KR100584650B1 - 치환된 인돌알칸산 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 당뇨병으로 인한 만성 합병증을 치료하는데 유용한 치환된 인돌알칸산에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 함유하는 약제 조성물 및 이러한 화합물을 사용하는 치료 방법 뿐만 아니라 이들을 합성하는 방법에 관한 것이다.

Description

치환된 인돌알칸산 {SUBSTITUTED INDOLEALKANOIC ACIDS}
발명의 배경:
당뇨병 합병증을 치료하기 위한 알도오즈 환원효소 억제제(ARIs)의 용도는 공지되어 있다. 합병증은 신경, 신장, 망막 및 수정체와 같은 조직내의 상승된 글루코스 수준으로부터 유발되는데, 상기 글루코스는 폴리올 경로에 유입되어 알도오즈 환원효소에 의해 소르비톨로 전환된다. 소르비톨은 세포막을 용이하게 통과하지 못하기 때문에, 특정의 세포내에 축적되어 삼투압의 변화를 유발시키고, 피리딘 누클레오티드의 산화환원 상태(즉, 증가된 NADH/NAD+비율)를 변화시키고, 마이오이노시톨의 세포내 수준을 고갈시킨다. 당뇨병 합병증과 연관되는 이러한 생화학적 변화는 알도오즈 환원효소의 억제제에 의해 조절될 수 있다.
삭제
당뇨병 합병증을 치료하는 알도오즈 환원효소 억제제의 용도는 광범위하게 검토되고 있다. 참고문헌[(a) Textbook of Diabetes, 2nd ed.; Pickup, J. C. and Williams, G. (Eds.); Blackwell Science, Boston, MA 1997.; (b) Larson, E. R.; Lipinski, C. A. and Sarges, R., Medicinal Research Reviews, 1988, 8 (2), 159-198; (c) Dvornik, D. Aldose Reductase Inhibition. Porte, D. (ed), Biomedical Information Corp., New York, NY. Mc Graw Hill 1987; (d) Petrash, J. M., Tarle, I., Wilson, D. K. Quiocho. F. A. Perspectives in Diabetes, Aldose Reductase Catalysis and Crystalography: Insights From Recent Advances in Enzyme Structure and Function, Diabetes, 1994, 43, 955; (e) Aotsuka, T.; Abe, N.; Fukushima, K.; Ashizawa, N. and Yoshida, M., Bioorg. & Med. Chem. Letters, 1997, 7, 1677, (f) T., Nagaki, Y.; Ishii, A.; Konishi, Y.; Yago, H; Seishi, S.; Okukado, N.; Okamoto, K., J. Med. Chem., 1997, 40, 684; (g) Ashizawa, N.; Yoshida, M.; Sugiyama, Y.; Akaike, N.; Ohbayashi, S.; Aotsuka, T.; Abe, N.; Fukushima, K.; Matsuura, A, Jpn. J. Pharmacol. 1997, 73, 133; (h) Kador, P. F.; Sharpless, N. E., Molecular Pharmacology, 1983, 24, 521; (I) Kador, P. F.; Kinoshita, J. H.; Sharpless, N. E., J. Med. Chem. 1985, 28(7), 841; (j) Hotta, N., Biomed. & Pharmacother. 1995, 5, 232; (k) Mylar, B.; Larson, E. R.; Beyer, T. A.; Zembrowski, W. J.; Aldinger, C. E.; Dee, F. D.; Siegel, T. W.; Singleton, D. H., J. Med. Chem. 1991, 34, 108; (l) Dvornik, D. Croatica Chemica Acta 1996, 69 (2), 613].
본 발명과 가장 밀접하게 관련된 상기된 알도오즈 환원효소 억제제에는 (a) 발명의 명칭이 당뇨병 합병증의 치료에 유용한 2-치환된 벤조티아졸 유도체(2-Substituted benzothiazole derivatives useful in the treatment of diabetic complications)인 미국특허 제 5,700,819호, (b) 발명의 명칭이 벤조티아졸 또는 다른 헤테로시클릭 측쇄를 지니는 옥소프탈아지닐 아세트산의 제조를 위한 방법 및 중간체(Processes and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains)인 미국특허 제 4,868,301호, (c) 발명의 명칭이 알도오즈 환원효소 억제제로서 1H-인다졸-3-아세트산(1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors)인 미국특허 제 5,330,997호, 및 (d) 발명의 명칭이 알도오즈 환원효소 억제제로서 1H-인다졸-3-아세트산(1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors)인 미국특허 제 5,236,945호에 기재된 것들이 포함된다. 많은 알도오즈 환원효소 억제제가 광범위하게 개발되고 있지만, 사람 임상시험에서 바람직하지 않은 현저한 부작용을 나타내지 않으면서 충분한 효능이 있는 것은 하나도 없다. 따라서, 현재 미국에서 승인된 치료제로 이용될 수 있는 알도오즈 환원효소 억제제는 없으며; 그 결과, 당뇨병 합병증의 치료를 위한 새롭고 효능적이며 안전한 약물이 여전히 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 알도오즈 환원효소와 상호작용하며 이러한 알도오즈 환원효소를 억제하는 화합물을 제공한다. 광범위한 관점으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
Figure 112000020506737-pct00001
상기 식에서,
A는 임의로 C1-C2 알킬로 치환되거나, 할로겐, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로로 일치환 또는 이치환된 C1-C4 알킬렌 그룹이며;
Z는 단일 결합, O, S, C(O)NH, 또는 C1-C2 알킬로 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌이고;
R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로겐, 또는 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 또는 페닐이고, 여기에서 페닐 또는 피리딜은 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 니트로, 아미노, 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환되며;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로,
수소, 할로겐, 니트로, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다);
OR7, SR7, S(O)R7, S(O)2(R7)2, C(O)N(R7)2, 또는 N(R7)2{여기에서, 각각의 R7이 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있음) 또는 벤질이며, 여기서 페닐 부분은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환됨}; 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-이미다졸릴 또는 2-, 3-, 또는 4-피리딜과 같은 헤테로아릴{여기에서, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환됨};
페녹시{여기에서, 페닐 부분은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환됨}; 또는
화학식
Figure 112001033620324-pct00002
의 그룹{여기에서, J는 단일 결합, CH2, 산소, 또는 질소이고, 각각의 r은 독립적으로 2 또는 3임};
R6은 히드록시 또는 프로드러그 그룹이며;
Ra는 수소, C1-C6 알킬, 플루오로, 또는 트리플루오로메틸이고;
Ar은 5개 이하의 그룹으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또 다른 관점으로, 본 발명은 상기 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 알도오즈 환원효소를 억제한다. 알도오즈 환원효소는 당뇨병을 앓고 있는 환자에서 높은 수준의 소르비톨을 생산하는데 중요한 역할을 하기 때문에, 알도오즈 환원효소의 억제제는 당뇨병과 관련된 다양한 합병증을 예방하고/거나 치료하는데 유용하다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 알도오즈 환원효소를 억제하는 그들의 능력으로 인해서 당뇨병 합병증의 치료에 효과적이다.
따라서, 또 다른 관점으로, 본 발명은, 예를 들어, 당뇨병성 백내장, 망막증, 신장병증, 및 신경병증을 포함한 당뇨병성 만성 합병증을 치료하고/거나 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 관점으로, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
발명의 상세한 설명
화학식(I)의 화합물에 대한 번호부여 체계는 다음과 같다:
Figure 112000020506737-pct00003
상기된 바와 같이, 본 발명은 당뇨증을 앓고 있는 환자의 상승된 글루코스 수준과 연관되거나 이에 의해 발생되는 합병증을 치료하고/거나 예방하는데 유용한 신규의 치환된 인돌 알칸산을 제공한다. 이들 화합물은 상기 화학식(I)의 화합물로 나타낸다.
화학식(I)의 화합물에서, Ar로 나타낸 아릴 및 헤테로아릴 그룹에는,
할로겐, 탄소수 1 내지 6개의 알킬 그룹(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다), 니트로, OR7, SR7, S(O)R7, S(O)2R7 또는 N(R7)2로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹{여기에서, R7이 수소, 탄소수 1 내지 6개의 알킬 그룹(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있음) 또는 벤질이고, 여기에서 페닐 부분은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환되거나, 페닐 그룹이 벤조와 축합될 수 있으며, 여기에서 벤조는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로에틸, 트리플루오로아세틸, 또는 (C1-C6)알카노일, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐 중 하나 또는 2개로 임의로 치환됨};
하나의 질소, 산소 또는 황, 2개의 질소(이 중 하나는 산소 또는 황에 의해 대체될 수 있음), 또는 3개의 질소(이 중 하나는 산소 또는 황에 의해 대체될 수 있음)를 가지는 헤테로시클릭 5원 고리{여기에서, 헤테로시클릭 5원 고리는 하나 또는 2개의 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬 또는 페닐로 치환되거나, 벤조와 축합되거나, 피리딜, 푸릴 또는 티에닐 중 하나에 의해 치환되며, 여기에서 페닐 또는 벤조는 요오도, 시아노, 니트로, 퍼플루오로에틸, 트리플루오로아세틸, 및 (C1-C6)알카노일 중의 하나, 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐 및 트리플루오로메틸 중의 하나 또는 2개, 또는 2개의 플루오로, 또는 하나의 히드록시 또는 하나의 (C1-C6)알콕시를 갖는 2개의 트리플루오로메틸, 또는 하나, 바람직하게는 2개의 플루오로 및 하나의 트리플루오로메틸, 또는 3개의 플루오로에 의해 임의로 치환되고, 상기 피리딜, 푸릴 또는 티에닐은 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시에 의해 3-위치에서 임의로 치환됨};
하나 내지 3개의 질소원자, 또는 하나 또는 2개의 질소원자와 하나의 산소 또는 황을 가지는 헤테로시클릭 6원 고리{여기에서, 헤테로시클릭 6원 고리는 하나 또는 2개의 (C1-C6)알킬 또는 페닐로 치환되거나, 벤조와 축합되거나, 피리딜, 푸릴 또는 티에닐 중의 하나에 의해 치환되며, 여기에서 페닐 또는 벤조는 요오도 또는 트리플루오로메틸티오 중의 하나, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, 또는 트리플루오로메틸 중의 하나 또는 2개로 임의로 치환되고, 상기 피리딜, 푸릴 또는 티에닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시에 의해 3-위치에서 임의로 치환됨};
[상기 벤조-축합된 헤테로시클릭 5원 또는 6원 고리는 헤테로시클릭 5원 또는 6원 고리에서 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸 중의 하나에 의해 임의로 치환됨];
하나 또는 2개의 질소원자를 함유하는 6원 방향족 그룹, 티오펜 또는 푸란과 축합된 옥사졸 또는 티아졸(각각 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 또는 메틸술피닐 중의 하나에 의해 임의로 치환됨);
트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 브로모, 또는 (C1-C6)알콕시 중의 하나, 또는 플루오로 또는 클로로 중의 2개에 의해 임의로 치환된 이미다졸로피리딘 또는 트리아졸로피리딘;
플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸 중의 하나에 의해 임의로 치환된 티에노티오펜 또는 티에노푸란; 클로로 또는 트리플루오로메틸 중의 하나로 임의로 치환된 티에노트리아졸;
나프토티아졸; 나프토옥사졸; 또는 티에노이소티아졸이 포함된다.
본 발명의 더욱 특이적인 화합물은 Ar이 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이소퀴놀릴, 벤조티오펜-일, 벤조푸란-일 또는 벤즈이미다졸릴이거나, 치환된 옥사디아졸릴 또는 인돌릴인 화학식(I)의 화합물이다. 다른 특이적인 화합물은 Ra가 트리플루오로메틸이고, Z가 공유결합 또는 CH2이며, R6가 히드록시이고, R2 내지 R5의 각각이 독립적으로 수소, 할로겐, 더욱 바람직하게는 브로모 또는 클로로, C1-C2 알킬, 페녹시, 벤질옥시, 또는 C1-C2 알콕시이며, R1이 수소 또는 메틸인 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 Z가 공유결합이고, R6이 히드록시이며, Ar이 임의로 치환된 벤조티아졸-2-일, 벤조티아졸-5-일, 벤조이소티아졸-3-일, 벤즈옥사졸-2-일, 2-퀴놀릴, 2-퀴녹살릴, 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일, 벤조티오펜-2-일, 벤조푸란-2-일, 또는 티아졸로[4,5-피리딘-2-일, 티에노[2,3-b]피리딘-2-일, 이미다조[1,5-a]피리딘-2-일, 또는 인돌-2-일, 또는 치환된 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 이소티아졸-5-일, 이소티아졸-4-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, 또는 티아졸-4-일이고, R2-R5가 독립적으로 수소, 할로겐, 더욱 바람직하게는 브로모 또는 클로로, C1-C2 알킬, 페녹시, 벤질옥시 또는 페닐로서, 각각의 페닐 부분이 임의로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시, 아미노, 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환되며, Ra가 수소, 플루오로 또는 C1-C2 알킬이고, R1이 수소 또는 메틸인 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 인돌릴 그룹을 Ar과 연결시키는 메틸렌 브릿지가 Ar내의 질소원자에 관해서 알파로 위치되는, 즉, Ar이 상기된 벤즈옥사졸-2-일 또는 1,2,4-옥사디아졸-3-일인 화합물이다.
