FI93013C

FI93013C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridopyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI93013C
Application number: FI902335A
Authority: FI
Inventors: Banavara Lakshmana Mylari; William James Zembrowski
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-05-11
Filing date: 1990-05-10
Publication date: 1995-02-10
Also published as: EP0401981B1; AU5490590A; NO902070L; NZ233599A; FI93013B; HUT54683A; ES2071016T3; PT93984A; IL94302A; AU611610B2; HU902996D0; FI902335A0; US4996204A; DE69018876D1; KR920003559B1; IE901701L; ATE121743T1; NO902070D0; KR900018092A; NO173938C

Description

93013

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridopyridat-sinonijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisten pyridopyridatsinonietikkahappojohdannaisen, jolla on kaava

COOH .COOH

/ / ch2 ch2

io fs!iV'S

N li tai M I

7 A.

jf LH2z γ CH2Z

I 11 tai sen C^g-alkyyliesterijohdannaisen tai mainitun hapon 15 farmakologisesti hyväksyttävän kationin kanssa muodostuvan emässuolan valmistamiseksi, jossa Z on fenyyli, bentsotio-fenyyli, bentsoksatsolyyli, bentsotiatsolyyli tai fenyyli-oksadiatsolyyli, jolloin fenyyli-, bentsotiofenyyli-, bentsoksatsolyyli-, bentsotiatsolyyli- ja fenyylioksadiat-20 solyyliryhmät ovat jokainen valinnaisesti substituoitu bentseenirenkaassa yhdellä tai kahdella substituentilla, jolloin substituentit on valittu ryhmästä fluori, kloori, bromi ja trifluorimetyyli.

Nämä uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia torjut-... .25 taessa määrättyjä diabetes mellituksesta johtuvia krooni-siä komplikaatioita (esim. sokeritautikaihia, verkkokalvo-sairauksia, munuaissairauksia ja hermosairauksia).

Aikaisemmat pyrkimykset uusien ja parempien suun kautta annettavien sokeritautilääkkeiden aikaansaamiseksi 30 ovat suurimmaksi osaksi kohdistuneet uusien yhdisteiden syntetisointiin, jotka alentavat veren sokeripitoisuutta. Viime vuosina on useiden tutkimusten kohteena ollut erilaisten orgaanisten yhdisteiden vaikutus diabeteksen aiheuttamien määrättyjen kroonisten komplikaatioiden kuten 35 sokeritautikaihin, munuaissairauksien, hermosairauksien, verkkokalvosairauksien jne. ennaltaehkäisyssä tai pysäyt-. tämisessä. Esim. K. Sestanj ja muut esittävät US-patentis- 9301 3 2 sa nro 3 821 383, että määrätyt aldoosireduktaasin esto-aineet kuten l,3-diokso-lH-bents[d,e]isokinoliini-2(3H)-etikkahappo ja eräät sen lähisukuiset johdannaiset ovat tässä suhteessa käyttökelpoisia, vaikkakaan ne eivät ole 5 hypoglykeemisiä. Lisäksi D.R. Brittain ja muut kuvaavat US-patentissa nro 4 251 528 erilaisia aromaattisia karbo-syklisiä oksoftalatsinyylietikkahappoyhdisteitä, joilla on raportoitu olevan käyttökelpoisia aldoosireduktaasin esto-ominaisuuksia. Kaikkien näiden yhdisteiden toiminta perus-10 tuu siihen, että ne estävät aldoosireduktaasientsyymin aktiivisuuden, joka ensisijaisesti katalysoi aldoosien (kuten glukoosin ja galaktoosin) pelkistymisen vastaaviksi polyoleiksi (kuten sorbitoliksi ja galaktitoliksi) ihmiskehossa. Tällä tavoin voidaan estää tai vähentää galakti-15 tolin ei-toivottu rikastuminen galaktoseemisten potilaiden mykiöön ja sorbitolin rikastuminen sokeritautipotilaiden mykiöön, verkkokalvoon, perifeeriseen hermostoon ja munuaisiin. Näillä yhdisteillä pystytään siten torjumaan määrättyjä kroonisia diabeteskomplikaatioita, mm. silmään 20 liittyviä, koska tekniikan tasolla on jo tunnettua, että polyolin läsnäolo silmän mykiössä johtaa silmäsairauksien syntyyn ja samalla mykiön samentumiseen.

Erityisen mielenkiintoisia ovat keksinnön mukaiset tyypilliset ja edulliset jäsenyhdisteet kuten 6-(5-tri--25 fluorimetyylibentsotiatsol-2-yylimetyyli)-5-okso-6H-pyri- do[2,3-d]pyridatsin-8-yylietikkahappo, 6-(5-fluoribentso-tiatsol-2-yylimetyyli)-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin- 8-yylietikkahappo.

Keksinnölle on tunnusomaista, että vastaavasti 30 substituoitu pyridopyridatsinonietikkahappo-Cx.6-alkyyli- esteri, jolla on kaava yCOOR' ^COOR' ch2 ch2 tai o o

III IV

II

9301 3 3 jossa R' on C1.6-alkyyli, saatetaan reagoimaan vastaavan aralkyyli- tai heteroaralkyylihalogenidin kanssa, jolla on kaava HalCH2Z, jossa Z merkitsee samaa kuin edellä rakenne-kaavioissa I ja 11 ja Hai on kloori, bromi tai jodi, emäk-5 sisen kondensointiaineen läsnäollessa C1.6-alkyyli-5-okso- 6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yylietikkahappoesteriksi tai C1.6-alkyyli-8-okso-7H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-5-yylietik-kahappoesteriksi, minkä jälkeen mainittu esteri hydrolysoidaan vastaavaksi rakennekaavan 1 tai 11 mukaiseksi vapaa-10 ksi happoyhdisteeksi ja muutetaan haluttaessa mainittu happo Ci.g-alkyyliesterijohdannaiseksi tai mainitun hapon farmakologisesti hyväksyttävän kationin kanssa muodostuvaksi emässuolaksi.

