DE3638124C2 - Neue pharmazeutische Verwendung von Ebselen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Verwendung von Ebselen zur Therapie von malignen Neoplasien.

Die Entwicklung von Substanzen zur Behandlung von malig­ nen Neoplasien, die in die großen Untergruppen Carcinome, Sarkome, Leukämien und Tumoren eingeteilt werden, ist in den letzten Jahrzehnten lawinenartig angewachsen, wobei eine Vielzahl von Verbindungen synthetisiert und alle nur erdenklichen chemischen Körperklassen hinsichtlich ihrer tumorhemmenden Eigenschaften untersucht wurden. Bei kei­ ner der bisher bekannten Substanzen handelt es sich aber um einen spezifisch gegen den Krebs gerichteten Wirk­ stoff, sondern um Verbindungen, die in irgendeiner Weise einen allgemein toxischen Effekt auf Zellen entfalten und so das Zellwachstum hemmen. Die Krebszellen werden im allgemeinen durch diese Zytostatika nur deshalb stärker geschädigt, weil sie eine höhere Wachstums- bzw. Prolife­ rationsrate und damit eine erhöhte Nucleoprotein-Synthese und stärkere Glykolyse als normale Zellen besitzen. Die unspezifische Wirkung erklärt aber auch die toxischen Nebenerscheinungen dieser Verbindungen auf andere Proli­ ferationsgewebe des Organismus, so daß ein echtes Heil­ mittel immer noch aussteht.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß Ebselen eine sehr spezifische tumorhemmende Wirksamkeit zeigt.

Ebselen (2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on/INN- Liste No. 51) ist eine bekannte Verbindung, die zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden kann (DE-PS 30 27 073) und z. B. nach dem Verfahren von R. Weber, M. Renson, Bulletin de la Soc. Chim. de France 1976 (7/8), 1124-1126, durch Reaktion von 2- Methylseleno-N-phenyl-benzamid mit Phosphorpentachlorid und anschließender Mydrolyse hergestellt wird. Besonders hervorzuheben ist die gute Verträglichkeit dieser Substanz, da Ebselen mit einer LD₅₀ von ≧ 4600 mg/kg p.o. (Ratte) praktisch untoxisch ist.

Die überraschende Antitumor-Wirksamkeit von Ebselen wurde in dem von J.G. Liehr et al. entwickelten Modell gefunden (J.G. Liehr, D.E. Sirdasku, "Estrogen dependent kidney tumors" Vol. 11, Tissue culture of epithelium cells, Ed. Marie Taub, Plenum Publ. corp. 1985, S. 205-234).

Dabei wurden 4-6 Wochen alte männliche syrische Hamster mit einem subkutanen Estradiol-Implantat (90% Estradiol und 10% Cholesterol) behandelt. Diese Estrogen-behandel­ ten Tiere und unbehandelte Hamster wurden in vier Gruppen aufgeteilt, wie dies der Tabelle I zu entnehmen ist. Die mit Ebselen behandelten Tiere erhielten Nagetierfutter, dem auf das Trockengewicht bezogen 0,15% Ebselen zugesetzt war (ca. 105 mg/kg). Diese Diät wurde mit Wasser ver­ setzt, um eine Brei-Konsistenz zu erhalten. Nach 3 Mona­ ten wurde den Estrogen-behandelten Tieren ein zusätzli­ ches Implantat gleichen Gewichts und gleicher Zusammen­ setzung appliziert. Nach 196 Tagen wurden die Tiere getö­ tet und die Nieren und andere Organe entnommen. Die Nie­ ren wurden der Länge nach geteilt. Eine Hälfte jeder Nie­ re und ein Teil anderer Organe wurden zur mikroskopisch- histologischen Untersuchung in Formalin gelegt. Die bei gro­ ber Überprüfung makroskopisch sichtbaren Tumoren sind in der Tabelle I aufgeführt.

Tabelle 1

Aus diesem Versuch wird ersichtlich, daß Ebselen eine sehr spezifische Wirkung bei der Behandlung von Tumoren entwickelt. Da Induktionstumoren sich gegenüber Zytosta­ tika normalerweise wesentlich unempfindlicher als Trans­ plantationstumoren verhalten, ist dies als vorteilhaft für die Beurteilung der Erfolgschancen am Menschen anzu­ sehen, zumal der gesamte Ablauf der Tumorentwicklung viel mehr den Vorgängen beim Menschen ähnelt.

Die erfindungsgemäße Verwendung erfolgt in pharmazeutischen Präparaten zur enteralen wie oralen oder rektalen sowie parenteralen Verabreichung, welche den pharmazeutischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem üblichen pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial ent­ halten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, so z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Granula­ te, Lösungen, Emuisionen oder Suspensionen. Die Dosierung der Substanz liegt üblicherweise zwischen 10 und 2000 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 30 und 300 mg pro Tag, und kann in einer Dosis oder mehreren Teildosen, vorzugsweise in zwei bis drei Teildosen, pro Tag verabreicht werden. Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittel wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Nach bekannten Verfahren hergestellte pharmazeutische Form des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittels:

Tabletten zu 500 mg mit einem Wirkstoffgehalt von 150 mg
Ebselen|150 mg
Lactose	250 mg
kristalline Cellulose	50 mg
Calciumcarboxymethylcellulose	30 mg
Magnesiumstearat	20 mg

Beispiel 2

Nach bekannten Verfahren hergestellte pharmazeutische Form des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittels:

Tabletten zu 300 mg mit einem Wirkstoffgehalt von 100 mg
Ebselen|100 mg
mikrokristalline Cellulose	150 mg
Cutina® HR	20 mg
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat	30 mg

Beispiel 3

Nach bekannten Verfahren hergestellte pharmazeutische Form des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittels:

Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg
Ebselen|50 mg
Lactose	100 mg
kristalline Cellulose	45 mg
kolloidales Siliciumdioxid	5 mg

Claims (1)

1. Verwendung von Ebselen zur Therapie von malignen Neoplasien.