본 발명의 다른 특이적인 화합물은 Z가 공유결합이며, R6이 히드록시이고, Ra가 수소이며, Ar이 임의로 4, 5, 6 또는 7 벤조-치환된 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 또는 인돌릴이거나, Ar이 트리플루오로아세틸 또는 트리플루오로메틸티오 중의 하나, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오중의 하나 또는 2개, 또는 하나, 바람직하게는 2개의 플루오로 및 하나의 트리플루오로메틸, 또는 2개의 플루오로 또는 하나의 메톡시를 지닌 2개의 트리플루오로메틸, 또는 3개의 플루오로에 의해 또는 6,7-벤조에 의해 벤조상에서 치환된 2-벤조티아졸릴인 화합물, 및 R2 및 R3중 하나가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸이며, R4 및 R5 중의 하나가 수소, 또는 클로로, 브로모, 메틸, 이소프로필, 메톡시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이거나, R3 및 R4가 5,6-디플루오로이고, Ra가 수소인 화합물; 및 Ar이 임의로 치환된 벤조티아졸-2-일 또는 퀴녹살릴이고, R3 및 R4가 각각 클로로이며, R1이 수소 또는 메틸인 화합물이다.
본 발명의 또 다른 특이적인 화합물은 Z가 공유결합이고, R6이 히드록시이며, Ar이 임의로 치환된 벤조티아졸-2-일이고, R3 및 R4가 수소이며, R5가 메틸인 화합물; Z가 공유결합이며, R6이 히드록시이고, R3, R4 및 R5가 수소, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 C1-C2 알킬이고, Ra가 수소이며, Ar이 임의로 4,5,6 또는 7 벤조 치환된 벤조티아졸릴-2-트리플루오로메틸, 벤즈옥사졸릴-2-트리플루오로메틸, 벤즈이미다졸릴-2-트리플루오로메틸, 벤조푸란-2-트리플루오로메틸, 벤조푸란-3-트리플루오로메틸, 벤조티오펜-2-트리플루오로메틸, 벤조티오펜-3-트리플루오로메틸, 인돌릴-2-트리플루오로메틸 또는 인돌릴-3-트리플루오로메틸인 화합물; 및 Z가 CH2이고, R6이 히드록시이며, Ar이 임의로 치환된 벤조티아졸-2-일, 벤조티아졸-5-일, 벤조이소티아졸-3-일, 벤즈옥사졸-2-일, 2-퀴놀릴, 2-퀴녹살릴, 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일, 또는 티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일, 또는 치환된 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 이소티아졸-5-일, 이소티아졸-4-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, 또는 티아졸-4-일이고, R3, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, C1-C2 알킬, 또는 트리플루오로메틸이고, Ra는 수소인 화합물이다.
일반적으로, 상기된 특이적인 화합물내의 R1은 수소, 할로겐, 바람직하게는 클로로 또는 플루오로, C1-C6 알킬, 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하의 그룹으로 임의로 치환되는 페닐이다. 바람직한 R1 그룹은 수소 및 메틸이다.
본 발명의 바람직한 화합물에는 화학식(I)내의 Ar이 치환된 페닐인 화합물, 즉, 화학식(II)의 화합물이 포함된다:
Figure 112000020506737-pct00004
상기 식에서,
A는 C1-C2 알킬로 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌 그룹이며;
Z는 단일 결합 또는 C1-C2 알킬로 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 그룹이고;
Ra는 수소, C1-C6 알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 또는 트리플루오로메틸이며;
R1은 수소, C1-C6 알킬, 플루오로, 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환되는 페닐이고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로,
수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6개의 알킬 그룹(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다), 니트로, OR7, SR7, S(O)R7, S(O)2N(R7)2, C(O)N(R7)2, 또는 N(R7)2로서, 각각의 R7이 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6개의 알킬 그룹(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 벤질이며, 여기서 페닐 부분이 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환되며;
할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는, 2-, 3- 또는 4-이미다졸릴 또는 2-, 3-, 또는 4-피리딜과 같은 헤테로아릴;
페닐 부분이 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환되는 페녹시; 또는
J가 단일 결합, CH2, 산소, 또는 질소이고, 각각의 r이 독립적으로 2 또는 3인 화학식
Figure 112001033620324-pct00005
의 그룹이며;
R6은 히드록시, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 또는 -O-M+이고, M+은 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 양이온이며;
R8, R9, 및 R10은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 니트로이다.
다른 바람직한 본 발명의 화합물은 Ar이 치환된 벤조티아졸인 화합물, 즉, 화학식(III)의 화합물이다:
Figure 112000020506737-pct00006
상기 식에서,
A는 C1-C2 알킬로 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌 그룹이며;
Z는 단일 결합 또는 C1-C2 알킬로 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 그룹이고;
Ra는 수소, C1-C6 알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 또는 트리플루오로메틸이며;
R1은 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, 바람직하게는 클로로 또는 플루오로, 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환되는 페닐이고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로,
수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6개의 알킬 그룹(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다), 니트로, OR7, SR7, S(O)R7, S(O)2N(R7)2, C(O)N(R7)2, 또는 N(R7)2로서, 각각의 R7이 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6개의 알킬 그룹(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 벤질이며, 여기서, 페닐 부분이 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환되며;
할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는, 2-, 3- 또는 4-이미다졸릴 또는 2-, 3-, 또는 4-피리딜과 같은 헤테로아릴;
페닐 부분이 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환되는 페녹시; 또는
J가 단일 결합, CH2, 산소, 또는 질소이고, 각각의 r이 독립적으로 2 또는 3인 화학식
Figure 112001033620324-pct00007
의 그룹이며;
R6은 히드록시, C1-C6 알콕시, 또는 -O-M+이고, M+은 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 양이온이며;
R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6 알킬술피닐, 또는 C1-C6 알킬술포닐이다.
바람직한 화학식(III)의 화합물에서 R2, R3, R4 및 R5 치환체는 조합하여 브로모, 시아노, 또는 니트로 중의 하나, 플루오로, 클로로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 또는 트리플루오로메틸 중의 하나 또는 2개, 2개의 플루오로, 또는 하나의 히드록시 또는 하나의 (C1-C6)알콕시를 지닌 2개의 메틸, 또는 하나, 바람직하게는 2개의 플루로오 및 하나의 메틸, 또는 3개의 플루오로 그룹을 나타낸다. 특히 바람직한 R2, R3, R4 및 R5 치환체는 독립적으로 불소, 염소, 니트로, 또는 트리플루오로메틸이다.
바람직한 화학식(II) 및 화학식(III)의 화합물에서, A는 바람직하게는 메틸렌, 메틸 그룹으로 치환된 메틸렌, 또는 에틸렌이다.
상기 화학식(II)에 따른 바람직한 화합물에는 R8이 불소이고, R9가 수소이며, R10이 브롬인 화합물 또는 R8 및 R10이 수소이고 R9가 니트로인 화합물이 포함된다.
바람직한 화학식(III)의 화합물은 벤조티아졸 부분이 니트로, 하나, 2개, 또는 3개의 플루오로, 하나 또는 2개의 클로로, 또는 하나 이상의 트리플루오로메틸 그룹으로 치환되는 화합물이다. 더욱 바람직한 화학식(II)의 화합물은 A가 메틸렌이고, R1이 수소 또는 메틸이며, Z가 단일 결합이며, R6이 히드록시 또는 C1-C6 알콕시인 화합물이다.
더욱 바람직한 화학식(II)의 화합물은 R11, R12, 및 R14가 불소이고, R 13은 수소인 화합물이다. 더욱 바람직한 다른 화학식(II)의 화합물은 Ra가 메틸 또는 수소이며, Z가 메틸렌, 더욱 바람직하게는 단일 결합이며, A가 CHF 또는 C1 또는 C2 알킬렌, 바람직하게는 메틸렌이고, R1은 메틸 또는 수소이며, R11, R12 및 R14는 할로겐 또는 C1-C3알킬인 화합물이다. 더욱 바람직한 다른 화학식(III)의 화합물은 Ra 가 메틸 또는 수소이며, Z가 메틸렌, 더욱 바람직하게는 단일 결합이고, A가 CHF 또는 C1 또는 C2 알킬렌이며, R1은 메틸 또는 수소이고, R11, R12 및 R14는 불소 또는 염소인 화합물이다.
특히 바람직한 화학식(I)의 화합물은 R3 및 R4가 독립적으로 수소, C1-C 6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 할로겐이며, Ra는 메틸 또는 수소이고, Z는 단일 결합이며, A는 메틸렌, 메틸 치환된 메틸렌, 또는 에틸렌이고, R1이 메틸 또는 수소이며, R11, R12 및 R14는 불소 또는 염소인 화합물이다.
용어 "프로드러그 그룹"은 생체내에서 R6이 히드록시인 화학식(I)의 활성 화합물로 전환되는 부분을 의미한다. 이러한 그룹은 일반적으로 본 기술 분야에 공지되어 있으며, 에스테르 형성 그룹을 포함하여 에스테르 프로드러그, 예컨대, 벤질옥시, 디(C1-C6)알킬아미노에틸옥시, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 프탈리도일, 에톡시카르보닐옥시에틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일 메틸, 및 N-모르폴리노에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시 및, 디(C1-C6)알킬아미노와 같은 아미드 형성 그룹을 형성시킨다. 바람직한 프로드러그 그룹에는 히드록시, C1-C6알콕시, 및 M+가 양이온인 O-M+이 포함된다. 바람직한 양이온에는 나트륨, 칼륨, 및 암모늄이 포함된다. 다른 양이온에는 마그네슘 및 칼슘이 포함된다. 추가의 바람직한 프로드러그 그룹에는 M++이 마그네슘 또는 칼슘과 같은 이가 양이온인 O=M++가 포함된다.
특정의 상황에서, 화학식(I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하여, 화합물이 상이한 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 이들 화합물은, 예를 들어, 라세미체 또는 광학활성 형태일 수 있다. 이러한 상황에서, 단일의 거울상 이성체, 즉, 광학활성 형태는 비대칭성 합성 또는 라세미체의 분리에 의해 얻을 수 있다. 라세미체의 분리는, 예를 들어, 분리제의 존재하의 결정화 또는 예를 들어 키랄 HPLC 컬럼을 사용한 크로마토그래피와 같은 종래 방법에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 대표적인 화합물에는 R6이 염기성 질소원자, 즉, 알킬아미노 또는 모르폴리노 그룹을 포함하는 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 프로드러그가 산부가염으로 얻어지는 경우, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화시킴으로써 얻을 수 있다. 역으로, 생성물이 유리 염기인 경우, 부가염, 특히 약제학적으로 허용되는 부가염은 염기 화합물로부터 산부가염을 제조하는 통상의 방법으로 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고, 용액을 산으로 처리함으로써 생성될 수 있다.
비독성 약제학적 염에는 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산, 술핀산, 포름산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 요오드화수소산, 알칸산, 예컨대, 아세트산, n이 0 내지 4인 HOOC-(CH2)n-ACOOH 등과 같은 산의 염이 포함된다. 비독성의 약제학적 염기부가염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 암모늄 등과 같은 염기의 염이 포함된다. 본 기술분야의 전문가라면 광범위하게 다양한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부가염을 인지할 수 있을 것이다.
본원에서 사용된 용어 2-벤조티아졸릴 및 벤조티아졸-2-일은 유사한 용어이다.
화학식
Figure 112000020506737-pct00086
의 대표적인 그룹에는 J가 산소이고 각각의 r이 2 (모르폴 리닐)이거나, J가 질소이고 각각의 r이 2 (피페라지닐)이거나 하나의 r이 2이고 다른 r이 3(호모피페라지닐)이거나, J가 CH2이고 각각의 r이 2(피페리디닐)이거나 하나의 r이 2이고 다른 r이 3(호모피페리디닐)인 그룹이 포함된다. 바람직한 이들 화학식의 그룹은 모르폴리닐 및 피페라지닐이다.
1 내지 3개의 질소원자를 가지며, 이들 중 하나가 산소 또는 황으로 대체될 수 있는 헤테로시클릭 5-원 고리에는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 및 트리아졸릴이 포함된다.
1 내지 3개의 질소원자, 또는 1 또는 2개의 질소원자 및 1개의 산소 또는 황을 지니는 헤테로시클릭 6-원 고리에는 트리아지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 옥사지닐 및 트리아지닐이 포함된다.