Tämä reaktio suoritetaan normaalisti emäksisen kon-15 densointiaineen kuten alkalimetallihydridin, -alkanolaatin tai -amidin tai alkalimetallialkyyliaryyli (esim. fenyyli) yhdisteen läsnäollessa. Reaktio suoritetaan tavallisesti reaktioinertissä poolisessa orgaanisessa liuottimessa käyttäen edullisesti syklistä eetteriä kuten dioksaania ja 20 tetrahydrofuraania tai syklistä amidia kuten N-metyylipyr-rolidonia tai jotakin N,N-di(alempi-alkyyli)-alempi-alka-noliamideista. Edullisia liuottimia ovat erityisesti liuottimet kuten dioksaani ja N,N-dimetyyliformamidi. Yleisesti ottaen käytetään olennaisesti ekvimoolisia mää-... .25 riä reaktanttia ja reagenssia (eli noin 0,80 - noin 1,25 moolia halogenidireagenssia lähtöaineena käytetystä subs-tituoimattomasta pyridopyridatsinonietikkahappoesteristä laskettuna) ja reaktio suoritetaan lämpötila-alueella noin 5 - noin 80 eC aikana noin 7 - noin 64 tuntia. Reaktio 30 suoritetaan tavallisesti huoneenlämpötilassa (noin 20 °C) aikana, joka on tavallisesti vähintään noin 2 ja edullisesti noin 16 tuntia. Tässä reaktiossa reaktiopaine ei ole kriittinen ja reaktio suoritetaan yleisesti ottaen paine-alueelle noin 0,5 - noin 2,0 ilmakehää ja edullisesti 35 suunnilleen ympäristöpaineessa (eli noin yhden ilmakehän paineessa). Reaktiossa tarvittavat emäksiset kondensointi- • 9301 3 4 aineet valitaan ryhmästä yllä luetellut alkalimetalliemäk-set, jotka ovat riittävän vahvoja muodostamaan suoloja heikosti happaman, substituoimattoman pyridopyridatsinoni-etikkahappoesterin kanssa, mutta kuitenkin niin heikkoja, 5 että orgaaninen molekyyli ei pilkkoudu reaktio-olosuhteissa. Tällaisia emäksisiä kondensointiaineita ovat esim. natriumhydridi, litiumhydridi ja kaliumhydridi jne. samoin kuin natrium- ja kalium-alempialkanolaatit kuten natrium-metylaatti ja kaliumtert-butoksidi samoin kuin alkalime-10 talliamidit kuten natriumamidi, litiumamidi, kaliumamidi jne. Reaktion päätyttyä halutut pyridopyridatsinonietik-kahappoalkyyliesterit saadaan helposti talteen reaktio-seoksesta käyttämällä ammattimiehen tuntemia vakiotekniik-koja esim. siten, että reaktioseos laimennetaan ensin jää-15 vedellä ja hapotetaan sitten laimealla happovesiliuoksel-la, jonka jälkeen haluttu lopputuote eli pyridopyridatsi-noniesteri kiteytyy helposti tai ainakin saostuu mainitusta hapotetusta vesiliuoksesta. Haluttaessa puhdistusta voidaan jatkaa pylväskromatografioimalla silikageelillä 20 käyttäen eluenttina edullisesti metyleenikloridi-etyyli- asetaattia (tilavuussuhteessa 1:1).

Yllä kuvatulla tavalla valmistettujen alempi-alkyy-lipyridopyridatsinonietikkahappoesterien muuttaminen käsiteltävänä olevan keksinnön lopputuotteiksi eli vastaaviksi --- -25 vapaiksi hapoiksi suoritetaan tämän jälkeen helposti mitä mukavimmilla tavalla eli hydrolysoimalla klassisen, hapolla katalysoidun menetelmän mukaisesti käyttäen edullisesti väkevää rikkihappoa tai trifluorietikkahappoa lämpötila-alueella, joka ulottuu huoneenlämpötilan alapuolelta noin 30 huoneenlämpötilaan. Yleisesti ottaen hapolla katalysoitu hydrolyysireaktio suoritetaan missä tahansa lämpötilassa alueella noin 5 - noin 30 °C aikana noin viidestä minuutista noin kuuteen tuntiin. Reaktion päätyttyä lopputuote eli haluttu pyridopyridatsinonietikkahappo eristetään sit-35 ten helposti reaktioseoksesta vakiomenetelmin esim. eristämällä näin muodostunut saostunut tuote suodattamalla ja •

Il : 9301 3 5 uuttamalla sitten emäksellä ja hapottamalla sitten uudelleen mlneraallhapolla, jolloin saadaan haluttu happoyh-diste puhtaassa loppumuodossaan. Tarvittaessa jälkimmäinen materiaali voidaan puhdistaa edelleen kiteyttämällä uudel-5 leen sopivasta liuottimesta käyttäen edullisesti alempi-alkanolia kuten etanolia tai, alempi-alkaanihappoesteriä kuten etyyliasetaattia.

Keksinnön rakennekaavan I tai II mukaiset yhdisteet, joissa Z on hydroksifenyyli, voidaan valmistaa hel-10 posti vastaavista yhdisteistä, joissa Z on metoksifenyyli, yksinkertaisella dealkyloinnilla ammattimiehen tuntemien vakiotekniikkojen avulla. Esim. käyttämällä booritribromi-dia 6-bentsyyli-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yyli-etikkahappoyhdisteet (rakennekaava II), joiden fenyyli-15 osassa on p-asemassa oleva metoksiryhmä, muutetaan helposti vastaaviksi p-hydroksiyhdisteiksi. Lisäksi keksinnön määrätyt yhdisteet, joilla on rakennekaava I, jossa Z on alkoksifenyyli ja mainittuna rengassubstituenttina on enemmän kuin yksi hiiliatomia sisältävä alempi-alkoksi, 20 voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa vastaavista metoksiyh-disteistä muuttamalla nämä ensin vastaaviksi hydroksijoh-dannaisiksi ja alkyloimalla sitten jälkimmäiset esim. etyylijodidilla tai isopropyylibromidilla ammattimiehen tuntemalla tavalla.

