DE2157201A1

DE2157201A1 - Verbesserte orale applikationsform von raubasin

Info

Publication number: DE2157201A1
Application number: DE19712157201
Authority: DE
Inventors: Guenter Dr Med Betzien; Werner Dr Rer Nat Rothe
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1970-11-13
Filing date: 1971-11-18
Publication date: 1973-05-30
Also published as: DE2157201C3; DE2157201B2

Description

Verbesserte orale Applikationsform von Raubasin Zusatzanmeldung zur Patentanmeldung P 20 55 930.2 Gegenstand der Hauptanmeldung P 20 55 930.2 ist eine orale Applikationsform von Raubasin, in Form von Tabletten oder Granulen, bestehend aus mikronisiertem Raubasin und Polyäthylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 4.000 bis 25.000 in homogener Mischung. Die Applikationsform gemäß dieser Erfindung kann weiterhin noch Netzmittel und/oder weitere Tablettierhilfsmittel sowie zusätzliche Wirkstoffe enthalten.
Es wurde nun in Ausgestaltung des Erfindungsgedankens der Hauptanmeldung gefunden, daß Tabletten oder Granulen die zusätzlich zu den in der Hauptanmeldung genannten Substanzen noch eine feste, gut wasserlösliche, physiologisch verträgliche, organische Säure enthalten, eine weitere Steigerung bzw.
eine gleichmäßigere Resorption von Raubasin bewirken.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine orale Applikationsform von Raubasin bestehend aus Raubasin und Polyäthylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 4.000 bis 25.000, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine feste, gut wasserlösliche, physiologisch verträgliche, organische Säure enthält. Als Säuren haben sich insbesondere Weinsäure, Zitronensäure und Apfelsäure bewährt.
Es hat sich herausgestellt, daß auf 10 Teile Raubasin ca.
5 vorzugsweise etwa 10 - 20 Teile organische Säure zugesetzt werden müssen. Wesentlich größere Mengen bewirken keine weitere Resorptionsverbesserung mehr und führen zu Schwierigkeiten beim Verpressen der Tabletten und zu unnötig großen, schwer zu schluckenden, Tabletten.
Es ist noch nicht geklärt, worauf der resorptionsverbessernde Effekt des Säurezusatzes zurückzuführen ist, da die mit einer Tablette verabreichte Menge Säure von ca. 5 bis 50 mg auf die physiologischen Verhältnisse des Magen-Darm-Traktes praktisch keine Auswirkung besitzt.
Im folgenden Versuchsprotokoll sollen die fortschrittlichen Eigenschaften einer erfindungsgemäßen Tablette durch Vergleiche mit einer im Handel befindlichen Tablette in üblicher Rezeptur und einer Rezeptur gemäß der Hauptanmeldung P 20 55 930.2 näher erläutert werden.

V e r s u c h s p r o t o k o l l A Rezepturen

Mengen in mg Tablette I + Tablette II Tablette III

Raubasin 10.0 10.0 10.0

Lactose 54.5 70.0 55.0

Talkum 4,5 - -

Methylcellulose 0,4 - -

Magnesiumstearat 0,5 1,0 1,0

Stärke 4,5 - 30.0

Polyvinyl- 4,5 15,0 10.0

pyrrolidon

Aerosil 0,3 - 1,5

Polyoxyäthylen- - 5,0 5,0

stearat

Polyäthylen- - 50.0 30.0

glykol 20000

Natriumchlorid - - 32,5

Kaliumdhlorid - 40,0

Weinsäure I10.-

Tablettengewicht 79,2 191.0 185.-

+ Lamuran -Dragee ++ Rezeptur gemäß Hauptanmeldung P 20 55 930.2 +++ Erfindungsgemaße Rezeptur Bei der Rezeptur der Tablette I wird das Raubasin mit dem Zucker, bei der Rezeptur der Tablette II mit Polyäthylenglykol und Polyoxyäthylenstearat und bei der Tablette III mit Polyäthylenglykol und Weinsäure zusammen feucht granuliert (unter Zusatz von etwas Wasser oder Alkohol), die Granulen mit den übrigen Substanzen gemischt und zu Tabletten verpreßt und mit einer üblichen wasserlöslichen Drageehülle überzogen.