헤테로시클릭 고리는 벤조와 축합되어서, 이러한 고리가 2개의 이웃하는 탄소원자에서 결합되어 페닐 그룹을 형성할 수 있다. 그러한 벤조헤테로시클릭 고리는 벤조헤테로시클릭 고리의 벤조 그룹 또는 헤테로시클릭 그룹을 통해서 Z에 결합될 수 있다. 헤테로시클릭 고리가 벤조와 축합되는 특이적인 그룹에는 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸린-2-일, 2-벤즈이미다졸릴, 퀴나졸린-4-일 및 벤조티아졸릴이 포함된다. 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 6-원 방향족 그룹과 축합된 옥사졸 또는 티아졸에는 위치 이성질체, 예컨대, 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일, 티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일, 옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일, 티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일, 옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일, 및 티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일이 포함된다.
이하의 본 발명의 화합물은 본 발명에 포함되는 화합물을 이해할 수 있게 한다:
3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산,
5-클로로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산,
2-메틸-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산,
5-메틸-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산,
7-메틸-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산,
6-클로로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산,
5-벤질옥시-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산,
6-플루오로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산,
5-플루오로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산,
6-메틸-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산,
3-메틸(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-2-프로피온산,
3-메틸(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-3-프로피온산,
3-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산,
5-메틸-3-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 및
3-(3-니트로페닐)메틸-인돌-N-아세트산.
이하 본 발명의 실시예 및 다른 설명에 추가로 기재된 상기 화합물은 본 발 명의 화합물을 단지 예시하고자 하는 것이며 본 발명에 따른 화합물의 범위를 제한하는 것이 아니다.
일반적인 화학식(I)의 화합물은 통상의 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 용량단위 제형으로 경구, 국소, 비경구, 흡입 또는 스프레이 또는 직장내 투여될 수 있다. 본 원에 사용된 용어 비경구에는 피하주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술이 포함된다. 또한, 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 제형이 제공된다. 하나 이상의 화학식(I)의 화합물은 하나 이상의 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제 및, 필요에 따라, 그 밖의 활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 경구용으로 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 알약, 로젠지, 수성 또는 오일성 현탁제, 분산 가능한 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다.
경구용으로 사용하고자 하는 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위한 당해분야에 공지된 임의의 방법에 따라서 제조될 수 있으며, 그러한 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유하여, 약제학적으로 허용되며 맛이 좋은 제조물을 제공할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 활성성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 락토오즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 피복되지 않거나, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연하도록 공지된 기술에 의해 피복되고, 그로 인해서, 장기간 동안의 지연된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
경구 제형은 또한 활성성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 낙화생유, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 함께 활성 물질을 함유한다. 그러한 부형제는 현탁제, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 히드로프로필메틸셀룰로오즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이며; 분산제 또는 습윤화제는 천연 포스파티드, 예를 들어, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 지방산과 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트와 같은 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 지방산과 헥시톨 무수물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대, 수크로오즈 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참께 오일, 또는 코코넛 오일에 현탁시키거나, 무기 오일, 예컨대, 액체 파라핀에 현탁시킴으로써 제형될 수 있다. 오일성 현탁액은 농후화제, 예를 들어, 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기된 바와 같은 감미제, 및 향미제가 첨가되어 맛이 있는 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 산화억제제, 예컨대, 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산 가능한 분말 및 과립은 활성성분이 분산제 또는 습윤화제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된다. 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제는 상기된 것들로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어, 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀션의 형태일 수 있다. 오일성 상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 무기 오일, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀션화제는 천연 검, 예를 들어, 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 천연 포스파티드, 예를 들어, 대두유, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물, 예를 들어, 소르비탄 모노올레이트로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀션은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엑릭시르는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오즈와 함께 제형될 수 있다. 이러한 제형은 또한 진통제, 보존제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 무균의 주사 가능한 수성 또는 오일성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기된 바와 같은 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용함으로써 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 무균의 주사 가능한 제조물은 또한, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액과 같이 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균의 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매로는 물, 링게르 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균의 정착 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 사용에 있어서, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 온화한 정착 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
화학식(I)의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을 통상의 온도에서는 고체이지만 직장의 온도에서는 액체이며, 그로 인해서 직장에서 용융되어 약물이 방출되게 하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합됨으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
화학식(I)의 화합물은 비경구로 무균의 매질중으로 투여될 수 있다. 사용된 비히클 및 농도에 따라서 약물은 비히클중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하 게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제가 비히클에 용해될 수 있다.
체중 Kg당 일일 약 0.1mg 내지 약 140mg의 용량 수준이 상기된 질환의 치료에 유용하다(환자당 일일 약 0.5mg 내지 약 7g). 단일의 용량형이 생성되도록 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성성분의 양은 치료하고자 하는 환자 및 특정의 투여방식에 따라서 다양할 것이다. 단위 용량형은 일반적으로 약 1mg 내지 약 1000mg의 활성성분을 함유할 수 있다.
그러나, 어떠한 특정의 환자의 특이적 용량 수준은 사용되는 특이적 화합물, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식사, 투여시간, 투여 경로, 및 배설율, 약물 배합 및 치료되는 특정 질환의 중증도에 따라서 다양할 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 공지된 화학반응 및 방법을 이용함으로써 제조될 수 있다. 화합물을 합성하는 일반적인 방법이 이하 기재된다. 요구되는 표적 화합물에 요구된 치환체의 특성은 바람직한 합성 방법을 결정한다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이러한 방법에 대한 모든 다양한 그룹은 이하 기재되지 않는다면 일반적인 설명에 기재된 바와 같다. 특정의 실시예를 위한 더욱 상세한 과정은 이하 실험 부분에서 설명한다.
제조 방법
Ar이 벤조티아졸릴인 본 발명의 화합물은 이하 기재된 일반 반응식 A를 이용한 치환된 인돌 부분으로부터 통상적으로 제조될 수 있다.
Figure 112000020506737-pct00008
니트릴 인돌(IV)을 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성의 비양성자성 용매중에서 강염기, 예컨대, 수소화나트륨, 부틸리튬 또는 나트륨 3차-부톡시드로 처리한 다음, 알킬화제, 예를 들어, 에틸 또는 3차-부틸 브로모아세테이트로 처리하면 요구되는 N-알킬화된 생성물(V)가 생성된다. 또한, 상전환 촉매가 이상 용매 시스템에 사용될 수 있다. 이러한 알킬화의 일반적인 방법은 문헌[Sundberg, R. J. Indoles; Chapter 11, Academic Press Inc., San Diego, CA, 1996]에 기재되어 있다. 적합한 2-아미노 티오페놀 히드로클로라이드 염(VI)과의 축합은 벤조티아졸 중간체(VII)를 제공한다. 이들 반응은 상승된 온도에서 알콜 용매에서 가장 자주 수행되지만; N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 다른 용매가 사용되거나, 반응이 전체적으로 용매의 부재하에 수행될 수 있다. 이러한 전환에 유용한 반응 조건의 범위는 상기된 바와 같다(미국특허 제5,700,819호). 다양한 치환된 2-아미노티오페놀의 제조를 위한 일반적인 방법이 또한 공지되어 있다[문헌: J. Med. Chem. 1991, 34, 108 and Chem. Pharm. Bull, 1994, 42, 1264]. 일반적으로, 최상의 합성 방법은 출발물질의 이용성 및 합성의 용이성과 같은 인자에 의해 결정된다. 알칸산 부분(VII)의 탈보호는 당해분야의 당업자에게는 공지된 방법에 의해 수행되어 화학식(III)의 화합물을 생성시킨다. 탈보호에 이용되는 방법은 보호 그룹의 형태에 좌우된다. 이러한 보호 그룹의 설명 및 이들을 탈보호시키는 방법은 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T. W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Ney York, 1991]에 기재되어 있다. 메틸 또는 에틸 에스테르가 사용되는 경우, 에탄올 또는 디메톡시에탄 중의 수산화나트륨 수용액이 보호 그룹의 제거에 통상적으로 사용된다.
니트릴(IV)을 구매할 수 없는 경우, Z가 단일 결합인 화학식(IV)의 3-아세토니트릴 치환된 인돌의 형성을 도시하고 있는 이하 반응식 B에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 예를 들어, 약산 용액, 예를 들어, 에탄올중의 아세트산의 인돌 부분은 알콜 용매 중의 수성 포름알데히드 및 디메틸 아민으로 처리된다. 3-(디메틸아미노)메틸 인돌 생성물은 이어서 N,N-디메틸포름아미드 중의 나트륨 또는 칼륨 시아니드로 승온에서 처리되어서 3-아세토니트릴 치환된 인돌 중간체를 생성시킨다. 또한, N,N-디메틸메틸렌암모늄 클로라이드와 같은 이미늄 염은 3-(디메틸아미노)메틸 인돌 중간체를 제조하는데 사용될 수 있다.
Figure 112000020506737-pct00009
3-(디메틸아미노)메틸 인돌 중간체는 또한 트리메틸 암모늄염을 통해서 3-아세토니트릴 치환된 인돌 중간체로 전환될 수 있다. 이러한 염은 그라민 중간체를 메틸 요오드화물과 같은 알칼라이팅제(alkalating agent)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 트리메틸 암모늄염 중간체는 이어서 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중의 나트륨 또는 칼륨 시아니드로 처리함으로써 니트릴로 전환될 수 있다. 일반적으로, 아세토니트릴로의 전환은 트리메틸 암모늄염이 사용되는 경우 보다 온화한 조건하에 발생한다.
또한, Z-Ar이 광범위하게 다양한 치환된 헤테로사이클을 나타내는 화합물과 같은 그 밖의 화합물은 반응식 C에 개괄된 일반적인 방법을 이용함으로써 제조될 수 있다. 본원에서는, X가 히드록실, 할로겐, 디알킬 아미노, 트리알킬 암모늄 또는 벤조트리아졸과 같은 활성화 그룹인 경우의 치환된 인돌 중간체가 인돌 화학에서 확립된 방법을 이용함으로써 Q-Z-Ar 그룹과 결합된다. Q가 Na 또는 H이며 Z가 황, 산소, 질소, 탄소 또는 단일 결합인 이들 방법의 예는 문헌[(A) Tidwell, J.H.; Peat, A.J.; Buchwald, S.L. J. Org. Chem. 1994, 59, 7164; (B) Bruneau, P.; Delvare, C.; Edwards, M.P.; McMillan, R.M. J. Med. Chem. 1991, 34, 1028; (C) Gan, T.; Cook, J.M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1301; (D) Cerreto, F.; Villa, A.; Retico, A.; Scalzo, M. Eur. J. Med. Chem. 1992, 27, 701; (E) Majchrzak, M.W.; Zobel, J.N.; Obradovich, D.J.; Synth. Commun. 1997, 27, 3201; (F) DeLeon, C.Y.; Ganem, B. J. Org. Chem. 1996, 61, 8730; (G) Katritzky, A.R.; Toader, D; Xie, L. J. Org. Chem. 1996, 61, 7571]에 기재되어 있다.
이용되는 특이적인 화학 반응에 따라서, 보호 그룹, P가 요구될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 일반적으로 P는 아실옥시, 알킬, 술포닐 또는 A-COOR과 같은 그룹을 나타낸다. 일반적인 이들 방법의 이용 방법이 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T. W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1991]에 예시되어 있다.
Figure 112000020506737-pct00010
일반적으로, R2-6이 아릴 또는 헤테로아릴인 중간체 화합물이 이하 반응식 D에 예시된 방법에 의해 합성될 수 있다. 예를 들어, 임의로 치환된 브로모인돌의 칼륨염을 에테르 또는 테트라플루오로푸란과 같은 에테르성 용매중에서 저온하에 3차-부틸리튬으로 처리한 다음, 친전자체를 첨가하는 방법이, 문헌[Rapoport, H., J. Org. Chem. 1986, 51, 5106]에 기재된 바와 같이, 치환된 인돌을 얻은 일반적인 방법이다. R이 아실인 합성에 대한 설명은 문헌[Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 333]을 참조할 수 있고; R이 티오메틸인 합성에 대한 설명은 문헌[Heterocycles, 1992, 34, 1169]을 참조할 수 있으며, R이 시클로알킬인 합성에 대한 설명은 문헌[J. Med. Chem. 1999, 42, 526]을 참조할 수 있다.
더욱 특이적으로는 트리알킬 보레이트의 첨가에 이어진 산성 후처리는 요구되는 인돌 붕산을 제공한다[문헌: Heterocycles, 1992, 34, 1169]. 인돌 붕산은 스즈키 반응(Suzuki reaction)과 같은 확립된 전이금속 촉매화된 결합 반응에 사용되어서 아릴 및 헤테로아릴 인돌을 생성시킬 수 있다. 이들 반응은, 문헌[Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4467, J. Org. Chem. 1999, 64, 1372 and Heterocycles 1992, 34, 1395]에 기재된 바와 같이, Pd(OAc)2, Pd(OAc)2, w/ PPh3 또는 Pd(PPh3)4와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 에테르성 또는 알콜성 용매와 수성 염기의 혼합물중에서 가장 자주 수행된다.