25 Kuten yllä mainittiin, rakennekaavojen I ja II mu- kaisla lopputuotteita eli pyridopyridatsinonietikkahappoja voidaan käyttää sellaisinaan tämän keksinnön terapeuttisiin tarkoituksiin tai ne voidaan muuttaa yksinkertaisella tavalla vastaaviksi alempi-alkyyli(C1_6)-esterijohdannaisik-30 seen tavanomaisten tekniikkojen avulla. Tämän keksinnön pyridopyridatsinonietikkahappojen alempi-alkyyliesterit valmistetaan yleisesti ottaen kondensoimalla happo asianmukaisella alkoholilla happokatalyytin läsnäollessa tavanomaisen orgaanisen menettelyn avulla. Tämä menetelmä tar-35 joaa tien esterien saamiseksi, joita ei saada helposti menetelmän päävaiheen avulla.

• 6 9301 3 Lähtöaineina käytetyt substituoimattomat pyrido-pyridatsinonietikkahappoesterit (rakennekaavat III ja IV), jotka tarvitaan tämän keksinnön ensimmäisessä prosessivaiheessa 6-substituoitu-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-5 8-yylietikkahappoesterien ja 7-substituoitu 8-okso-7H- pyrido[2,3-d]pyridatsin-5-yylietikkahappoesterien (rakennekaavat I ja II) valmistamiseksi, ovat kaikki uusia yhdisteitä, jotka valmistetaan (1) antamalla tunnettujen 2,3-pyridiinidikarboksyylihappoanhydridien reagoida asian-10 mukaisen alkoksikarbonyylimetyleenitrifenyylifosforaani- yhdisteen kanssa seokseksi, joka olennaisesti muodostuu vastaavista 3-oksopyrido[3,2-e]furan-l-ylideenietikkahap-poalkyyliestereistä ja 3-oksopyrido[2,3-c]furan-l-ylidee-nietikkahappoalkyyliestereistä, jonka jälkeen (2) jälkim-15 mäinen seos erotetaan kromatografisesti komponenteikseen (eli yllä mainituiksi estereikseen) ja (3) annetaan sitten mainittujen erotettujen esterien reagoida hydratsiinihyd-raatin kanssa orgaanisissa synteeseissä tavanomaisten menetelmien avulla halutuiksi lähtöaineiksi. Nämä kolme 20 reaktiovaihetta kuvataan yksityiskohtaisesti seuraavassa käsiteltävänä olevan selityksen kokeellisessa osassa (ks. valmistukset A - C).

Kemiallisia emäksiä, joita käytetään tässä keksinnössä reagensseina yllä mainittujen farmaseuttisesti hy-25 väksyttävien emässuolojen valmistamiseksi, ovat sellaiset, jotka muodostavat myrkyttömiä emässuoloja tässä kuvattujen pyridopyridatsinonietikkahappoyhdisteiden kuten 6-(5-fluo-ribentsotiatso-l-2-yylimetyyli )-5-okso-6H-pyrido[2,3-d] -pyridatsin-8-yylietikkahapon kanssa. Näitä myrkyttömiä 30 emässuoloja ovat sellaiset, jotka on johdettu farmakologisesti hyväksyttävistä kationeista kuten natrium, kalium, kalsium ja magnesium jne. Nämä suolat ovat helposti valmistettavissa yksinkertaisesti käsittelemällä yllä mainittuja pyridopyridatsinonietikkahappoyhdisteitä halutun far-35 makologisesti hyväksyttävän kationin vesiliuoksella ja haihduttamalla sitten muodostunut liuos kuiviin, edulli-

II

• 9301 3 7 sesti vakuumissa. Ne voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa sekoittamalla happamien yhdisteiden alempi-alkanoliliuok-sia ja haluttu alkalimetallialkoksidi ja haihduttamalla sitten muodostunut liuos kuiviin kuten yllä. Molemmissa 5 tapauksissa käytetään edullisesti reagenssien stoikiomet-risiä määriä reaktion loppuunmenemisen ja halutun lopputuotteen maksimisaantojen varmistamiseksi.

Kuten yllä mainittiin, tämän keksinnön pyridopy-ridatsinonietikkahappoyhdisteet ovat varsin käyttökelpoi-10 siä aldoosireduktaasin estoaineita kroonisten sokeritauti-komplikaatioiden torjumiseksi, koska ne pystyvät vähentämään tehokkaasti sorbitolipitoisuuksia erilaisten sokeri-tautipotilaiden sekä lonkkahermossa mykiössä. Tämän keksinnön tässä kuvattuja, rakennekaavojen I ja II mukaisia 15 yhdisteitä voidaan antaa joko suun kautta, ulkoisesti tai parenteraalisesti. Yleisesti ottaen näitä yhdisteitä annetaan sopivimmin annoksina välillä noin 0,5 mg ja noin 25 mg per kg kehonpainoa päivässä, joskin muunlaiset määrät voivat olla välttämättömiä hoidettavan potilaan pai-20 nosta ja tilasta ja kulloinkin valitusta antotiestä riippuen. Näitä yhdisteitä voidaan antaa joko yksinään tai seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa mitä tahansa yllä mainittua antotietä ja tällainen anto voi tapahtua joko yksittäisannoksina tai moninkertaisina 25 annoksina. Tämän keksinnön yhdisteet voidaan tarkemmin ottaen antaa mitä erilaisimpina annosmuotoina eli seoksina erilaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien tehottomien kantajien kanssa ne voidaan antaa tabletteina, kapseleina, pastilleina, lääkenappeina, kovamakeisina, jauheina, suih-30 keina, vesisuspensioina, ruiskeliuoksina, eliksiireinä, siirappeina ja vastaavina. Tällaisia kantajia ovat kiinteät laimentimet tai täyteaineet, steriilit vesiväliaineet ja erilaiset myrkyttömät orgaaniset liuottimet. Halutun annosyksikön saamiseksi keksinnön yhdisteiden konsentraa-35 tio tällaisissa annostusmuodoissa on yleisesti ottaen vä- • 9301 3 8

Iillä noin 0,5 paino-% ja noin 90 paino-% kokonaiskoos-tumuksesta laskettuna.