Die Zerfallszeit liegt für alle Tabletten bei ca. 3 Minuten.
Die folgende Tabelle zeigt die Auflösungsgeschwindigkeit der drei Tabletten in künstlichem Magensaft und künstlichem Darmsaft. Für alle Rezepturen ist die Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit in beiden Lösungen praktisch gleich, d.h.in ca. 10 Minuten werden jeweils 80 % im Magensaft gelöst, während die Löslichkeit im Darmsaft etwa null ist (die gefundenen Werte liegen innerhalb der Fehlergrenze der Bestimmung).
Die Auflösungsgeschwindigkeit wurde wie folgt bestimmt: In einem 250 ml-Becherglas wurden 100 ml künstlicher Magen-bzw. Darmsaft nach U.S.P. XVIII auf 370 C temperiert. Je 5 Tabletten entsprechend 50 mg Raubasin wurden mit einem Laborrührer (5mm Glasstab, 2 x 2,5 cm rechtwinklig, U-förmig abgebogen) bei 150 U/min gerührt. Nach 5, 10, 20, 40 und 60 Minuten wurde eine Probe von 5 ml entnommen und zentrifugiert. 2 m des klaren Zentrifugats wurden zur spektralphotometrisilen Bestimmung des Wirkstoffgehaltes benutzt.
Tabelle 1 mg Raubasin/100 ml

Zeit künstl. Magensaft künstl. Darmsaft

min Tabl. I Tabl. II Tabl. III Tabl. I Tabl. II Tabl. III

5 35 31 32

10 42 41 40 2 -

20 44 41 43 - - 2

40 47 43 45 ~ - 2

60 48 46 49 3 2

B Versuchsanordnung Durch die folgenden Untersuchungen an gesunden,erwachsenen Menschen sollte ermittelt werden, ob zwischen den oral verabfolgten Präparaten eine Differenz hinsichtlich der enteralen Raubasin-Absorption besteht.
a) Lamuran ran0-Draees (Rezeptur I) 15 Probanden erhielten je 100 ma Raubasin in Form von 10 Dragees. Blutproben wurden zu folgenden Zeiten nach der Applikation gezogen: 0.33, 0.67, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0 und 3.5 Stunden.
b) Tablette gemäß Hauptanmeldung P 20 55 930.2 (Rezeptur II) 23 Probanden erhielten 100 mg Raubasin in Form von 10 Dragees. Blutproben wurden zu folgenden Zeiten nach der Applikation gezogen: 0.33, 0.67, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0 und 3.5 Stunden.
c) erf. gem. Tablette (Rezeptur III) 18 Probanden erhielten 100 mg Raubasin in Form von 10 Dragees. Blutproben wurden zu folgenden Zeiten nach der Applikation gezogen: 0.25, 0.5, Q75, 1.0, 1.25, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0 und 5.0 Stunden.
Aus den entnommenen Blutproben wurde das Raubasin abgetrennt und fluorometrisch der Raubasingehalt bestimmt. Tabelle 2 gibt die bei den einzelnen Probanden ermittelten Maximalwerte der Raubasinserumspiegel wieder. Am Ende der Tabelle sind außer dem Durchschnittswert noch einmal die Extremwerte eingefügt.
Tabelle 3 zeigt den durchschnittlichen Verlauf der Raubasinserumspiegel über einen Beobachtungszeitraum von 3,5 Stunden.
Aus den Tabellen ist klar abzulesen, daß die neue Applikationsform etwa doppelt so gut resorbiert wird wie die Handelsform und gegenüber der Applikationsform gemäß der Hauptanmeldung weniger Patienten während der gesamten Beobachtungszeit Blutspiegel von unter 20,um /100 ml aufweisen und die Wirkung im Schnitt länger anhält.
Patienten, die während der gesamten Beobachtungszeit Blutspiegel von unter 5/ug / 100 ml aufweisen, d.h. Raubasin praktisch nicht resorbieren, treten im Gegensatz zum oralen Handelspräparat nicht mehr auf, so daß sich die Therapie sicherer durchführen läßt.