또한, 임의로 치환된 브로모인돌은 아릴붕산 및 팔라듐 촉매로 처리되어 대량으로 아릴인돌을 생성시킨다(Synlett 1994, 93). 붕산과 아릴 할라이드 사이의 스즈키 가교결합에 대한 일반적인 설명은 문헌[Miyaura, N; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457]에 기재되어 있다.
Figure 112004019051970-pct00089
예를 들어, Pd-중재된 결합조건을 이용하여 고도의 중간체 인돌(X)를 아릴 또는 헤테로아릴 붕산으로 처리하면 반응식(E)에 도시된 바와 같이 요구되는 아릴 및 헤테로아릴 인돌 생성물(XI)이 생성된다. 일반적으로, 이러한 방법의 이용은 타입(X)의 고도의 중간체 합성의 용이성 및 아릴 및 헤테로아릴 붕산의 구입 가능성에 의해 결정된다.
Figure 112000020506737-pct00012
또한, 특정의 유기금속 반응은 인돌 핵의 새로운(de novo) 구성을 필요 없게 한다. 예를 들어, 스틸 반응(Stille reaction)은, 문헌[Farina, V.; Krishnamurthy, V; Scott, W., Organic Reactions, 1998, 50, 1-652]에 기재된 바와 같이, 위치 제어된 치환의 인돌 중간체의 합성을 위한 일반적인 방법으로 제공된다. 이하 반응식에 도시되어 있는 바와 같이, 인돌은 유기주석 화학종 또는 아릴 할라이드로서 제공될 수 있다. P가 [2-(트리메틸)에톡시]메틸(SEM) 또는 알킬 치환체와 같은 적합한 보호 그룹인 스타닐인돌(XII)은 Pd(O)Ln 촉매의 존재하에 다양한 파트너(즉, 비닐/알릴 할라이드, 비닐 트리플레이트, 아릴/헤테로아릴 할라이드 및 아실 할라이드)로 처리되어, 요구되는 인돌(XII)을 제공한다[문헌: Synnlett 1993, 771, Helv. Chim. Acta 1993, 76, 2356 and J. Org. Chem. 1994, 59, 4250]. 역으로, 할로인돌(XIV)은 스틸 조건하에 다양한 주석 시약으로 처리되어, 문헌[Heterocycles 1988, 27, 1585 and Synth. Comm 1992, 22, 1627]에 기재된 바와 같이, 요구되는 치환된 인돌(XV)을 제공한다.
Figure 112000020506737-pct00013
화학식 NRxRx2(이하 반응식에서 NR1R2)의 아민을 사용하여 중간체 화합물의 합성을 위한 일반적인 방법이 이하 반응식 F에 기재되어 있다. 반응식 F에서, Rx 및 Rx2는 동일하거나 상이하고, 수소, C1-C6 알킬을 나타내거나, Rx 및 Rx2는 함께 하기 화학식의 그룹을 나타낸다:
Figure 112000020506737-pct00014
상기 식에서, J 및 각각의 r은 화학식(I)에 대한 상기 정의와 같다.
반응식 F에 도시된 바와 같이, 방향족 시스템 중의 X(X는 할로겐, 바람직하게는 불소이다)의 친핵성 치환방법은 방향족 고리를 아민 및 에테르 작용기로 치환시키는데 종종 사용되는 방법이다. 4- 및 5-플루오로-2-니트로톨루엔 둘 모두는, 예를 들어, 문헌[J. Med. Chem. 1993, 36, 2716]에 기재된 바와 같이, DMSO와 같은 극성의 비양성자성 용매중에서 K2CO3의 존재하에 아민으로 치환되도록 충분히 활성화된다. 레임그루버-바초(Leimgruber-Batcho) 2-단계 방법은 적절한 o-니트로톨루엔으로부터 인돌 고리 시스템을 구성시키는 일반적인 방법이다. 이러한 반응은 o-니트로톨루엔을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 축합시킨 다음, 문헌[Sundberg, R.J. Indoles; Chapter 2, Academic Press Inc., San Diego, CA, 1996]에 기재된 바와 같이, 팔라듐 촉매상의 수소 또는 Zn/HOAc와 같은 적합한 조건하에 환원성 고리화시키는 반응을 포함한다. 이러한 방법에 대한 대표적인 설명 은 문헌[Organic Synthesis, 1984, 63, 214]에 기재되어 있다.
Figure 112000020506737-pct00015
R이 방향족, 헤테로방향족 또는 알킬 그룹인 중간체 화합물의 합성을 위한 일반적인 방법은 이하 반응식 G에 기재된 바와 같다. 상기된 바와 같이, 방향족 시스템내의 할로겐, 바람직하게는 불소의 친핵성 치환은 방향족고리를 아민 및 에테르 작용기로 치환하는데 종종 사용되는 방법이다. 4- 및 5-플루오로-2-니트로톨루엔 둘 모두는 DMSO와 같은 극성의 비양성자성 용매중에서 K2CO3의 존재하에 알콜 또는 페놀로 치환시키기에 충분하게 활성화된다. KOH 및 페놀을 사용하는 유사한 시스템이 문헌[J. Med. Chem. 1994, 37, 1955]에 기재되어 있다. 또한, 고체-액체 상전환 촉매(PTC) 방법은 문헌[Synth. Comm. 1990, 20, 2855]에 기재된 바와 같이, 이러한 형태의 중간체 에테르를 제조하는데 사용되고 있다. 적절하게 치환된 o-니트로톨루엔은 이어서 상기된 바와 같은 레임그루버-바초 방법에 의해 적절한 인돌 로 전환될 수 있다.
Figure 112000020506737-pct00016
R이 C1-C6 알킬인 중간체 알콕시 인돌 화합물의 제조방법은 이하 반응식 H에 개괄되어 있다. 구매할 수 있는 니트로페놀은 다양하고 적합한 알킬 할라이드가 함유된 극성 비양성자성 용매, 예를 들어, CH3CN중에서 예를 들어 K2CO3 또는 Cs2CO3와 같은 염기가 있는 온화한 조건하에 알킬화될 수 있다[문헌: Synth. Comm. 1995, 25, 1367]. 알콕시 o-니트로톨루엔은 이어서 이하 기재된 바와 같이 요구되는 인돌로 전환될 수 있다.
Figure 112000020506737-pct00017
또한, Z가 단일 결합이며 Ar이 치환된 헤테로사이클, 예컨대, 티아졸이거나; Z가 아미드이고 Ar이 치환된 페닐인 본 발명의 화합물의 어떠한 예는 통상적으로는 반응식 I에 예시된 바와 같이 인돌 3-아세트산 유도체로부터 제조될 수 있다. 이러한 방법을 이용하면, 카르복실산 부분이 활성화되고 아릴 아민과 결합된다. 본 기술분야의 당업자에게는 공지된 활성화 방법의 예에는 산 클로라이드, 혼합된 무수물 및 커플링 시약, 예컨대, 1,3-디시클로헥실카르보디이니드(DCC)의 형성이 포함된다. 이러한 방법에 대한 설명은 문헌[Bodanszky, M. Principles of Peptide Synthesis; Springer-Verlag: New York, 1984]에 기재되어 있다. Z가 단일 결합이며 Ar이 치환된 벤조티아졸 또는 벤즈옥사졸인 예의 경우에, 중간체 아미드 또는 티오아미드는 방향족 고리로 사이클화될 수 있다. 이들 헤테로사이클 형성 반응의 형태에 대한 예는 문헌[Mylar, B. L. et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 108]에 기재되어 있다. 또한, 카르복실산은 클로로- 또는 브로모메틸 케톤으로 전환되고 티오아미드 또는 2-아미노티오페놀과 같은 친핵체와 축합되어 티아졸 또는 벤조티아진 유도체를 생성시킬 수 있다. 클로로- 및 브로모메틸 케톤을 제조하는 방법에 대한 예는 문헌[Rotella, D.P.; Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5453 and Albeck, A.; Persky, R.; Tetrahedron 1994, 50, 6333]에 예시되어 있다. 주어진 합성 과정 중의 반응 조건에 따라서, 보호 그룹이 요구될 수 있다. 합성에 이용된 특이적인 순서의 단계는 제조되는 특정의 예에 좌우된다는 것이 또한 이해될 수 있을 것이다. P는 H, A-COOH, A-COO-저급 알킬, 또는 이후의 합성 단계에서 제거될 수 있는 간단한 보호 그룹일 수 있다. 이러한 보호 그룹이 사용되는 경우, A-CO2R6 그룹은 Z-Ar 그룹이 구성된 후에 합성의 마지막 단계 가까이에서 도입될 수 있다. Z-Ar 그룹을 도입하는 방법은 상기된 방법과 유사하다.
Figure 112000020506737-pct00018
또 다른 방법은 반응식 J에 도시된 바와 같이 아닐린 질소를 치환된 알킨상으로 분자내 사이클화시킴으로써 치환된 인돌을 합성하는 방법을 포함한다. 전형적인 방법은 구매 가능한 o-요오도아닐린 유도체를 사용한다. 이들 중간체를 입수할 수 없는 경우, 방향족 아민의 위치 선택성 오르토 요오드화가 요구된 중간체를 생성시키는데 이용된다[문헌: J. Org. Chem. 1996, 61, 5804]. 예를 들어, 요오도페닐 중간체는 Pd 촉매 및 Cu(I) 공급원, 예컨대 요오드화구리의 존재하에 트리메틸실릴아세틸렌으로 처리되어, o-알키닐아닐린을 생성시킨다. 문헌[Heterocycles, 1996, 43, 2471 and J. Org. Chem. 1997, 62, 6507]. o-알키닐아닐린을 요구되는 인돌로 유도하는 추가의 과정은 알킨 작용기상으로의 구리 중재된 사이클화 또는 염기 유도된 아민 고리 폐쇄에 의해 수행된다[문헌: J. Med. Chem. 1996, 39, 892]. 또 다른 변형은 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6689, Tetrahedron Lett. 1993, 24, 2823 and Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6471]에 기재된 바와 같이 아세틸렌 유도체에서 구성되어 보다 복잡한 인돌 구조를 생성시킨다.
Figure 112000020506737-pct00019
본 기술분야의 당업자라면 출발물질이 다양할 수 있으며 추가의 단계가 이용되어 이하의 실시예에 의해 입증되고 있는 바와 같은 본 발명의 화합물을 생성시킬 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 일부의 경우에서, 특정의 반응성 작용기의 보호가 일부의 상기된 전환을 달성시키는데 요구될 수 있다. 일반적으로, 그러한 보호 그룹의 필요성은 유기합성 분야의 당업자에게는 자명할 것이며, 그러한 그룹을 결합시키고 제거하는데 요구되는 조건도 자명할 것이다.
특허를 포함한 모든 문헌 및 참조에 대한 본원에서의 공개 사항은 본원에서 참조로 인용되고 있다.
본 발명의 화합물의 제조방법이 이하 실시예에 의해 추가로 예시되고 있지만, 본 발명을 그 범위 또는 사상에 있어서 이러한 실시예에 기재된 특정의 방법 및 화합물로 한정하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1:
2-메틸-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산의 제조
Figure 112000020506737-pct00020
2-메틸-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산을, 단계 1에서 5-클로로인돌 대신에 2-메틸인돌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재된 방식과 유사하게 제조하였다: 178-180℃;
Figure 112001033620324-pct00021
C19H13F3N2O2S에 대한 LRMS 계산치: 390.0; 실측치 391.0 (M+1)+. C19H13F3N2O2S에 대한 분석 계산치: C, 58.46; H, 3.36; N, 7.18; S, 8.21. 실측치: C, 58.47; H, 3.29, N, 7.12, S, 8.18.
실시예 2:
5-클로로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산의 제 조
Figure 112000020506737-pct00022
5-클로로인돌-3-아세토니트릴:
20㎖ EtOH 중의 수성 포름알데히드(37%, 2.95㎖, 66.0mmol)과 디메틸아민(40%, 5.30㎖, 66.0mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 5-클로로인돌(4.0g, 26.4mmol)을 HOAc:EtOH 혼합물(1:1, 40㎖)중에 용해시키고, 반응 혼합물에 한 방울씩 첨가시켰다. 이 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액에 첨가시켰다. 1N NaOH를 pH가 9 내지 10이 될 때까지 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다 (3X). 유기물을 합치고, 포화된 수성 NaCl로 세척하고, MgSO 4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜서, 5-클로로-3-[(디메틸아미노)메틸] 인돌 4.65g(85%)을 황색 분말로서 수득하였다. 추가 정제 없이, 5-클로로-3-[(디메틸아미노)메틸] 인돌(4.65g, 22.4mmol)을 실온에서 디메틸포름아미드(80㎖)에 용해시키면서 교반시켰다. 이 혼합물에 H2O(10㎖) 중의 KCN(2.18g, 33.5mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 140℃로 가온시키고, 14시간 동안 교반시켰다. H2O를 첨가시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (2X). 유기물을 합치고, 포화 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 SiO2 플래시 크로마토그래피(3:2, 헵탄:EtOAc)에 의해 정제하여 5-클로로인돌-3-아세토니트릴 2.65g(63%)을 수득하였다.