Suun kautta annossa voidaan käyttää tabletteja, jotka sisältävät erilaisia täyteaineita kuten natriumsit-5 raattia, kalsiumkarbonaattia ja kalsiumfosfaattia, erilaisia hajotusaineita kuten tärkkelystä, edullisesti peruna- tai tapiokatärkkelystä, algiinihappoa ja määrättyjä silikaattikomplekseja sekä sideaineita kuten polyvinyyli-pyrrolidonia, gelatiinia ja arabikumia. Lisäksi liukas-10 tusaineet kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisul-faatti ja talkki ovat usein hyvin käyttökelpoisia table-toinnissa. Samantyyppisiä kiinteitä koostumuksia voidaan käyttää täyteaineina myös pehmeä- ja kovagelatiinikapse-leissa. Tässä mielessä edullisiin materiaaleihin kuuluvat 15 myös suuren molekyylipainon omaavat polyetyleeniglykolit. Haluttaessa suun kautta annettavia vesisuspensioita ja/tai -eliksiirejä, niiden olennaiseen aineeseen eli vaikuttavaan aineeseen eli vaikuttavaan aineosaan voidaan sekoittaa erilaisia makeutus- tai makuaineita, värjäävää ainesta 20 tai väriaineita ja haluttaessa myös emulgointi- ja/tai suspendointiaineita sekä laimentimia kuten vettä, etanolia, propyleeniglykolia, glyserolia ja niiden erilaisia yhdistelmiä.

Parenteraaliannossa voidaan käyttää näiden pyrido-25 pyridatsinonietikkahappoyhdisteiden (mukaanlukien este rien) liuoksia seesam- tai maapähkinäöljyssä tai vedel-lisessä propyleeniglykolissa tai N, N-dimetyyliformamidissa samoin kuin edellä lueteltujen vastaavien vesiliukoisten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolojen steriilejä 30 vesiliuoksia. Tällaisten vesiliuosten on oltava tarpeen mukaan sopivasti puskuroituja ja nestemäinen laimennin on ensin tehtävä isotoniseksi riittävällä määrällä keittosuolaliuosta tai glukoosia. Mainitut vesiliuokset sopivat erityisesti ruiskutettaviksi laskimoon, lihakseen, ihon 35 alle ja vatsaonteloon. Kaikki tässä mainitut steriilit

Il : • 9301 3 9 vesiväliaineet saadaan helposti ammattimiehen tuntemin vakiotekniikoin. Lisäksi on myös mahdollista antaa yllä mainittuja pyridopyridatsinonietikkahappoyhdisteet ulkonaisesti asianmukaisen silmäliuoksen (0,5 - 2,0 %) väli-5 tyksellä, joka tiputetaan silmään.

Käsiteltävänä olevan keksinnön yhdisteiden aktiivisuus lääkeaineina kroonisten sokeritautikomplikaatioiden torjumiseksi todetaan niiden kyvyllä läpäistä menestyksellisesti yksi tai useampi seuraavista biologisista tai far-10 makologisista standarditesteistä eli (1) mitataan niiden kyky estää eristetyn aldoosireduktaasin entsyymiaktiivisuus, (2) mitataan niiden kyky vähentää tai estää sorbitolin akkumuloituminen akuutisti streptotsotosiinilla käsiteltyjen (eli sokeritautisten) rottien lonkkahermoon, 15 (3) mitataan niiden kyky kääntää laskuun jo kohonneet sor- bitolipitoisuudet kroonisesti streptotsotosiinilla indusoitujen sokeritautisten rottien lonkkahermossa ja mykiös-sä, (4) mitataan niiden kyky ehkäistä tai estää galaktito-lin muodostuminen akuutisti galasktoseemisten rottien my-20 kiössä ja (5) mitataan niiden kyky viivästyttää silmäsairauksien syntyä ja vähentää mykiösameuden vaikeusastetta kroonisesti galaktoseemisissä rotissa.

Seuraavista esimerkkien 10 - 16 vastaavista pyri-dopyridatsinonietikkahappoyhdisteistä testattiin niiden 25 kyky vähentää tai estää aldoosireduktaasientsyymin aktiivisuus käyttäen menetelmää, jonka ovat kuvanneet S. Hayman ja muut, Journal of Biological Chemistry, voi. 240, s. 877 (1965) ja muunnosta, jonka ovat kuvanneet K. Sestanj ja muut US-patentissa nro 3 821 383. Kaikissa tapauksissa 30 substraattina käytettiin osaksi puhdistettua, ihmisen istukasta saatua aldoosireduktaasientsyymiä. Kullakin yhdisteellä saadut tulokset on ilmaistu alla entsyymiaktiivisuuden prosentuaalisella (%) estolla erilaisten testattujen konsentraarioiden funktiona: 93013 10

Prosentuaalinen esto (%)

Yhdiste 10‘5 M 10‘6 M 10"7 M

Esimerkin 10 tuote 88 81 74 5 Esimerkin 11 tuote 94 91 90

Esimerkin 12 tuote 75 65 39

Esimerkin 13 tuote 93 87 31

Esimerkin 14 tuote 80 60 8

Esimerkin 15 tuote 77 72 43 10 Esimerkin 16 tuote 86 76 30

Valmistus A

Seosta, jossa oli 29,8 g (0,200 mol) kaupan olevaa 2,3-pyridiinidikarboksyylihappoanhydridiä ja 75,2 g 15 (0,200 mol) tert-butoksikarbonyylimetyleenitrifenyylifos- foraania 1000 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa (noin 20 °C) 60 tuntia. Tämän vaiheen päätyttyä muodostunut reaktioseos haihdutettiin lähes kuiviin vakuumissa ja sitten näin saatu jäännös kromatogra-20 fioitiin 2,0 kg:11a silikageeliä ja eluoitiin sitten mety-leenikloridin ja etyyliasetaatin seoksella tilavuussuhteessa 49:1. Sitten erotettuja eluenttifraktioita seurattiin huolellisesti ohutkerroskromatografisesti ja lopuksi voitiin eristää kaksi erilaista tuotetta.