Tabelle 2 Maximale Raubasinspiegel im Serum in/ug / 100 ml

Versuchs-Nr. Versuch a) Versuch b) VeLsuch c)
1 14,0 23,0 57,8
2 32,0 32,0 30,1
3 14,0 25,0 62,6
4 10,5 34,0 34,8
5 27,5 46,0 81,3
6 42,5 23,0 53,5
7 27,0 68,0 37,5
8 29,0 53,0 26,7
9 32,0 8,0 33,6
10 10,0 14,0 15,9
11 5,0 17,0 16,9
12 4,5 17,0 43,0
13 9,0 54,0 18,8
14 5,0 21,0 18,3
15 2,5 24,0 46,2
16 - 94,0 89,7
17 - 17,0 59,9
18 - 32,0 24,7
19 - 18,0 -
20 - 54,0 -
21 - 28,0 -
22 - 11,0 -
23 - 6,0 -
Durchschnitts- 17,6 31,3 41,7
wert
Maximalwert 42,5 94,0 89,7
Minimalwert 2,5 6,0 15,9

Tabelle 3 Durchschnittliche Raubasinspiegel im Serum in/ug / 100 ml nach oraler Applikation von 10 x 10 mg Raubasin

zeit in

Stunden 0,33 0,67 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5

Tablette I 4,1 8 22,3 23,1 19,1 14,8 12,6 8,2 6,4

Tablette III 6,7+ 6,7+ 26,8 1 23,2 15,4 11,8 10,0 9,2

+ graphisch ermittelte Werte Zu ähnlich guten Ergebnissen führen Tabletten folgender Zusammensetzung: Rezeptur IV 10,0 mg Raubasin 10,0 mg Weinsäure 129,5 mg Milchzucker 25,0 mg Maisstärke 4,5 mg Polyäthylenglykol 6000 20,0 mg mikrokrist. Cellulose 1,0 mg Magnesium-stearat Tabletten 8 mm Durchmesser Lacküberzug auf Polyvinylacetat-Basis Zerfallszeit: 4 Minuten Rezeptur V 50,0 mg Raubasin 50,0 mg Weinsäure 207,0 mg Maisstärke 30,0 mg Polyäthylenglykol 6000 3,0 mg Ärosil 4,0 mg Magnesium-stearat 6,0 mg Talkum Die Mischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 2 abgefüllt.

Rezeptur VI 500,0 mg Clofibrat 10,0 mg Raubasin 20,0 mg Citronensäuremonohydrat 40,0 mg Polyoxyäthylenstearat 180,0 mg Polyäthylenglykol 4000 10,0 mg Sojalecithin Die Masse wird auf übliche Weise mit einer Weichgelatinehülle umgeben.
Rezeptur VII 10,0 mg Raubasin 10,0 mg Weinsäure 178,5 mg Pyridylcarbinoltartrat 30,0 mg Maisstärke 20,0 mg Lactose 25,0 mg Polyäthylenglykol 4000 42,0 mg Natriumchlorid 15,0 mg Talkum 1,5 mg Kieselsäure, hochdispers 3,0 mg.Magnesiumstearat Tabletten 10/14 mm bohnenförmig, lackiert wie Beispiel IV, Zerfallszeit 10 min.

Claims

P a t e n t a n s p r u c h e

1.) Orale Applikationsform von Raubasin, bestehend aus Raubasin und Polyäthylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 4.000 - 25.000, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine feste, gut wasserlösliche, physiologisch verträgliche, organische Säure enthält.

2.) Orale Applikationsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure Weinsäure, Citronensäure oder Apfelsäure ist.

3.) Orale Applikationsform nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich Netzmittel und/oder andere Tablettierhilfsmittel enthalten sind.

4.) Orale Applikationsform nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich ein anderer Wirkstoff enthalten ist.

5.) Orale Applikationsform nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Clofibrat oder Pyridylcarbinoltartrat ist.

6.) Orale Applikationsform nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß auf 10 Teik Raubasin 5 - 50, vorzugsweise 15 - 20 Teile Polyäthylenglykol, bis zu 15, vorzugsweise 5 - 10 Teile Netzmittel und mindestens 5 Teile, vorzugsweise 10 - 20 Teile, organische Säure enthalten sind.

7.) Verfahren zur Herstellung einer oralen Applikationsforin von Raubasin, dadurch gekennzeichnet, daß man Raubasin, Polyäthylenglykol und eine feste, gut wasserlösliche, physiologisch verträgliche, organische Säure sowie gegebenenfalls weitere Zusatzstoffe homogen miteinander vermischt und zu Tabletten oder Granulen verpreßt.