5-클로로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌- N -아세트산:
5-클로로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산을, 단계 5에서 3-인돌릴 아세토니트릴 대신에 5-클로로인돌-3-아세토니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3(단계 1 내지 7)에 기재된 방식과 유사하게 제조하였다: 융점 188-189℃;
Figure 112001033620324-pct00024
; C18H10F3N2O2SCl에 대한 LRMS 계산치: 410.0; 실측치 411.0 (M + 1)+. C18H10F3N2O2SCl에 대한 분석 계산치: C, 52.63; H, 2.45; N, 6.82; S, 7.81. 실측치: C, 52.56; H, 2.40, N, 6.71, S, 7.72.
실시예 3:
3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산의 제조
Figure 112000020506737-pct00025
2,3,5,6-테트라플루오로아세트아닐리드:
무수 피리딘(103㎖, 1.27mol) 중의 2,3,5,6-테트라플루오로아닐린(200g, 1.21mol)의 용액을 아세트산 무수물(120㎖, 1.27mol)로 처리하고, 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 빙냉수(500㎖)내로 부었다. 생성된 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 고체 물질을 헵탄(200㎖)으로 세척하고 건조시켜서, 2,3,5,6-테트라플루오로아세트아닐리드를 백색 결정 고형물로서 수득하였다 (206g, 82%): 융점 136-137℃; Rf 0.48 (헵탄 중의 50% 에틸 아세테이트);
Figure 112005035327065-pct00026
C8H5F4NO에 대한 분석 계산치: C, 46.39; H, 2.43; N, 6.67. 실측치: C, 46.35; H, 2.39;N, 6.68.
2,3,5,6-테트라플루오로티오아세트아닐리드:
불꽃 건조시킨 4구 5,000㎖ 들이 둥근 바닥 플라스크를 오황화인(198g, 0.45mol)으로 충전시키고, 무수 벤젠(3,000㎖, 0.34M)로 희석시켰다. 2,3,5,6-테트라플루오로아세트아닐리드(185g, 0.89mol)를 한번에 첨가하고, 밝은 황색 현탁액을 완만한 환류하에 3시간 동안 가열시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 여과시켰다. 불용성 물질을 에테르(2 x 250㎖)로 세척하고, 합쳐진 여액을 10% 수성 NaOH(750㎖, 500㎖)로 추출하였다. 수성층을 0℃로 냉각시킨 후, 진한 HCl(pH 2-3)으로 조심스럽게 산성화시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물(500㎖)로 세척하였다. 황색-오렌지색 물질을 에틸 아세테이트(1,000㎖)에 용해시키고, MgSO4와 활성탄(3g)으로 건조시키고, 짧은 패드의 실리카(50g)를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 고형물을 헵탄(500㎖)으로 분쇄시키고 여과시켜서, 2,3,5,6-테트라플루오로티오아세트아닐리드(174.9g, 88%)를 수득하였다: 융점: 103-104℃; Rf 0.67 (헵탄 중의 50% 에틸 아세테이트);
Figure 112005035327065-pct00027
C8H5F4NS에 대한 분석 계산치: C, 43.05; H, 2.26; N, 6.28. 실측치: C, 43.10; H, 2.23;N, 6.19.
4,5,7-트리플루오로-2-메틸벤조티아졸:
오버-헤드 교반기를 갖춘 불꽃 건조시킨 5,000㎖ 둥근 바닥 플라스크를 수소화 나트륨(15.9g, 0.66mol)으로 충전시키고, 무수 톨루엔(3,000㎖, 0.2M)으로 희석시켰다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 2,3,5,6-테트라플루오로티오아세트아닐리드(134g, 0.60mol)로 한번에 처리하였다. 용액을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 후, 완만한 환류하에 가열시켰다. 30분 후, 디메틸포름아미드(400㎖)를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 2시간 더 교반시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 빙수(2,000㎖)에 첨가시켰다. 용액을 에틸 아세테이트(1,500㎖)로 추출하고, 포화 수성 NaCl(1,000㎖)으로 세척하였다. 유기상을 건조 농축시키고, 헵탄으로 희석시키고, 연속하여 물(300㎖) 및 포화 수성 NaCl(1,000㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서, 4,5,7-트리플루오로-2-메틸벤조티아졸(116.8g, 96%)을 옅은 갈색 고형물로서 수득하였다: 융점: 91-92℃; Rf 0.56 (헵탄 중의 30% 에틸 아세테이트);
Figure 112005035327065-pct00028
C8H4F3NS에 대한 분석 계산치: C, 47.29; H, 1.98; N, 6.82; S, 15.78. 실측치: C, 47.56; H, 2.07; N, 6.82; S, 15.59.
2-아미노-3,4,6-트리플루오로티오페놀 히드로클로라이드:
에틸렌 글리콜(310㎖, 0.4M) 및 30% 수성 NaOH(310㎖, 0.4M) 중의 4,5,7-트리플루오로-2-메틸벤조티아졸(25.0g, 123mmol)의 용액을 질소 스트림을 사용하여 탈기시킨 후, 완만한 환류(125℃)하에 3시간 동안 가열시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl(약 200㎖)을 사용하여 pH 3-4로 산성화시켰다. 용액을 에테르(750㎖)로 추출하고, 물(200㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 2,2-디-3차-부틸-4-메틸페놀(0.135g, 0.5mol%)로 처리시켰다. 농축 건조시킨 후, 미정제 생성물을 무수 메탄올(200㎖)에 용해시키고, 1,4-디옥산(37㎖, 4N, 148mmol) 중의 HCl 용액으로 처리시켰다. 생성된 혼합물을 농축 건조시키고, 이소프로필에테르(100㎖)로 분쇄시키고, 여과시켜서, 2-아미노-3,4,6-트리플루오로티오페놀 히드로클로라이드(19.3g, 73%)를 옅은 황색 고형물로서 수득하여 추가 정제 없이 사용하였다. 융점 121-124℃; Rf 0.43 (헵탄 중의 30% 에틸 아세테이트); C6H5ClF3NS에 대한 분석 계산치: C, 33.42; H, 2.34; N, 6.50; S, 14.87. 실측치 C, 33.45; H, 2.27; N, 6.48; S, 14.96.
3-시아노메틸-인돌- N -아세트산, 에틸 에스테르:
질소 분위기하에서, 무수 아세토니트릴(530㎖, 0.3M) 중의 3-인돌 아세토니트릴(25.0g, 160mmol)의 용액을 수소화 나트륨(95%, 4.2g, 168mmol)로 처리시키고, 30분간 교반시켰다. 에틸 브로모아세테이트(21.3㎖, 192mmol)을 10분에 걸쳐 한 방울씩 첨가시키고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄과 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜서, 표적 화합물을 백색 결정질 고형물(19g, 49%)로서 수득하였다: 융점 98-99℃; Rf 0.29 (헵탄 중의 30% 에틸 아세테이트);
Figure 112005035327065-pct00029
C14H14N2O2에 대한 LRMS 계산치: 242.3; 실측치 243.0 (M + 1)+. C14H14N2O2에 대한 분석 계산치: C, 69.49; H, 5.82; N, 11.56. 실측치: C, 69.39; H, 5.89; N, 11.59.
3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌- N -아세트산, 에틸 에스테르: 질소 분위기하에서, 무수 에탄올(90㎖, 0.5M) 중의 3-아세토니트릴-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르(11.0g, 45.4mmol)의 용액을 2-아미노-3,4,6-트리플루오로티오페놀 히드로클로라이드(12.7g, 59.0mmol)로 처리시키고, 완만한 환류하에 16시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2N HCl 및 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. MPLC(헵탄 중의 10-50% 에틸 아세테이트, 23㎖/분, 150분)에 의해 정제하여, 3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르 (6.0g, 36%)를 백색 결정질 고형물로서 수득하였다: 융점 110-111℃; Rf 0.41 (헵탄 중의 30% 에틸 아세테이트);
Figure 112005035327065-pct00030
C20H15F3N2O2S에 대한 LRMS 계산치: 404.4; 실측치 405.0 (M + 1)+. C20H15F3N2O2S에 대한 분석 계산치: C, 59.40; H, 3.74; N, 6.93; S, 7.93. 실측치: C, 59.52; H, 3.721; N, 6.92; S, 8.04.
3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일) 메틸-인돌- N -아세트산:
1,2-디메톡시에탄(73㎖, 0.2M) 중의 3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일) 메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르(5.91g, 14.6mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 15분에 걸쳐 수성 NaOH(1.25N, 58㎖, 73.1mmol) 한 방울씩으로 처리시켰다. 첨가가 완료된 후, 용액을 30분 더 교반시키고, 2N HCl로 pH 3으로 산성화시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaCl(30㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 물질을 헵탄 중의 현탁액으로서 교반시키고, 여과시키고, 건조시켜서, 3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산(5.38g, 98%)을 엷은 황색 고형물로서 수득하였다: 융점 177-178℃; Rf 0.44 (디클로로메탄 중의 20% 메탄올);
Figure 112005035327065-pct00031
C18H11F3N2O2S에 대한 LRMS 계산치: 376.4; 실측치 375.0 (M - 1)-. C18H11F3N2O2S에 대한 분석 계산치: C, 57.44; H, 2.95; N, 7.44; S, 8.52. 실측치: C, 57.58; H, 2.99; N, 7.38; S, 8.51.
실시예 4:
5-메틸-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌- N -아세트산의 제조
Figure 112000020506737-pct00032
5-메틸-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산을, 단계 1에서 5-클로로인돌 대신에 5-메틸인돌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 설명된 방식과 유사하게 제조하였다: 융점 131-133℃;
Figure 112000020506737-pct00033
C19H13F3N2O2S에 대한 LRMS 계산치: 390.0; 실측치 391.0 (M + 1)+. C19H13F3N 2O2S에 대한 분석 계산치: C, 58.46; H, 3.36; N, 7.18; S, 8.21. 실측치: C, 58.36; H, 3.30; N, 7.10; S, 8.20.
실시예 5:
7-메틸-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산의 제조
7-메틸-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산을, 단계 1에서 5-클로로인돌 대신에 7-메틸인돌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 설명된 방식과 유사하게 제조하였다: 융점 216-218℃;
Figure 112000020506737-pct00034
C19H13F3N2O2S에 대한 LRMS 계산치: 390.0; 실측치 391.0 (M + 1)+. C19H13F3N 2O2S에 대한 분석 계산치: C, 58.46; H, 3.36; N, 7.18; S, 8.21. 실측치: C, 58.37; H, 3.37; N, 7.11; S, 8.13.
실시예 6:
6-클로로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산의 제조
6-클로로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산을, 단계 1에서 5-클로로인돌 대산에 6-클로로인돌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 설명된 방식과 유사하게 제조하였다: 융점 194-195℃;
Figure 112000020506737-pct00035
C18H10F3N2O2SCl에 대한 LRMS 계산치: 410.0; 실측치 411.0 (M + 1)+. C18H10F3N 2O2SCl에 대한 분석 계산치: C, 52.63; H, 2.45; N, 6.82; S, 7.81. 실측치: C, 52.50; H, 2.44; N, 6.74; S, 7.69.
실시예 7:
5-벤질옥시-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산의 제조
Figure 112000020506737-pct00036
5-벤질옥시-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산을, 단계 1에서 5-클로로인돌 대신에 5-벤질옥시인돌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 설명된 방식과 유사하게 제조하였다: 융점 165-168℃;
Figure 112000020506737-pct00037
C25H17F3N2O2S에 대한 LRMS 계산치: 482.0; 실측치 483.0 (M + 1)+.
실시예 8:
6-플루오로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산의 제조
6-플루오로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산을, 단계 1에서 5-클로로인돌 대신에 6-플루오로인돌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 설명된 방식과 유사하게 제조하였다: 융점 200-203℃;
Figure 112000020506737-pct00038
C18H10F4N2O2S에 대한 LRMS 계산치: 394.0; 실측치 395 (M + 1)+.
실시예 9:
5-플루오로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산의 제조
Figure 112000020506737-pct00039
5-플루오로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산을, 단계 1에서 5-클로로인돌 대신에 5-플루오로인돌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 설명된 방식과 유사하게 제조하였다: 융점 193-195℃;
Figure 112004019051970-pct00040
C18H10F4N2O2S에 대한 LRMS 계산치: 394.0; 실측치 395 (M + 1).
실시예 10:
6-메틸-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산의 제조
6-메틸-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산을, 단계 1에서 5-클로로인돌 대신에 6-메틸인돌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 설명된 방식과 유사하게 제조하였다: 융점 211-213℃: Rf 0.50(디클로로메탄 중의 10% 메탄올);
Figure 112001033620324-pct00041
실시예 11:
3-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산의 제조
3-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산을, 단계 6에서 2-아미노-3,4,6-트리플루오로티오페놀 히드로클로라이드 대신에 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)-벤젠티올 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3(단계 5-7)에 설명된 방식과 유사하게 제조하였다: 융점 233-234℃;
Figure 112000020506737-pct00042
실시예 12:
5-메틸-3-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산의 제조
5-메틸-3-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산을, 단계 1에서 5-클로로인돌 대신에 5-메틸인돌을 사용하고, 단계 2(실시예 3, 단계 6)에서 2-아미노-3,4,6-트리플루오로티오페놀 히드로클로라이드 대신에 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)-벤젠티올 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 설명된 방식과 유사하게 제조하였다: 융점 248-249℃;
Figure 112004019051970-pct00043
C20H15F3N2O2S에 대한 LRMS 계산치:; 실측치 405 (M + H).