25 Vähemmän poolista tuotetta (saanto 2,09 g) kutsut- tiin tuotteeksi (A) ja tunnistettiin seokseksi, jonka muodostivat painosuhteessa 1:1 E- tai Z-3-oksopyrido[2,3-c]-furan-l-ylideenietikkahappo-tert-butyyliesteri [^H-NMR (CDC13, 250 MHz): 1,5 (s, 9H), 6,1 (s, 1H), 7,8 (dd, J = 6 30 Hz, 1H), 8,40 (dd, J2 « 6 Hz, J2 « 1 Hz, 1H), 9,1 (dd, J2 -6 Hz, J2 1Hz, 1H)] ja E-3-oksopyrido[3,2-c]furan-l-yli-deenietikkahappo-tert-butyyliesteri [1H-NMR (CDC13, 250 MHz): 1,5 (s, 9H), 6,2 (s, 1H), 7,9 (dd, J = 6 Hz, 1H), 9,0 (dd, J2 » 6 Hz, 1H), 9,2 (d, J « 12 Hz, 1H)]. Tätä tuo-35 tetta ei erotettu puhtaiksi komponenteikseen.

«

II

93013 11

Poolisempaa tuotetta (saanto 14,1 g) kutsuttiin tuotteeksi (B) ja tunnistettiin seokseksi, jonka muodostivat painosuhteessa noin 1:10 E-3-oksopyrido[3,2-c]furan- 1-ylideenietikkahappo-tert-butyyliesteri ja Z-3-oksipyri-5 do[2,3-c]furan-l-ylideenietikkahappo-tert-butyyliesteri.

Sitten tämä tuote puhdistettiin edelleen kromatografioi-malla uudelleen 500 g:11a silikageeliä ja eluoimalla sitten metyleenikloridin ja etyyliasetaatin seoksella tilavuussuhteessa 9:1. Haihduttamalla alkupään eluenttifrak-10 tiot vakuumissa saatiin 1,89 g (4 %) puhdasta E-3-okso-pyrido[3,2-c] furan-l-ylideenietikkahappo-tert-butyylieste-riä, sp. 113 - 114 °C. Haihduttamalla tällä tavoin saadut loppupään fraktiot saatiin 11,5 g (23 %) puhdasta E- tai Z-3-oksopyrido[2,3-c] furan-l-ylideenietikkahappo-tertbu-15 tyyliesteriä, sp. 118 eC.

Valmistus B

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 10 g (0,04 mol) E- tai Z-3-oksopyrido[2,3-c]furan-l-ylideenietikkahappo-tert-butyylieseriä (valmistuksesta A saatu tuote, sp.

20 118 °C) liuotettuna 25 ml:aan etanolia, lisättiin tiput taen 10 ml hydratsiinihydraattia ja sitten muodostunutta liuosta kuumennettiin palautuslämpötilassa 10 minuuttia. Tämän vaiheen päätyttyä reaktioseos haihdutettiin ensin vakuumissa etanoliliuottimen poistamiseksi ja saatu nes-25 temäinen jäännös laimennettiin sitten 20 ml:11a vettä, jonka jälkeen lisättiin niin paljon 10-prosenttista kloo-rivetyhapon vesiliuosta, että vesiliuoksen loppu-pH:ksi tuli noin 6,0. Tällä tavoin sakkana saatu kiintotuote eristettiin sitten imusuodattamalla ja kuivattiin tämän 30 jälkeen ilmassa vakiopainoon ja saatiin lopuksi 8,9 g (85 %) puhdasta tert-butyyli-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyri-datsin-8-yyliasetaattia, sp. 178 - 179 eC.

Valmistus C

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,85 g 35 (0,0075 mol) E-3-oksopyrido[3,2-c]furan-l-ylideenietikka- e » 9301 3 12 happotert-butyyliesteriä (valmistuksesta A saatu tuote, sp. 113 - 114 eC) liuotettuna 10 ml:aan etanolia, lisättiin varovasti 1,3 ml hydratsiinihydraattia ja sitten muodostunutta liuosta kuumennettiin varovasti palautuslämpö-5 tilassa yksi tunti. Tämän vaiheen päätyttyä reaktioseos haihdutettiin ensin vakuumissa etanoliliuottimen poistamiseksi ja sitten näin saatu nestemäinen jäännös laimennettiin 20 ml:11a vettä, jonka jälkeen lisättiin niin paljon 10-prosenttista kloorivetyhapon vesiliuosta, että liuoksen 10 loppu-pH:ksi tuli noin 2,0. Tällä tavoin sakkana saatu kiintotuote eristettiin sitten imusuodattamalla ja kuivattiin tämän jälkeen ilmassa vakiopainoon ja saatiin lopuksi 1,36 g (69 %) puhdasta tert-butyyli-8-okso-7H-pyrido-[2,3-d]pyridatsin-5-yyliasetaattia, sp. 186 - 188 eC.

15 Esimerkki 1 tert-butyy1i-6-(5-tri fluorimetyylibentsotiatsol-2-yylimetyyli)-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yyliase-taatti

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 500 mg 20 (0,002 mol) tert-butyyli-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridat- sin-8-yyliasetaattia (valmistuksesta B saatu tuote) liuotettuna 5,0 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, jossa oli 250 mg (0,0022 mol) kalium-tert-butoksidia, lisättiin 550 mg (0,0022 mol) 2-kloorimetyyli-5-trifluorimetyyli-- 25 bentsotiatsolia huoneenlämpötilassa (noin 20 °C) ja sitten • 4 muodostunutta reaktioseosta sekoitettiin tässä lämpötilassa noin 16 tuntia (eli yli yön). Tämän vaiheen päätyttyä sekoitettu reaktioseos kaadettiin noin 20 ml:aan jäävettä ja sitten lisättiin niin paljon 10-prosenttista kloorive-30 tyhapon vesiliuosta, että lopullisen vesiliuoksen pH:ksi • · tuli noin 5,0. Tällä tavoin sakkana saatu epäpuhdas kiin totuote eristettiin imusuodattamalla ja puhdistettiin edelleen kromatografioimalla silikageelillä eluoiden mety-leenikloridin ja etyyliasetaatin seoksella tilavuussuh-35 teessä 1:1. Tällä tavoin saatiin lopuksi 660 mg (69 %) i 1« · II : 13 ^3013 puhdasta tert-butyyli-6-(5-trifluorimetyylibentsotiatsol- 2-yylimetyyli)-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yyli-asetaattia, sp. 121 - 122 °C.

