem alieyclischen Ring vom PGE-Typ und eine ausreichende Menge Vitamin C oder Zitronensäure, um die Umwandlung des PGE-alicyclischen Ringes in denjenigen eines Prostaglandins A zu inhibieren.
    18. Lyophilisierte Präparate, enthaltend ein. Cyclodextrinclathrat einer PGE-Verbindung zusammen mit Vitamin C oder Zitronensäure als Stabilisator, wobei die Menge des anwesenden Vitamins C oder der Zitronensäure 0,017 bis 4,0. Mol pro Mol PGE-Verbindung beträgt. ' ·
    19. Lyophilisierte Präparate gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß pro Mol PGE-Verbindung 0,4 bis 1,67 Mol Vitamin C oder Zitronensäure als Stabilisator eingesetzt werden.
    20. Lyophilisierte Präparate gemäß Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der anwesenden PGE-Verbindung 0,1 jig bis 1 mg beträgt.
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    21. Ampullen, enthaltend ein lyophilisiertes Präparat gemäß den Ansprüchen 18, 19 oder 20.
    22. Zusammensetzungen, enthaltend ein Cyclodextrinclathrat eines Prostaglandins mit einem alicyelischen Ring vom PGE-Typ zusammen mit Vitamin C oder Zitronensäure als Stabilisator und einem pharamzeutisch verträglichen inerten festen Verdünnungsmittel.
    25. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des als Stabilisator anwesenden Vitamins C oder der Zitronensäure 0,05 bis 4,0 Mol pro Mol PGE-Verbindung beträgt. '
    24. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch verträgliche inerte feste Verdünnungsmittel D-Mannit, Stärke oder gepulverte Cellulose ist.
    25. Zusammensetzungen gemäß Ansprüchen 22,, 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung in Tablettenoder Pulverform vorliegt oder eingekapselt ist.
    26.. Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche 16 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclodextrinclathrat dasjenige von PGE1 oder PGE2 ist. , ■
    27. Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche 16 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclodextrinclathrat dasjenige eines PGE-Analogons mit einem Methylsubstituenten am C. c-~ oder C^g-Kohlenstoffatom oder eines <u-homo-PGE oder eines Alkyl- oder substituierten Alkylesters einer PGE-Verbindung ist.
    28. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkyl- oder substituierte Alkylrest des PGE-Esters höchstens 12 Kohlenstoffatome enthält. .
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    -2Q-
    29. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest der n-Decyl- oder 9-Äthoxycar"bonylnonylrest ist.
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