실시예 13:
3-(3-니트로페닐)메틸-인돌-N-아세트산의 제조
Figure 112000020506737-pct00044
인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르의 제조
질소 분위기하에서, 건조 아세토니트릴(300㎖, 0.4M) 중의 인돌(15.0g, 128mmol)의 용액을 수소화 나트륨(95%, 3.69g, 153mmol)로 처리시키고, 30분간 교반시켰다. 에틸 브로모아세테이트(17.0㎖, 153mmol)을 10분에 걸쳐 한 방울씩 첨가시키고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 생성된 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켰다: Rf 0.25 (헵탄 중의 40% 에틸 아세테이트);
Figure 112001033620324-pct00045
3-(3-니트로페닐)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르의 제조
인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르(0.500g, 2.50mmol)을 실온에서 1,4-디옥산(5㎖)에 용해시키면서 교반시켰다. 이 용액에 Ag2CO3/셀라이트(50 중량%, 0.500g, 0.9mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 90℃로 승온시키고, 밤새 유지시켰다. H2O를 반응 혼합물에 첨가시킨 후, EtOAc로 추출하였다 (2X). 유기물을 합치고, 포화 염수 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 SiO2 플래시 크로마토그래피(3:2 헵탄:EtOAc)에 의해 정제시켜서, 엷은 황색 오일로서 180mg(22%)을 수득하였다.
Figure 112001033620324-pct00046
3-(3-니트로페닐)메틸-인돌-N-아세트산의 제조
3-(3-니트로페닐)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르(0.175g, 0.5mmol)을 실온에서 THF:EtOH(1:4, 5㎖)에 용해시키면서 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N NaOH(1.55㎖, 1.6mmol)로 처리시켰다. 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 1N HCl을 첨가시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (2X). 유기물을 합치고, 포화 염수 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 헵탄으로 분쇄시키고, 수 개의 헵탄 세척물로 진공 여과시켜서, 110mg(69%)의 원하는 화합물을 회색빛 백색 분말로서 수득하였다. 융점 163-165℃;
Figure 112004019051970-pct00047
C17H14N2O4S에 대한 LRMS 계산치: 310.0; 실측치 311 (M + 1)+.
실시예 14
2-페닐-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산의 제조
Figure 112000020506737-pct00048
2-페닐-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산을, 단계 1에서 5-클로로인돌 대신에 2-페닐인돌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 설명된 방식과 유사하게 제조하였다: 융점 238-239℃; Rf 0.60 (클로로포름 중의 10% 메탄올);
Figure 112004019051970-pct00049
C24H15F3N2O2S에 대한 LRMS 계산치: 452.0; 실측치 453.0(M + 1)+. C24H15F3N2O2S에 대한 분석 계산치: C, 63.71; H, 3.34; N, 6.19; S, 7.09. 실측치: C, 63.46; H, 3.32; N, 6.11; S, 6.96.
실시예 15
5-페닐-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산의 제조
3-시아노메틸-5-페닐-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르
5-브로모-3-시아노메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르(1.0g, 3.1mmol) 및 페닐붕산(0.418g, 3.4mmol)을 질소 분위기하에서 실온에서 무수 DME에 용해시키고, Pd(OAc)2(2.1mg, 0.0093mmol) 및 PPh3(7.4mg, 0.028mmol)로 처리시켰다. 이 혼합물을 가열시켜서 환류시키고, 2M Na2CO3(3.11㎖, 6.2mmol)을 주사기에 의해 첨가시켰다. 12시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(50㎖)에 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2X, 100㎖)로 추출하고, 유기물을 합치고, 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 SiO2 플래시 크로마토그래피(헵탄 대 1:1 헵탄/EtOAc)에 의해 정제시켜서, 원하는 물질을 백색 고형물(445mg, 45%)로서 수득하였다;
Figure 112005035327065-pct00050
5-페닐-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸 인돌-N-아세트산
5-페닐-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸 인돌-N-아세트산을, 단계 1에서 5-클로로인돌 대신에 5-페닐인돌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 설명된 방식과 유사하게 제조하였다: 융점 156-159℃; Rf 0.55 (클로로포름 중의 10% 메탄올);
Figure 112000020506737-pct00051
C24H15F3N2O2S에 대한 LRMS 계산치: 452.0; 실측치 453.0 (M + 1)+. C24H15F3N2O2S에 대한 분석 계산치: C, 63.71; H, 3.34; N, 6.19; S, 7.09. 실측치: C, 63.54; H, 3.32; N, 6.13; S, 7.01.
실시예 16
6-페닐-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산의 제조
단계 1: 6-페닐인돌
무수 톨루엔(20㎖) 중의 6-브로모인돌(2.0g, 10.20 mmol)의 용액을 질소 분위기하에서 Pd[P(Ph3)]4(10mol%)로 처리시켰다. 혼합물을 30분간 교반시킨 후, 무수 EtOH(10㎖) 중의 페닐붕산(1.87g, 15.30mmol)을 첨가시킨 후, 포화 NaHCO3(6㎖)를 첨가시켰다. 2상 혼합물을 가열시켜 24시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 염수 용액에 첨가시키고, EtOAc로 추출하였다 (2X). 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:1 CH2Cl2/헵탄)에 의해 정제시켜서, 원하는 물질을 백색 분말(900mg, 45%)로서 수득하였다:
Figure 112004019051970-pct00052
6-페닐-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸 인돌-N-아세트산의 제조.
6-페닐-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸 인돌-N-아세트산을, 단계 1에서 5-클로로인돌 대신에 6-페닐인돌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 설명된 방식과 유사하게 제조하였다: 융점 156-159℃; Rf 0.50 (클로로포름 중의 10% 메탄올);
Figure 112004019051970-pct00053
C24H15F3N2O2S에 대한 LRMS 계산치: 452.0; 실측치 453.0 (M + 1)+. C24H15F3N2O2S에 대한 분석 계산치: C, 63.71; H, 3.34; N, 6.19; S, 7.09. 실측치: C, 63.46; H, 3.33; N, 6.10; S, 6.96.
실시예 17
5-모르폴리노-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산의 제조
Figure 112000020506737-pct00054
5-모르폴리노-2-니트로톨루엔
5-플루오로-2-니트로톨루엔(5.11g, 32.9mmol), 모르폴린(4.31㎖, 49.4mmol) 및 K2CO3(6.83g, 49.4mmol)의 혼합물을 실온에서 무수 DMSO(80㎖)에 희석시키면서 교반시켰다. 혼합물을 80℃로 24시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, H2O를 첨가시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (3X, 50㎖). 유기층을 포화 수성 NaCl (100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 남아있는 고형물을 헵탄(200㎖)중에 분쇄시키고 여과시켜서, 원하는 물질(7.10g, 97%)을 황색 분말로서 수득하였다: Rf 0.40 (75% 헵탄/ 25% 에틸 아세테이트).
Figure 112005035327065-pct00055
5-모르폴리노인돌의 제조
질소 분위기하에서, DMF(100㎖) 중의 5-모르폴리닐-2-니트로톨루엔(7.0g, 31.5mmol)의 용액을 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(4.81㎖, 36.2mmol) 및 피롤리딘(2.62㎖, 31.5㎖)로 처리시켰다. 혼합물을 100℃로 가열시키고 12시간 동안 유지시켰다. 냉각 후, 혼합물을 진공 농축시켜서, 원하는 중간물질을 붉은 벽돌색 고형물로서 수득하였다.
중간물질인 에나민을 EtOAc(200㎖)에 용해시키고, EtOAc(40㎖) 중의 10% Pd/C(600mg)로 예비충전된 파르(Parr) 병에 첨가시켰다. 혼합물을 55psi로 2.5시간 동안 파르-진탕기상에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 플러그를 통해 여과시키면서 EtOAc로 수 회 세척시키고, 남아있는 여액을 진공 농축시켰다. 잔여물을 SiO2 플래시 크로마토그래피(1:1 Hept/EtOAc)에 의해 정제시켜서, 2.0g(2 단계에 걸쳐 31%)의 원하는 인돌을 크림 분말로서 수득하였다: Rf 0.30 (클로로포름 중의 10% 메탄올);
Figure 112001033620324-pct00056
5-모르폴리노-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸 인돌-N-아세트산의 제조
5-모르폴리노-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸 인돌-N-아세트산을, 5-클로로인돌 대신에 5-모르폴리노인돌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 설명된 방식과 유사하게 제조하였다.
Figure 112004019051970-pct00057
C22H18F3N3O3S에 대한 LRMS 계산치: 461.0; 실측치 462 (M + 1)+. C22H18F3N3O3Sㆍ1H2O에 대한 분석 계산치: C, 55.11; H, 4.20; N, 8.76; S, 6.69. 실측치: C, 55.11; H, 4.05; N, 8.57; S, 6.50.
실시예 18
6-모르폴리노-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산의 제조
4-모르폴리노-2-니트로톨루엔의 제조
4-플루오로-2-니트로톨루엔(15.34g, 98.9mmol), 모르폴린(12.94㎖, 49.4mmol) 및 K2CO3(6.83g, 148.3mmol)의 혼합물을 실온에서 무수 DMSO(250㎖)에 희석시키면서 교반시켰다. 혼합물을 120℃로 24시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, H2O를 첨가시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (3X, 75㎖). 유기층을 포화 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 남아있는 고형물을 헵탄(200㎖)중에서 분쇄시키고 여과시켜서, 원하는 물질(8.00g, 36.44%)을 황색 분말로서 수득하였다: Rf 0.40 (헵탄 중의 20% 에틸 아세테이트).
Figure 112005035327065-pct00058
6-모르폴리노인돌의 제조
질소 분위기하에서, DMF(100㎖) 중의 4-모르폴리노-2-니트로톨루엔(7.1g, 31.9mmol)의 용액을 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(4.92㎖, 37.1mmol) 및 피롤리딘(2.67㎖, 31.9㎖)로 처리시켰다. 혼합물을 100℃로 가열시키고, 12시간 동안 유지시켰다. 냉각 후, 혼합물을 진공 농축시켜서, 원하는 중간물질을 붉은벽돌색 고형물로서 수득하였다. 미정제 중간물질을 얼음상 HOAc(250㎖)에 용해시키고, 85℃로 가온시켰다. Zn(18.17g, 0.278mol)을 30분에 걸쳐 용액에 한 방울씩 첨가시켰다. 혼합물을 4시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NaHCO3로 중화시키고, Et2O로 추출하였다 (3X, 300㎖). 합쳐진 유기물을 포화 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 SiO2 플래시 크로마토그래피(헵탄 대 2:1 헵탄/EtOAc)에 의해 정제시켜서, 원하는 물질을 백색 결정질 분말(1.0g, 2단계에 걸쳐 11%)로서 수득하였다: Rf 0.50 (2:1 헵탄/EtOAc);
Figure 112005035327065-pct00059
6-모르폴리노-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸 인돌-N-아세트산의 제조
6-모르폴리노-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸 인돌-N-아세트산을, 단계 1에서 5-클로로인돌 대신에 6-모르폴리노인돌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 설명된 방식과 유사하게 제조하였다: 융점 178-180℃;
Figure 112004019051970-pct00060
C22H18F3N3O3S에 대한 LRMS 계산치: 461.0; 실측치 462 (M + 1)+. C22H18F3N3O3S CH2Cl 0.50H2O에 대한 분석 계산치: C, 49.74; H, 3.72; N, 7.57; S, 5.77. 실측치: C, 49.73; H, 3.36; N, 7.69; S, 5.58.