Esimerkki 2 5 tert-butyyli-6-(5-fluoribentsotiatsol-2-yylimetyy- 11)-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yyliasetaatti

Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä sillä erolla, että reaktanttina käytettiin 2-kloorimetyyli-5-fluoribentsotiatsolia 2-kloorimetyy1i-5-tri fluorimetyyli-10 bentsotiatsolin asemesta käyttäen samoja moolisuhteita kuin yllä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaavana lopputuotteena saatiin tert-butyyli-6-( 5-fluoribentsotiatsol- 2-yylimetyyli )-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsln-8-yyli-asetaatti, ^-NMR (CDC13, 250 MHz): 1,4 (s, 9H), 4,05 (s, 15 2H), 5,8 (s, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,7 (m, 1H), 9,1 (m, 1H).

Esimerkki 3 tert-butyyli-6-( 5,7-difluoribentsotiatsol-2-yylime- tyyli)-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yyliasetaatti 20 Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä sillä erolla, että reaktanttina käytettiin 2-kloorimetyyli-5,7- difluorlbentsotiatsoila 2-kloorimetyy1i-5-trifluorimetyy- libentsotiatsolin asemesta käyttäen samoja moolisuhteita kuin yllä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaavana loppu- .25 tuotteena saatiin tert-butyyli-6-(5,7-difluoribentsotiat- * · soi-2-yylimetyyli)-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yyliasetaatti, sp. 139 *C.

Esimerkki 4 tert-butyyli-6-( 5-bromibentsoksatsol-2-yylimetyy-30 li)-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yylisetaatti • Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä sillä erolla, että reaktanttina käytettiin 5-bromi-2-bromimetyy-libentsoksatsolia 2-kloorimetyyli-5-trifluorimetyylibent-sotiatsolin asemesta käyttäen samoja moolisuhteita kuin 35 yllä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaavana lopputuot- - · 14 93013 teenä saatiin tert-butyyli-6-(5-bromibentsoksatsol-2-yyli-metyyli)-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yylisetaatti, 1H-NMR (CDC13, 250 MHz): 1,4 (s, 9H), 4,0 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (d, J - 4 Hz, 1H), 5 8,7 (m, 1H), 9,1 (m, 1H). Puhtaan tuotteen saanto oli 85 % teoreettisesta arvosta.

Esimerkki 5 tert-butyyli-6-(4-klooribentsotiofen-2-yylimetyy-li)-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-2-yyliasetaatti 10 Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä sillä erolla, että reaktanttina käytettiin 4-kloori-2-kloorime-tyylibentsotiofeenia 2-kloorimetyyli-5-trifluorimetyyli-bentsotiatsolin asemesta käyttäen samoja moolisuhteita kuin yllä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaavana loppu-15 tuotteena saatiin tert-butyyli-6-(4-klooribentsotiofen-2-yylimetyyli)-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-2-yyliase-taatti, sp. 45 - 50 °C. Puhtaan tuotteen saanto oli 58 % teoreettisesta arvosta.

Esimerkki 6 20 tert-butyyli-6- [5( 2-trifluorimetyylifenyyli )-1,2,3- oksadiatsol-3-yylimetyyli] -5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridat-sin-8-yyliasetaatti

Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä sillä erolla, että reaktanttina käytettiin 3-kloorimetyyli-5-,.25 (2-trifluorimetyylifenyyli)-l,2,4-oksadiatsolia 2-kloori- metyyli-5-trifluorimetyylibentsotiatsolin asemesta käyttäen samoja moolisuhteita kuin yllä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaavana lopputuotteena saatiin tert-butyyli-6- [ 5( 2-trif luorimetyylifenyyli )-l ,2,3-oksadiatsol-3-30 yylimetyyli]-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yyliase- • taatti, sp. 90 - 92 °C. Puhtaan tuotteen saanto oli 51 % teoreettisesta arvosta.

Esimerkki 7 tert-butyyli-6-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-5-okso-35 6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yyliasetaatti

Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä sillä erolla, että reaktanttina käytettiin 4-bromi-2-fluoribent-

II

9301 3 15 syylibromidia 2-kloorimetyyli-5-trifluorimetyylibentso-tiatsolin asemesta käyttäen samoja moolisuhteita kuin yllä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaavana lopputuotteena saatiin tert-butyyli-6-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-5 5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yyliasetaatti, sp.

117 - 119 eC. Puhtaan tuotteen saanto oli 95 % teoreettisesta arvosta.

Esimerkki 8 tert-butyyli-7-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-8-okso-10 7H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-5-yyliasetaatti

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 630 mg (0,0024 mol) tert-butyyli-8-okso-7H-pyrido[2,3-d]pyridat-sin-5-yyliasetaattia (valmistuksesta C saatu tuote) liuotettuna 15 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, jossa oli 15 210 mg (0,0028 mol) kalium-tert-butoksidia, lisättiin 800 mg (0,003 mol) 4-bromi-2-fluoribentsyylibromidia huoneenlämpötilassa (noin 20 eC) ja sitten muodostunutta reaktioliuosta sekoitettiin tässä lämpötilassa noin yksi tunti. Tämän vaiheen päätyttyä sekoitettu reaktioseos kaa-20 dettiin 50 ml:aan jäävettä ja sitten lisättiin niin paljon kloorivetyhapon vesiliuosta, että lopullisen vesiliuoksen pH:ksi tuli noin 2,0. Tällä tavoin sakkana saatu epäpuhdas kiintotuote eristettiin sitten imusuodattamalla (saanto 1,0 g) ja puhdistettiin edelleen kromatografioimalla sili- ,.25 kageelillä eluoiden metyleenikloridin ja etyyliasetaatin > · seoksella tilavuussuhteessa 1:1. Tällä tavoin saatiin lopuksi 600 mg (56 %) puhdasta tert-butyyli-7-(4-bromi-2-fluoribentsyyli )-8-okso-7H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-5-yyli-asetaattia, sp. 121 - 122 °C.