실시예 19
5-페녹시-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산의 제조
Figure 112000020506737-pct00061
5-페녹시-2-니트로톨루엔
무수 DMSO 중의 페놀(12.16g, 0.129mol)의 용액을 K2CO3(17.88g, 0.129mol)로 처리시키고, 실온에서 15분간 교반시켰다. 5-플루오로-2-니트로톨루엔(13.38g, 0.086mol)을 주사기에 의해 용액에 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O(100㎖)내로 부었다. EtOAc로 추출한 후(2X, 100㎖), 유기물을 합치고, 포화 염수 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 대 8:1 헵탄/EtOAc)에 의해 정제시켜서, 원하는 물질을 황색 결정질 고형물로서 수득하였다 (12.50g, 63%): Rf 0.60 (85% 헵탄/15% EtOAc);
Figure 112005035327065-pct00062
5-페녹시인돌
무수 DMF 중의 5-페녹시-2-니트로톨루엔(10.03g, 0.0428mol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 디아세탈(6.73㎖, 0.0508mol) 및 피롤리딘(3.63㎖, 0.0438mol)로 처리시키고, 110℃로 2.5시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(500㎖)로 희석시키고, H2O(500㎖)로 세척하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 미정제 중간물질을 얼음상 HOAc(250㎖)에 용해시키고, 85℃로 가온시켰다. Zn(24.62g, 0.377mol)을 30분에 걸쳐 용액에 나누어서 첨가시켰다. 혼합물을 4시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NaHCO3로 중화시키고, Et2O로 추출하였다 (3X, 300㎖). 합쳐진 유기물을 포화 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 SiO2 플래시 크로마토그래피(헵탄 대 2:1 헵탄/EtOAc)에 의해 정제시켜서, 원하는 물질을 백색 결정질 분말(3.1g, 2단계에 걸쳐 34%)로서 수득하였다: Rf 0.50 (2:1 헵탄/EtOAc);
Figure 112005035327065-pct00063
5-페녹시-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸 인돌-N-아세트산의 제조
5-페녹시-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸 인돌-N-아세트산을, 단계 1에서 5-클로로인돌 대신에 5-페녹시인돌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 설명된 방시과 유사하게 제조하였다: 융점 128-130℃; Rf 0.45 (클로로포름 중의 10% 메탄올);
Figure 112001033620324-pct00064
C24H15F3N2O3S에 대한 LRMS 계산치: 468.0; 실측치 467.0 (M - 1)-. C24H15F3N2O3S에 대한 분석 계산치: C, 55.11; H, 4.20; N, 8.76; S, 6.69. 실측치: C, 55.11; H, 4.05; N, 8.57; S, 6.50.
실시예 20
7-플루오로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산의 제조
7-플루오로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산을, 단계 1에서 5-클로로인돌 대신에 7-플루오로인돌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 설명된 방식과 유사하게 제조하였다: 융점 194-196℃; Rf 0.60 (클로로포름 중의 10% 메탄올);
Figure 112004019051970-pct00065
C18H10F4N2O2S에 대한 LRMS 계산치: 394.0; 실측치 395.0 (M + 1)+. C18H10F4N2O2S·H2O에 대한 분석 계산치: C, 50.23; H, 3.28; N, 6.51; S, 7.45. 실측치: C, 50.70; H, 2.52; N, 6.60; S, 7.57.
실시예 21
7-브로모-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산의 제조
7-브로모-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산을, 단계 1에서 5-클로로인돌 대신에 7-브로모인돌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 설명된 방식과 유사하게 제조하였다: 융점 228-230℃; Rf 0.40 (클로로포름 중의 10% 메탄올);
Figure 112004019051970-pct00066
C18H10F3N2O2SBr에 대한 LRMS 계산치: 79Br의 경우, 454.0(81Br의 경우, 456.0); 실측치 453.0 (M - 1)- 및 455.0 (M - 1)-. C18H10F3N2O2SBr에 대한 분석 계산치: C, 47.49; H, 2.21; N, 6.15; S, 7.04. 실측치: C, 47.65; H, 2.27; N, 6.15; S, 6.98.
실시예 22
7-클로로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산의 제조
7-클로로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산을 단계 1에서 5-클로로인돌 대신에 7-클로로인돌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 설명된 방식과 유사하게 제조하였다: 융점 228-230℃; Rf 0.38 (클로로포름 중의 10% 메탄올);
Figure 112001033620324-pct00067
C18H10F3N2O2SCl에 대한 LRMS 계산치: 410.0; 실측치 409.0 (M - 1)-. C18H10F3N2O2SCl에 대한 분석 계산치: C, 52.63; H, 2.45; N, 6.82; S, 7.81. 실측치: C, 52.60; H, 2.54; N, 6.66; S, 7.59.
실시예 23
3-[5-플루오로벤조티아졸-2-일]메틸-인돌-N-아세트산
Figure 112000020506737-pct00068
3-[5-플루오로벤조티아졸-2-일]메틸-인돌-N-아세트산을, 단계 6에서 2-아미노-4,5,7-트리플루오로티오페놀 히드로클로라이드 대신에 2-아미노-4-플루오로티오페놀 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3에 설명된 방식과 유사하게 제조하였다: 융점 208℃(분해); Rf 0.10 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올);
Figure 112004019051970-pct00069
LRMS m/z 341.0 (M + 1)+; 339.0 (M - 1). C18H13FN2O2S에 대한 분석 계산치: C, 63.52; H, 3.85; N, 8.23; S, 9.42. 실측치: C, 63.40; H, 3.80; N, 8.37; S, 9.43.
실시예 24
3-[6-플루오로벤조티아졸-2-일]메틸-인돌-N-아세트산
3-[6-플루오로벤조티아졸-2-일]메틸-인돌-N-아세트산을, 단계 6에서 2-아미노-4,5,7-트리플루오로티오페놀 히드로클로라이드 대신에 2-아미노-5-플루오로티오페놀 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3에 설명된 방식과 유사하게 제조하였다: 융점 203℃(분해); Rf 0.13 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올);
Figure 112001033620324-pct00070
LRMS m/z 341.0 (M + 1)+, 339.0 (M - 1). C18H13FN2O2S에 대한 분석 계산치: C, 63.52; H, 3.85; N, 8.23; S, 9.42. 실측치: C, 63.52; H, 3.86; N, 8.35; S, 9.53.
실시예 25 내지 32의 화합물을 출발 물질을 적절히 치환하면서 본질적으로 실시예 1 및/또는 2에 설명된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 25
3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-2-프로피온산
Figure 112000020506737-pct00071
융점 176-177℃; Rf 0.34 (디클로로메탄 중의 20% 메탄올);
Figure 112000020506737-pct00072
C19H13F3N2O2S에 대한 LRMS 계산치: 390.0; 실측치 391.0 (M + 1)+. C19H13F3N 2O2SH2O에 대한 분석 계산치: C, 55.88; H, 3.70; N, 6.86; S, 7.85. 실측치: C, 56.09; H, 3.31; N, 6.89; S, 7.99.
실시예 26
3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-3-프로피온산
Figure 112000020506737-pct00073
융점 200-201℃; Rf 0.50 (디클로로메탄 중의 20% 메탄올);
Figure 112000020506737-pct00074
C19H13F3N2O2S에 대한 LRMS 계산치: 390.0; 실측치 391.0 (M + 1)+. C19H13F3N 2O2S에 대한 분석 계산치: C, 58.46; H, 3.36; N, 7.18; S, 8.21. 실측치: C, 58.63; H, 3.40; N, 7.20; S, 8.30.
실시예 27
6-브로모-3-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산의 제조: 융점 265-267℃; Rf 0.19 (디클로로메탄 중의 20% 메탄올);
Figure 112001033620324-pct00075
C19H12F3N2O2SBr에 대한 LRMS 계산치: 469.0; 실측치 Br이 79인 경우 469.0 (M + 1)+. C19H12F3N2O2SBr에 대한 분석 계산치: C, 48.63; H, 2.58; N, 5.97; S, 6.83. 실측치: C, 48.60; H, 2.63; N, 5.88; S, 6.91.
실시예 28
6-메톡시-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산: 융점 118-120℃; Rf 0.27 (디클로로메탄 중의 20% 메탄올);
Figure 112000020506737-pct00076
C19H13F3N2O3S에 대한 LRMS 계산치: 406.0; 실측치 407.0(M + 1)+. C19H13F3N 2O3SH2O에 대한 분석 계산치: C, 53.77; H, 3.56; N, 6.60; S, 7.56. 실측치: C, 53.87; H, 3.56; N, 6.67; S, 7.67.
실시예 29
4-클로로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산
Figure 112000020506737-pct00077
융점 203-206℃; Rf 0.24 (디클로로메탄 중의 20% 메탄올);
Figure 112000020506737-pct00078
C18H10F3N2O2SCl에 대한 LRMS 계산치: 410.0; 실측치 411.0 (M + 1)+ 및 409.0 (M - 1)-.
실시예 30
5-메톡시-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산
Figure 112000020506737-pct00079
융점 165-167℃; Rf 0.37 (디클로메탄 중의 20% 메탄올);
Figure 112000020506737-pct00080
C10H13F3N2O2S에 대한 LRMS 계산치: 406.0; 실측치 407.0 (M + 1)+ 및 405.0 (M - 1)-.
실시예 31
5-브로모-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산
융점 209-294℃; Rf 0.18 (디클로로메탄 중의 20% 메탄올);
Figure 112000020506737-pct00081
C18H10F3N2O2SBr에 대한 LRMS 계산치: 455.0; 실측치: Br 79인 경우 455.0 (M + 1)+, Br 81인 경우 457 (M + 1)+.
실시예 32
3-(6-클로로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산
Figure 112000020506737-pct00082
본 발명의 대표적 화합물을 사람 알도오즈 환원효소의 억제제로서의 이들의 잠재성, 선택성 및 효능에 대해 시험하였다. 본 발명의 화합물의 잠재성 또는 알도오즈 환원효소 억제 효과를 부테라(Butera) 등의 문헌[J. Med. Chem. 1989, 32, 757]에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 시험하였다. 이러한 검정법을 이용하여, 사람 알도오즈 환원효소(hALR2) 활성을 50% 억제시키는데 필요한 농도(IC50)를 측정하였다.
제 2의 검정법에 있어서, 다수의 동일한 화합물을 구조적으로 관련된 효소인 알데히드 환원효소(hALR1)를 억제시키는 이들의 능력에 대해 시험하였다. 사용된 시험 방법은 본질적으로 이시이(Ishii) 등의 문헌[J. Med. Chem. 1996 39: 1924]에 기술된 방법이다. 이러한 검정법을 이용하여, 사람 알데히드 환원효소 활성을 50% 억제시키는데 필요한 농도(IC50)를 측정하였다.
이들 데이터로부터, hALR1/hALR2 비가 결정되었다. 알도오스 환원효소의 억제제로서 잠재성이 높은 시험 화합물이 바람직하므로, 낮은 hALR2 IC50 값이 모색된다. 다른 한편, 알데히드 환원효소의 억제제로서 잠재성이 높은 시험 화합물은 바람직하지 못하므로, 높은 hALR1 IC50 값이 모색된다. 따라서, hALR1/hALR2 비는 시험 화합물의 선택성을 결정하는데 사용된다. 이러한 선택성의 중요성은 코타니(Kotani) 등의 문헌[J. Med. Chem. 40; 684, 1997]에 기술되어 있다.
이러한 모든 실험의 결과를 조합하여, 표 1에 나타내었다.
실시예 번호 hALR2 (IC50) HALR1 (IC50) HALR1 / hALR2
1 8 nM 13,000 nM 1,200
2 10 nM 11,000 nM 1,100
3 5 nM 27,000 nM 5,400
4 8 nM 34,000 nM 4,250
5 6 nM 21,000 nM 3,500
6 8 nM 2,700 nM 340
7 12 nM 4,800 nM 400
8 7 nM 7,500 nM 1,100
9 11 nM 21,000 nM 1,900
10 5 nM 13,000 nM 2,600
11 99 nM 5,600 nM 57
12 102 nM 10,000 nM 98
13 73 nM 13,000 nM 178
14 101 nM 16,000 160
15 53 nM 10,000 190
16 25 nM 6,200 nM 248
17 8 nM 41,000 nM 5,100
18 15 nM >100μM >6,700
19 30 nM 11,000 nM 370
20 7 nM 7,000 nM 1,000
21 14 nM 18,000 nM 1,300
22 9.1 nM 19,000 nM 2,100
23 9 nM 6,500 nM 720
24 1,040 nM 4,500 nM 4
25 160 nM 6,500 nM 41
26 17 nM 88,000 nM 5,200
27 52 nM <5,000 nM <96
28 5 nM 12,000 nM 2,400
29 11 nM 14,000 1,270
30 7.7 nM 21,000 nM 2,700
31 13 nM 9,700 nM 746
32 660 nM 시험되지 않음 시험되지 않음
톨레스탯(Tolrestat) 13 nM 1,940 nM 149
결과는 본 발명의 대표 화합물의 우수한 잠재성, 선택성 및 효능을 나타낸다. 이러한 화합물은 당뇨병성 백내장, 망막증 및 신경병증과 같은 당뇨병으로 인한 만성 합병증의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 일면은 이러한 합병증을 본 발명의 화합물로 치료하는 것이며; 치료는 예방 및 완화를 모두 포함한다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 당뇨병성 백내장, 망막증, 신장병증 및 신경병증의 치료에 유용하다.
제 3의 임의의 실험에서, 본 발명의 화합물은 스트렙토조토신 유도된 당뇨병 래트의 좌골신경에서의 소르비톨 축적을 정상화시키거나 감소시키는 이들의 능력에 대해 검정될 수 있다. 효능을 측정하는데 사용되는 시험 방법은 본질적으로 밀라리(Mylari) 등의 문헌[J. Med. Chem. 34: 108, 1991]에 기재된 방법이다.