30 Esimerkki 9 • tert-butyyli-7-(5-trifluorimetyylibentsotiatsol-2- yylimetyyli)-8-okso-7H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-5-yyliase-taatti

Toistettiin esimerkissä 8 kuvattu menetelmä sillä 35 erolla, että reaktanttina käytettiin 2-kloorimetyyli-5- trifluorimetyylibentsotiatsolia4-bromi-2-fluoribentsyyli- • .· · 9301 3 16 bromidin asemesta käyttäen samoja moollsuhteita kuin yllä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaavana lopputuotteena saatiin tert-butyyli-7-(5-trifluorimetyylibentsotiatsol- 2-yylimetyyli) -8-okso-7H-pyrido [ 2,3-d]pyridatsin-5-yyli-5 asetaatti, sp. 124 °C. Puhtaan tuotteen saanto oli 49 % teoreettisesta arvosta.

Esimerkki 10 6-(5-trifluorimetyylibentsotiatsol-2-yylimetyyli)- 5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yylietikkahappo 10 Liuosta, jossa oli 660 mg (0,0014 mol) tert-butyy- li-6-( 5-trifluorimetyylibentsotiatsol-2-yylimetyyli)-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yyliasetaattia (esimerkistä 1 saatu tuote) liuotettuna 2,0 ml:aan jääkylmää rikkihappoa, sekoitettiin huoneenlämpötilassa (noin 20 °C) 5 15 minuuttia ja reaktio keskeytettiin 10 ml:11a jäävettä. Sitten tässä vaiheessa sakkana muodostunut kiintoaine eristettiin imusuodattamalla ja uutettiin sitten 10-pro-senttisella natriumbikarbonaattivesiliuoksella. Kun emäksinen vesiuute oli pesty kahdella erillisellä 5,0 ml:n 20 annoksella dietyylieetteriä, puhdistettu vesiliuos hapo-tettiin pH-arvoon 2,0 10-prosenttisella kloorivetyhapon vesiliuoksella ja muodostui sakka. Sitten näin saatu kiin-totuote eristettiin imusuodattamalla ja kiteytettiin tämän jälkeen etyyliasetaatista ja saatiin 310 mg (53 %) puhdas-.25 ta 6-(5-trifluorimetyylibentsotiatsol-2-yylimetyyli)-5- I · okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yylietikkahappoa, sp. 168 - 169 °C.

Esimerkki 11 6-(5-fluoribentsotiatsol-2-yylimetyyli)-5-okso-6H-30 pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yylietikkahappo * Toistettiin esimerkissä 10 kuvattu menetelmä sillä erolla, että lähtöaineena käytettiin tert-butyyli-6-(5-fluoribentsotiatsol-2-yylimetyyli)-5-okso-6H-pyrido-[2,3d]pyridatsin-8-yyliasetaattia (esimerkistä 2 saatu 35 tuote) tert-butyyli-6-(5-trifluorimetyylibentsotiatsol-2- yylimetyyli)-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yyliase- . ·

Il : 9301 3 17 taatin asemesta käyttäen samoja moolisuhteita kuin yllä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaavana lopputuotteena saatiin 6-(5-fluoribentsotiätsol-2-yylimetyyli)-5-okso- 6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yylietikkahappo, sp. 219 eC.

5 Puhtaan tuotteen saanto oli 28 % teoreettisesta arvosta.

Esimerkki 12 6-(5,7-dif luoribentsotiatsol-2-yylimetyyli)-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yylietikkahappo

Toistettiin esimerkissä 10 kuvattu menetelmä sillä 10 erolla, että lähtöaineena käytettiin tert-butyyli-6-(5,7-difluoribentsotiatsol-2-yylimetyyli)-5-okso-6H-pyrido-[2,3d]pyridatsin-8-yyliasetaattia (esimerkistä 3 saatu tuote) tert-butyyli-6-(5-trifluorimetyylibentsotiatsol-2-yylimetyyli)-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yyliase-15 taatin asemesta käyttäen samoja moolisuhteita kuin yllä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaavana lopputuotteena saatiin 6-(5,7-difluoribentsotiatsol-2-yylimetyyli)-5-ok-so-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yylietikkahappo, sp. 196 -197 eC. Puhtaan tuotteen saanto oli 27 % teoreettisesta 20 arvosta.

Esimerkki 13 6-(5-bromibentsoksatsol-2-yylimetyyli)-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yylietikkahappo

Toistettiin esimerkissä 10 kuvattu menetelmä sillä .25 erolla, että lähtöaineena käytettiin tert-butyyli-6-(5- . · bromibentsoksatsol-2-yylimetyyli)-5-okso-6H-pyrido-[2,3d]pyridatsin-8-yyliasetaattia (esimerkistä 4 saatu tuote) tert-butyyli-6-(5-trifluorimetyylibentsotiatsol-2-yylimetyyli)-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yyliase-30 taatin asemesta käyttäen samoja moolisuhteita kuin yllä.

* Tässä erityisessä tapauksessa vastaavana lopputuotteena saatiin 6-(5-bromibentsoksatsol-2-yylimetyyli)-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yylietikkahappo, sp. 218 eC.

9301 3 18

Esimerkki 14 6-(4-klooribentsotiofen-2-yylimetyyli )-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yylietikkahappo

Toistettiin esimerkissä 10 kuvattu menetelmä sillä 5 erolla, että lähtöaineena käytettiin tert-butyyli-6-(4- klooribentsotiofen-2-yylimetyyli)-5-okso-6H-pyrido-[2,3d]pyridatsin-5-yyliasetaattia (esimerkistä 5 saatu tuote) tert-butyyli-6-(5-trifluorimetyylibentsotiatsol-2-yylimetyyli)-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yyliase-10 taatin asemesta käyttäen samoja moolisuhteita kuin yllä.

Tässä erityisessä tapauksessa vastaavana lopputuotteena saatiin 6-(4-klooribentsotiofen-2-yylimetyyli)-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yylietikkahappo, sp. 169 -171 °C. Puhtaan tuotteen saanto oli 40 % teoreettisesta 15 arvosta.

Esimerkki 15 6-[5-(2-trifluorimetyylifenyyli )-l,2,4-oksadiatsol- 3-yylime tyyli] -5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yyli-etikkahappo 20 Toistettiin esimerkissä 10 kuvattu menetelmä sillä erolla, että lähtöaineena käytettiin tert-butyyli-6-(5- (2-trifluorimetyylifenyyli )-l, 2,4-oksadiatsol-3-yylimetyy- li)-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yyliasetaattia (esimerkistä 6 saatu tuote) tert-butyyli-6-(5-trifluorime- . . 25 tyylibentsotiatsol-2-yylimetyyli)-5-okso-6H-pyrido- - · [2,3-d]pyridatsin-8-yyliasetaatin asemesta käyttäen samoja moolisuhteita kuin yllä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaavana lopputuotteena saatiin 6-[5-(2-trifluorimetyylifenyyli )-l,2,4-oksadiatsol-3-yylimetyyli]-5-okso-6H-30 pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yylietikkahappo, sp. 240 *C.

* Puhtaan tuotteen saanto oli 41 % teoreettisesta arvosta.

Esimerkki 16 6-(4-bromi2-fluoribentsyyli)-5-okso-6H-pyrido-[2,3-d]pyridatsin-8-yylietikkahappo 35 Toistettiin esimerkissä 10 kuvattu menetelmä sillä erolla, että lähtöaineena käytettiin tert-butyyli-6-(4-

II

93013 19 bromi-2-fluoribentsyyli )-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridat-sin-8-yyliasetaattia (esimerkistä 7 saatu tuote) tert-bu-tyyli-6-( 5-trif luorimetyylibentsotiatsol-2-yylimetyyli) - 5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yyliasetaatin asemes-5 ta käyttäen samoja moolisuhteita kuin yllä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaavana lopputuotteena saatiin 6—(4— bromi2-fluoribentsyyli)-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin- 8-yylietikkahappo, sp. 194 - 195 eC. Puhtaan tuotteen saanto oli 26 % teoreettisesta arvosta.

10 Esimerkki 17 7-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-8-okso-6H-pyrido-[2,3-d]pyridatsin-5-etikkahappoa

Toistettiin esimerkissä 10 kuvattu menetelmä sillä erolla, että lähtöaineena käytettiin 500 mg (0,0011 mol) 15 tert-butyyli-7-(4-bromi-2-fluoribentsyyli )-8-okso-7H-pyri- do[2,3-d]pyridatsin-5-yyliasetaattia (esimerkistä 8 saatu tuote) 600 mg:n asemesta tert-butyyli-6-(5-trifluorimetyy-libentsotiatsol-2-yylimetyyli)-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]py-ridatsin-8-yyliasetaattia käyttäen samoja moolisuhteita 20 kuin yllä. Tässä erityisessä tapauksessa saatiin lopuksi 400 mg (93 %) puhdasta 7-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-8-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-5-etikkahappoa (sp.

198 eC) kiteyttämällä kerran etanolista.

• . · · m

Claims

9301 3 20

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen pyri-dopyridätsinonietikkahappojohdannaisen, jolla on kaava 5 ^.COOH ^COOH ch2 ch2 L N A tai I N i

10 CH2Z ^ch2z I II tai sen C1.6-alkyyliesterijohdannaisen tai mainitun hapon farmakologisesti hyväksyttävän kationin kanssa muodostuvan 15 emässuolan valmistamiseksi, jossa Z on fenyyli, bentsotio-fenyyli, bentsoksatsolyyli, bentsotiatsolyyli tai fenyyli-oksadiatsolyyli, jolloin fenyyli-, bentsotiofenyyli-, bentsoksatsolyyli-, bentsotiatsolyyli- ja fenyylioksadiat-solyyliryhmät ovat jokainen valinnaisesti substituoitu 20 bentseenirenkaassa yhdellä tai kahdella substituentilla, jolloin substituentit on valittu ryhmästä fluori, kloori, bromi ja trifluorimetyyli, tunnettu siitä, että vastaavasti substituoitu pyridopyridatsinonietikkahappo-C^-alkyyliesteri, jolla on kaava 25 ^COOR’ ^COOR’ ch2 ch2 o 0 III IV jossa R' on C^-alkyyli, saatetaan reagoimaan vastaavan 35 aralkyyli- tai heteroaralkyylihalogenidin kanssa, jolla on kaava HalCH2Z, jossa Z merkitsee samaa kuin edellä rakenne- • li 21 93013 kaavioissa I ja II ja Hai on kloori, bromi tai jodi, emäksisen kondensointiaineen läsnäollessa C1.6-alkyyli-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-8-yylietikkahappoesteriksi tai C1.6-alkyyli-8-okso-7H-pyrido[2,3-d]pyridatsin-5-yylietik-5 kahappoesteriksi, minkä jälkeen mainittu esteri hydrolysoidaan vastaavaksi rakennekaavan I tai II mukaiseksi vapaaksi happoyhdisteeksi ja muutetaan haluttaessa mainittu happo Cj.6-alkyyliesterijohdannaiseksi tai mainitun hapon farmakologisesti hyväksyttävän kationin kanssa muodostuit) vaksi emässuolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-(5-fluoribent-sotiatsol-2-yylimetyyli )-5-okso-6H-pyrido[2,3-d]pyridat-sin-8-yylietikkahappo. ' < · 22 9301 3