본 발명 및 이를 재현하고 이용하는 방식과 방법을 당업자가 이를 재현하고 이용할 수 있도록 충분하고, 명확하고, 간결하고, 정확한 용어로 설명하였다. 상기 설명은 본 발명의 바람직한 구체예를 예시하는 것이며, 청구의 범위에 기재된 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어남이 없이 임의의 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 요지를 자세히 표현하고 명백히 청구하기 위해, 하기 청구의 범위로 본 명세서를 맺고자 한다.

Claims (60)

  1. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112005035327065-pct00087
    상기 식에서,
    A는 C1-C2 알킬로 치환되거나 할로겐으로 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬렌 그룹이며;
    Z는 단일 결합, O, S, C(O)NH, 또는 C1-C2 알킬로 치환되거나 비치환된 C1-C3 알킬렌이며;
    R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 할로겐이며;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로,
    수소, 할로겐, 니트로, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(이는 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있음);
    OR7, SR7, S(O)R7, S(O)2N(R7)2, C(O)N(R7)2, 또는 N(R7)2{여기에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(이는 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있음) 또는 벤질이며, 여기에서 페닐 부분은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 치환되거나 비치환됨};
    페닐{여기에서, 페닐은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 치환되거나 비치환됨};
    페녹시{여기에서, 페닐 부분은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 치환되거나 비치환됨}; 또는
    화학식
    Figure 112005035327065-pct00088
    의 그룹{여기에서, J는 단일 결합, CH2, 산소, 또는 질소이고, 각각의 r은 독립적으로 2 또는 3임}이며;
    R6은 수소, C1-C6 알킬, 벤질, 디(C1-C6)알킬아미노에틸, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 프탈리도일, 에톡시카르보닐옥시에틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일 메틸, N-모르폴리노에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 디(C1-C6)알킬아미노이며;
    Ra는 수소, C1-C6 알킬, 플루오로, 또는 트리플루오로메틸이고;
    Ar은,
    하나의 질소, 산소 또는 황, 하나의 질소와 하나의 산소 또는 하나의 황, 2개의 질소, 2개의 질소와 하나의 산소 또는 하나의 황, 또는 3개의 질소를 가지는 헤테로시클릭 5-원 고리{여기에서, 헤테로시클릭 5-원 고리는 벤조와 축합되며, 이러한 벤조는 요오도, 시아노, 니트로, 퍼플루오로에틸, 트리플루오로아세틸 또는 (C1-C6)알카노일 중의 하나, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐 또는 트리플루오로메틸 중의 하나 또는 2개, 또는 하나의 히드록시 또는 하나의 (C1-C6)알콕시를 갖는 2개의 트리플루오로메틸 또는 2개의 플루오로, 또는 하나 또는 2개의 플루오로와 하나의 트리플루오로메틸, 또는 3개의 플루오로에 의해 치환되거나 비치환됨};
    하나 내지 3개의 질소원자, 또는 하나 또는 2개의 질소원자 및 하나의 산소 또는 황을 가지는 헤테로시클릭 6-원 고리{여기에서, 헤테로시클릭 6-원 고리는 벤조와 축합되며, 이러한 벤조는 요오도 또는 트리플루오로메틸티오 중의 하나, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐 또는 트리플루오로메틸 중의 하나 또는 2개로 치환되거나 비치환됨}이며;
    상기 벤조-축합된 헤테로시클릭 5-원 또는 6-원 고리는 헤테로 5-원 또는 6-원 고리에서 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시 또는 트리플루오로메틸 중의 하나에 의해 치환되거나 비치환된다.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, Ar이 하기 화학식(III)의 치환된 벤조티아졸임을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112004019051970-pct00090
    상기 식에서,
    R11, R12, R13 및 R14은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 니트로이다.
  4. 제 3항에 있어서, A가 메틸렌이고, Z가 단일 결합임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 3항에 있어서, Ra가 수소이고, Z가 단일 결합임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 3항에 있어서, A가 메틸렌이고, Ra가 수소이고, Z가 단일 결합임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, Ar이 화학식(III)의 치환된 벤조티아졸임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, R11, R12, R13 및 R14 중의 하나 이상이 트리플루오로메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, R12가 트리플루오로메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 7항에 있어서, R11, R12 및 R14이 불소이고, R13이 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, R6가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 10항에 있어서, R6가 C1-C6 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제 6항에 있어서, R13이 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 16항에 있어서, R6가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 16항에 있어서, R6가 C1-C6 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  19. 삭제
  20. 제 1항에 있어서, 3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1항에 있어서, 5-클로로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  22. 삭제
  23. 제 1항에 있어서, 2-메틸-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌- N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 1항에 있어서, 5-메틸-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 1항에 있어서, 7-메틸-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 1항에 있어서, 6-클로로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 1항에 있어서, 5-벤질옥시-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 1항에 있어서, 6-플루오로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 1항에 있어서, 5-플루오로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 1항에 있어서, 6-메틸-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 1항에 있어서, 3-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 1항에 있어서, 5-메틸-3-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 제 1항에 있어서, 2-페닐-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제 1항에 있어서, 5-페닐-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제 1항에 있어서, 6-페닐-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 1항에 있어서, 5-모르폴리노-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 1항에 있어서, 6-모르폴리노-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제 1항에 있어서, 5-페녹시-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제 1항에 있어서, 7-플루오로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제 1항에 있어서, 7-브로모-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제 1항에 있어서, 7-클로로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제 1항에 있어서, 3-[[5-플루오로벤조티아졸-2-일]메틸]-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제 1항에 있어서, 3-[[6-플루오로벤조티아졸-2-일]메틸]-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  47. 유효량의 하기 화학식의 화합물을 포함하는, 당뇨병성 백내장, 망막증, 신장병증 및 신경병증을 예방하거나 완화시키는 약제 조성물:
    Figure 112006000447038-pct00091
    상기 식에서,
    A는 C1-C2 알킬로 치환되거나 할로겐으로 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬렌 그룹이며;
    Z는 단일 결합, O, S, C(O)NH, 또는 C1-C2 알킬로 치환되거나 비치환된 C1-C3 알킬렌이며;
    R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로겐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 또는 페닐이고, 여기에서, 페닐 또는 피리딜은 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 니트로, 아미노, 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 선택된 3개 이하의 그룹으로 치환되거나 비치환되며;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로,
    수소, 할로겐, 니트로, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있음);
    OR7, SR7, S(O)R7, S(O)2N(R7)2, C(O)N(R7)2, 또는 N(R7)2{여기에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있음) 또는 벤질이며, 여기에서 페닐 부분은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 치환되거나 비치환됨};
    페닐{여기에서, 페닐은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 치환되거나 비치환됨};
    페녹시{여기에서, 페닐 부분은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 치환되거나 비치환됨}; 또는
    화학식
    Figure 112006000447038-pct00092
    의 그룹{여기에서, J는 단일 결합, CH2, 산소, 또는 질소이고, 각각의 r은 독립적으로 2 또는 3임}이며;
    R6은 수소, C1-C6 알킬, 벤질, 디(C1-C6)알킬아미노에틸, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 프탈리도일, 에톡시카르보닐옥시에틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일 메틸, N-모르폴리노에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 디(C1-C6)알킬 아미노이며;
    Ra는 수소, C1-C6 알킬, 플루오로, 또는 트리플루오로메틸이고;
    Ar은,
    할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있음), 니트로, OR7, SR7, S(O)R7, S(O)2R7 또는 N(R7)2로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 그룹으로 치환되거나 비치환된 페닐 그룹{여기에서, R7은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있음) 또는 벤질이며, 여기에서 페닐 부분은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 치환되거나 비치환되거나, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로에틸, 트리플루오로아세틸, 또는 (C1-C6)알카노일, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐 중의 하나 또는 2개로 치환되거나 비치환된 벤조와 축합될 수 있음};
    하나의 질소, 산소 또는 황, 2개의 질소(이 중 하나는 산소 또는 황에 의해 대체될 수 있음), 또는 3개의 질소(이 중 하나는 산소 또는 황에 의해 대체될 수 있음)를 가지는 헤테로시클릭 5-원 고리{여기에서, 헤테로시클릭 5-원 고리는 하나 또는 2개의 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬 또는 페닐로 치환되거나, 벤조와 축합되거나, 피리딜, 푸릴 또는 티에닐 중 하나에 의해 치환되며, 여기에서 페닐 또는 벤조는 요오도, 시아노, 니트로, 퍼플루오로에틸, 트리플루오로아세틸, 또는 (C1-C6)알카노일 중의 하나, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐 또는 트리플루오로메틸 중의 하나 또는 2개, 또는 하나의 히드록시 또는 하나의 (C1-C6)알콕시를 갖는 2개의 트리플루오로메틸 또는 2개의 플루오로, 또는 하나 또는 2개의 플루오로 및 하나의 트리플루오로메틸, 또는 3개의 플루오로에 의해 치환되거나 비치환되고, 상기 피리딜, 푸릴 또는 티에닐은 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시에 의해 3-위치에서 치환되거나 비치환됨};
    하나 내지 3개의 질소원자, 또는 하나 또는 2개의 질소원자 및 하나의 산소 또는 황을 가지는 헤테로시클릭 6-원 고리{여기에서, 헤테로시클릭 6-원 고리는 하나 또는 2개의 (C1-C6)알킬 또는 페닐로 치환되거나, 벤조와 축합되거나, 피리딜, 푸릴 또는 티에닐 중 하나에 의해 치환되며, 여기에서 페닐 또는 벤조는 요오도 또는 트리플루오로메틸티오 중의 하나, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, 또는 트리플루오로메틸 중의 하나 또는 2개로 치환되거나 비치환되고, 상기 피리딜, 푸릴 또는 티에닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시에 의해 3-위치에서 치환되거나 비치환됨};
    [상기 벤조-축합된 헤테로시클릭 5-원 또는 6-원 고리는 헤테로 5-원 또는 6-원 고리에서 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시 또는 트리플루오로메틸 중의 하나에 의해 치환되거나 비치환됨];
    하나 또는 2개의 질소원자를 함유하는 6-원 방향족 그룹, 티오펜 또는 푸란과 축합된 옥사졸 또는 티아졸(각각 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 또는 메틸술피닐 중 하나에 의해 치환되거나 비치환됨);
    트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 브로모, 또는 (C1-C6)알콕시 중의 하나, 또는 플루오로 또는 클로로 중의 2개에 의해 치환되거나 비치환된 이미다졸로피리딘 또는 트리아졸로피리딘;
    플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸 중 하나에 의해 치환되거나 비치환된 티에노티오펜 또는 티에노푸란;
    클로로 또는 트리플루오로메틸 중 하나에 의해 치환되거나 비치환된 티에노트리아졸;
    나프토티아졸; 나프토옥사졸; 또는 티에노이소티아졸이다.
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 제 3항에 있어서, Ar이 화학식(III)의 치환된 벤조티아졸이고, R12가 트리플루오로메틸이고, A가 메틸렌, 메틸 그룹으로 치환된 메틸렌, 또는 에틸렌이고, R2, R3, R4 및 R5가 조합하여 브로모, 시아노 또는 니트로 중의 하나, 플루오로, 클로로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 트리플루오로메틸 중의 하나 또는 2개, 또는 하나의 히드록시 또는 하나의 (C1-C6)알콕시를 가진 2개의 메틸 또는 2개의 플루오로, 또는 하나 또는 2개의 플루오로 및 하나의 메틸, 또는 3개의 플루오로 그룹을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제 1항에 있어서, 3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-2-프로피온산임을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제 1항에 있어서, 3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-3-프로피온산임을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제 1항에 있어서, 6-브로모-3-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제 1항에 있어서, 6-메톡시-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제 1항에 있어서, 4-클로로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제 1항에 있어서, 5-메톡시-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  57. 제 1항에 있어서, 5-브로모-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제 1항에 있어서, 3-(6-클로로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산임을 특징으로 하는 화합물.
  59. 제 1항에 따른 화합물을 제조하는데 사용되는,
    2-메틸-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    5-클로로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    5-메틸-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    7-메틸-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    6-클로로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    5-벤질옥시-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    6-플루오로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    5-플루오로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    6-메틸-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    3-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    5-메틸-3-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    2-페닐-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    5-페닐-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    6-페닐-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    5-모르폴리노-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    6-모르폴리노-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    5-페녹시-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    7-플루오로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    7-브로모-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    7-클로로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    3-[5-플루오로벤조티아졸-2-일]메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    3-[6-플루오로벤조티아졸-2-일]메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-2-프로피온산, 에틸 에스테르;
    3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-3-프로피온산, 에틸 에스테르;
    6-브로모-3-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    6-메톡시-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    4-클로로-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    5-메톡시-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르;
    5-브로모-3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르; 및
    3-(6-클로로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 중간체.
  60. 제 20항, 제 21항, 제 23항 및 제 31항 중의 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 포함하는, 당뇨병성 백내장, 망막증, 신장병증 및 신경병증을 예방하거나 완화시키는 약제 조성물.
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